DE3247530A1

DE3247530A1 - Benzisothiazol- und benzisoxazolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE3247530A1
Application number: DE19823247530
Authority: DE
Inventors: Davis L. 47712 Evansville In. Temple; Joseph P. Newburgh In. Yevich
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1981-12-23
Filing date: 1982-12-22
Publication date: 1983-06-30
Also published as: GB2114119B; ES518168A0; ES8502991A1; FI78697B; IE54789B1; DK160939B; LU84550A1; SE8207350D0; US4411901A; SE462162B; JPS58110576A; CH656617A5; DK162601C; SE8702389D0; DK307590D0; PT76017A; GB2114119A; KE3718A; ES525471A0; FI824379A0

Description

PROF. DR. DR. J. REJISTÖTIEftl. t^R^ERNER KINZEBAC>P DR. ING. WOLFRAM BUNTE _(>βββ-ι_β7β>

FteiTgTÖtTER. KINZEBACH ft PARTNER POSTFACH 7ΘΟ. O-BOOO MÜNCHEN 43

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PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

BETREFr:

TELEFON. (Oee) 2 71 08 83 TELEX O52IS2OB ISAIt O

BAUERSTRASEE 22. O-6O0O MÜNCHEN

VNR 104 523

22.12.1982

UNSERE AKTE: OUR REF:

M/23

BRISTOL-MYERS COMPANY 345, Park Avenue

New York, N,Y. 10154, U.S.A.

Benzisothiazole und Benzisoxazolverbindungen,.Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten

POSTANSCHRIFT: D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43. POSTFACH 78Ο

M/23

Die vorliegende Erfindung betrifft heterocyclische Kohlenstoffverbindungen mit Arzneimittelwirkung, -so-wLe

deren Herstellung und Verwendung. Die Erfindung betrifft

insbesondere 1,4-disubstituierte Piperazinderivate, wobei ein Substituent 1^-Benzoisothiazol-S—yl oder 1,2-Benzisoxazol-2-yl und der andere ein Heterocyclus (gebunden über eine Alkylen-Kette) oder ein Butyrophenon-ähnlicher (Carbinol entsprechender) Rest nachstehend dargestellt:

"Azaspiro[4.5]decan-dion " "R₁,R₂-Dialkylglutarimid

"Thiazolidin-dion "

py thiazolidin-dion."

M/23

• *

<20

C-(CH₂)

• ♦ ·

'BJtyrophenon "

'Batyrophenon carbinol"

Wu, US-Patent 3 398 151, Wu, et. al, US Patent 3 717 und entsprechende Veröffentlichungen von Wu, et. al. in J.Med. Chem., 12, 876-881 (1969, 15, 447-479 (1972) beschreiben verschiedentlich Azaspiro [4.5]decandion- und Dialkylglutarimid-Verbindungen mit psychotroper Wirkung der allgemeinen Formel (1)

lkylene —N N-B

(D

1 worin R und R für Alkylreste stehen oder

zusammen ~*^CH2*4~ °^der ~^(CH2⁾5~^GruPP^en

bilden und B unter anderem Phenyl oder verschiedene Heterocyclen bedeutet (alle mit wahlweisen Substituenten)

Μ/23

Das US-Patent 4 182 763 betrifft die Verwendung von Verbindung (4) , welche in der Literatur als Buspiron bezeichnet ist/ als Anxiolytikum.

Benica, et al., J. Am. Pharmaceutical Association, 451-456 (1950) beschreibt 3,3-Dialkylglutarimide,

1

worin R für C-.-Alkyl und E für Wasserstoff oder C._₄-Alkyl steht, wie in der Formel (3) gezeigt,

und stellt fest, daß die Verbindung keine signifikante physiologische Wirkung hat.

Thiazolidindione sind aus dem Stand der Technik bekannt. Beispielsweise beziehen sich jDnes, et al., J.Chem.Soc., London, 91-92 (1946) auf 5,5-Dialkyl-2,4-thiazolidindion-barbitursäure-Analoga und beschreiben, daß ein 5-Spirocyclohexyl-2,4-thiazolidindion (4) Narkose und Analgesie bei Mäusen bewirkt . / ^ ο

M/23 284 - *"-

Verschiedene 1,4-substituierte Piperazinderivate sind ebenfalls aus dem Stand der Technik bekannt, wie sieh aus den nachstehenden Publikationen ergibt.

GB 2,023,594A beschreibt 1-(R-Alkyl)-4-(3-trifluor methylthiophenyl)piperazine, welche zur Behandlung von Angst- und Depressionszuständen brauchbar sind und die folgende allgemeine Formel (5) haben:

(5)

worin η für 1 bis 3 steht und R unter anderem für Heterocyclen wie

^(CH?'_m

Z. m

steht, worin m Null oder 1 bedeutet, und

χ ein -S-, -O-, Imino-, Alkyl-imino- oder Methylenrest ist.

Rojsner, et al. Collect. Czech. Chem. Commun., 40(4) 1218-1230 (1975) beschreiben unter anderem Butyrophenon-Derivate der allgemeinen Formel (6) als Teil einer Untersuchung hinsichtlich einer psychotropen Struktur-Wirkungs-Beziehung.

M/23 284

er -

. Ϊ3-

C-(CH₂)₃-N

(6)

Keine der vorgenannten .Publikationen beschreibt oder schlägt die erfindungsgemäßen 1,2-Benzisothiazol- oder 1,2-Benzisoxazol-piperazinderivate vor.

Im weitesten Sinne betrifft die vorliegende Erfindung Piperazinyl-Derivate mit neuroleptischen (antipsychotischen) Eigenschaften der allgemeinen Formel (I):

worin R für die Reste

Ca)

(b)

• · *

M/23 284

-<CH₂)_n-

(c)

.41»

O V

(d)

(f)

steht, worin η 3 oder 4 bedeutet,

R₁ und R₂ unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,

Y für Sauerstoff oder Schwefel steht

und Z Wasserstoff oder Halogen bedeutet,

oder pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Säureadditionssalze davon.

Bei der Beschreibung der Erfindung bedeutet Halogen, Fluor, Jod, und vorzugsweise Chlor und Brom,wobei die Bezeichnung "Niedrigalkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen umfaßt. Beispielhaft für diese Reste sind Kohlenstoffketten, . wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, 1-Butyl-, 1-Methylpropyl- und 2-Methylpropyl-Reste.

M/23 284 - f -

. Ä5.

Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind diejenigen, in denen das Anion nicht wesentlich zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des Salzes beiträgt, und sind als solche die pharmakologischen Äquivalente der Basen der Formel I. Sie werden zum Gebrauch in der Medizin iro. allgemeinen bevorzugt. In manchen Fällen haben sie physikalische Eigenschaften, die sie für pharmazeutische Formulierungen wünschenswerter machen, wie Löslichkeit, fehlende Hygroskopizität, Press.- . ßarkeit bei der Tablettenbildung und Verträglichkeit mit anderen Bestandteilen, mit denen die Substanz für pharmazeutische Zwecke verwendet werden kann. Die Salze werden routinemäßig hergestellt, indem man der Base der Formel I die gewünschte Säure zusetzt, vorzugsweise in Lösung unter Verwendung eines Uber-Schusses eines im allgemeinen inerten Lösungsmittels, wie Wasser, Äther, Benzol, Äthanol, Ethylacetat und vorzugsweise Acetonitril. Sie können auch durch Metathese oder Behandeln mit einem Ionenaustauscherharz hergestellt werden, wobei

das Anion eines Salzes der Substanz der Formel I durch ein anderes Anion unter Bedingungen ausgetauscht wird, welche die Abtrennung des gewünschten Salzes beispielsweise durch Ausfällen aus der Lösung oder Extraktion in ein Lösungsmittel, oder Eluieren oder Retention auf einem Ionenaustauscherharz, erlaubt. Pharmazeutisch verträgliche Säuren zur Salzbildung der Verbindungen der Formel I sind Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Citronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schleimsäure, Isethionsäure, Palmitinsäure, Heptansäure und andere.

