DE3423898A1 - Piperazinyl-alkyl-1,2,4-triazol-3-on-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

Piperazinyl-alkyl-1,2,4-triazol-3-on-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel

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DE3423898A1 DE19843423898 DE3423898A DE3423898A1 DE 3423898 A1 DE3423898 A1 DE 3423898A1 DE 19843423898 DE19843423898 DE 19843423898 DE 3423898 A DE3423898 A DE 3423898A DE 3423898 A1 DE3423898 A1 DE 3423898A1
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Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖJTER : ÜB; WERNER*;fcJNZEBACH DR. ING. WOLFRAM BUNTE <,ΒΒβ-,β7β)
-M
REITSTÖTTER. KINZEBACH & PARTNER POSTFACH 7βΟ. D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43
PATENTANWÄLTE
ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
BETREFF: RE
telefon: (oes) 2 71 es 83 CABLES: PATMONDIAL MÜNCHEN TELEX: 0S21S2O8 ISAR D TELEKOP: (O8B) 271 6O 63 (GR. Il + III) BAUERSTRASSE 22, D-BOOO MÜNCHEN
München, 28. Juni 1984
UNSERE AKTE: M/2 5 123 OUR REF:
Bristol-Myers Company,
345 Park Avenue, New York,
N.Y. 10154 U.S.A.
Piperazinyl-alkyl-1,2,4-triazol-3-on-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
POSTANSCHRIFT; D-8OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 78Ο
Die Erfindung betrifft heterocyclische 1,2,4-Triazole, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende, pharmazeutische Mittel. Die Erfindung betrifft insbesondere 2-[3-[4-(Halophenyl)-1-piperazinyl]· propyl]-5-ethyl-4-(phenoxyalkyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-one. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von Depressionen eingesetzt werden.
In der US-PS 3 857 845 ist 1-[3-(4-m-Chlorphenyl-1-piper~ azinyl)-propyl]-3,4-diethyl-A -1,2,4-triazolin-5-on beschrieben. Diese Verbindung besitzt folgende Strukturformel
/Λ-rf
Diese Verbindung kann auch als 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-4,5-diethyl-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on bezeichnet werden und wird im allgemeinen Etoperidon genannt.
In dieser Patentschrift wird ferner ausgeführt, daß Etoperidon pharmakologische Eigenschaften besitzt, die für Tranquilizer typisch sind. Diese Verbindung sediert beispielsweise, reduziert die Aktivität gegenüber dem Experimentator und führt zu einer geringeren motorischen Aktivität. Ferner wird eine hypotensive und analgetische Wirksamkeit dieser Verbindung erwähnt, so daß sie möglicherweise als Mittel zur Bekämpfung von Angstzustanden und als Tranquilizer in der Humantherapie eingesetzt werden kann.
Die US-PS 3 381 009 offenbart 1,2,4-Triazolo[4.3-a]pyridine der folgenden allgemeinen Formel
* Λ Λ β
worin R ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe und R1 ein Wasserstoffatom, eine C, ^-Alkyl-, C, ^-Alkoxy- oder eine Halogengruppe bedeutet. Diese Verbindungen sollen gemäß verschiedenen Tieruntersuchungen tranquilisieren, hypotensiv und analgetisch wirken. Zu dem pharmakologischen Profil dieser Verbindungen gehören hinsichtlich der tranquilisierenden Wirkung folgende Wirkungen, die das Verhalten beeinflussen: Sedierung; Abnahme der motorisehen Aktivität; Hypotonie; durch hohe Dosen induzierte, fehlende Muskelkoordination und Ataxie; sowie Inhibierung der bedingten Reflexe bei Ratten. Nach dieser Patentschrift deuten die Daten, die im Zusammenhang mit der Untersuchung der adrenolytischen und Anti-Serotonin-Wirkungen bzw. der Wirkungen auf die Verhaltensweise erhalten wurden, darauf hin, daß diese Verbindungen eher major-Tranquilizern, wie Chlorpromazin, als minor-Tranquilizern, wie Meprobamat, ähneln. Insbesondere die pharmakologischen Eigenschaften einer Verbindung, 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-1,2,4-triazolo[4.3- a]pyridin-3(2H)-on, sind von Silvestrini et al., International Journal of Neuropharmacology, £, 587-599 (1968), detailliert beschrieben worden. Die zuvor genannte Verbindung, die im allgemeinen als Trazodon bezeichnet wird, wurde am Menschen intensiv untersucht und wird als Antidepressivum eingestuft, dessen Wirkung mit der von Imipramin vergleichbar ist, die jedoch weniger Nebenwirkungen zeigt [Fabre et al., Current Therapeutic Research, 2J5, 827-834 (1979)].
· ■
Die Erfindung betrifft im allgemeinen Piperazinylalkyl-1,2,4-triazol-3-one der allgemeinen Formel I
worin η für eine ganze Zahl von 2-4 steht, R ein Halogenatom bedeutet und R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkoxy gruppe bedeutet, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon. Der hier gebrauchte Ausdruck "Halogen" oder "Halo" umfaßt Fluor, Jod und am meisten bevorzugt Brom und Chlor· Die Alkoxygruppen besitzen 1 bis 4 Kohlenstoff a tome und sind beispielsweise Methoxy-, Ethoxy-, tert.-Butoxygruppen und dergl.
Zu den erf indungs gemäßen Verbindungen gehören insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel I*
(r)
worin R ein Halogenatom bedeutet, R1 ein Halogenatom oder eine Alkoxy gruppe, falls η für 2-4 steht, oder auch ein Was s er stoff atom bedeutet, wenn η für 3-4 steht, und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind solche, bei denen das Anion nicht wesentlich zur Toxizität oder der pharmakologischen Aktivität des Salzes beiträgt. Sie stellen somit pharmakologische Äquivalente-der Basen
der allgemeinen Formel (I) dar. Für medizinische Zwecke setzt man im allgemeinen vorzugsweise diese Salze ein. In einigen Fällen besitzen diese Salze physikalische Eigenschaften, so daB sie für pharmazeutische Formulierungen besser geeignet sind. Dazu gehört z.B. die Löslichkeit, das Fehlen von Hygroskopizität, die Komprimierbarkeit bei der Tablettenformulierung und die Kompatibilität mit anderen Bestandteilen, mit denen die Substanz zusammen für pharmazeutische Zwecke eingesetzt werden kann.
Die Salze stellt man her, indem man eine Base der allgemeinen Formel I mit der ausgewählten Säure umsetzt, vorzugsweise indem man diese miteinander in Kontakt bringt. Sie können auch durch Metathese oder Behandlung mit einem lonenaustauscherharz unter solchen Bedingungen hergestellt werden, bei denen das Anion eines Salzes einer Substanz der allgemeinen Formel I durch ein anderes Anion bei solchen Bedingungen ersetzt wird, daß die gewünschten Species getrennt werden können, z.B. durch Ausfällen aus einer Lösung oder Extraktion in ein Lösungsmittel oder Elution von oder Retention an einem lonenaustauscherharz. Pharmazeutisch verträgliche Säuren, die für die Bildung von Salzen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, sind beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Citronen-, Essig-, Benzoe-, Mandel-, Phosphor-, Salpeter-, Schleim-, Isethion-, Palmitin-, Heptansäure und andere.
Erfindungsgemäß werden insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I bereitgestellt, worin R eine meta-Chlorgruppe ist, d.h. 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl.)-1-piperazinyl ]-propyl ]-5-ethyl-4-(2-phenoxyethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-on (Ia). Diese Verbindung kann auch wie folgt bezeichnet werden: 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1 -piperazinyl]-propyl ]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-on.
/ι©
N-CH2CH2CH2-N
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind nützliche pharmakologische Wirkstoffe mit psychotropen Eigenschaften. Sie wirken selektiv auf das zentrale Nervensystem und stellen Antidepressiva dar. Dies wurde anhand üblicher in vivo-Tests untersucht. Es wurden dabei folgende Testsysteme verwendet.
Verhaltenstest
Literaturstelle
Unterdrückung des Ansprechens des bedingten Fluchtreflexes (CAR)
Vermeidung der durch Reserpin ausgelösten Ptosis bei Maus en(antidepressiν)
Potenzierung der Alkohol-Hypnose bei Mäusen (sedierend)
Albert et al.,Pharmacologist, 4, 152 (1962)
Niemegeers, Industrial Pharmacology, Band 2 - Antidepressants, Herausgeb.S. Fielding und H.Lal, Seiten 73-98, Future, New York, N. Y., (1975)
In diesen Tests hat sich gezeigt, daß 2-[3-[4-(3-Chlorphe· nyl) -1 -piperazinyl ]-propyl ]-5-ethyl-4- (2-phenoxyethyl) 2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on (Ia) CAR bei Mäusen unterdrückt und die durch Reserpin ausgelöste Ptosis bei Mäusen verhinderte, jedoch nicht umkehrte. Eine derartige Wirkung ist für die meisten klinisch nützlichen Antidepressiva charakteristisch. Sedierung ist eine Nebenwirkung von Antidepressiva. Diesbezüglich zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia nur minimale Wirksamkeit bei der Potenzierung der Alkohol-Hypnose bei Mäusen. Dies deutet darauf hin, daß diese entgegengesetzte Reaktion nur schwach ausgeprägt ist. ... . .
Zur weiteren Untersuchung der psychotropen Wirkung und Spezifizität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man die im Stand der Technik bekannte in vitro-Rezeptorbindung Methodologie für das zentrale Nervensystem einsetzen. Es wurden bestimmte Verbindungen gefunden, die im allgemeinen als Liganden bezeichnet werden, welche sich hauptsächlich an bestimmte Stellen hoher Affinität im . Hirngewebe binden, welche für die psychotrope Wirksamkeit oder das mögliche Auftreten von Nebenwirkungen eine RoI-Ie spielen. Die Inhibierung der Bindung eines radioaktiv markierten Liganden an derartige spezifische Stellen hoher Affinität betrachtet man als Maßstab für die Fähigkeit einer Verbindung, die entsprechende Funktion des zentralen Nervensystems zu beeinflussen oder in vivo-Nebenwirkungen zu verursachen.
Die folgenden Tests, aber auch andere, können eingesetzt werden, um das psychotrope Wirksamkeitsprofil der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestimmen. Rezeptorbindungs-Assay Literaturstelle
Dopamin Burt et al.,Molec.Pharmacol.,12,
800(1976); Science, 196, 326 (i977);Creese et al.T^cience, 192, 481 (1976)
cholinergisch Yamamura et al.,Proc.Natn.Acad. Sci.USA,7l»1725(i974)
α-Rezeptor Drews et al.,Science,202,322
(1978);Rosenblatt et aTT,Brain Res.,160,186(1979);U'Prichard et alTTScience,199«197(1978); U'Prichard et al. ,Molec.Pharmacol., 1^, 454(1977) Serotonin Typ 2 Peroutka und Snyder. Molec.Pharmacol. ,16,687 (1979)
Den zuvor genannten Assays zufolge inhibieren die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia die Serotonin-Bindung, sind jedoch verhältnismäßig inaktiv hinsichtlich der Dopamin-Rezeptorbindung, der cholinergisehen Rezep-
torbindung und der α-Rezeptorbindung. Letzteres ist insbesondere signifikant, da Arzneimittel mit einer hohen Affinität für α-Rezeptoren, bezogen auf Serotonin Typ 2-Rezeptoren, dazu neigen, Nebenwirkungen, z.B. Sedierung und Blutdruckerniedrigung, hervorzurufen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia werden daher als verbesserte Antidepressiva betrachtet, die nur geringe Nebenwirkungen verursachen.
