IT201900000657A1 - Processo per la sintesi di gepirone - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“PROCESSO PER LA SINTESI DI GEPIRONE”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione ha per oggetto un processo per la preparazione di Gepirone (I).
SFONDO DELL’INVENZIONE
Gepirone (4,4-dimetil-1-[4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]butil]-2,6-piperidindione) è un farmaco antidepressivo e ansiolitico appartenente alla famiglia degli azapironi, attualmente in fase di preregistrazione negli Stati Uniti. Come altri azapironi, Gepirone è un parziale agonista selettivo del recettore 5-HT1A. Il composto è rappresentato dalla formula (I).
Nello stato dell’arte sono presenti alcune strategie sintetiche per la preparazione di Gepirone (I); si tratta principalmente di reazioni multi-step che presentano diversi aspetti svantaggiosi quali l’inefficienza economica, la bassa resa e la scarsa applicabilità industriale.
La sintesi di Gepirone (I) è descritta in: J.Med.Chem. 1988, 31, 1967-1971; WO 2012/016569; EP 0680961; Dier Junyi Daxue Xuebao, 26(2), 223-224; 2005; Patentschrift (CH), 682564, 15 ottobre 1993; Heterocycles, 36(7), 1463-9, 1993; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(7), 1709-1712, 2004.
L’articolo scientifico pubblicato su J.Med.Chem. 1988, 31, 1967-1971 descrive l’ottenimento di Gepirone (I) a partire da N-bromobutil ftalimmide (2) e 1-(pirimidin-2-il)piperazina (3), in presenza di potassio carbonato a dare l’intermedio 2-(4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)butil)isoindolina-1,3-dione (4), il quale è sottoposto a rimozione del gruppo protettivo ftalimmidico tramite l’utilizzo di idrazina idrata. Il composto 4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)butan-1-ammmina (5) così sintetizzato è impiegato nella reazione con 4,4-dimetildiidro-2H-piran-2,6(3H)-dione (6), al fine di ottenere Gepirone (I) (Schema 1).
Le rese di questo processo sono complessivamente basse; in particolare, l’intermedio 4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)butan-1-ammina (5) è sintetizzato attraverso due passaggi sintetici con resa totale piuttosto scarsa del 31,68% (66% resa reazione di attacco nucleofilo e 48% resa deprotezione). Inoltre due aspetti decisamente svantaggiosi di questa strategia sintetica riguardano la formazione di sottoprodotti di reazione difficilmente rimovibili durante le fasi di work-up, ad esempio 1,4-ftalazindione, e l’utilizzo di idrazina monoidrata per la rimozione del gruppo protettivo ftalimmidico, che è classificata come sostanza cancerogena, mutagena e reprotossica (GHS08).
In WO 2012/016569, la sintesi di Gepirone (I) è realizzata in quattro passaggi sintetici a partire da 1-(pirimidin-2-il)piperazina (3) e acido 4-((t-butossicarbonil)ammino)butanoico (7) tramite l’utilizzo di agenti condensanti, quali HATU, e forti riducenti come litio alluminio idruro. L’impiego di agenti condensanti rende il processo scarsamente impiegabile a livello industriale a causa dell’elevato impatto economico e della formazione di innumerevoli sottoprodotti difficilmente rimuovibili durante la fase di work-up (Schema 2).
In letteratura è descritto un ulteriore approccio sintetico che consente di ottenere Gepirone (I). Questa strategia, descritta in EP 0680961, prevede inizialmente la sintesi di un intermedio spiranico (8-(pirimidin-2-il)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromuro) (11), a partire da 1-(pirimidin-2-il)piperazina (3) e di 1,4-dibromobutano (10), e successivamente, l’apertura dello spiro composto (11) tramite l’utilizzo di potassio 4,4-dimetil-2,6-diossopiperidin-1-ide (13), un’ammina secondaria caratterizzate da elevata nucleofilia (Schema 3).
Questa strategia sintetica è estremamente svantaggiosa dal punto di vista economico, in quanto il composto potassio 4,4-dimetil-2,6-diossopiperidin-1-ide (13), necessario per l’apertura del derivato spiranico (11), non è commercialmente disponibile e pertanto deve essere sintetizzato a partire da 4,4-dimetilpiperidina-2,6-dione (12). La resa non elevata di questa reazione (74%) e il costo decisamente alto del reattivo 4,4-dimetilpiperidina-2,6-dione (12), che di fatto deve essere sottoposto a due step sintetici, suggeriscono la necessità di trovare alternative sintetiche più versatili ed economicamente vantaggiose.