10

15

20

M/23 284

Die Verbindungen der Formel I, worin R für die Reste a, b, c und d steht, erhält man durch Alklyierung von Piperazinyl- oder Imid-Zwischenprodukten analog den von Wu et al. in den oben angegebenen Patenten beschriebenen Verfahren, auf die hiermit Bezug genommen wird. Derartige Verfahren sind nachstehend für die Herstellung einer bevorzugten Verbindung der Formel I (R=a,n=4,Y=S,Z=H) nämlich 8-[4-[4-(1,2-Benzothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion (Ia₁) der Formel:

beschrieben.

Methode A

25

+ HN

35

M/23 284

-T-

Methode B

Variante" 1

-M +

Il

Variante 2

N-M

Methode C

Methode D

\ /ι

V.

M/23 284 ^g

In den vorstehenden Reaktionsschemata steht M für ein Alkalimetallsalz und das speziell angegebene Halogenatom steht nur beispielsweise für andere Halogenatome (z.B. Chloratom, Bromatom, Jodatom), welche in gleicher Weise wie geeignete austauschbare Gruppen, wie Sulfat, Pophsphat, Tosylat, Inesylat und dergleichen, brauchbar sind.

Verfahren A ist ferner allgemein beschrieben als Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R für den vorstehend beschriebenen Rest a, b, c oder d steht, wobei man also eine Imidoyl-Verbindungen der Formel II

Imid-A (II)

worin

A für -(CH-) -X steht,
^ η

worin η 3 oder 4 bedeutet und X der Säurerest einer reaktiven Estergruppe wie Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat

ist und
Imid für die nachstehenden Formeln steht:

M/23

- IT -

oder

<H

-i

Cd')

worin R₁ und R- unabhängig voneinander Niedrigalkyl bedeuten, mit einer Verbindung der Formel III:

(III)

worin Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist,

in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umsetzt.

Das Verfahren B ist weiter allgemein beschrieben als ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R für den Rest a, b, c oder d, wie vorstehend beschrieben, steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Imidoylverbindung der Formel IV

Imid-M

(IV)

worin M ein Alkalimetallsalz, wie Natrium, Kalium oder Lithium ist und

M/23 284

- YZ -

. 30.

Imid für Reste der Formeln

oder

(c¹)

steht, worin R₁ und R„ undabhängig voneinander Niedrigalkyl bedeuten, mit einer Verbindung der Formeln V

oder V

(V)

worin X der Säurerest einer reaktiven Estergruppierung, wie Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat, und in Formel V vorzugswexse ein Bromatom, Chloratom oder Jodatom ist, η für 3 oder 4 steht, Y ein Sauerstoff-oder Schwefelatom ist und Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umsetzt.

• · «I

M/23 284

Verfahren C ist weiterhin allgemein als ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I beschrieben, worin R für die Reste a, b, c und d wie vorstehend beschrieben steht und ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VI:

Imid-(CH₀) -N ^{2 n}

worin Imid für

(VI)

Ca')

(b¹)

(C)

oder

Λ -i

(d^f)

steht, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Niedrigalkyl bedeuten, und η 3 oder 4 bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII:

halo

(VII)

M/23 284

worin halo für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom steht, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und Z für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umsetzt.

Verfahren D ist weiterhin allgemein beschrieben als ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für die Reste a, b, c oder d steht, wie vorstehend beschrieben, durch Umsetzen eines Anhydrids der allgemeinen Formel VIII

15 (a, b, c oder d) 20

(Villa)

2 0 (VIIIb)

(VIIIc)

oder

(VIIId)

worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Niedrigalkyl bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX:

β ·» β

M/23 284 - 1*- -

• 33·

worin

η für 3 oder 4 steht, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, und Z für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht,
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel.

Die vorstehenden allgemeinen Ausführungsformen der Methoden A, B und C stellen ein einheitliches Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I dar, worin R für die Reste a, b, c oder d, wie vorstehend beschrieben steht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formeln III, IV oder VI mit einem geeigneten alkylierenden Zwischenprodukt der Formeln II, V, V oder VII in einem reaktionsinerten Lösungsmittel

umsetzt. 25

Verfahren A und C werden herkömmlich unter Reaktionsbedingungen ausgeführt, welche man bei der Herstellung tertiärer Amine durch Alkylieren sekundärer Amine verwendet. So werden die Verbindungen der allgemeinen

Formel I, worin R für die Reste a, b, c und d steht, erhalten, indem man geeignete Zwischenprodukte in einem inerten Reaktionsmedium bei Temperaturen von etwa 50 ⁰C bis etwa 200 ⁰C in Gegenwart einer Baseumsetzt, welche als säurebindendes Mittel brauchbar ist. Brauchbare anorganische und organische säurebindende Basen sind tert.-Amine, Alkali- und Erdalkalimetall-Carbonate, -Bicarbonate oder-Hydride, wobei natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oesonders bevorzugt sind.

• · ft

M/23 284 ' - 1* -

Die durch die gesamte Beschreibung hindurch verwendete Bezeichnung "inertes Reaktiohsmedium" betrifft jegliche protische oder aprotische Lösungs- oder Verdünnungsmittel, welche, zu keinem wesentlichen Grad in die Reaktion eintreten. In dieser Beziehung ist Acetonitril ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel wobei die Reaktion geeigneterweise bei Rückflußtemperatur durchgeführt wird. Zufriedenstellende Ausbeuten an erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man bei Reaktionszeiten von etwa 2 bis 24 Stunden. Produkte der Formel (I) können durch Kristallisationsverfahren aus Standardlösungsmitteln, wie Acetonitril, Isopropanol, Methanol, Äthanol und dergleichen oder durch jedes andere herkömmliche Verfahren, wie Chromatographie unter Verwendung einer Silicagelsäule mit Mischung von Chloroform und Alkanolen, wie Methanol und Äthanol, als Eluierungsmittel, erhalten werden.

Verfahren B zeigt eine Modifikation des erfindungsgemäßen einheitlichen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R für Verbindungen der Reste a, b, c und d steht, wobei man ein Alkalimetallsalz eines Imidzwischenprodukts der Formel IV alkyliert. Man verwendet herkömmliche Laboratoriumsverfahren zur Durchführung dieser Reaktion, wie sie für die Alkylierungsstufe der Gabriel Synthese -

S. Gabriel, Ber. 20, 2224 (1887) - verwendet werden. Im vorliegenden Fall werden beispielsweise die Reaktionsteilnehmer in einem inerten Reaktionsmedium bei Temperaturen von SO ^CC bis 200 ⁰C vereint. Toluol und Xylol sind besonders bevorzugte Lösungsmittel

zur Durchführung der Reaktion, aber!auch andere Lösungsmittel, welche die Reaktion oder die Reaktionsteilnehmer nicht nachteilig beeinflussen, können verwendet werden.

• ft · a

M/23 284 -W-

Lösungsmittel wie Dioxan, Benzol, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril, n-Butanol und dergleichen sind hierfür geeignet. Im allgemeinen werden die Alkalimetallsalze der allgemeinen Formel (IV) hergestellt, indem man den entsprechenden Imidvorläufer mit einem Alkalihydrid, wie Natriumhydrid, einem Alkalialkoholat, wie Natriumäthoxid, einem Alkaliamid, wie Natriumamid, einer Alkalibase, wie Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid, einem Alkalicarbonat, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt. Es ist nicht notwendig, die Alkalimetallsalze der Formel IV vorher herzustellen . Der Imidvorläufer und das Piperazinylalkylierungsmittel (V oder V") können leicht in einem inerten Reaktionsmedium in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat, vereinigt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R für die Reste e oder f steht, erhält man mit Hilfe eines Verfahrens bei dem man ein Piperazinylzwischenprodukt der Formel III

HN V

(III)

worin Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, _uruä ζ ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet,

M/23 284

.36-

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X):

(X)

worin X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und am bevorzugtesten für ein Chlor- oder Bromatom steht, in einem re.akt ionsinerten Lösungsmittel umsetzt, wobei man die Verbindungen der allgemeinen Formel Ie erhält:

-C-(CH₂)₃-N

anschließend die Verbindung (Ie) reduziert, wobei man die entsprechenden Verbindungen der Formel If

(If)

erhält.