Die erfindungsgemäßen Piperazinylalkyl-1,2,4-triazol-3-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man gemäß dem nachstehend beschriebenen Verfahren. Dabei behandelt man ein Piperazinylalkyltriazolon der allgemeinen Formel II
C2H
HN>,
Y 2w
(II)
worin R ein Halogenatom bedeutet, das in 2-, 3- oder 4-Stellung an den Phenylring gebunden ist, mit einer geeigneten Alkalimetallbase, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, um ein Alkalimetallsalz davon zu erhalten. Dann alkyliert man die Alkalimetallsalze der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Phenoxyalkylhalogenid der allgemeinen Formel VII, worin R^ die oben angegebene Bedeutung
besitzt, η für eine ganze Zahl von 2-4 steht und X für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine geeignete, austretende Gruppe, wie Sulfat, Phosphat, Tosylat, Mesylat und dergl., steht:
(VII)
Die allgemeine Formel II stellt eine tautomere Form dar. Eine andere tautomere Form dieser Verbindung ist in der allgemeinen Formel II1 wiedergegeben:
^
(II1)
Standard-Laboratoriumsverfahren können eingesetzt werden, um die zuvor genannte Umsetzung durchzuführen. Dazu zählen beispielsweise solche, die für die Alkylierungsstufe der Gabriel-Synthese beschrieben sind; siehe S.Gabriel, Ber.2O, 2224 (1887). Im vorliegenden Fall vereinigt man die Reaktanten in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 50 bis 200°C. Acetonitril und Xylol stellen besonders bevorzugte Lösungsmittel für die Durchführung dieser Reaktion dar. Es können jedoch auch andere Lösungsmittel eingesetzt werden, die die Umsetzung oder die Reaktanten nicht nachteilig beeinflussen. Derartige Lösungsmittel sind beispielsweise Benzol, Toluol, Dimethylformamid, n-Butanol und dergl. Die Reaktionszeit hängt in gewissem Maße von dem Lösungsmittel und der gewählten Temperatur ab. So sind z.B. bei niedrigeren Temperaturen längere Reaktionszeiten erforderlich und vice versa. Setzt man Acetonitril oder Xylol ein, dann erhält man optimale Ausbeuten bei einer Reaktionszeit von 8 bis 68 Stunden.
Bei einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man ein Piper-
azinylalkyltriazolon der allgemeinen Formel II mit einem Phenoxyalky!halogenid der Formel VII in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, wie Kalium- oder Natriumcarbonat, in Acetonitril um.
5
Die Piperaziny lalkyl tr i azo lon-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II erhält man vorzugsweise, indem man Hydrazin mit 1-(Halophenyl)-4-(3-halopropyl)-piperazin alkyliert, wobei man 1-(Halophenyl)-4-(3-hydrazinopropyl)-piperazin der allgemeinen Formel III erhält:
(III)
Diese Verbindung kondensiert man dann mit N-Ethoxycarbo-
S 0
nylthiopropionamid (CH^CH2C-NH-COC2H5) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Alkanole, z.B. Ethanol. Die Umsetzung führt man zweckmäßigerweise beim Erhitzen am Rückfluß durch. Andere geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Aceton, Acetonitril, Ethylacetat, Dimethylformamid, Ether, wie Tetrahydrofuran, und dergl.
Man kann die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II auch herstellen, indem man N-Ethoxycarbonylthiopropionamid mit Hydrazin in Ethanol erhitzt, wobei man die Triazolon-Verbindung der allgemeinen Formel IV
5 1
C2H5
HN NH
(IV)
erhält, die man dann mit 1 -(Halophenyl)-4-(3-halopropyl)-piperazin in Xylol bei Rückflußtemperatur alkyliert. Verglichen mit dem zuvor beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, ist dieses Verfahren weniger zufriedenstellend, da das Triazolon (IV) an der 2- oder 4-Stellung alkyliert wird, was zu niedrigeren Ausbeuten des gewünschten Piperazinylalkyltriazolons (II) führt. Die Umsetzung des Triazolons (IV) mit 1-(3-Phenyl)-4-(3-chlorpropyl)-piperazin in Xylol am Rückfluß liefert nicht nur die gewünschten Piperazinylalkyltriazolon-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R für m-Chlor steht, sondern auch die folgenden Nebenprodukte, die als Hydrochloridsalze isoliert werden.
Nebenprodukte
-CH2CH2CH2-N »—\// -HCl
2H5 I "1J 4-[3-[A-O-ChlorophenyD-l-piperazinyl]-
A jl J1, propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-
- triazol-3-on~hydrochlorid ;
F p. 2lO-2l2°c. (Zers.)
2,4-bi£- [3- [A- (3-Chlorophenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2H-l,2,4-triazol-3(AH)-onhydrochlorid .; Fp. 206-208cC. (Zers.)
Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kondensiert man ein 1-(Halophenyl)-4-(3-hydrazinopropyl)-piperazin der allge-35. meinen Formel. III mit einem N-Phenoxyethyl-N-ethoxycarbo-
nylthiopropionamid der allgemeinen Formel (V), worin R,. die oben angegebene Bedeutung besitzt und η für 2-4 steht:
CH3CH2C-S
(V)
Die Kondensation führt man in einem geeigneten, reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Ethanol, durch, wie es zuvor im Zusammenhang mit der Herstellung der PiperazinylalkyltriazoIon-Verbindungen der allgemeinen Formel (II) beschrieben wurde. Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel V können nach Standardverfahren erhalten werden. Dazu zählt beispielsweise die Kondensation von Methyldithiopropionat mit N-(Phenoxyalkyl)-ethylcarbonat unter basischen Bedingungen oder die Alkylierung von N-Ethoxycarbonylthiopropionamid mit einem Phenoxyalkylhalogenid der allgemeinen Formel VII in Gegenwart einer Alkalimetallbase .
Die nachstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I stellen ein einheitliches Verfahren dar, bei dem man ein Amid der allgemeinen Formel VI
SO
CH5CH2C-N-COC2H5 R'
worin R1 ein Wasserstoff atom oder einen R1 -Phenoxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Λ-(Halophenyl)-4-(3-hydrazinopropyl)-piperazin der allgemeinen Formel III
(III)
worin R ein Halogenatorn bedeutet, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur zu Verbindungen der allgemeinen Formel I kondensiert, wenn R1 ein R1-Phenoxyalkylrest ist, und zu Verbindungen der allgemeinen Formel II kondensiert, wenn R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, und bei dem man anschließend eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Phenoxyalkylhalogenid der allgemeinen Formel VII in Gegenwart einer Alkalimetallbase alkyliert.
Bei einem weiter bevorzugten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I alkyliert man eine Phenoxyalkyltriazolon-Verbindung der allgemeinen Formel VIII
0 (VIII)
worin R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet und η für eine ganze Zahl von 2-4 steht, mit einem 1-(Halophenyl)-4-(3-halopropyl)-piperazin der allgemeinen Formel IX
(ix)
worin R ein Halogenatom bedeutet und X für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine geeignete, austretende Gruppe, z.B. Sulfat, Phosphat, Tosylat, Mesylat und dergl., steht, in einem reaktionsinerten LÖ-sungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Alkalimetallbase, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid und vorzugsweise Natriumhydroxid. Der Ausdruck "reaktionsinertes Lösungsmittel" bezeichnet protische oder aprotische Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, die den Reaktionsverlauf nicht wesentlich beeinflussen. Die zuvor für die Alkylierung der Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II mit den Phenoxyalkylhalogeniden der allgemeinen Formel VII beschriebenen Lösungsmittel und Laboratoriumsverfahren können eingesetzt werden.Im vorliegenden Fall sind Alkanole, insbesondere Isopropanol, bevorzugt.
Die zuvor genannten, bevorzugten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den Triazolon-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II und VIII können als Ausführungsformen eines einheitlichen Verfahrens angesehen werden, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel X
C2H5-25 B'
T=!
(X)
worin A ein Wasserstoff atom oder einen 1-(Halophenyl)-4-(3-halopropyl)-piperazin-Rest
halogen
bedeutet und B ein Wasserstoffatom oder einen Phenoxyalkylrest
bedeutet, worin R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt, η für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht und einer der Reste A oder B ein Wasserstoffatom darstellen muß, mit einem Alkylierungsagens der allgemeinen Formel VII oder IX alkyliert.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen .zur Behandlung eines Säugetiers (Mensch und Tier), das unter Depressionen leidet.
Dazu verabreicht man an dieses Säugetiere systemisch eine therapeutisch wirksame, antidepressive Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder XI oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon. Eine effektive Dosis beträgt 0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht, wobei die Dosierung von den gewünschten Effekten, der Verabreichungsart und in gewissem Maß auch von der gewählten Verbindung abhängt. Unter einer systemischen Verabreichung wird eine orale, rektale und parenterale (i.e. intramuskulär, intravenös und subkutan) verstanden. Verabreicht man eine erfindungsgemäße Verbindung oral, dann ist es im allgemeinen erforderlich, eine größere Menge des Wirkstoffs einzusetzen, um dieselbe Wirkung zu erzielen, wie mit einer kleineren, jedoch parenteral verabreichten Menge. In Übereinstimmung mit einer guten klinisehen Praxis verabreicht man die erfindungsgemäßen Verbindungen in Konzentrationen, die zu wirksamen antidepressiven Wirkungen führen, ohne dabei schädliche oder unerwünschte Nebeneffekte hervorzurufen.
Zur Erzielung eines antidepressiven Effekts können die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen Wirkstoffen verabreicht werden. Für therapeutische Zwecke werden diese Verbindungen im allgemeinen als pharmazeutische Mittel gegeben. Derartige Mittel enthalten eine antidepressive Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Pharmazeutische Mittel mit 1 bis 500 mg Wirkstoff/Einheitsdosis sind bevorzugt und in üblicher Weise als Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, wäßrige oder ölige Suspensionen, Sirupe, Elixiere und wäßrige Lösungen formuliert.
Die Art des eingesetzten, pharmazeutischen Mittels hängt natürlich von der gewünschten Verabreichungsart ab. Orale Mittel können z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln vorliegen und übliche Exzipientien, wie Bindemittel (z.B. Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid), desintegrierende Mittel (z. B.Stärke) und Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat), enthalten. Lösungen oder Suspensionen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen pharmazeutischen Trägern setzt- man für parenterale Mittel ein. Dazu zählen z.B. eine wäßrige Lösung für eine intravenöse Injektion oder eine ölige Suspension für eine intramuskuläre In^jektion.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert. Die angegebenen Spektraldaten für die kernmagnetische Resonanz (NMR) bezeichnen die chemischen Verschiebungen zu tieferem Feld (S), ausgedrückt als
parts per million (ppm) gegenüber Tetramethylsilan als Standardsubstanz. Die für die verschiedenen Verschiebungen wiedergegebene, relative Fläche entspricht der Anzahl der Wasserstoffatome in dem einzelnen Substituenten. Die Art der Verschiebungen hinsichtlich Multiplizität ist wiedergegeben als breites Singulett (bs), Multiplett (m), Triplett (t) oder Quadruplett (q), wobei in geeigneten Fällen die Kopplungskonstante angegeben ist. Diese Angaben sind im folgenden Format angegeben: NMR (Lösungsmittel): <f (relative Fläche, Multiplizität, J-Wert). Deutero-Dimethylsulfoxid ist mit DMSO-dg, Infrarot mit IR und Kaliumbromid mit KBr abgekürzt.
Beispiel 1
2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-1H-1,2.4-triazol-3(2H)-on* (Ila)
(a) 1 - (3-Chlorpropyl) -4- (3-chlorphenyl) -piperazinhydrochlorid
Eine 50ftLge Natriumhydroxidlösung (430,6 g, 5,333 Mol) gibt man tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1-(3· ChlorphenylJ-piperazin-hydrochlorid (502,0 g, 2,153 Mol) und 1-Brom-3-chlorpropan (339,0 g, 2,153 Mol) in 435 ml Wasser und 535 ml Aceton, wobei man die Temperatur bei 0 bis 10°C hält.
+ Diese Verbindung kann auch als 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)· 1-piperazinylJ-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on bezeichnet werden.