Si è ora trovato un nuovo approccio sintetico volto alla sintesi di Gepirone (I), che prevede l’apertura del derivato spiranico (11) a dare 4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)butan-1-ammmina (5), mediante l’utilizzo di opportuni nucleofili azotati precursori di un gruppo amminico primario caratterizzati dalle seguenti peculiarità: moderata nucleofilia, al fine di evitare sottoprodotti di reazione, e facile generazione di un gruppo amminico primario tramite un blando work-up (Schema 4).
La reazione di 4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)butan-1-ammmina (5) con 4,4-dimetildiidro-2H-piran-2,6(3H)-dione (6), realizzata secondo le procedure note nello stato dell’arte, consente la preparazione di Gepirone (I), in modo semplice, facilmente industrializzabile ed economicamente vantaggioso.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
L’invenzione riguarda un processo per la sintesi di Gepirone (I) a partire da 8-(pirimidin-2-il)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromuro (11), che è commercialmente disponibile oppure facilmente ottenibile seguendo procedure note, ad esempio quelle descritte in US 4351939.
Il derivato spiranico (11) è inizialmente sottoposto ad apertura selettiva da parte di opportuni nucleofili azotati precursori di un gruppo amminico primario, quali ad esempio di-t-butil imminodicarbossilato (14) e 2,2,2-trifluoroacetammide (15), in presenza di una base organica e/o inorganica. L’apertura dell’anello spiranico (11), seguita da un semplice e blando work-up acido-base, consente di ottenere in un unico passaggio sintetico ed elevata resa l’intermedio 4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)butan-1-ammmina (5), il quale è convertito in Gepirone (I) mediante reazione con 4,4-dimetildiidro-2H-piran2,6(3H)-dione (6) (Schema 5).
Il processo dell’invenzione, a differenza di quelli noti, presenta diversi vantaggi. Il primo vantaggio riguarda l’apertura dell’intermedio spiranico 11, utilizzando nucleofili azotati diversi da quelli noti, a generare l’intermedio 5 in un singolo passaggio. In questo modo si genera direttamente l’ammina primaria desiderata (5), che è necessaria per la sintesi di Gepirone (I). In letteratura vengono esclusivamente descritte aperture del corrispondente spiro-composto (11) mediante l’utilizzo di reattivi quali ammidi cicliche (ad esempio ftalimmide, glutarimmide, succinimmide), benzimidazolo ed imidazolo.
Il processo è economicamente vantaggioso, in quanto non richiede l’utilizzo di potassio 4,4-dimetil-2,6-diossopiperidin-1-ide (13), come nella procedura riportata in EP 0680961, il quale è estremamente costoso; al contrario il processo prevede l’impiego di 4,4-dimetildiidro-2H-piran-2,6(3H)-dione (6) il quale, oltre ad essere sensibilmente meno costoso di 4,4-dimetil-2,6-diossopiperidin-1-ide (13), entra nel processo esclusivamente a livello dell’ultimo step e con rese eccellenti.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
La sintesi del derivato spiranico (11) è condotta secondo metodiche note. La reazione di apertura dell’anello spiranico di (11) viene condotta in presenza di un nucleofilo azotato precursore di un gruppo amminico primario, caratterizzato da moderata nucleofilia al fine di evitare sottoprodotti di reazione, e dalla capacità di generare facilmente un gruppo amminico primario tramite un blando work-up. A titolo esemplificativo, possono essere citati di-t-butil imminodicarbossilato e suoi sali, 2,2,2-trifluoroacetammide, ammoniaca gassosa, sodio amide, preferibilmente di-t-butil imminodicarbossilato e suoi sali, ad esempio il sale potassico, e 2,2,2-trifluoroacetammide.
In alcune realizzazioni dell’invenzione, per una mole di 8-(pirimidin-2-il)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromuro (11) sono impiegati 0,8 - 3 equivalenti, preferibilmente 1,0 - 2,75 equivalenti di di-t-butil imminodicarbossilato o del suo sale di potassio.
In altre realizzazioni dell’invenzione, per una mole di 8-(pirimidin-2-il)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromuro (11) sono impiegati 0,8 - 8 equivalenti, preferibilmente 1 - 6 equivalenti, di 2,2,2-trifluoroacetammide.