► · ■* #

β ·

Μ/23 284 - f5 -

Piperazinyl-benzisothiazol- und -benzisoxazol-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III) erhält man, indem man 3-Chlor-6-Z-1,2-benzisqthiazol oder 3-Chlor-6-Z-1,2-benzisoxazol mit einem Überschuß Piperazin bei erhöhten Temperaturen umsetzt. Beispielsweise erhält man 3-Chlor-1,2-benzisothiazol-Ausgangsmaterial, indem man 1,2-Benzisothiazol-3(2H)on bei 100 bis 140 ⁰C 4 Stunden mit Phosphorpentachlorid umsetzt. Eine ähnliche Umwandlung von 1,2-Benzisoxazol-3-on zu 3-Chlor-1,2-benzisoxazol erfolgt mit Phosphoroxychlorid/Triäthylamin nach dem Verfahren von H. Boshagen, Ber. 100, 3326 (1967).

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind brauchbare pharmakologische Mittel mit psychotropen Eigenschaften. In dieser Beziehung haben sie selektive Wirkung auf das Zentralnervensystem bei nicht-toxischen Dosen, und sind insbesondere als neuroleptische (antipsychotische) Mittel brauchbar. Wie andere bekannte antispychotische Mittel rufen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bestimmtes Verhalten in Standard-In vivo und-in vitro pharmakologischen Testsystemen hervor, welche für Untersuchungen im Zusammenhang mit der Behebung von Angstsymptomen und Symptomen akuter und chromischer Psychosen beim Menschen geeignet sind.

Nachstehend werden Beispiele solcher in vivo Testsysteme angegeben, welche verwendet werden, um ein psychotropes Mittel zu klassifizieren und von nicht-spezifischen, das CNS beruhigenden Mitteln zu unterscheiden und um mögliche Nebenwirkungen (z.B. cataleptische Aktivität) zu bestimmen. Bezüglich der letzteren sind die anti psychotischen Mittel dafür bekannt , Sedation und

M/23

- XT -

extrapyramidale Reaktionen, wie akute Torsionsdystonie, Akathisie, Farkinsonismus, dystones Syndrom und Wirkungen auf das au.tonome Nervensystem hervorrufen.

Verhaltenstest

Unterdrückung des bedingten Fluchtreflexes (CAR)

Katalepsie

Referenz

"Fighting Mouse"

Drehstabtest (Rotarod)

Albert, Pharmacologist, $_, 152 (1962); Wu et al., J. Med. Chem. X2_, 876-881 (1969).

Costall, et al., Psychopharmacologia, _3±* 233-241 (1974); Berkson, J. Amer. Statist. Assoc. j48, 565-599 (1953). Tedeschi, et al., J. Pharmacol. Expt. Therap., 125, 28 (1959).

Kinnard, et al., J. Pharmacol. Expt. Therap., 121, 354 (1957).

Apomorphin induzierte Stereotypie

Jannsen, et al., Arzneimittel, Forsch., 17, 841 (1966).

Als weiteres Anzeichen psychotroper Aktivität und Spezifizität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann die aus dem Stand der Technik bekannte in vitro CNS-Rezeptor-Bindungs-Methode verwendet werden. Bestimmte Verbindungen (im allgemeinen als Liganden bezeichnet) lagern sich bevorzugt an spezielle Stellen hoher Affinität im Gehirngewebe an, welche mit psychotroper Aktivität oder einem Potential für Nebenwirkungen im Zusammenhang stehen.

M/23

- Vr -

.39·

10

Die Inhibierung der Bindung radiomarkierter Liganden an solche Stellen mit speziell hoher Affinität wird als Maß einer Fähigkeit einer Verbindung angesehen, die entsprechenden CNS-Funktionen zu beeinflussen oder in vivo Nebenwirkungen hervorzurufen. Dieses Prinzip wird in den folgenden Tests verwendet, welche hier beispielsweise angegeben werden.

Rezeptor-Bindungs-Assay Referenz

15

Dopamin

Burt, et al., Molec.Pharmacol., 12, 800 (1976); Science, 1^6., (1977); Creese, et al., Science, 192, 481, (1976).

20

Cholinergica

Yamamura, et al., Proc. Natn. Acad. Sei. USA 71,. 1725 /1974).

Alpha-Rezeptor

Crews, et al., Science 202: 322 (1978); Rosenblatt, et al., Brain Res. J^p_: 186 /1979); U'Prichard, et al., Science 199; 197 /1978); U'Prichard, et al., Molec. Pharmacol. 13: 454 (1977)

30

Serotonin Typ

Peroutka und Snyder, Molec. Pharmacol. 16: 687 (1979).

Nachdem anhand der vorerwähnten Versuche erstellten pharmakologischen Profil haben die Verbindungen der Formel I vielversprechendes antipsychotisches Potential, da sie im CAR-Test relativ stark wirkend sind und ED₅₀-Werte

von < 100 mg/kg Körpergewicht haben und IC^-Werte

3
von <1000 nanomolar im H Spiperon-Dopamin-Rezeptorbindungsassay aufweisen.

M/23 284 - '*[ -

ko

Die Aktivität im CÄR-Test und im Spiperon-Assay wird als antipsychotisches Potential beim Menschen angesehen. Betrachtet man die selektive antipsychotische Aktivität, so haben die erfindungsgeruäßen Verbindungen eine bedeutende Dopamin-Rezeptor Bindungsaktivität und unterdrücken bei der Ratte den CAR unter kataleptische Dosen.

Eine in dieser Beziehung besonders bevorzugte Verbindung ist 8-[4-[4-(1,2-Benzoisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro-[4,5]decan-7/9-dion,welche bei der Ratte bei der etwa 8-fachen CAR Dosis, eine relativ schwache, Katalepsie hervorrufende Eigenschaft aufweist, was ein minimales Potential für extrapyramidale Nebenwirkungen anzeigt.

wie oben erwähnt haben die erfindungsgemäßen Verbindungen psyochotrope Eigenschaften, die sie zur Verwendung als neuroleptische (antipsychotische) Mittel besonders geeignet machen.
Die Erfindung betrifft somit weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Besserung eines psychotischen Zustahdes bei einem Säugetier, wobei man diesem eine Dosis von etwa 0,01 bis 40 mg/kg Köpergewicht Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon

systemisch verabreicht.

Die Bezeichnung "systemische" Verabreichung umfaßt sowohl orale, rektale und,,parenterale (d.h. intramuskuläre, intravenöse und subcutane) Verabreichungsarten. Allgemein ist festzustellen, daß bei oraler Verabreichung einer Verbindung, was der bevorzugte Verabreichungsweg ist, eine größere Menge Wirkstoff

M/23 284 - 2^ -

benötigt wird, um die gleiche Wirkung zu erzielen, die man bei parenteraler Verabreichung erhält.

Klinisch bevorzugt man natürlich die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einem Konzentrationsniveau zu verabreichen, das neuroleptisch (antipsychotisch) wirksam ist ohne schädliche oder ungünstige Neben-Wirkungen zu verursachen.

Therapeutisch wird die erfindungsgemäße Verbindung im allgemeinen als pharmazeutisches Mittel verabreicht, das eine wirksame antipsychotische Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält. Pharmazeutische Mittel, welche von etwa 1 bis 500 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten,werden bevorzugt und herkömmlich in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, wäßriger oder öliger Suspensionen, Sirupen, Elixieren und wäßrigen Lösungen hergestellt.

Bevorzugte orale Mittel liegen als Tabletten oder Kapseln vor und können herkömmliche Exzipientien wie Bindemittel (z.B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Traganthgummi oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calziumphosphat., Sorbit oder Glycin) , Gleitmittel (wie Magnesiumstearat·, Talkum, Polyethylenglycol oder Silica), Disintegrationsmittel (z.B. Stärke) und Benetzungsmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat) enthalten. Lösungen oder Suspensionen der Verbindung der Formel I mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern werden für parenterale Mittel verwendet, wie wäßrige Lösungen zur intravenösen Injektion oder eine ölige Suspension zur intramuskulären Injektion.