Anschließend rührt man 16 h bei Raumtemperatur, trennt die obere organische Phase ab, engt bei vermindertem Druck ein, nimmt den zurückgebliebenen, öligen Rückstand in 500 ml Aceton auf, filtriert und engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein, wobei man einen öligen Rückstand erhält, den man in siedender, verdünnter Salzsäure (1,67 Wasser plus 280 ml konz.HCl, 3f36 Mol) löst. Das öl, das sich anfänglich von der gekühlten Säurelösung abtrennt, verfestigt sich beim Stehen. Dies sammelt man, spült mit kaltem Wasser und trocknet an der Luft. Kristallisation dieses Materials aus Wasser unter Verwendung von Aktivkohle ergibt 438,4 g (6696) 1-(3-Chlorpropyl)-4-(3-chlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid, Fp.196,5 bis 198,50C
(b) 1-(3-Chlorphenyl)-4-(3-hydrazinopropyl)-piperazin 10,7 g (0,184 Mol) Hydrazinhydrat in 20 ml Ethanol gibt man langsam zu 1-(3-Chlorphenyl)-4-(3-chlorpropyl)-piperazin-hydrochlorid (9,29 g, 0,03 Mol) in 20 ml Ethanol, erhitzt 3 h am Rückfluß, entfernt das Lösungsmittel bei vermindertem Druck und gibt 20 ml Wasser zu dem Rückstand. Dann gibt man 50 ml Tetrahydrofuran zu der wäßrigen Mischung, die man dann mit Kaliumhydroxid-Pellets unter Verwendung eines Eisbades sättigt. Die Tetrahydrofuran-Phase trennt man ab, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert bei vermindertem Druck, wobei man 7,4 g (92%) 1-(3-Chlorphenyl)-4-(3-hydrazinopropyl)-piperazin erhält, das man ohne weitere Reinigung.in der nachfolgenden Stufe einsetzt.
(c) 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-5-
ethyl-1H-1,2.4-triazol-3(2H)-on
Eine Lösung von 1-(3-Chlorphenyl)-4-(3-hydrazinopropyl)-piperazin (19,6 g (0,073 Mol) in 90 ml Ethanol gibt man zu N-Ethoxycarbonylthiopropionamid (12,13 g, 0,073 Mol) in 30 ml Ethanol, erwärmt die Mischung 16 h am Rückfluß,
wobei Schwefelwasserstoff entweicht, und engt dann bei vermindertem Druck ein. Kristallisation des Rückstands aus Ethanol ergibt 18,3 g (72%) 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1 -piperazinyl ]-propyl ]-5-ethyl-1 H-1,2,4-triazol-3 (2H) -
5 on, Fp. 79 bis 810C.
Zu einer Probe der Base in Ethanol gibt man ethanolische-HCl und fällt das Salz mit Ether aus, wobei man 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl) -1 -piperazinyl ]-propyl ]-5-ethyl-1H-1,2,4-triazol-3(2H)-on-hydrochlorid, Fp. 165 bis 167°C, erhält.
Analyse: für C17H24ClN5CHCl
berechnet: C 52,86% H 6,53% N 18,13% gefunden : 52,72 6,44 17,96
NMR (DMSO-d,): 1,15 (3H,t, 7.3 Hz), 2.16 (2H,m), 2.43 (2H,q,
7.3 Hz), 3.18 (8H,m), 3.68 (4H,m), 6.89 (3H,m), 7.24 (lH,m), 11.49 (IH,bs).
IR (0.5% KBr, cm"1): 770, 940, 1255, 1440, 1485, 1595, 1690, 2570, 2980.
Beispiel 2
2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-4 (2-phenoxvethvl)-2H-1.2.4-triazol-3(4H)-on'i' (Ia)
+ Diese Verbindung kann auch als 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1 -piperazinyl 3-propyl ]-5-ethyl-2,4-dihydro-4- (2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on bezeichnet werden.
(a) Umsetzung in Xylol
2,08 g (0,052 Mol) Natriumhydroxid in 10 ml Wasser gibt man langsam unter Rühren zu 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl ]-propyl ]-5-ethyl-1H-1,2,4-triazol-3 ( 2H) -on (18,2 g, 0,052 Mol) in 150 ml warmem Ethanol. Ist das Mischen beendet, entfernt man destillierbare Verbindungen bei vermindertem Druck. Dann gibt man Ethanol zu dem Rückstand, entfernt es bei vermindertem Druck und wiederholt diesen Vorgang, bis man das Natriumsalz von 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl) -1 -piperazinyl ]-propyl ]-5-ethyl-1H-1,2,4-triazol-3(2H)-on als harten Feststoff erhält.
Das Natriumsalz pulverisiert man, suspendiert in 200 ml Xylol und mischt mit Phenoxyethylbromid (10,4 g, 0,052 Mol) in 20 ml Xylol, kocht die erhaltene Mischung 64 h unter Rühren am Rückfluß und filtriert die Reaktionsmischung heiß. Das Filtrat konzentriert man bei vermindertem Druck und nimmt den Rückstand in Ether auf. Unlösliche Bestandteile filtriert man ab und konzentriert das Etherfiltrat, wobei man 22,9 g (94%) 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl ]-propyl]-5-ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on als freie Base erhält. Man reinigt das Produkt, indem man eine Lösung der freien Base in Ethanol mit ethanolischer HCl ansäuert,und kristallisiert, wobei man hydratisiertes (0,25 Mol) 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl) -1 -piperazinyl ]-propyl ]-5-ethyl-4- (2-phenoxyethyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on-hydrochlorid, Fp. bis 1770C, erhält (Ausbeute 30,7%). Analyse: für C25H32ClN5O2-HCLiAH2O berechnet: C 58,77% H 6,61% N 13,71% gefunden : 58,61 6,48 13,68
NMR (DMSO-(J6): 1.20 (3H,t, 7.5 Hz), 2.16 (2H,m), 2.66 (2H,q, 7.5 Hz), 3.27 (8H,m), 3.74 (4H,m), 3.96 (2H,t), 4.17 (2H,t), 6.96 (6H,m), 7.29 (3H,m), 11.50 (IH,bs).
IR (0.5% KBr, cm"1): 755, 940, 1235, 1440, 1490, 1595, 1710, 2580, 2940.
Eine Probe des nach dem obigen Verfahren erhaltenen, nichthydratisierten 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl ]-propyl]-5-ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on-hydrochlorids schmilzt bei 175 bis 177°C.
Analyse: für C25H52ClN5O21HCl
berechnet: C 59,29% H 6,57% N 13,83% geflinden : 58,98 6,44 13,58
NMR (DMSO-d,): 1.20 (3H,t, 7.5 Hz), 2.14 (2H,m), 2.65
(2H,q, 7.5 Hz), 3.25 (8H,in)f 3.72 (AH, m), 3.95 (2H,t), 4.16 (2H,t), 6.91 (6H,m), 7.25 (3H,m), 11.61 (IH,bs).
C13NMR (DMSO-d£): 9.65, 18.40, 22.90, 40.57, 41.89, 44.73, ο
50.31, 52.92, 64.95, 114.06, 114.30, 115.21, 119.12, 120.93, 129.53, 130.55, 133.94, 147.92, 150.78, 153.15, 157.87.
Ir (0.5% KBr, cm"1): 750, 940, 1235, 1440, 1485, 1595,
1710, 2570, 2930.
20
(b) Umsetzung in Acetonitril mit Kaliumcarbonat Eine Mischting von 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-1H-1,2,4-triazol-3(2H)-on (15 g, 0,043 Mol), Phenoxyethylbromid (8,62 g, 0,043 Mol), Kaliumcarbonat (11,9 g, 0,086 Mol) und einer Spur Kaliumiodid in 100 ml Acetonitril kocht man 64 h am Rückfluß, filtriert die Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat bei vermindertem Druck und nimmt den Rückstand in Ether auf und filtriert. Einengen des etherischen Filtrats ergibt 18,35 g (91%) der freien Base 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl) -1 -piperazinyl ]-propyl ]-5-ethyl-4- (2-phenoxyethyl) 2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on. Die freie Base überführt man in das Hydrochlorid in Ethanol unter Verwendung ethanolischer HCl und kristallisiert aus Ethanol, wobei man in 53%iger Ausbeute analytisch reines 2-[3-[4-(3-Chlorphe-
nyl) -1 -piperazinyl ]-propyl ]-5-ethyl-4- (2-phenoxy e thy ])-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on-hydrochlorid, Fp. 175 bis 177°C, erhält.
Analyse: für C25H32Cl N5O21HCl
berechnet: C 59,29% H 6,57% N 13,83% gefunden : 59,42 6,68 13,52
NMR (DMSO-(I6): 1.20 (3H,t, 7.5 Hz), 2.15 (2H,m), 2.65 (2H,q, 7.5 Hz), 3.25 (8H,nO, 3.72 (AH,m), 3.95 (2H,t), 4.16 (2H,t), 6.93 (6K,m), 7.27 (3H,m), 11.61 (IH,bs).
IR (0.57. KBr, cm"1): 755, 940, 1240, 1440, 1490, 1595, 1710, ; 2580, 2940.
Beispiel 3
2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2t4-dihvdro-4-(3~PhenoxyproT)yl)-3H~1.2.4-triazol-3--on(Ib)
<Q-O-(CH2)3 -
Eine Mischung aus 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-1H-1,2,4-triazol-3(2H)-on (3,86 g, 0,01 Mol), 3-Phenoxypropylbromid (2,15 g, 0,01 Mol), Kaliumcarbonat (4,15 g, 0,01 Mol) und einer Spur von Kaliumiodid in 50 ml Acetonitril kocht man 65 h am Rückfluß, filtriert die Reaktionsmischung, konzentriert das Filtrat bei vermindertem Druck und nimmt den Rückstand in Ether auf und filtriert. Man entfernt das Lösungsmittel und reinigt weiter, indem man nacheinander die freie Base in das Hydrochloridsalz und dann wieder in die freie Base überführt, die man unter Verwendung einer Silikasäule mit Methanol/Chloroform als Elulerungsmittel chromatographiert.
Die nach der chromatographischen Trennung erhaltene, freie
Base überführt man in Ethanol unter Verwendung ethanoliseher HCl in das Hydrochloridsalz, wobei man 1,17 g (22%) analytisch reines 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl ]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(3-phenoxypropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid, Fp. 145 bis 1470C, erhält.
Analyse: für C26H34ClN5O2-HCl
berechnet: C 60,00% H 6,78% N 13,46% gefunden : 60,27 6,82 13,67
NMR (DMSO-d6): 1.15 (3H,t, 7.2 Hz); 2.10' (AH,m); 2.55 (2H,q, 7.2 Hz); 3.18 (6H,m); 3.75 (8H,m); 3.99 (2H,t, 6.0Hz); 6.94 (6H,m); 7.27 (3H,m); 11.70 (IH,bs).
Beispiel 4
2-[3-[4-(3-Chlorphenyl) -1 -piperazinyl ]-propyl ]-5-ethyl-2 ^-dihvdro^- (4-phenoxvbutyl) -3H-1,2,4-triazol-3-on( Ic)
Eine Mischung von 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-1H-1,2,4-triazol-3(2H)-on (3,86 g, 0,01 Mol), 4-Phenoxybutylbromid (2,29 g, 0,01 Mol), Kaliumcarbonat (4,15 g, 0,01 Mol) und einer Spur Kaliumiodid in 50 ml Acetonitril erhitzt man 65 h am Rückfluß, filtriert die Reaktionsmischung, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und nimmt den Rückstand in Ether auf und filtriert. Konzentrieren des etherischen Filtrats ergibt die freie Base. Man überführt die freie Base in Ethanol mit ethanolischer HCl in das Hydrochloridsalz und kristallisiert das Salz aus Ethanol um und erhält so analytisch reines 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(4-phenoxybutyl)-3H-1,2,4-triazol-3- on-hydrochlorid, Fp. 152 bis 154°C.