Si opera in presenza 0,8-6 equivalenti di una base inorganica e/o organica facilmente rimuovibile. La base inorganica è preferibilmente scelta fra idrossidi o carbonati quali ad esempio idrossido di sodio, idrossido di potassio, litio idrossido, calcio idrossido, potassio t-butossido, sodio t-butossido, carbonato di potassio, carbonato di sodio, calcio carbonato, calcio bicarbonato, cesio carbonato, potassio bicarbonato, sodio bicarbonato. Preferibilmente la base inorganica è potassio carbonato o cesio carbonato. Preferibilmente la base organica è potassio t-butossido.
Quando il nucleofilo azotato è di-t-butil imminodicarbossilato si impiegano preferibilmente 0,8-4 equivalenti delle suddette basi.
Quando il nucleofilo azotato è 2,2,2,-trifluoroacetammide si impiegano preferibilmente 0,8-4,5 equivalenti delle suddette basi.
La base organica o inorganica è omessa quando il nucleofilo azotato e un sale del di-t-butil imminodicarbossilato o sodio ammide.
Il processo viene condotto in ambiente inerte, preferibilmente in atmosfera di azoto o di argon e a temperature comprese tra 60°C e 160°C, preferibilmente tra 80 e 145°C.
I solventi impiegati possono essere sia solventi apolari aprotici, come n-eptano, toluene, xilene, sia solventi polari aprotici, come acetonitrile, metilisobutil chetone, metil etilchetone, dimetilformammide, dimetilsolfossido, dimetilacetammide, n-butil acetato, isobutil acetato, t-butil acetato, sia solventi polari protici come isopropanolo, n-propanolo, n-butanolo, sec-butanolo, 1,2-propandiolo, 1,2-etandiolo, preferibilmente dimetilsolfossido e xilene.
La preparazione di Gepirone (I) da (5) è realizzata secondo metodiche note.
Il processo descritto risulta vantaggioso perché permette di ottenere il composto amminico primario 4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)butan-1-ammmina (5) attraverso una semplice reazione di apertura del derivato spiranico (11) e successivo work-up acido-base con elevate rese, senza la formazione di sottoprodotti, il che lo rende facilmente impiegabile a livello industriale anche del punto di vista dell’efficienza economica dell’approccio sintetico.
In più realizzazioni dell’invenzione, lo step di apertura dell’anello spiranico ad opera delle opportune ammine è condotto come segue, dove l’ordine di aggiunta di solventi, materie prime, acidi o basi può differire da quello riportato di seguito.
In una realizzazione dell’invenzione, 1 mole di 8-(pirimidin-2-il)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromuro (11) è sospesa in 2-50 volumi, preferibilmente 2 - 25 volumi, di un opportuno solvente apolare aprotico, preferibilmente xilene. Alla sospensione così ottenuta si aggiunge 0,8 - 6 equivalenti, preferibilmente 0,8 - 4 equivalenti, di una base inorganica, preferibilmente potassio carbonato. Si lascia in agitazione per un periodo di tempo compreso tra 0,5-2,5 ore, preferibilmente tra 0,5-2 ore, ad una temperatura compresa tra 60 e 160 °C, preferibilmente tra 80 e 145°C. Si aggiunge di-t-butil imminodicarbossilato 0,8-3 equivalenti, preferibilmente 1,0-2,75 equivalenti e la miscela così ottenuta è condizionata fino a completezza. La risultante miscela viene filtrata e, in seguito a work-up acquoso acido-base, si ottiene il prodotto 4-(4-(pirimidin-2-il) piperazin-1-il) butan-1-ammina (5) che è poi convertito in Gepirone (I) secondo metodi noti.
In un’altra realizzazione dell’invenzione, 1 mole di 8-(pirimidin-2-il)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromuro (11) è sospesa in 2-50 volumi, preferibilmente 2 - 30 volumi, di un opportuno solvente polare aprotico, preferibilmente DMSO. Alla miscela così ottenuta si aggiungono 0,8 - 6 equivalenti, preferibilmente 0,8 - 4,5 equivalenti, di una opportuna base inorganica, preferibilmente cesio carbonato, seguita da 0,8 - 8 equivalenti, preferibilmente 1 - 6 equivalenti, di 2,2,2-trifluoroacetammide. La miscela così ottenuta viene scaldata ad una temperatura compresa tra 60 e 160°C, preferibilmente tra 80 e 145°C, e si condiziona la miscela fino a completezza. La risultante miscela viene filtrata e, in seguito a work-up acquoso acido-base, si ottiene il prodotto 4-(4-(pirimidin-2-il) piperazin-1-il) butan-1-ammina (5) che è poi convertito in Gepirone (I) secondo metodi noti.