M/23 284 - 34 - ■

•ti-

Man erhält solche Mittel,-die die gewünschte Klarheit, Stabilität und Brauchbarkeit für parenterale Zwecke haben, indem man 0,1 bis 10 Gew.-% des Wirkstoffes in Wasser oder einem Träger, bestehend aus einem mehrere Hydroxylgruppen enthaltenden, aliphatischen Alkohol, wie Glycerin, Propylenglycol,und PoIyäthylenglycolen oder Mischungen davon, löst.

Die Polyäthylenglycole bestehen aus einer Mischung nicht-flüchtiger, normalerweise flüssiger Polyäthylenglycole, welche sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und Molekulargewichte von etwa 200 bis 1500 haben.

Die nachstehenden, nicht einschränkenden Beispiele sollen die Herstellung spezieller erfindungsgemäßer Verbindungen illustrieren. 20

Μ/23 284 - *5 -

• to·

Beispiel 1
5

3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol

10

Eine Mischung von 37,8 g (0,235 Mol) 3-Chlor-1,2-benzisothiazol und 304,2 g (3,53 Mol) Piperazin
erhitzt man unter Argonatmosphäre 20 Stunden
auf 120 C in einem geschlossenen Reaktor.
Man löst die Reaktionsmischung in 2 Litern Wasser und extrahiert die wäßrige Lösung mehrmals mit

Methylenchlorid.. Die Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocket und im Vakuum eingeengt. Rückstandsmaterial wird in Äther aufgenommen, filtiert und im Vakuum konzentriert»wobei man 24,4 g (47 % 3-(1-Piperazinyl)-1,2-Benzisothiazol als freie Base in Form eines viskosen Öles erhält.

Eine Probe der freien Base, mit äthanolischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt und aus Methanol-Äthanol kristallisiert, ergibt analytisch

reines 3-(1-Piperazinyl)-1, 2-benzisothiazol-hydrochlord, Fp. 280 ⁰C (Zers.).

Analyse C₁ 35

berechnet: gefunden:

C	,66	H	,52	N	,43
51	,34	5	,46	16	,16
51	5	16

10

Μ/23 284 - 36 -

Beispiel 2

3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisoxazol

Eine Mischung von 19,6 g (0,128 Mol) 3-Chlor-1,2-benzisoxazol und 110 g (1,28 Mol) Piperazin erhitzt man 20 Stünden in einem geschlossenen Reaktor auf 120 C. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Wasser und extrahiert die wäßrige Mischung mehrmals mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden vereinigt, über Magensiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei man 21,2 g (82 % Ausbeute) an 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisoxazol in Form der freien Base erhält.

Eine Probe der freien Base wird in das Hydrochloridsalz überführt und aus Methanol/Äthanol kristallisiert, wobei man analytisch reines 3-(1-Piperazinyl)-1, 2-benzisoxazolhydrochlorls erhält", rFp.?326^pC, (Zers.).

Analyse C₁₁H₁₃N₃O

berechnet: gefunden:

35

C	12	H	,89	N	54
55,	25	5	,82	17,	53
55,	5	17,

Μ/23 284

Beispiel 3

8-[4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl] 8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion

N-(CH₂)₄-N

Verfahren A:

Eine Mischung von 24,3 g (0,11 Mol) 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol und 33,5 g (0,11 Mol) 8-(4-Brombutyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion, 32,4 g (0,23 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 3,9 g (0,023 Mol) Kaliumjodid in einem Liter Acetonitril rührt man und erhitzt 20 Stunden zum Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird filtriert, im Vakuum eingeengt und Ruckstands-

CHCl-j
material in 350 ml/aufgenommen, welches filtriert und.

im Vakuum eingeengt wird. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, erneut gekühlt und der erhaltene Feststoff gesammelt. Dieses Material,kristallisiert aus Acetonitril ( ^nter Verwendung von Aktivkohle), ergibt eine erste Fraktion, · 25,1 g Fp. 120-124 ⁰C

und eine zweite Fraktion, 6,0 g, Fp. 123-126 ⁰C, zusammen 31,1 g (64 % Ausbeute) der freien Base in Form der Titelverbindung. Kristallisation aus Acetonitril ergibt analytisch reines 8-[4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]- decan-7,9-dion, FP 124-126 ⁰C.

M/23 284 - 2β -

	Analyse: ^C24^H32^N4°2^S:	C	,42	H	32	1	N	,72	%
5		65	,45	7,	31	1	2	,75	%.
	berechnet:	65		7,			2
	gefunden:

NMR (CDCl₃):1,60 (12H, m); 2,57 (4H, s); 2,62 (6H, m); 3,54 (4H, m); 3,79 (2H, m); 7,34 (2H, m);

7,81 (2H,m).

Man gibt 12,3 ml 5,7 N äthanolischen Chlorwasserstoff zu einer Suspension von 31 g der freien Base in heißem Isopropanol. Die erhaltene Lösung wird gekühlt und der Niederschlag, der sich gebildet hat, wird gesammelt und im Vakuum bei 80 C getrocknet. Man erhält 29,6 g 8-[4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-, 1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dionhydrochlorid, Fp. 219-220 ⁰C.

Analyse C₂₄H₃₂N₄O₂S

berechnet: 25 gefunden:

NMR (DMSO-d₆): 1,55 (12H, m); 2,64 (4H, s); 3,40 (10H,m);

4,05 (2H, d, 12,0 Hz); 7,50 (2H, m); 8,10 (2H, m); 12,15 (1H, bs).

30

Eine Probe des Produkts der freien Base, umkristallisiert aus Acetonitril welches äthanolischen Chlorwasserstoff enthält,ergibt 8-[4-[4-(1,2-Benziosthiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-diondihydrochlorid-dihydroat, FP. 118-120 ⁰C.

C	,43	H	,98	1	N	,75
60	,57	6	,98	1	1	,75
60	6		1

Μ/23 284 - 29 -

C	,45	H	,97	N	,20
52	,68	6	,91	10	,29
52	6	10

Analyse C₂₄H₃ 5

berechnet: gefunden:

NMR (DMSO-dg): 1,55 (12H, m); 2,64 (4H, s); 3,14 (4H, m); 3,58 (6H, m); 4,06 (2H, d, 12,ο Hz);

5,48 (4H, s); 7,50 (2H, m); 8,10 (2H, m) ; 11,60 (1H, bs).

Verfahren B:

15

Eine Mischung von 5,0 g (0,0228 Mol) 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol, 9,8 g (0,0456 Mol) 1,4-Dibrombutan und 7,9 g, 0,057 Mol) fein pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml Äthanol wird 16 Stunden gerührt und am Rückfluß gehalten. Man filtriert die abgekühlte Reaktionsmischung und engt das Filtrat im Vakuum ein. Zurückbleibender Feststoff wird mit 70 ml Isopropanol zum Rückfluß erhitzt und abfiltriert. Einengen des Filtrats auf ungefähr die Hälfte seines Volumens und Abkühlen ergibt 5,58 g (69,1 % Ausbeute) an 8-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]-decan-bromid, Fp. 246,5 bis 253 ⁰C.

Analyse C₁₅H₂

30

berechnet:

gefunden:

Eine Mischung von 2,52 g (0,0151 Mol) 3,3-Tetramethylen glutarimid, 5,34 g (0,0151 Mol) 8-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-8-aza-5-azoniaspirO[4,5]decan-bromid, und 2,4 g

C	,21	H	,76	1	N	,71	H	2°
50	,04	5	,68	1	1	,60	1	,26
50	5		1	1	,50

25

Μ/23 284 - ΊΑ -

(0,0173 Mol) pulverisiertem Kaliumcarbonat in 125 ml Toluol wird 24 Stunden lang am Rückfluß gehalten und gerührt, dann abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Rückstandsmaterial wird in siedendem Toluol aufgenommen und mit heißen heptan verdünnt. Man behandelt die heiße Lösung mit Aktivkohle, filtriert und kühlt, wobei man 4,46 g (67,2 % Ausbeute) eines Feststoffes erhält, Fp. 109,5-120 ⁰C. Kristallisation aus Methanol ergibt 8- [4—[4—(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl] butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion in Form der freien Base, Fp. 127,5-130 °C.