Analyse: für C2^E56ClNcO2.HCl
berechnet: C 60,68% H 6,98% N 13,11% gefunden : 60,70 6,86 13,25
NMR (DMSO-CJ6): 1.19 (3H,t, 7.4 Hz); 1.74 (4H,m); 2.19 (2H,m) 2.58 (2H,q, 7.4 Hz); 3.19 (6H,m); 3.70 (6H,xn); 3.99 (4Η,τη); 6.92 (6H,m); 7.26 (3H,m); 11.70 (lH,bs).
Bei spiel 5
5-Ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on (Villa, η = 2)
(a) 3-Phenoxypropionyl-hvdrazid-hydrochlorid Ethyl-3-phenoxypropionat (1481,0 g, 7,62 Mol), das man gemäß R.Hall et al., J.Chem.Soc, 2035 (1949), erhält, rührt man in einem Eisbad, während man 95% Hydrazin (308,3 g, 9,14 Mol) zugibt, wobei sich ein Präzipitat bildet. Die Mischung läßt man 5 h bei Raumtemperatur stehen, kühlt dann 16 h ab und filtriert, wobei man 1128,0 g eines weißen Feststoffs (82,1% Ausbeute) von 3-Phenoxy~ propionyl-hydrazid erhält. Das Hydrochloridsalz stellt man her, indem man 3-Phenoxypropionyl-hydrazid (2000,6 gf 11,1 Mol) in 5 1 Methylenchlorid löst, die Lösung rührt und in einem Eisbad abkühlt, während man wasserfreies HCl bis pH 3 durch die Mischung perlt. Den Feststoff filtriert man ab, spült mit Methylenchlorid und trocknet an der Luft, wobei man 2100 g (87,1% Ausbeute) 3-Phenoxypropionyl-hydrazid-hydrochlorid, Fp. 145 bis 1560C,erhält.
(b) 1 -Propionyl-4-(2-phenoxyethvl) -semlcarbazld Eine Mischung von 3-Phenoxypropionyl-hydrazid-hydrochlo-
rid (938,9 g, 4,333 Mol), 6,8 kg Eis-Wasser und 3,4 1 Toluol rührt man in einem Eisbad, während man eine Lösung von Natriumnitrit (328,6 g, 4,763 Mol) in 1,4 1 Wasser während 10 min zugibt. Die Mischung rührt man 0,5 h bei 20C, gibt Gelite zu, filtriert die Mischung durch ein Celite-Kissen, trennt die Filtratschichten und extrahiert die wäßrige Schicht mit zweimal 400 ml Toluol. Die vereinigten Toluolextrakte trocknet man über Magnesiumsulfat, filtriert und gibt die Toluollösung von 3-Phenoxypropionylazid während 1,5 h unter Stickstoff atmosphäre und unter Rühren in einen Kolben, der in einem Dampfbad geheizt wird. Nach beendeter Zugabe vervollständigt man die Zersetzung des Azids zum Phenoxyethylisocyanat durch Erwärmen und Rühren, bis die Gasentwicklung aufhört. Die klare, gelbe Lösung kühlt man auf 200C ab und gibt unter Rühren auf ein Mal Propionylhydrazid (381,8 g, 4,333 Mol) zu, das man gemäß T.Rabini et al., J.Org.Chem., 30, 2486 (1965), erhält. Man rührt weiter und kühlt die Reaktionsmischung auf 100C ab. Dann filtriert man und erhält 792,2 g (72,8% Ausbeute) 1-Propionyl-4-(2-phenoxyethyl)-semicarbazid, Fp. 178 bis 1830C.
(c) 5-Ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2H-1.2.4-triazol-3(4H)-on Eine Lösung von Kaliumhydroxid (88,4 g, 1,576 Mol) in 10 1 Wasser rührt und erwärmt man auf 950C Dann gibt man 1-Propionyl-4-(2-phenoxyethyl)-semicarbazid (396,1 g, 1,576 Mol) zu und rührt die Mischung 40 min bei 95 bis 960C. Die unlöslichen Bestandteile filtriert man ab und rührt das Filtrat in einem Eisbad, während man 145 ml (1»74 Mol) 37%ige Salzsäure zugibt. Man rührt weiter unter Kühlen, wobei man einen weißen Feststoff erhält, den man sammelt, mit Wasser spült und an der Luft trocknet. Man erhält so 233,5 g (63,5% Ausbeute) 5-Ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on, Fp.136 bis 1390C.
Analyse: für C12H15N5O2
berechnet: C 61,79% H 6,48% N 18,01 gefunden : 61,77 6,50 17,91
Beispiel 6
2-[3-[4-(3-Chlor^henyl)-1-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihvdro-4-(2-phenoxvethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on(la)
Umsetzung mit Natriumhydroxid in Isopropanol
Eine Mischung von 5-Ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on (60,0 g, 0,257 Mol), 1-(3-Chlorphenyl)-4-(3-chlorpropyl)-piperazin-hydrochlorid (79,7 g, 0,257 Mol), Natriumhydroxid (26,7 g, 0,669 Mol) und 400 ml Isopropanol rührt und erhitzt man 10 bis 18 h am Rückfluß, säuert die Mischung dann mit 35 ml (0,42 Mol) 37%iger Salzsäure an und konzentriert das Lösungsmittel bei vermindertem Druck. Den Rückstand rührt man mit 400 ml Methylenchlorid, filtriert und konzentriert das Filtrat bei vermindertem Druck. Kristallisation des Rückstands aus 600 ml Isopropanol ergibt 81,5 g (62,5% Ausbeute) eines Produkts, das man weiter aus Wasser und dann Isopropanol kristallisiert, wobei man 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl J-propyl ]-5-ethyl-2,4-dihydro-4- (2-phenoxyethyl) 3H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid, Fp. 180 bis 182,50C, erhält.
Die Spektraldaten (NMR, 1^C-NMR, IR) und die Elementaranalyse sind in Übereinstimmung mit denen des in Beispiel 2 erhaltenen, identischen Produkts.
Beispiel
"Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben und ersetzt das dort eingesetzte Phenoxyethylbromid durch die aufgeführten Phenoxyalkylhalogenideund alkyliert so 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl ]-propyl]-5-ethyl-iH-1,2,4-triazol-3(2H)-on, wobei man die aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält.
N-(CH2)3-N
Phenoxyalkylhalo genid
4-Chlorphenoxyethyl-chlorid 3 -Chlorphenoxye thyl-chlorid 4-Fluorphenoxy e thyl-bromid 4-Fluorphenoxypropyl-chlorid 3-Methoxyphenoxyethyl-chlorid 4-Methoxyphenoxyethyl-chlorid
Verbindung
(Id)4-Cl (Ie)3-Cl (If)4-F (Ig)A-P (Ih)3-CH3O (Ii)4-CH3O
2 2 2 3
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel XI
Ν—(CH2) 3-
-K
worin
η R-
für 2-4 steht,
ein Wasserstoff atom oder eine
gruppe bedeutet,
X1 ein Sauerstoffatom oder eine direkte Bindung darstellt,
Y für ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine C1^-Alkoxygruppe oder CF, steht, mit der Maßgabe, daß, falls Y ein Wasserstoffatom darstellt, η nicht für 2, R2 nicht für eine Ethylgruppe, X1 nicht für ein Sauerstoffatom und Z nicht für eine mit einem einzelnen Halogensubstituenten substituierte Phenylgruppe stehen kann, und
Z für eine Benzylgruppe oder einen der folgenden Reste
25 steht, worin
R-, ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt, R^ für ein Halogenatom oder eine CF*-Gruppe steht, Rc ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Cyanogruppe bedeutet und
Rg ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, oder die pharmazeutisch verträglichen-Säureadditionssalze davon.
Diese Verbindungen haben ähnliche Eigenschaften wie die zuvor beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel
(I). Sie inhibieren beispielsweise die Serontin Typ-2-Bindung bei Konzentrationen unterhalb 1000 Nanomol. Dies ist eine Eigenschaft von klinisch nützlichen Antidepres· siva.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) erhält man nach den zuvor beschriebenen Verfahren oder gemäß den in den nachstehenden Schemata 1 und 2 zusammengefaßten Arbeitsweisen.
Schema 1,
R2 N
V(CH-) _i Jh + Χ'-«* ) -H N-Z ► XI
(XII) (XIII)
Bei dem in Schema 1 gezeigten Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (Xl) alkyliert man eine Triazolon-Verbindung der allgemeinen Formel (XII) mit einem Piperazinyl-propyl-X1-Derivat der allgemeinen Formel (XIII), worin X1 ein Halogenatom (vorzugsweise Chlor oder Brom) oder eine geeignete, austretende Gruppe, wie Sulfat, Phosphat, Tosylat, Mesylat und dergl., bedeutet, in einem reakt ions inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Alkalimetallbase, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Tetrabutylammonium-hydrogensulfat. Man verwendet im allgemeinen geringe Mengen Kaliumiodid als Katalysator.
Die zuvor für die Alkylierung der Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II mit den Phenoxyalkylhalogeniden der allgemeinen Formel VII beschriebenen Laboratoriumsverfahren und Lösungsmittel können eingesetzt werden. Zusätzlich können auch Alkanole, insbesondere Isopropa-
35 nol, verwendet werden.
ww* <■»
(XIV)
VCCH2)xi"V^
» (XI) (XVI)
Gemäß dem Verfahren des Schemas 2 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) setzt man p-Toluolsulfonylchlorid (Tosylchlorid) mit einem Alkohol der allgemeinen Formel (XIV) zu einem Tosylat der allgemeinen Formel (XV) um und läßt dann anschließend das Tosylat der allgemeinen Formel (XV) mit einem substituierten Piperazin der allgemeinen Formel (XVI) reagieren. Zur überführung des Tosylats in die Triazolon-Verbindung der allgemeinen Formel (XI) setzt man das substituierte Piperazin der allgemeinen Formel (XVI) mit dem Tosylat der allgemeinen Formel (XV) um, indem man das Tosylat und das Piperazin nucleophil (1,1 Mol-Äquiv.) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, löst, wobei man einen Säurefänger, wie die organische Base N,N-Diisopropylethylamin, einsetzt.
In den vorstehend aufgeführten Formeln der Schemata 1 und 2 besitzen Y, X1, n, R2 und Z die zuvor bei der Formel XI angegebenen Bedeutungen.
ι Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Xl) erhält man nach den zuvor beschriebenen Verfahren oder gemäß den nachstehend beschriebenen Modifikationen, die in einem einheitlichen Verfahren zusammengefaßt werden können. Dabei setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel X1
R2
B'-N N-A'
worin A1 für ein Wasserstoffatom oder einen Piperazinylrest (a)
-(CH5),-N N-Z
(a)
oder einen Rest (b)
-(CH2)3-X»
steht, wobei X" eine austretende Gruppe, z.B. Halogen, Sulfat, Phosphat, Mesylat und vorzugsweise Tosylat bedeutet; und
B1 für ein Wasserstoffatom oder einen Rest (c) 25
(c)
steht,
mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel VII oder XIII oder einem Piperazin der allgemeinen Formel XVI, falls A* für einen Rest (b) und B1 für einen Rest (c) steht, um.
Der Ausdruck "niedrig" steht für 1 bis 8 C-Atome, vorzugsweise 1 bis 6 C-Atome und insbesondere 1 bis 4 C-Atome.