In un’altra realizzazione dell’invenzione, 1 mole di 8-(pirimidin-2-il)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromuro (11) è sospesa in 2-50 volumi, preferibilmente 2 - 30 volumi, di un opportuno solvente apolare aprotico, preferibilmente xilene. Alla sospensione così ottenuta si aggiunge 0,8 - 6 equivalenti, preferibilmente 0,8 - 4 equivalenti, di una base organica, preferibilmente potassio t-butossido. Si aggiunge di-t-butil imminodicarbossilato 0,8 - 3 equivalenti, preferibilmente 1,0 - 2,75 equivalenti, ad una temperatura compresa tra 60 e 160°C, preferibilmente tra 80 e 145°C e si condiziona fino a completezza. La risultante miscela viene filtrata e, in seguito a work-up acquoso acido-base, si ottiene il prodotto 4-(4-(pirimidin-2-il) piperazin-1-il) butan-1-ammina (5) che è poi convertito in Gepirone (I) secondo metodi noti.
In un’altra realizzazione dell’invenzione, 1 mole di 8-(pirimidin-2-il)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromuro (11) è sospesa in 2-50 volumi, preferibilmente 2 - 30 volumi, di un opportuno solvente apolare aprotico, preferibilmente xilene. Alla sospensione così ottenuta si aggiunge di-t-butil imminodicarbossilato sale di potassio 0,8 - 3 equivalenti, preferibilmente 1,0 -2,75 equivalenti, ad una temperatura compresa tra 60 e 160 °C, preferibilmente tra 80 e 145 °C, e si condiziona fino a completezza. La risultante miscela viene filtrata e, in seguito a work-up acquoso acido-base, si ottiene il prodotto 4-(4-(pirimidin-2-il) piperazin-1-il) butan-1-ammina (5) che è poi convertito in Gepirone (I) secondo metodi noti.
L’invenzione è illustrata in dettaglio dal seguente esempio.
Esempio 1 - 4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)butan-1-ammina (5) 10,0 g di 8-(pirimidin-2-il)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromuro (11) (0,0334 moli), ottenuto secondo US 4423049, sono sospesi in xilene (150 mL). In seguito si aggiungono 21,78 g di cesio carbonato (0,0668 moli). La risultante miscela viene scaldata a 130°C e lasciata in agitazione per 60 minuti. Si aggiungono, quindi, 12,7 g di di-t-butil imminodicarbossilato (0,0584 moli) e si lascia in agitazione fino a completamento della reazione. La miscela viene raffreddata a c.a. 80°C e filtrata sotto vuoto e il solido filtrato viene lavato con xilene (100 mL). Alla fase organica si aggiungono 50 mL di HCl 37% e si lascia in agitazione per 10’. Successivamente le fasi vengono separate e la fase organica lavata con una miscela di 50 mL di acqua e 5 mL di HCl 37%. Alla fase acquosa acida vengono aggiunti 130 mL di diclorometano e basificata con NaOH 30% fino a raggiungimento di pH = 13. Si lascia in agitazione per 10’ e si separano le fasi. La fase acquosa viene ri-estratta con 200 mL di diclorometano e le fasi organiche riunite vengono lavate con 300 mL di acqua, 50 mL di brine, anidrificate su sodio solfato, filtrate ed infine concentrate sotto vuoto a dare 7,8 g di 4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)butan-1-ammina (5) (olio arancione; resa 99 %).
<1>H NMR (400 MHz, Cloroformio-d) δ 8,17 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 6,34 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 3,76 – 3,63 (m, 4H), 2,60 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,46 – 2,32 (m, 4H), 2,32 – 2,21 (m, 2H), 1,53 – 1,24 (m, 6H).
<13>C NMR (101 MHz, Cloroformio-d) δ 161,55, 157,55, 109,65, 58,48, 53,02, 43,57, 42,01, 31,63, 24,18.