15

Beispiel 4

8-[4-[4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]-butyl] 8-azaspiro [4 ,5]decan-7,9-dion

Umsetzung von 8-(4-Brombutyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion und 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisoxazol nach dem Verfahren des Beispiels 3 und Kristallisation der freien Base aus Isopropanol ergibt eine 40 %-ige Ausbeute an 8-[4-[4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro{4,5]decan-7,9-dionhemihydrat, Fp. 96-98 ⁰C.

Μ/23 284

Analyse C₃₄H₃₂N₄O₃'

berechnet: gefunden:

C	,49	H	,68	1	N	,93	H	₂°	%
66	,59	7	,59	1	2	,87	2	,08	%
66	7		2	2	,38

NMR (CDCl₃): 1,55 (12H, m) ; 2,41 (2H, m) ; 2,57 (4H, s) ; 2,60 (4H, m); 3,57 (4H, m); 3,89 (2H, m) ;

7,15 (1H, m) ; 7,41 (2H, in); 7,66 (1H;d;8,0Hz)

Beispiel

3-[4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl] 2,4-thiazolidindion

(a) 2,4-Thiazolidindion-Natriumsalz

11,71 g (0,1 Mol) 2,4-Thiazolidindion und 100 ml 0,1 N Natriumhydroxid (0,1 Mol) werden vermischt und soweit nötig erwärmt, daß sich eine Lösung bildet. Einengen der basischen Lösung unter verringertem Druck ergibt einen halbfesten Stoff, der bei wiederholtem Verreiben mit Aceton und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum einen kristallinen Feststoff ergibt. Dieses Material wird gesammelt, mit Aceton gewaschen und bei 60 ⁰C im Vakuum getrocknet. Man erhält dabei 15,1 g (95 %-ige Ausbeute) des Natriumsalzes von 2,4-Thiazolidindion, Fp. 225°C (Zers.).

M/23 284

(b) 3-(4-Brombutyl) -2,4-thiazi.olidindion 5

Man gibt das 2,4-Thiazolidindion-Natriuinsalz (13,91 g, 0,1 Mol) zu einer Lösung von 64,77 (0,3 Mol) 1,4-Dibrombutan in 500 ml trockenem Dimethylformamid. Nachdem man die Mischung bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt hat, wird die sich ergebende klare Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst, filtriert und im Vakuum zu einem bernsteingelben Öl eingeengt. Destillation des Öles ergibt 20,62 g (81 %, Ausbeute) an 3-(4-Brombutyl)-2-thiazolidindion, Kp. 105-115 ⁰C bei 0,02 mmHg.

(c) 3-[4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,4-thiazolidindion-Dihydrochlorid

20

Umsetzung von 3-(4-Brombutyl)-2,4-thiazölidindion mit 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol nach dem Verfahren des Beispiels 3 und Umwandeln der freien Base in Acetonitril in das Hydrochlorid ergibt 45 % Ausbeute an 3-{4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidindiondihydrochlorid, Fp. 200-202 ⁰C aus Acetonitril

Analyse C₁₈H₂₂N₄O₂S₂

30

berechnet:

gefunden:

NMR (DMSO-d₆) : 1,70 (4H, m); 3,16 (4H, m) ; 3,54 (6H, m) ; 4,06 (2H, d, 12,0 Hz); 4,21 (2H, s) ;

7,51 (2H,m); 8,10 (2H, m) ; 11,55 (1H, bs) .

C	,65	H	,22	N	09
46	,35	5	,31	12,	10
46	5	13,

M/23 284 - 3^ -

Beispiel 5 3-[4-[4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidindion .

Umsetzung von 3-(4-Brombutyl)-2,4-thiazolidindion mit 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisoxazol nach dem Verfahren des Beispiels 3 ergibt eine 44 %-ige Ausbeute an 3-[4-[4-(1 ,^-Benzisoxazol-S-yl)-1-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidindion-hydrat, Fp. 104,5 - 106,6 ⁰C, aus Methanol.

Analyse: C -H₃₂N₄O₃S*1/4H₂O

C H N H₂O

berechnet: 57,06 5,99 14,79 1,19 %

gefunden: 57,17 5,98 14,78 1,28 %

NMR (CDCl₃): 1,64 (4H, m); 2,42 (2H, t, 6,6Hz); 2,61(4H, m) ; 3,58 (6H, m); 3,92 (2H, s); 7,42 (4H,m)

• · ·ι

M/23 1

Beispiel 5

- 14. -

8-[4-[4-{1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-butyl]-o-thia-S-azaspiro[4.4]nonan-7,9-dion

(a) 5-Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion-Natriumsalz

5-Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion erhalten nach Jones et al., wie oben angegeben, (1/71 g, 0,01 Mol) und 10 ml 0,1 N Natriumhydroxid (0,01 Mol) mischt man und erwärmt soweit erforderlich, um eine Lösung zu erhalten. Einengen der basischen Lösung mit mehrmaligen Verreiben mit Aceton und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt 1,66 g (86 %-ige Ausbeute) des Natriumsalzes von 5-Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion,

Fp. 243-245 ⁰C.

(b) 3-(4-Brombutyl)-S-spirocylopentyl·^,4-thiazolidindion

3,83 g (0,019 Mol) 5-Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion-natriumsalz in 180 ml Dimethylformamid gibt man langsam zu 12,84 g (0,059 Mol) 1,4-Dibrombutan in 20 ml Dimethylformamid. Man rührt die

Μ/23 284 - >5 -

• 53-

Mischung 16 Stunden bei Raumtemperatur und engt dann bei verringertem Druck ein. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, filtriert und das Filtrat wird eingeengt und destilliert, wobei man 4,96 g (85 % Ausbeute) an 3- (4-Brömbutyl) -/5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion erhält, Kp* 122-126 °C bei 0,04 mmHg.

(c) Titelprodukt-Hydrochlorid-hydrat.

Umsetzung von 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion mit 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol und Umwandeln der freien Base in das Hydrochloridsalz nach dem Verfahren des Beispiels 3 ergibt eine 84 %-ige Ausbeute an 8-[4-[4-(1/2-Benzisothiazol-3-yl) -1-piperaziny]] butyl] -6-thia-8-azaspiro[4,4]nonan-7,9-dion-hydrochlorid-hydrat, FP. 214 ⁰C aus Äthanol.

Analyse C₂₂H₂₈N₄O₂S₂-HClO,1
25

	C	,72,	H	,10	N	,60	^Η2	O
berechnet:	54	,40	6	,22	11	,40	0	,37
gefunden:	54	6	11	0	,46

NMR (DMSO-d₆): 1,74 (8H, m); 2,20 (4H, m); 3,15 (4H,m);

3,52 (6H, m); 4,05 (2H, d, 12,0 Hz);

7,49 (2H, m); 8,09 (2H, m); 11,60 (1H, bs).

M/23 284 - 3« -

Beispiel 8
5

8—[4—[4—(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-6-thia-8-azaspiro[4.4]nonan-7,9-dion

Umsetzung von 3-(4-Brombutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thi azolidindion mit 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisoxazol ^u"d Umwandeln der freien Base in das Hydrochloridsalz nach dem Verfahren des Beispiels 3 ergibt eine 88 %-ige Ausbeute an 8-[4-[4-(1,2-Benzisoxazol~3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-6-thia-8-azaspiro[4,4]nonan-7,9-dion-hydrochlorid-hydrat, Fp. 212-214 ⁰C aus Isopropanol.

Analyse C₂₂H₂₈N₄O₃S-HClO^S H₃O:

C . H N HO

berechnet: 55,22 6,42 11,71 2,82 %

gefunden: 54,92 6,23 11,51 2,42 %

NMR (DMSO-d₆): 1,75 (8H, m); 2,18 (4H, m); 3,34 (1OH, m); 4,07 (2H, d, 12,0 Hz); 7,44 (3H, m); 7,98 (1H, m); 11,20 (1H, bs) .