Beispiel 8
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XI durch Alkylierung einer Triazolon-Verbindung der allgemeinen Formel XII
Äquimolare Mengen des erforderlichen Triazolons (XII) und Piperazinylpropylchlorid (XIII; X1 = Cl), wasserfreies, gepulvertes Kaliumcarbonat (3-4 Mol-Äquiv.), Tetrabutylammonium-hydrogensulfat (0,1 Mol-Äquiv.) und Kaliumiodid (0,05 Mol-Äquiv.) erhitzt man 24 bis 48 h in Acetonitril, wobei man wasserfrei und unter einer Stickstoffatmosphäre arbeitet und heftig rührt. Das Ende der Reaktion bestimmt man mit Hilfe üblicher Methoden, z.B. dünnschichtchromatographisch. Überschüssiges Acetonitril entfernt man bei vermindertem Druck und verteilt die erhaltene Mischung zwischen Wasser und Methylenchlorid. Den organischen Extrakt trocknet man mit Natriumcarbonat oder Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert im Vakuum, wobei man das Rohprodukt gewöhnlich als viskoses öl erhält. Dieses Produkt reinigt man mittels üblicher Flash-Chromatographie [V.C.Still et al., J.Org.Chem., 4^, 2923 (1978)] und überführt dann in ein pharmazeutisch verträgliches Salz, wie das Hydrochlorid.
Setzt man gemäß diesem Verfahren 1-(3-Chlorphenyl)-4-(3-chlorpropyl)-piperazin (XIII; X1 = Cl; Z = 3-Chlorphenyl) mit dem erforderlichen Triazolon (XII) um, dann erhält man die aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel XI.
(a) 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-[2-(2-methoxyphenoxy)-ethyl] 3H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid-hydrat (XI; Y= 2-CH3O; X1 = O; η = 2; R2 = C2H5; Z = 3-Chlorphenyl); kristallisiert aus Ethylacetat, Fp. 125 bis 128°C.
Analyse: für C26H34ClN5O^HCl.0
berechnet: C 57,44% H 6,64% N 12,88% gefunden : 57,28 6,54 13,15 NMR (DMS0-d6): 1,20 (3, t, 7,4 Hz), 2,15 (2, m), 2,76 (2, q, 7,4 Hz), 3,20 (8, m), 3,71 (3, s), 3,90 (8, m), 6,89 (7, m), 7,24 (1, m), 11,55 (1, bs).
(b) 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-5-(i,1-dimethylethyl)-2,4-dihydro-4-(2-phenoxy- ethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid (XI; Y = H; X1 = 0; η = 2; R2 = tert.-Butyl; Z = 3-Chlorphenyl);
kristallisiert aus Ethanol-Ether, Fp. 156 bis 1590C.
Analyse: für C27H56ClN5O2-HCl
berechnet: C 60,67% H 6,98% N 13,10% gefunden : 60,85 6,93 12,79 NMR (DMSO-d6): 1,36 (9,s), 2,18 (2,m), 3,20 (8,m), 3,72 (4,m), 4,21 (4,m), 6,96 (6,m), 7,24 (3,m), 11,75 (1,bs).
(c) 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-[2-(4-methoxyphenoxy)-ethyl]- 3H-1,2,4-triazol-3^on-hydrochlorid-hemihydrat (XI; Y = 4-CH5O; X1 =0; η s 2; R2 = C2H5; Z = 3-Chlorphenyl); kristallisiert aus Ethanol, Fp. 112 bis 1170C.
Analyse: für 353
berechnet: C 57,25% H 6,65% N 12,84% H2O 1,65% gefunden : 57,51 6,57 12,54 1,68
NMR (DMSO-d6): 1,20 (3,t,7,2 Hz), 2,16 (2,m), 2,65(2,q, 7,2Hz), 3,16 (8,m), 3,67 (3,s), 3,90 (8,m), 6,83 (4,s), 6,95 (3,m).
3A23898
ι (d) 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1 -piperazinylJ-propyl ]-5-e thyl-2,4-dihydro -4- [2- [3- (trif luorme thyl) -phenoxy ]-ethyl ]-3H-1,2,4-tΓiazol-3-on-hydrochloΓid-hemIhydrat (XI; Y = 3-CF3; X1 = O; η = 2; R2 = C2H5; Z = 3-Chlorphenyl); kristallisiert aus Ethanol-Ether, Fp.142-1440C* Analyse: für C26H31ClF3N5O2-HCLO^H2O berechnet: C 53,52% H 5,70% N 12,00% H2O 1,54% gefunden : 53,35 5,58 11,75 1,88 NMR (DMSO-d6): 1,20 (3,t,7,2 Hz), 2,17(2,m), 2,66 (2,q, 7,2 Hz), 3,28 (8,m), 3,72 (9,m), 3,96 (2,t,5,0 Hz), 4,26 (2,t,5,0 Hz), 6,89 (3,m), 7,28 (4,m), 7,50 (i,m), 11,60
(e) 4-[3-(3-Chlorphenoxy)-propyl]-2-[3-[4-(3-
chlorphenyl) -1 -piperazinyl ]-propyl ]-5-ethyl-2,4-dihydro-3H-triazol-3-on-hydrochlorid (XI; Y = 3-Cl; X1 =0; η = 3; R2 = C2H5; Z = 3-Chlorphenyl); kristallisiert aus Ethanol, Fp. 134 bis 1370C
Analyse: für C26H33Cl2N5O^HCl
berechnet: C 56,27% H 6,18% N 12,62% gefunden : 56,54 6,27 12,67 NMR (DMSO-d6): 1,16 (3,t,7,4 Hz), 2,10 (4,m), 2,55 (2,q, 7,4 Hz), 3,20 (8,m), 3,74 (6,m), 4,02 (2,m), 6,95 (6,m), 7,24 (3,m), 11,76 (1, bs).
(f) 4-[2-(3-Chlorphenoxy)-ethyl]-2-[3-[4-(3-chlorphenyl) -1 -piperazinyl ]-propyl ]-5-ethyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid (XI; Y = 3-Cl; X1 = 0; η = 2; R2 = C2H5; Z = 3-Chlorphenyl); kristallisiert aus
Ethanol, Fp. 181 bis 1830C
Analyse: für C25H31Cl2N5O^HCl
berechnet: C 55,51% H 5,96% N 12,95% gefunden : 55,73 6,16 12,67 NMR (DMS0-d6): 1,20 (3,t,7,2 Hz), 2,18 (2,m), 2,65 (2,q, 7,2 Hz), 3,18 (6,m), 3,72 (6,m), 3,95 (2,t,5,0 Hz), 4,20 (2,t,5,0 Hz),6,98 (6,m);7,24 (2,m), 11,60 (i,bs).
(g). 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl ]-5-ethyl-2,4-dihydro-4- [3- [3- (trif luormethyl) -phenoxy 3-propyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid (XI; Y = 3-CF5; X1 =0; η = 3; R2 = C2H5; Z = 3-Chlorphenyl);
kristallisiert aus Ethanol, Fp.153 bis 154°C. Analyse: für C27H35ClF3N5O2-HCl
berechnet: C 55,11% H 5,82% N 11,90% gefunden : 55,15 5,78 11,95 NMR (DMSO-dg): 1,17 (3,t,7,2 Hz), 2,11 (4,m), 2,56 (2,q, 7,2 Hz), 3,20 (8,m), 3,78 (6,m), 4,10 (2,t,6,0 Hz), 6,95 (3,m), 7,20 (4,m), 7,55 (1,m), 11,75 (1, bs).
(h) 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl ]-5-ethyl-2,4-dihydro-4- (3-phenylpropyl) -3H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid (XI; Y = H; X1 = direkte Bindung; η = 3; R2 = C2H5; Z = 3-Chlorphenyl); kristallisiert aus Ethanol, Fp. 176 bis 177°C. Analyse: für C26H34ClN5O^Cl
berechnet: C 61,90% H 6,99% N 13,88% gefunden : 61,96 7,01 13,99 NMR (DMSO-d6): 1,18 (3,t,7,5 Hz), 2,00 (4,m), 2,60 (4,m), 3,20 (6,m), 3,68 (8,m), 6,92 (3,m), 7,24 (6,m), 11,68
(i) 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl ]-5- ethyl-2,4-dihydro~4- ( 4-phenylbutyl) -3H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid (XI; Y = H; X1 = direkte Bindung; η β 4} R2 = C2H5; Z β 3-Chlorphenyl); kristallisiert aus Ethanol, Fp. 190 bis 1920C.
Analyse: für C27H36ClN5CHCl
berechnet: C 62,55% H 7,20% N 13,51% gefunden : 62,41 7,24 13,56 NMR (DMSO-d6): 1,16 (3,t,7,2 Hz), 1,59 (4,m), 2,15 (2,m), 2,58 (4,m), 3,18 (4,m), 3,60 (10,m), 6,91 (3,m), 7,20 (6,m), 11,70 (1,bs).
2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid (XI; Y=H; X1 =0; η = 2; R2 = H; Z= 3-Chlorphenyl); kristallisiert aus Ethanol, Fp. 140 bis 1420C.
Analyse: für C2JEi28ClNcO2.HCl
berechnet: C 57,74% H 6,11% N 14,64% gefunden : 57,71 6,10 14,44 NMR (DMSO-d6): 2,18 (2,m), 3,16 (6,m), 3,49 (2,m), 3,78 (4,m), 3,97 (2,t,5,0 Hz), 4,20 (2,t,5,OHz), 6,99 (6,m), 7,23 (3,m), 8,06 (i,s), 11,65 (s, bs).
(k) 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-pro-
pyl]-2,4-dihydro-4-[2-(3-chlorphenoxy)-ethyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid (XI; Y = 3-Cl; X1 =0; η = 2; R2 = H; Z = 3-Chlorphenyl); kristallisiert aus Ethanol,
Fp.158 bis 16O°C.
Analyse: für C23H27Cl2N5O^HCl
berechnet: C 53,86% H 5,50% N 13,66% gefunden : 54,14 5,40 13,68 NMR (DMSO-d6): 2,20 (2,m), 3,19 (8,m), 3,69 (4,m), 3,48 (2,m),4,25 (2,t,5,OHz), 7,02 (8,m), 8,07 (1,s), 11,65
(l) 4-[3-(3-Chlorphenoxy)-propyl]-2-[3-[4-(3-
chlorphenyl)-1-piperazinylJ-propyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid-hydrat (XI; Y = 3-Cl; =0; n = 3; R2 = H; Z = 3-Chlorphenyl); kristallisiert
aus Ethanol, Fp. 140 bis 1440C.
Analyse: für C24H29Cl2N5O^I ,4HCl.0,25H2O berechnet: C 52,80% H 5,71% N 12,83% H2O 0,82% gefunden : 52,95 5,63 12,80 0,84
NMR (DMSO-d6): 2,12 (4,m), 3,18 (8,m), 3,75 (6,m), 4,02 (2,t,6,OHz), 6,48 (6,m), 7,24 (2,m), 7,65 (1,bs), 8,04 (1,s), 11,60
(m) 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-2»4-dihydro-4-[3-[3-(trifluormethyl)-phenoxy]-propyl]-3H-1 ,^^-triazol^-on-dihydrochlorid-hydrat (XI; Y = 3-CF3; X1 = 0; η = 3; R2 = H; Z = 3-Chlorphenyl);
3 1 2
kristallisiert aus Ethanol, Fp. 153 bis 1570C. Analyse: für C25H29ClF3N5O2.2HCl,O,4H£0 berechnet: C 49,7196 H 5,31% N 11,59% H2O 1,19% gefunden ν 49,83 5,28 11,45 1,14 NMR (DMSO-d6): 2,14 (4,m), 3,19 (8,m), 3,78 (6,m), 4,10 (2,t,6,0Hz), 6,92 (3,m), 7,21 (4,m), 7,52 (1,m), 8,07 (1,s), 9,24 (I,5,bs), 11,65 (
Beispiel 9
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XI durch Alkylierung einer Piperazin-Verbindung der allge-
meinen Formel XVI ; _
Eine Methylenchloridlösung des erforderlichen Triazolontosylats (XV), 1,1 Mol-Äquiv. der substituierten Piperazinverbindung (XVI) und 1,0 Mol-Äquiv. Ν,Ν-Diisopropylethylamin hält man 24 bis 72 h bei 40 bis 450C. Das Triazolonprodukt der Formel (XI) reinigt man als freie Base mit Hilfe der Flash-Chromatographie. Die Überführung in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, z.B. das Hydrochlorid, führt man auf übliche Weise durch, indem man die Base in so wenig Ethanol wie möglich löst und ethanolische HCl zugibt.