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di Gepirone di formula (I)comprendente i seguenti passaggi: a) reazione di 8-(pirimidin-2-il)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromuro (11)con un nucleofilo azotato precursore di un gruppo amminico primario e successivo work-up acido-base, a dare 4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)butan-1-ammmina (5)b) conversione di (5) in Gepirone (I) per reazione con 4,4-dimetildiidro-2H-piran-2,6(3H)-dione (6)in cui detto nucleofilo azotato è scelto tra di-t-butil imminodicarbossilato e suoi sali, 2,2,2-trifluoroacetammide, ammoniaca gassosa, e sodio amide.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui detto nucleofilo azotato è scelto tra di-t-butil imminodicarbossilato, di-t-butil imminodicarbossilato sale potassico e 2,2,2-trifluoroacetammide, preferibilmente di-t-butil imminodicarbossilato.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, in cui per una mole di 8-(pirimidin-2-il)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromuro (11) sono impiegati 0,8 - 3 equivalenti, preferibilmente 1,0 - 2,75 equivalenti, di di-t-butil imminodicarbossilato o del suo sale potassico.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 2, in cui per una mole di 8-(pirimidin-2-il)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromuro (11) sono impiegati 0,8 - 8 equivalenti, preferibilmente 1 - 6 equivalenti, di 2,2,2-trifluoroacetammide.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui il nucleofilo azotato è scelto tra di-t-butil imminodicarbossilato e 2,2,2-trifluoroacetammide e il passaggio a) è condotto in presenza di 0,8-6 equivalenti di una base inorganica e/o organica per una mole di 8-(pirimidin-2-il)-5,8-diazaspiro[4.5]decan-5-ium bromuro (11).
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5, in cui la base organica è potassio t-butossido.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 5, in cui la base inorganica è potassio carbonato o cesio carbonato.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui la base inorganica è cesio carbonato.
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4351939A (en) | 1980-10-16 | 1982-09-28 | Mead Johnson & Company | Spiro-quaternary ammonium halides and N-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkanedione process |
| US4423049A (en) | 1981-12-28 | 1983-12-27 | Mead Johnson & Company | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines |
| CH682564A5 (en) | 1991-08-15 | 1993-10-15 | Lonza Ag | Substd. amido:butyl -piperazinyl-pyrimidine prepn. - from substd. butenyl acetate via new 1-acetoxy-4-amido-2-butene cpd., used as psychic drug or tranquilliser |
| EP0680961A1 (en) | 1994-05-05 | 1995-11-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Improved, large-scale process for azapirone synthesis |
| US5521313A (en) * | 1994-05-05 | 1996-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing certain azapirones |
| WO2012016569A1 (en) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Conrig Pharma Aps | Deuterated tandospirone derivatives as 5-ht1a receptor agonists |
-
2019
- 2019-01-16 IT IT102019000000657A patent/IT201900000657A1/it unknown
-
2020
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- 2020-01-13 US US17/422,865 patent/US20220098170A1/en active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4351939A (en) | 1980-10-16 | 1982-09-28 | Mead Johnson & Company | Spiro-quaternary ammonium halides and N-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkanedione process |
| US4423049A (en) | 1981-12-28 | 1983-12-27 | Mead Johnson & Company | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines |
| CH682564A5 (en) | 1991-08-15 | 1993-10-15 | Lonza Ag | Substd. amido:butyl -piperazinyl-pyrimidine prepn. - from substd. butenyl acetate via new 1-acetoxy-4-amido-2-butene cpd., used as psychic drug or tranquilliser |
| EP0680961A1 (en) | 1994-05-05 | 1995-11-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Improved, large-scale process for azapirone synthesis |
| US5521313A (en) * | 1994-05-05 | 1996-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing certain azapirones |
| WO2012016569A1 (en) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Conrig Pharma Aps | Deuterated tandospirone derivatives as 5-ht1a receptor agonists |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 14, no. 7, pages 1709 - 17122004 |
| DIER ANTI-CARCINOGENIC JUNYI, vol. 26, no. 2, 2005, pages 223 - 224 |
| HETEROCYCLES, vol. 36, no. 7, 1993, pages 1463 - 9 |
| J. MED ., vol. 31, 1988, pages 1967 - 1971 |
| YEVICH J P ET AL: "BUSPIRONE ANALOGUES. 1. STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS IN A SERIES OF N-ARYL- AND HETEROARYLPIIPERAZINE DERIVATIVES", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 26, no. 2, 1 January 1983 (1983-01-01), pages 194 - 203, XP009069934, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/JM00356A014 * |
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