M/23 284 - 3*? -

ι .5S-

Beispiel 9

1 —[4—[4—(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-4-methyl-4-propyl-2,6-piperidindion

^{10 v} N-(CH₀),-N

CH₃CH₂CH₂

(a) N-(4-Brombutyl)-S-methyl-S-n-propylglutarimid

Eine Mischung von 25 g (0,15 Mol) 3-Methyl-3-npropylglutarimid, erhalten nach N.S. Benica, 33,5 g (0,15 Mol) 1,4-Dibrombutan und 4,6 g (0,29 Mol) Kaliumcarbonat wird 16 Stunden in 250 ml Acetonitril gerührt und am Rückfluß gehalten. Unlösliches wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird im Vakuum zu einem öl eingeengt. Destillation des Rückstandsöls ergibt 42,5 g (95 %) N-(4-Brombutyl) -S-methyl-S-n-propylglutarimid als hellgelbes öl, Kp. 165-190 ° bei o,o9 mmHg.

(b) Titelprodukt-hydrochlorid

Umsetzen von N-(4-Brombutyl)-3-methy1-3-n-propargylglutarimid mit 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol und Umwandeln der freien Base in das Hydrochloridsalz nach dem Verfahren des Beispiels 3 ergibt 1—[4—[4—(1^-Benzisothiazol-S-yl)-1-piperazinyl]-

butyl] ■^-

chlorid, Fp. 163-165 ⁰C.

M/23 284 - J«· -

• 56·

C	1	8	H	,37	N	1	,70
60,	1	3	7	,46	1	1	,52
60,		7	1

Analyse C 5

berechnet: gefunden:

NMR (CDCl₃): 0,91 (3H, t, 6,0Hz); 1,01 (3H, s) ;

1,29 (2H, m); 1,68 (2H, g, 6,8Hz);

1,85 (4H, m); 2,53 (4H, s);

3,25 (6H, m); 3,79 (2H, t, 6,9Hz);

4,08 (4H, m); 7,41 (2H,m); 7,84 (2H, m) ;

12,70 (1H, bs). 15

Beispiel 10

1—[4—[4—(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-4,4-dimethyl-2,6-piperidindion

Eine Mischung von N-(4-Brombutyl)-3,3-dimethylglutarimid (4 g, 0,0145 Mol) , erhalten nach dem Verfahren von Beispiel 9, 3,18 g (0,0145 Mol) 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol, 20,04 g (0,145 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,25 g (0,0015 Mol) Kaliumjodid in 150 ml Acetonitril wird gerührt und 12 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rest mit Äther verrieben.

M/23 284 - T? -

C	74	H	,29	N	,52	%
63,	78	7	,11	13	,71	%
63,	7	13

Kristallisatxon des so erhaltenen Feststoffs aus Äther ergibt eine 64 %-ige Ausbeute an analytisch reinem 1 — [4—[4—(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl] butyl]-4,4-dimethyl-2,6-piperidindion, Fp. 146-147 ⁰C.

Analyse C₂

berechnet:

gefunden:

NMR (CDCl₃): 1.06 (6H, s); 1,56 (4H, m); 2,48 (4H, s); 2,60 (6H, m); 3,55 (4H, m); 3,80 (2H; t/

7,0Hz); 7,38 (2H, m) ; 7,85 (2H, m).

Beispiel 11

1-[4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-

4 ,4-diäthyl-2,6-piperidindion

O 25 CH₃CH₂ (j

V V(CH₀),. -N N

/ >—L

CH-CH, \\ ¹¹Nv

^J O

(a) N-(4-Brombutyl)-3,3-diäthylglutarimid

Eine Lösung von 7,0 g (0,041 Mol) 3,3-Diäthylglutarimid, erhalten nach dem oben erwähnten Verfahren von N.S. Benica, et. al, und 1,64 g (0,041 Mol) Natriumhydroxid in 100 ml 70 %-igem Äthanol wird 20 Minuten

• m · *

Μ/23 284

erwärmt und gerührt. Einengen der Mischung im Vakuum ergibt das Natriumsalz von 3,3-Diäthylglutarimid, das in 150 ml Dimethylformamid suspendiert und mit 17,7 g (0,082 Mol) 1,4-Dibrombutan behandelt wird. Die erhaltene Mischung rührt man 48 Stunden bei Raumtemperatur und engt dann im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, filtriert, und das Filtrat eingeengt und destilliert, wobei man 11,4 g (93 %-ige Ausbeute) an N-(4-Brombutyl)-3,3-diäthylglutarimid erhält.

(b) Titelproudkt-hydrochlorid-hydrat

Umsetzung von N-(4-Brombutyl)3,3-diäthylglutarimid und 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol und Umwandlung der freien Base in das Hydrochloridsalz in Isopropanol nach dem Verfahren des Beispiels 3 ergibt 1-[4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-4,4-diäthyl-2,6-piperidindionhydrochlorid-hydrat, Fp. 179-183 °C, aus Acetonitril.

25

Analyse C₂₄H₃₄N₄O₂S

C	,61	H	40	N	59
59	,50	7,	24	11,	50
59	7,	11,

berechnet: 30 gefunden:

NMR (DMSO-d₆): 0,79 (6H, t, 7,5Hz); 1,32 (4H, q, 7,5Hz); 1,60 (4H, m) ; 2,55 (4H, s) ; 3,44 (10H, m) ; 4,07 (2H, m); 7,52 (2H, m); 8,11 (2H, m) ; 11 ,78 (1H, bs).

M/23 284

• S3·

Beispiel 12

4— £ 4—(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-

1- (4-fluorphenyl) -1-butanon .

F—

C- (CH₂ )₃— N

(a) 2-(3-Chlorpropyl)-2-(4-fluorphenyl)-1 , 3-dioxan

Wie in Chem. Abstr. 63, 9959b (1965)beschrieben, wird eine Mischung von 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon (20 g), Äthylenglycol (6,9 g) und p-Toluolsulfonsäure (0,05g) in 50 ml Benzol 30 Stunden am Rückfluß gehalten, wobei das Wasser, das sich gebildet hatte, gesammelt wird. Einengen der Reaktionsmischung im Vakuum ergibt 2-(3-Chlorpropyl)-2-(4-fluorphenyl)-1,3-dioxan.

(b) Titelprodukt-hydrochlorid

Eine Mischung von 4,31 g (0,0176 Mol) 2-(3-Chlorpropyl) -2-(4-Flurophenyl)-1,3-dioxan, 3,86 g (0,0176 Mol) 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol, pulverisiertem Kaliumcarbonat (2,43 g, 0,0176 Mol) und Kaliumjodid (0,88 g, 0,0053 Mol) in 180 ml trockenem Acetonitril wird 20 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird filtriert, im Vakuum eingeengt und das Rückstandsöl wird

M/23 284 **

ι . 60

in Chloroform gelöst und filtriert. Einengen des Filtrats ergibt einen öligen Rückstand, der in 100 ml Äthanol, welches 10 ml 3 N Chlorwasserstoffsäure enthält, aufgenommen und 15 Minuten am Rückfluß gehalten wird. Man gibt Acetonitril zu der gekühlten Mischung und sammelt den erhaltenen Feststoff, wobei man 3,3 g erhält, Fp. 248-250 ⁰C, Kristallisation dieses Materials aus Äthanol ergibt analytisch reines 4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon-hydrochlorid, Fp. 251-254 °C.

15

Analyse C₂₁H₂₂FN₃OS

berechnet: gefunden: 20

NMR (DMSO-dgJ: 2,12 (2H, m); 3,25 (6H, m); 3,56 (4H, m);

4,06 (2H, d, 12,0Hz); 7,41 (4H, m); 8,09 (4H, m); 11,60 (1H, bs).

25

Beispiel 13

α-[3-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyljpropylj-

4-fluorobenzolmethanol

30

C	06	H	52	N	01
60,	70	5,	47	10,	78
59,	5,	9,

35

Μ/23 284 - 4-3 -

· GA-

1,Og (0,026 Mol) Natriumborhydrid gibt man portionsweise zu einer gerührten Suspension von A-[A-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon-hydrochlorid (3,34 g, 0,008 Mol) in 150 ml absolutem Äthanol. Man rührt die Mischung 20 Stunden, säuert mit äthanolischem Chlorwasserstoff an, rührt weitere 2 Stunden und engt dann im Vakuum ein. Ein Rückstand wird zwischen Chloroform und 1 N wäßrigem Natriumhydroxid verteilt, die Chloroformphase über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 2,31 g (60 % Ausbeute) der Titelverbindung als freie Base erhält. Die freie Base wird in das Hydrochlorid in Äthanol mit äthanolischem Chlorwasserstoff überführt, wobei man α-[3-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-propyl]-4-fluorbenzoimethanolhydrochlorid erhält, Fp. 200 - 202 ⁰C.