Setzt man gemäß diesem Verfahren 2-[3-(p-Toluolsulfonat)-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on» das gemäß Beispiel 12 erhalten wirdj mit dem erforderlichen, substituierten Piperazin (XVI) um, so erhält man die aufgeführten Produkte der Formel (XI).
(a) 2-[3-[4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl ]-propyl ]-5~ethyl-2,4-dihydro-4» (2-phenoxyethyl) -
3H-1,2,4-triazol-3-on (XI; Y = H; X1 = O; η = 2;
C2HcJ Z = ~~J ]| I )» kristallisiert aus Aceton, Fp.
105 bis 1060C.
Analyse: für
berechnet: C 63,39% H 6,55% N 17,06% S 6,51% gefunden : 63,19 6,52 16,90 6,61 NMR (CDCl3): 1,32 (3,t,7,2 Hz), 1,97 (2,m),2,53 (2,q, 7,2 Hz), 2,65 (6,m), 3,54 (4,m), 3,84 (2,t,z,0 Hz), 4,10 ]0 (4,m), 6,89 (3,m), 7,26 (4,m), 7,84 (2,m).
(b) 2-[4-[3-[3-Ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-4-(2-phenoxyethyl)-1H-triazol-1-yl]-propyl]-1-piperazinyl]-3-pyridincarbonitril-hydrochlorid-hydrat (XI; Y = H'; X1 = CN^X
0; η = 2; R9 = C9HcJ Z = JL IJ); kristallisiert aus
Ethanol, Fp.159 bis 161°C.
Analyse: für C25H31N7O^HCl. 0,25H9O berechnet: C 59,74% H 6,53% N 19,51% Cl 7,05% gefunden : 59,74 6,44 19,80 7,09
NMR (DMSO-dg): 1,20 (3,t,7,4 Hz), 2,14 (2,m), 2,67 (2,q, 7,4Hz), 3,15 (6,m), 3,64 (6,m), 4,15 (4,m), 6,95 (4,m), 7,29 (2,m), 8,17 (1,dd, 1,8Hz u.7,2 Hz), 8,50 (1,dd, 1,8 u.4,8 Hz), 11,88 (i,bs).
(c) 5-Ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-2-[3-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]-propyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on-dihydrochlorid (XI; Y=H; X1 =0; η = 2; R2 = C2H5» z = "CH2C6H5^J kristallisiert aus Ethanol, Fp.214 bis 2150C
Analyse: für C26H35N5O2^HCl
berechnet: C 59,77% H 7,14% N 13,40% gefunden : 59,82 7,12 13,25 NMR (DMS0-d6): 1,19 (3,t,7,4 Hz), 2,10 (2,m), 2,65 (2,q,
7,4 Hz),3,17 (2,m), 3,52 (10,m), 3,95 (2,t,5,0 Hz), 4,16 (2,t,5,O Hz), 4,40 (2,s), 6,94 (3,m), 7,46 (7,m).
(d) 5-Ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-2-[3-[4-(chinolin-2-yl)-1-piperazinyl]-propyl]-3H-1,2,4-tri- azol-3-on-dihydrochlorid (XI; Y=H; X1 =0; η = 2; R£ =
C2H5; Z =s -^jT^-^J); kristallisiert aus Ethanol, Fp.
2080C (Zers.).
Analyse: für C;
berechnet: C 60,10% H 6,49% N 15,02%
gefunden : 60,02 6,52 14,96
NMR (DMSO-d6): 1,20 (3,t,z,4 Hz), 2,19 (2,m), 2,66 (2,q, 7,4Hz), 3,20 (4,m), 3,75 (6,m), 3,98 (2,m), 4,18 (2,m), 4,97 (2,m), 6,93 (3,m), 7,30 (2,m), 7,75 (4,m),8,52 (2,m).
(e) 2-[3-[4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid-hemihydrat (XI; Y = H; X1 = 0; r^>r-F
η ss 2; R2 = C2H5; Z = Jk JJ__C1); kristallisiert aus Ethanol; Fp.1710C (Zers.).
Analyse: für C25H31 ClFN5O2.HCl.0,5H2O berechnet: C 56,29% H 6,24% N 13,13% H2O 1,69% gefunden : 56,58 6,22 13,11 1,61 NMR (DMSO-d6): 1,21 (3,t,z,2 Hz), 2,18 (2,m), 2,68 (2,q, 7,2 Hz), 3,20 (4,m), 3,45 (4,m), 3,74 (4,m), 3,98 (2,t, 5,0Hz), 4,19 (2,t,5,OHz), 6,97 (4,m), 7,25 (9,m), 12,00
(f) 5-Ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-2-[3 [4-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-1-piperazinyl]-propyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid (XI; Y = H; X1 = 0;
η = 2; R2 = C3H5; Z = -S^V-CF3); kristallisiert aus Ethanol, Fp.169 bis 1710C
Analyse: für
berechnet: C 57,83% H 6,16% N 12,97% gefunden : 57,87 6,20 12,62 NMR (DMSOd6): 1,21 (3,t,7,4 Hz), 2,20 (2,m), 2,68 (2,q, 7,4 Hz), 3,24 (8,m), 3,90 (6,m), 4,19 (2,t,5,0 Hz), 6,97 (3,m), 7,28 (6,m), 11,75 (1,bs).
(g) 2-[3-[4-(2-Chlor-6-pyrazinyl)-1-piperazinyl] propyl ]-5-ethyl-2,4-dihydro-4- (2-phenoxyethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid (XI; Y = H; X1 = O; η = 2; R2
= K ti
)> kristallisiert aus Ethanol, Fp. 194
bis 1960C.
Analyse: für
berechnet: C 54,33% H 6,15% N 19,28% gefunden : 54,17 6,17 19,38 NMR (DMSO-d6): 1,20 (3,t,7,2 Hz), 2,19 (2,m), 2,67 (2,q, 7,2 Hz), 3,11 (4,m),3,62 (6,m), 4,18 (6,m), 6,92 (3,m), 7,28 (2,m), 7,94 (1,s), 8,39 (i,s), 11,90 (i,bs).
(h) 2-[3-[4-(6-Chlor-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-propyl ] -5 -ethyl-2,4-dihydro-4- ( 2-phenoxyethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid (XI; Y = H; X1 =0; η = 2; R2 = ^TS
C2H5; Z = -1^n J-Cl); kristallisiert aus Ethanol-Ether, Fp.191 bis 192°C.
Analyse: für C24H31ClN6O24HCl
berechnet: C 56,80% H 6,36% N 16,56% gefunden : 56,41 6,39 16,77 NMR (DMSO-d6): 1,20 (3,t,7,5 Hz), 2,16 (2,m), 2,66 (2,q, 7,5 Hz), 3,10 (4,m), 3,42 (4,m), 3,72 (2,m), 3,95 (3,m), 4,16 (3,m), 6,91 (5,m), 7,27 (2,m), 7,61 (i,t,8,0Hz), 11,65 (I
(i) XI/ T = H,- X1 = Ο; η = 2; ^ = ^S ; Z =
N'
(j) Xl; Y - h; X1 = ο; η = 2,'
; z
CF,
Beispiel 10
Herstellung von TriazoIonen der allgemeinen Formel (XII)
-R,
(XII)
Triazolone der allgemeinen Formel (XII), worin R2 für eine Niedrigalkylgruppe steht, können wie folgt hergestellt werden:
(2)
1) KOH
(3)
It
(5)
0
R2CNHNH2
0 0
W if— X1-(CH.) -NHCNHNHC-R-v. // 1 2 η 2
XII
(6)
(7)
3A23898
Eine wäßrige Lösung des Kaliumsalzes des Phenols (1) vereinigt man mit einer wäßrigen Lösung des Kaliumsalzes von 3-Chlorpropionsäure (2). Die erhaltene Lösung erwärmt man 10 min am Rückfluß, kühlt dann auf O0C ab und gibt konz. Chlorwasserstoffsäure bis pH 2 zu. Die saure Lösung extrahiert man mit Chloroform, behandelt den Chloroformextrakt mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung, säuert die Bicarbonatphase mit konz.HCl bis pH 2 an, worauf die Phenoxysäure (3) präzipitiert, und überführt die Phenoxysäure (3) in das Säurechlorid, indem man mit Thionylchlorid (2 Mol-Äquiv.) in Chloroform bei Rückflußtemperatur umsetzt, überschüssiges Thionylchlorid und Chloroform entfernt man bei vermindertem Druck und verwendet das Säurechlorid ohne weitere Reinigung. Die Phenylalkanoyl-chloride werden den in ähnlicher Weise hergestellt. Beide Typen sind durch (4) wiedergegeben, worin X1 ein Sauerstoffatom oder eine direkte Bindung bedeutet.
Das Säurechlorid (4) überführt man gemäß dem Verfahren von Washburne et al., Synthetic Comm., 2, 227 (1972) ,unter Verwendung von Toluol als Lösungsmittel in das Isocyanat. Die Reaktionsmischung konzentriert man bei vermindertem Druck und verwendet das zurückgebliebene Isocyanat ohne weitere Reinigung. Das Isocyanat löst man in Methylenchlorid und gibt dies zu einer gut gerührten und gekühlten (O0C) Methylenchloridlösung, die das Hydrazid (6) enthält. Man erhält so das Semicarbazid (7), das man durch Entfernung des Methylenchlorids bei vermindertem Druck und Flash-Chromatographie des zurückgebliebenen Öls reinigt.
Zur intramolekularen Cyclisierung des Semicarbazide (7) behandelt man mit wäßrigem Kaliumhydroxid (5 Mol-Äquiv. einer 10bigen Lösung) und erhitzt 5 h auf 1000C. Man erhält so die Triazolon-Verbindung der allgemeinen Formel (XII), worin R2 für Niedrigalkyl steht.
1423898
Die TriazoIon-Verbindung der allgemeinen Formel (XII) , worin Rg ein Wasserstoff atom bedeutet, kann man herstellen, indem man das Isocyanat (5) mit tert.-Butylcarbazat in Methylenchlorid bei O0C umsetzt. Man erhält so das tert.-Butylcarboxy-semicarbazid (8), das man mit einer mit HCl gesättigten Methanollösung behandelt, um das Semicarbazid (9) zu erhalten. Die Umsetzung vn (9) mit überschüssigem Triethyl-o-formiat bei Rückflußtemperatur ergibt die Triazo Ion-Verbindungen der allgemeinen Formel (XII), worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
oo
(XII1 R2 = H)
Durch Anwendung der zuvor genannten Verfahren erhält man die folgenden Triazolon-Verbindungen der Formel (XII).
(a)%Y= 2-CH3O; X1 = 0; η = 2; R2 a C2H5; kristallisiert aus Methylenchlorid, Fp. 141 bis 142°C. Analyse: für ci3Hi7N3°3
berechnet: C 59,3096 H 6,51% N 15,96% gefunden : 59,23 6,55 16,01.
(b) Y = H; X1 = 0; η = 2; R2 = tert.-Butyl; kristallisiert aus Ethylacetat-Hexan. Analyse: für C1^H1QNjO2
berechnet: C 64,35% H 7,33% N 16,08% gefunden : 64,25 7,40 15,42.
(c) Y β 4-CH5O; X1 = 0; η = 2; R2 = C2H5; kristal lisiert aus Aceton,
Analyse: für C13H17N3O3 berechnet: C 59,30% H 6,51% N 15,96% gefunden : 59,51 6,44 15,16.
(d) Y = 3-CF3; X1 =0; η = 2; R2= C3H5; kristallisiert aus Ethanol-Wasser. Analyse: für C13H14F3N3O2 berechnet: C 51,83% H 4,68% N 13,95% gefunden : 51,95 4,65 13,91. 10
(e) Y = 3-Cl; X1 = 0; η = 3; R2 = C2H5; Fp.120 bis 1240C.
(f) Y = 3-Cl; X1 = 0; η = 2; R2 = C2H5.
(g) Y = 3-CF3; X1 = 0; η = 3; R2 = C2H5.
(h) Y=H; X1 = direkte Bindung; η = 3; R2 = C2H1
(i) Y = H; X1 = direkte Bindung; η = 4; R2 = C2H, (J) Y = H; X1 = 0; η = 2; R2 = H; kristallisiert*
aus Ethanol-Wasser.
Analyse: für C10H11N3O2
berechnet: C 58,52% H 5,41% N 20,48% gefunden : 58,76 5,36 20,48.
(k) Y = 3-Cl; X1 = 0; η = 2; R2 = H.
(1) Y = 3-Cl; X1 = 0; η = 3; R2 = H. 30
(m) Y = 3-CF3; X1 = 0; η = 3; R2 = H.
Beispiel 11 Herstellung der Piperazin-Reaktanten Geeignete Piperazin-Reaktanten der allgemeinen Formeln
ι XIII und XVI, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, erhält man gemäß synthetischen Standardverfahren, die dem Fachmann für die Herstellung ähnlicher Verbindung bekannt sind. C.B.Pollard et al., J.Org.Chem., 24, 764-767 (1959), Palazzo et al. in der US-PS 3 381 009 und Wu et al. in der US-PS 3 717 634 beschreiben alle Verfahren, die für die Herstellung derartiger Verbindungen eingesetzt werden können. Auf die vorgenannten Patente wird hiermit Bezug genommen. Durch Anwendung dieser Verfahren oder ähnlicher, üblicher Verfahren können die folgenden Piperazin-Reaktanten erhalten werden.
(a) 3-(1-Piperazinvl)-112-benzoisothiazol
15
Eine Mischung von 3-Chlor-1,2-benzoisothiazol (37,8 g, 0,235 Mol) und Piperazin (304,2 g, 3,53 Mol) erhitzt man 20 h unter einer Argonatmosphäre in einem geschlossenen Gefäß auf 1200C. Die Reaktionsmischung löst man in 2 1 Wasser, extrahiert die wäßrige Lösung wiederholt mit Methylenchlorid, vereinigt die Extrakte, trocknet über Magnesiumsulfat und konzentriert im Vakuum; den Rückstand nimmt man in Ether auf, filtriert und konzentriert im Vakuum, wobei man 24,4 g (4796) 3-(1-Piperazinyl)-1,2-benzoisothiazol (freie Base) als viskoses Öl erhält.
Eine Probe der freien Base überführt man in Ether mit ethanolischer HCl in das Hydrochloridsalz und kristallisiert aus Methanol-Ethanol. Man erhält so analytisch reines 3-(i-Piperazinyl)-1,2-benzisothiazol-hydrochlorid, Fp. 2800C (Zers.).
35
Analyse: für C11H15N5S
berechnet: C 51,66% H 5,52% N 16,43% gefunden : 51,34 5,46 16,16.
(b) N-(2-Chlor-6-pyrazinyl)-piperazin
10
Eine Mischung von 2,6-Dichlorpyrazin (5,0 g, 33,6 mMol), N-(Ethoxycarbonyl)-piperazin (5,57 g, 35,2 mMol) und Kaliumcarbonat (13,9 g, 100,7 mMol) in Acetonitril erhitzt man 24 h am Rückfluß, filtriert unlösliche Bestandteile ab und konzentriert das Filtrat bei vermindertem Druck. Kristallisation des Rückstands aus Hexan ergibt N-(2-Chlor-6-pyrazinyl)-1-ethoxycarbonylpiperazin.
Analyse: für C11H15^2
berechnet: C 48,80% H 5,59% N 20,70% gefunden : 48,62 5,59 20,70.
Die Carbethoxy-Schutzgruppe entfernt man, indem man die obige Verbindung mit HCl behandelt, wobei man 4-(2-Chlor 6-pyrazinyl)-piperazin-hydrochlorid erhält.
Analyse: für C8H11^
berechnet: C 40,87% H 5,14% N 23,83% gefunden : 41,05 5,22 23,68.
(c) N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-piperazin
35
Eine Xylollösung (20 ml) von 3-Chlor-4-fluoranilin (5,0 g, 34,3 mMol) land Bis-(2-chlorethyl)-amin-hydrochlorid (6,13 g, 34,3 mMol) erhitzt man 64 h am Rückfluß, extrahiert die Mischung mit warmem Wasser und extrahiert die wäßrige Phase dann mit Methylenchlorid. Die wäßrige Phase macht man mit 50% Natriumhydroxid basisch und extrahiert mit Methylenchlorid, das man über Kaliumcarbonat trocknet, und konzentriert bei vermindertem Druck. Den Rückstand destilliert man und sammelt die Fraktion mit einem Siedepunkt von etwa 1000C bei 0,25 mmHg (0,33 mbar). Nach Überführen des Amins in das Hydrochloridsalz und Kristallisation aus Ethanol erhält man N-(3-Chlor-4~fluorphenyl)-piperazin.
Analyse: für C10H12ClPN2
berechnet: C 55,95% H 5,63% N 13,05% gefunden : 56,26 5,62 12,99.
(d) N-*(3-Trifluormethvlphenvl)-piperazin
20
Umsetzung von 3-Trifluoranilin mit Bis-(2-chlorethyl)-amin-hydrochlorid in Xylol gemäß (c) ergibt die Titelverbindung.
Analyse: für C11H13F3N2
berechnet: C 57,39% H 5,69% N 12,17%
gefunden : 56,62 5,60 11,69.
35
(e) N-(e-Chlor-2-pyrldinyl)-piperazin
Umsetzung von 2,6-Dichlorpyridin mit N-(Ethoxycarbonyl)· piperazin gemäß (b) ergibt das Titel-Amin als Hydrochlorid.
Analyse: für CqH12CIN,.HCl berechnet: C 46,17% H 5,60 N 17,95 gefunden : 46,26 5,64 17,72.
(f) 2-Chlorpyrimidln-4-yl-piperazin
15
Umsetzung von 2,6-Dichlorpyrimidin und Piperazin gemäß (a) und chromatographische Reinigung ergeben das Titel-Amin.
(g) N-(2-Chinollnvl)-piperazin
25
Umsetzung von Piperazin mit 2-Chlorchinolin gemäß (a) ergibt das Titel-Amin.
(h) 2-(Pyrimidinyl)-piperazin
35
Beispiel 12
Herstellung der Triazolon-Zwischenverbindungen der allge-
meinen Formeln XIV und XV
Die Verbindung des Beispiels 5, d.h. 5-Ethyl-4-(2-phen-5 oxyethyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on, (5,0 g, 23,5 mMol), Chlorpropanol (2,44 g, 25,8 mMol) und Kaliumcarbonat (9,72 g, 70,4 mMol) in 50 ml Acetonitril erhitzt man 48 h unter Rühren am Rückfluß. Man gibt 50 ml Wasser zu, trocknet die mit Methylenchlorid extrahierte Mischung und konzentriert bei vermindertem Druck, wobei man 2-(3-Hydroxypropyl)-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on (XIV; Y = H; X1 = 0; η = 2; R2 = C2H5) erhält. Die Reinigung führt man mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethylacetat durch.
Analyse: C1I-H21 *M),
berechnet: C 61,84% H 7,26% N 14,42% gefunden : 61,61 7,37 14,19.
Den Alkohol überführt man in das Tosylat, indem man in Methylenchlorid, das NfN-Dimethyl-4-aminopyridin (0,05 MoI-Äquiv.) und Triethylamin (1,05 Mol-Äquiv.) enthält, löst und mit Tosylchlorid (1,1 Mol-Äquiv.) behandelt, das man unter Rühren auf ein Mal bei O0C zugibt.Nachdem man etwa 24 h bei O0C stehengelassen hat, behandelt man die Mischung mit Wasser und extrahiert mehrere Male mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte trocknet man über Magnesiumsulfat, filtriert und engt bei verminderten Druck ein. Flash-Chromatographie des Rückstands ergibt 2-[3-(p-Toluolsulfonat)propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on (XVj Y=H; X1 =0; η = 2; R2 =s C2H5).
Beispiel 13
2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on
O-(CH2)2-N
Die Umsetzung von 2-[3-(P-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on (XV; Y = H; X1 = O; η = 2; R2 = C2H5) mit 4-(3-Chlorphenyl)-1,2,3,6-tetr.ahydropyridin gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 ergibt 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinylj-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on-hydrochlorid; kristallisiert aus Ethanol, Fp. I63 bis 1650C Analyse: für C2gH,.j ClN^O2. HCl
berechnet: C 62,03% H 6,41% N 11,13% gefunden : 61,73 6,39 11,06 NMR (DMSO-d6): 1,21 (3,t,7,4 Hz), 2,20 (2,m), 1,67 (2,q, 7,4 Hz), 2,80 (2,m), 3,20 (4,m), 3,80 (6,m), 4,19 (2,t, 5,0Hz), 6,22 (I,m), 6,95 (3,m), 7,38 (6,m), 11,60 (i,bs).
Beispiel 14
5-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-4-ethyl-2,4-dihydro-2-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-onhydrochlorid
N-(CH2)
CH3CH2N
•HCl
(a) Ethyl-4-r4-(3-chlQrphenyl)-piperazln-1-yl1-butyrat Ethyl-4-brombutyrat (19,5 g, 0,1OMoI), m-Chlorphenylpiperazin (19,6 g, 0,10 Mol), Kaliumcarbonat (4,2 g, 0,04 Mol) und eine katalytisch^ Menge Kaliumiodid erhitzt man etwa 28 h in 200 ml Acetonitril am Rückfluß, kühlt die Reaktionsmischung, filtriert und engt zu einem rohen öl ein, das man zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Schicht wäscht man zweimal mit Wasser, trocknet (MgSO^) und engt im Vakuum ein, wobei man etwa 30 g eines hellbraunen Feststoffs erhält. Dieses Material reinigt man mittels HPLC. Man verwendet dazu eine Silikagelsäule und eluiert mit einem Lösungsmittel, das aus einer Mischung von Hexan, JSthylacetat und Methylenchlorid (4,5/5/1) besteht. Das Eluierungsmittel konzentriert man zu einem öl, destilliert (Kugelrohr) bei 0,4 Torr und ungefähr 16O°C und erhält 12,6 g (41%) eines gelben Öls. Diesen rohen Ester verwendet man ohne weitere Reinigung.
(b) 4-(3-Chlorphenvl)-piperazin-1-yl-butansäure-hydrazid Rohes Ethyl-4-[4-(3-chlorphenyl)-piperazin-1-yl]-butyrat [hergestellt gemäß (a)] (9,9 g, 0,03 Mol) in 20 ml Ethanol gibt man unter Stickstoffatmosphäre zu einer gekühlten Lösung von wasserfreiem Hydrazin (1,1 g, 0,035 Mol) in 5 ml absolutem Ethanol. Nach beendeter Zugabe erhitzt man die Reaktionsmischung 7 Tage am Rückfluß, wobei man mittels IR das Fortschreiten der Reaktion überwacht. Man beobachtet dabei das Verschwinden der C=O-Streckschwingung bei 1730 cm . Durch Konzentrieren im Vakuum erhält man ein öl, das man zwischen Ether und Wasser verteilt. Die Wasserschicht extrahiert man dreimal mit weiterem Ether. Die Etherteile vereinigt man und trocknet über MgSO^ und engt im Vakuum ein, wobei man etwa 10 g des Hydrazid-Produkts erhält, das man ohne weitere Reinigung verwendet.