Analyse C₂₁H₂₄FN₃OS

berechnet: gefunden:

NMR (DMSO-d₆): 1,70 (4H, m); 3,40 (8H, m); 4,05 (2H; ä;

12,0Hz); 4,59 (1H, m); 5,30 (1H, bs) ; 7,35 (6H, m); 8,10 (2H, m); 11,20 (IH, bs) .

C	,78	H	,97	N	,96
59	,34	5	,95	9	,82
59	5	9

• β »

10

Μ/23 284 - 4/J- -

ι ·62·

Beispiel 14

4-[4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon

15

Umsetzen von 2-(3-Chlorpropyl)-2-(4-fluorphenyl)-1,3 dioxan mit 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisoxazol nach dem Verfahren des Beispiels 12 und Überführen der freien Base in das Hydrochloridsalz ergibt eine 25 %-ige Ausbeute an 4-[4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon-hydrochlorid, Fp. 260-262, aus Methanol (25 % Ausbeute).

25 Analyse

berechnet: gefunden: 30

NMR (DMSO-d,): 2,11 (2H, m); 2,56 (2H, m); 3,40 (8H,m);

4,12 (2H, M); 7,33 (5H, m) ; 7,60 (1H, πι) ; 8,06 (2H, m); 11,20 (1H, bs)

35

C	46	H	,75	N	,41
62,	18	5	,59	10	,50
62,	5	10

M/23 284

. 63-

Beispiel 15

α-[3-[4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]propyl]-4-fluorbenzolmethanol

/~Λ ^?Η

·_/ V-CH-

(CH₂)₃-

Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 13 reduziert man 2,0 g (0,005 Mol) 4- [4-(1 ^-Benzisoxazol-S-yl) -1-piperazinyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon-hydrochlorid mit 0,57 g (0,015 Mol) Natriumborhydrid in 200 ml absolutem Äthanol. Ein nach Einengen der angesäuerten Mischung verbleibender Rückstand wird mit Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Man trocknet die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat, engt im Vakuum ein und verreibt mit Äther, wobei man 1,2 g Produkt in Form der freien Base erhält. Kristallisation dieses Materials aus Äthanol ergibt analytisch reines α-[3-[4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinylj propyl]-4-fluorbenzolmethanol, Fp. 142,5 bis 143,5 ⁰C.

Analyse ^C21^H24^FN3°2^:

	C	,28	H	,55	m),	1	N	,38
berechnet:	68	,13	6	,56		1	1	,43
gefunden:	68	m) ;	6	6H,		1	,64
NMR (CDCl₀)i	(4H,	2,60 (		3



: Ί,79

:4H,m) ;

4,68 (1H, m); 7,22 (8H, m).

	M/23	284	e 1	16	*- 4 -**
1				• U-
	Bei	s ρ i

8-[4-[4-(2,1-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion

(a) 3-(1-Piperazinyl)-2,1-benzisothiazol

Eine Mischung von 4,79 g (0,028 Mol, erhalten nach Albert, et al., J. Het. Chem. 15, 529 (1978) 3-Chlor-2,1-benzisothiazol, und 36,2 g (0,42 Mol) Piperazin wird 18 Stunden in einem geschlossenen Gefäß auf 120 °C erhitzt. Man löst die gekühlte Reaktionsmischung in 400 ml Wasser und extrahiert die wäßrige Lösung mit Äther und dann mit Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 5,67 g (90 %) 3-(1-Piperazinyl)-2,1-benzisothiazol in Form der freien Base erhält.

Eine Probe der freien Base mit äthanolischem Chlorwasserstoff in Äthanol in das Hydrochloridsalz überführt, ergibt analytisch reines 3-(1-Piperazinyl)-2,1-benzisothiazol-dihydrochlorid, Fp. 274-276 ⁰C (Zers.).

Μ/23 284 . - *7 -

Titelprodukt-dihydrochlorid-dihydrat 5

Eine Mischung von 4,0 g (0,018 Mol) 3-(1-Piperazinyl)-2,1-benzisothiazol und 5,5 g (0,018 Mol) 8-(4-Brombutyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion, 4,98 g (0,036 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,83 g (0,005 Mol) Kaliumjodid in 100 ml Acetonitril wird 20 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Äther verrieben, wobei man 7,38 g (93 % Ausbeute) des Titelprodukts als freie Base erhält. Umwandlung der freien Base in das Hydrochloridsalz in Äthanol mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Kristallisation aus Äthanol ergibt 5,34 g (57 % Ausbeute) an analytisch reinem 8-[4-[4-(2,1-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl] butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion-dihydrochloridhemihydrat, Fp. 225-227 ⁰C (Zers.).

Analyse ^C24^H32^N4°2^S*^2HC1*°'^5H ₂ ^O:

C H N

berechnet: 55,17 6,76 10,73 %

gefunden: 55,55 6,84 10,97 %

NMR (DMSO-dg): 1,52 (12H, m); 2,63 (4H, s); 3,57 (12H, m); 7,05 (1H, m); 7,46 (2H, m); 7,90 (1H, d,

8,0Hz); 9,35 (2H, bs).

M/23 284 - i& -

Beispiel 17

piperazinyl]butyl3-8-azaspiro[4,53decan-7,9-dion

(a) 3-(1-Piperazinyl)-6-ChIOr-1 ,2-benzisaoxazol

Eine Mischung von 3,6-Dichlor-1,2-benzisoxazol und Piperazin wird wie in Beispiel 2 umgesetzt. Das 3-(1-Piperazinyl)-6-chlor-i,2-benzisoxazo-Zwischenprodukt wird in 79 %-iger Ausbeute erhalten und ohne weitere Reinigung weiterverwendet.

(b) Titelverbindung

Umsetzung von 2,03 g (0,067 Mol) 8-(4-Brombutyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion und 1,6 g (0,067 Mol) 3-(1-Piperazinyl)-6-chlor-T,2-benzisoxazol nach dem Verfahren des Beispiels 3 ergibt die rohe Base, welche in das Hydrochloridsalz überführt und aus Äthanol kristallisiert wird. Das Salz wird in Wasser aufgenommen und mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht, wobei man die freie Base erhält, welche kristallisiert aus Isopropanol 0,3 g (10 %)

► · · · " · # fc ft

M/23 284 -

analyti_sch reines 8-[4-Γ4-ί6

259/Hch

Analyse C_ w

24 3i 4~3'

berechnet: ^{H N}

gefunden: ²'^{81 6}'⁸¹ 12,21

⁶²'⁷³ 6,83 ₁₂,35

NMR (DMSO-d₆)_: _λιΑΒ ₍₁ ο _ΛΛ

Claims

M/23

PATENTANSPRÜCHE

10 ι 1·j Piperazinverbindungen der allgemeinen Formel;

R-N

worin R für die Reste

(a)

(b)

N-(CH-) -

(c)

(d)

M/23

• «- ■ <■

• · · β

O -C-(CH₂)₃-

(e)

steht,

(f)

worin

η drei oder vier bedeutet,

R₁ und R^ unabhängig voneinander eine

Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist.

Z für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht,

oder deren pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für einen 8-Azaspiro[4.5]-decan-7,9-dion-Rest (a) steht, oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
3. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

M/23 284
1
4. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 8-14-[4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]-decan-7,9-dion oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für das R₁,R„-Glutarimid (b) steht, oder
verträgliche Säureadditionssalze.

,R -Glutarimid (b) steht, oder deren pharmazeutisch
6. Verbindung nach Anspruch 5, nämlich 1-[4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-4-methyl-4-propyl-2,6-piperidindion oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
7. Verbindung nach Anspruch 5, nämlich 1-[4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-4,4-dimethyl-2,6-piperidindion oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
8. Verbindung nach Anspruch 5, nämlich 1-[4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-4,4-diäthyl-2,6-piperidindion, oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für den 2,4-Thiazolidindion-Rest (c) steht, oder deren

pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. 30
10. Verbindung nach Anspruch 9, nämlich 3-[4-[4-(1,2-Benzoisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-2,4-thiazolidindion oder dessen pharmazeutisch verträgliche

Säureadditionssalze.
35

M/23 284
1
11. Verbindung nach Anspruch 9, nämlich 3-[4-[4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-2,4- thiazolidindion oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
12. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für den Spirocyclopentyl-2,4-thiazolidindion-Rest (d) steht, oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
13. Verbindung nach Anspruch 12, nämlich 8—£4—L4—(1 ,2— Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-6-thia-8-azaspiro[4,4]nonan-7,9-dion oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
14. Verbindung nach Anspruch 12, nämlich 8-[4-[4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-6-thia- 8-azaspiro[4.4]nonan-7,9-dion oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
15. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für den

Rest (e) steht, oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
16. Verbindung nach Anspruch 15, nämlich 4-[4-(1 ,2-Benz· isothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-1-(4-fluorphenyl)-

^ow 1-butanon oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
17. Verbindung nach Anspruch 15, nämlich 4-[4-(1,2-Benzisoxazol-3-y1)-1-piperazinylJ-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssaize.

M/23 284
18. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für den Rest (f) steht, oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
19. Verbindung nach Anspruch 18, nämlich α-[3-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]propyl]-4- fluorbenzolmethanol oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
20. Verbindung nach Anspruch 18, nämlich α-[3-[4-(1,2-Benzisoxalzol-3-yl)-1-piperazinyl]propyl]-A- fluorbenzolmethanol oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
21. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 8-[4-[4-(6-Chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]- 8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
22. Piperazinverbindungen der allgemeinen Formel (III): 25

worin

^Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und

Z ein Wasserstoff-? oder Halogenatom bedeuten.

M/23 284
23. Verbindung nach Anspruch 22, nämlich 3{1-Piperazinyl) 1 ,2-benzisothiazol.
24. Verbindung nach Anspruch 22, nämlich 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisoxazol.
25. 8-[4[4~(2,1-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion.
26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

R-N

(I)

worin R für die Reste 0

(a)

\r<

\\ 0

(b)

(c)

(d)

M/23 284 - 7 -

steht,

worin η für 3 oder 4 steht, R und R₂ unabhängig voneinander Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, Z für Wasserstoff oder Halogen steht, oder pharmazeutische verträgliche, nicht-toxische Säureadditionssalze davon,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Imidoylverbindung der allgemeinen Formel (II)

Imid - A (II)

worin

A für - (CH₂)_n-X steht, 20

worin

η 3 oder 4 bedeutet,

und

X der Säurerest einer reaktiven Estergruppe ist,

und Imid für

(a¹) (b')

Μ/23

(Λ

oder

(c¹)

steht, worin R und R unabhängig voneinander Niedrigalkyl bedeuten,

mit einer Verbindung der Formel III:

(III)

worin Y für Sauerstoff oder Schwefel steht

und Z Wasserstoff oder Halogen bedeutet,

in einem inerten Reaktionsmedium in Gegenwart einer Base bei einer geeigneten Temperatur so lange umsetzt, bis man die Verbindung der Formel (I) erhält, und/oder, falls gewünscht, die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt.

M/23
27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der 5 allgemeinen Formel (I) :

R-N

15 worin R für den Rest:

Ca)

(b)

(c)

N-(CH,) - ί η

(d)

steht,

M/23 284

- 10 -

worin η für 3 oder 4 steht,"R und R_ unabhängig voneinander Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Y Sauerstoff oder Schwefel ist und Z für Wasserstoff oder Halogen steht, oder pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Säureadditionssalze davon,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Imidoyl-Verbindung der Formel IV:

Imid-M (IV)

worin M ein Alkalxmetallsalz bedeutet und Imid die nachstehenden Bedeutungen hat:

Ca')

(c¹)

worin

oder

(d¹)

R₁ und R„ unabhängig voneinander Niedrigalkyl bedeuten,

M/23 284

-limit einer Verbindung der allgemeinen Formel V oder V:

X-(CH

U) -N \. 2 η \ /

(V)

(V)

worin

X der Säurerest einer reaktiven Estergrupierung

ist,

η für 3 oder 4 steht,
Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet

und
Z Wasserstoff oder Halogen ist,

bei einer geeigneten Temperatur,

in einem inerten, geeigneten Reaktionsmedium so lange umsetzt, bis man die Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält,

oder alternativ ohne vorher das Alkalimetallsalz der Formel IV zu bilden, den Imidvorläufer (a¹), (b¹) , (c¹) oder (d¹) mit Verbindungen der Formel (V ) oder (V) in einem inerten Reaktionsmedium in Gegenwart einer Base bei einer geeigneten Temperatur so lange umsetzt, daß man die Verbindung der Formel (I) erhält, oder, gewünschtenfalls, die sich ergebende Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt.

« · Vl

Μ/23 284

- 12 -
28. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I:

10

R-N

(D

worin R für die Reste

15 20

DO

(a)

N-(CH₂)_n-

(b)

(c)

N-(CH₂)_n-

(d)

steht, worin η für 3 oder 4 steht, R₁ und R_ unabhängig voneinander Niedrigalkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeuten, Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, Z für Wasserstoff oder Halogen steht/ oder ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Säureadditionssalz davon,

Μ/23 284

- 13 -

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI):

ImId-(CH₂)_n-N NH (Vl)

worin Imid für die Reste

Ca')

J/

oder

R.

steht, und worin

R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Niedrxgalkyl

stehen,

3 oder 4 bedeutet,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

halo

IVII)

M/23

- 14 -

worin

halo Halogen bedeutet,

Y Sauerstoff oder Schwefel ist

und Z für Wasserstoff oder Halogen steht,

in einem inerten Reaktionsmedium in Gegenwart einer Base bei einer geeigneten Temperatur so lange umsetzt, bis man die Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält, und/oder, gewünschtenfalls, die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt.
29. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I:

R-N

worin U)

R für die Reste

(a)

N-(CH₂)_n-

(b)

Μ/23 284

- 15 -

M-(CH₂).

Cd)

N-(CH.) ί η

(C)

stent,

worin η 3 oder 4 bedeutet, R₁ und R₂ unabhängig voneinander Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, Y Sauerstoff oder Schwefel ist, Z Wasserstoff oder Halogen bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Säureadditionssalz davon,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Anhydrid der Formeln (Villa, b, c oder d)

(Villa)

(VIIIb)

O (VIIIc)

oder

O (VIIId)

worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Niedrigalkyl bedeuten,

- 16 M/23 284

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX): 5

(IX)

worin

η für 3 oder 4 steht,

Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet

und
Z Wasserstoff oder Halogen ist,

in einem inerten Reaktionslösungsmittel bei einer geeigneten Temperatur so lange umsetzt, daß man die gewünschte Verbindung der Formel (I) erhält, und/oder, gewünschtenfalls, die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt.
30. Verfahren nach Anspruch 26 zur Herstellung der Verbindung 8-[4-[4-(l,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperaz iny1]butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung von 3-(1-Piperazinyl)-1, 2-benzisothiazol, 8-(4-Brombutyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion und einer Base in einem inerten Reaktionsmedium und bei geeigneter Temperatur so lange umsetzt.

M/23 284 - 17 -

bis man die freie Base 8-[4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyllbutyl]-8-azaspiro[4 ,5Jdecan-7,9-dion erhält, oder die freie Base in ein Hydrochloridsalz oder in ein Dihydrochloriddihydratsalz überführt.

.
31. Verfahren nach Anspruch 26 zur Herstellung der Verbindung 8-[4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung von 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol, 1,4-Dibrombutan und einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei geeigneter Temperatur umsetzt, damit man 8-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-8-aza-5-azoniaspiro[4,5]decan-bromid erhält, welches mit 3,3-Tetramethylenglutarimid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei geeigneter Temperatur so lange weiter umgesetzt wird, daß man die Titelverbindung 8-[4-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-

²^ azaspiro[4,5]decan-7,9-dion in Form der freien Base erhält.

32» Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen

Gehalt an wenigstens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und Zusatzstoffen.