ι (c) Ein Teil des Hydrazide [hergestellt oben in (b), 4,9 g, 0,016 Mol] in 50 ml Methylenchlorid gibt man zu einer kalten Lösung von Ethylisocyanat (1,2 g, 0,016 Mol) in 50 ml Methylenchlorid. Die kalte Reaktionslösung rührt man 1 h und konzentriert dann im Vakuum, wobei man die theoretische Menge des rohen Ethylsemicarbazats erhält, das man mit 4,6 g KOH in 100 ml Wasser vereinigt und ca. 5 h am Rückfluß kocht. Die Reaktionsmischung kühlt man dann, stellt den pH mit 6N HCl auf 8 ein, extrahiert die Lösung dreimal mit Ether, vereinigt die Etherfraktionen und trocknet (K2CO,) und engt im Vakuum ein, wobei man 4 g (7296) des rohen 1,2,4-Triazol-3-ons als weißen Feststoff erhält.
Diese Triazolon-Zwischenverbindung vereinigt man mit 1-Brom-2-phenoxyethan (2,5 g, 0,01 Mol), Kaliumcarbonat (4,6 g, 0,03 Mol) und einer katalytischen Menge Kaliumiodid in 150 ml Acetonitril. Diese Reaktionsmischung kocht man etwa 3 Tage am Rückfluß. Während dieser Zeit gibt man geringe Mengen des Phasentransfer-Katalysators Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (TBAHS, 0,035 g» 0,1 Mol) und ein zusätzliches Äquivalent K2CO, zu. Zu diesem Zeitpunkt zeigt die Überwachung der Umsetzung mittels Dünnschichtchromatographie. (TLC) dessen Ende an. Die Reaktionsmischung kühlt man, filtriert und konzentriert, wobei man ein Öl erhält, das man zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Wasserschicht extrahiert man mit weiterem Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchlorid-Schichten und trocknet (MgSO^) und konzentriert auf etwa 5 g eines Rohmaterials. Dieses Rohmaterial reinigt man mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Silikasäule. Man eluiert dabei mit Methanol (4%)-Methylenchlorid (96%). Nach Einengen im Vakuum erhält man ein gelbes Öl, das man durch Behandlung mit ethanolischer HCl in das Hydrochloridsalz überführt. Umkristallisation aus Ethanol ergibt 2,7 g (49%) weißen Feststoff, Fp. 153 bis 1550C
Analyse: für C25H32ClN5O2-HCl
berechnet: C 59,29% H 6,57% N 13,83% gefunden : 59,40 6,55 13,92 NMR (DMS0-d6): 1,16 (3,t,7,O Hz), 2,15 (2,m), 2,70 (2,t, 6,8 Hz), 3,20 (4,m), 3,58 (8,m), 4,00 (2,t,5,0 Hz), 4,25 (2,t,5,0 Hz), 6,91 (6,m), 7,27 (3,m), 11,60 (1,bs).
Beispiel 15
5-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-2,4-dihydro-4- (2-phenoxyethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-on
(a) 2-Fhenoxyethyl-isocyanat
3-Phenoxypropionsäure (3,0 g, 0,02 Mol) löst man in 10 ml Methylenchlorid, das katalytische Mengen an Dimethylformamid enthält. Thionylchlorid (2,7 ml, 0,04 Mol) gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre auf ein Mal bei Raumtemperatur zu. Nachdem man 2 h stehengelassen und reagieren gelassen hat, engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein, wobei man 3,3 g (100%) des rohen Säurechlorids erhält.
Das rohe Säurechlorid (3,3 g, 0,02 Mol) löst man in 2 ml Toluol und erhitzt auf 1000C, worauf man Azidotrimethylsilan (2,1 g, 2,4 ml, 0,02 Mol) in 2 ml Toluol tropfenweise in einer solchen Geschwindigkeit zugibt, daß man die Stickstoffentwicklung unter Kontrolle hat. Die Um-Setzung überwacht man mit IR auf das Verschwinden der
C=O-Streckschwingung bei 1800 cm" . Die Umsetzung ist nach etwa 4 bis 6 h vollständig. Das Lösungsmittel und überschüssiges Reagens destilliert man bei vermindertem Druck ab, wobei man das braun-orange Isocyanat erhält, das man ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe einsetzt.
Anmerkung: Obwohl 3-Phenoxypropionsäure im Handel erhältlich ist, kann diese Verbindung in geeigneter Weise auch durch Alkylieren des Phenols mit Ethyl-3-brompropionat und anschließende Esterhydrolyse zu dem gewünschten Zwischenprodukt, 3-Phenoxypropionsäure, erhalten werden.
(b) 4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazin-butansäure-phenoxyethyl-semicarbazid
4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazin-butansäure-hydrazid (hergestellt gemäß Beispiel 14, 4,5 g, 0,015 Mol) in 100 ml Methylenchlorid behandelt man bei O0C mit dem rohen Phenoxyethylisocyanat [hergestellt gemäß obiger Stufe (a)].
Nachdem man etwa 15 min bei 0° gerührt hat, läßt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und läßt über Nacht stehen. Einengen im Vakuum und Trocknen ergibt 7,6 g eines braunen, festen Produkts. Diesen rohen Feststoff reinigt man mittels Flash-Chromatographie über eine Silikasäule, die man mit 1596 Methanol-Methylenchlorid eluiert, wobei man 5 g (61$>) des Semi carba zid-Produkts erhält.
(c) Die oben in (b) hergestellte Semicarbazid-Zwischenverbindung (5,0 g, 0,01 Mol) kocht man über Nacht in 60 ml einer 5%igen KOH-Lösung am Rückfluß, kühlt die Mischung nach dieser Reaktion, neutralisiert mit 6N HCl (pH 7) und extrahiert gründlich mit Methylenchlorid-Ether. Dann trocknet man über MgSO^ und engt die Extrakte ein, wobei man 4,4 g (91%) des rohen 1,2,4-TrIaZoI^-On-PrOdUk-
tes erhält. Umkristallisation aus Ethanol ergibt das reine Produkt als weiße Kristalle, Fp.159 bis 161°C. Analyse: für C25H28ClNcO2
berechnet: C 62,51% H 6,39% N 15,85% gefunden : 62,35 6,34 15,57 NMR (DMSO-d6): 1,83 (2,m), 2,50 (8,m), 3,11 (4,m), 3,92 (2,t,5,OHz), 4,15 (2,t,5,OHz), 6,90 (6,m), 7,20 (3,m), 11,38 (1,s).
Beispiel 16
5-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-2-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-onhvdrochlorid-hydrat
•HCl-1/3 H2O
5-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-2f4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on (hergestellt in Beispiel 15, 3,9 g, 0,01 Mol), Ethylbromid (1,1 g, 0,75 ml, 0,01 Mol), Kaliumcarbonat (3,7 g, 0,03 Mol) und eine katalytische Menge Kaliumiodid löst man in 250 ml Acetonitril und kocht mehrere Tage am Rückfluß. Die Umsetzung überwacht man mittels TLC, wobei man das Verschwinden des eingesetzten Triazolons beobachtet. Man gibt zusätzlich 0,5 Äquiv. Ethylbromid zu und kocht weiter während insgesamt 5 Tagen am Rückfluß. Zu diesem Zeitpunkt beobachtet man mittels TLC, daß kein eingesetztes Tri-
azolon mehr vorhanden ist. Die Reaktionsmischung kühlt man, filtriert, engt im Vakuum ein und verteilt zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die Wasserschicht extrahiert man mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchlorid-Extrakte und trocknet über MgSO^ und engt ein, wobei man 4,1 g eines gelben Öls erhält. Dieses Öl reinigt man flash-chromatographisch über einer Silikagelsäule, wobei man mit 6% Methanol-Methylenchlorid eluiert. Einengen des Eluierungsmittels ergibt 2,8 g eines orangen Öls, das man durch Behandlung mit ethanolischer HCl in das Hydrochloridsalz überführt. Man erhält so 1,9 g eines weißen Feststoffs, Fp. 150 bis 1530C
Analyse: für C25
berechnet: C 58,59% H 6,62% N 13,67% gefunden : 58,68 6,59 13,36 NMR (DMSO-d6): 1,19 (3,t,7,OHz), 2,18 (2,m), 2,78 (2,t, 6,8 Hz), 3,30 (8,m), 3,70 ( m), 3,96 (2,t,5,0 Hz), 4,17 (2,t,5,OHz), 7,00 (6,m), 7,28 (3,m), 11,05 (i,bs).

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Piperazinyl-alkyl-1,2,4-triazol-3-on-Derivate der
    allgemeinen Formel (XI)
    15 \ /=\ R 2·
    f Xl-(CH2)n—N^/
    oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditions-
    salzes davon,
    worin
    η für 2-4 steht;
    FL· ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet;
    X1 -«in Sauerstoffatom oder eine ^direkte Bindung darstellt;
    Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalkoxygruppe oder eine CF-^-Gruppe bedeutet, mit der Maßgäbe, daß, falls Y für ein Wasserstoffatom steht, η nicht für 2, R2 nicht für eine Ethylgruppe, X1 nicht für ein Sauerstoffatom und Z nicht für einen mono-halogen-substituierten Phenylrest stehen können; und
    .Z- für einen Benzylrest oder für einen der folgenden Reste steht:
    N-
    N-
    worxn
    R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, R. für ein Halogenatom oder CF, steht, Rc für ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom oder eine Cyano gruppe steht, und
    Rg für ein Wasserstoff- oder Halogenatom steht.
    2.
    Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich 2- [3- [4- (3-Chlorphenyl) -1 -piperazinyl ]-propyl ]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(3-phenoxypropyl) -3H-1,2,4-triazol-3-on,
    2- [3- [4- (3-Chlorphenyl) -1 -piperazinyl ]-propyl ]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(4-phenoxybutyl) -3H-1,2,4-triazol-3-on,
    2- [3- [4- (3-Chlorphenyl) -1 -piperazinyl ]-propyl ]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-[2-(2-methoxyphenoxy )-ethyl ]-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    2- [3- [4- (3-Chlorphenyl) -1 -piperazinyl ]-propyl ]-5-(1,1 -dimethylethyl)-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    2- [3- [4- (3-Chlorphenyl) -1 -piperazinyl ]-propyl ]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-[-2-(4-methoxyphenoxy^-ethyl]-3H- 1 ^^
    2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl }-propyl]-5-ethyl-2t4-dihydro-4-[2-[3-trifluormeth3a)-phenoxyJ-ethyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    4-[3-(3-Chlorphenoxy)-propyl]-2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-3H- 1,2,A-triazo1-3-on,
    4-[2-(3-Chlorphenoxy)-ethyl]-2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl ]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-[3-[3-(trifluormethyl)-phenoxy]-propyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(3-phenylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(4-phenylbutyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-2,4-dihydro-4-[2-(3-chlorphenoxy)-ethyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    4-[3-(3-Chlorphenoxy)-propyl]-2-[3-[4-(3-chlor-5 phenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    2-[3-i[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-propyl]-2,4-dihydro-4-[3-[3-(trifluormethyl)-phenoxy]-propyl]-3H-1,2^-triazol-S-on,
    2-[3-[4-(1f2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-propyl]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    2-[4-[3-[3-Ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-4-(2-phenoxyethyl)-1H-triazol-1-yl]-propyl]-1-piperazinyl]-3-pyridincarbonitril,
    5-Ethyl-2,4-dihydro-4- (2-phenoxy ethyl) -2- [3- [4-(phenylmethyl) -1 -piperaz inyl J-propyl ]-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    5-Ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-2-[3-[4-(chinolin-2-yl)-1-piperazinyl J-propyl J-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    2- [3- [4- (3-Chlor-4-f luorphenyl) -1 -pierazinyl J-propyl]-5- ethyl~2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on,
    5-Ethyl-2f4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-2-[3-[4-[3-(trif luormethyl) -phenyl ]-1 -piperazinyl ]-propyl ]-3H-1,2,4-triazol-3-onf
    2- [3- [4- (2-Chlor-6-pyrazinyl) -1 -piperazinyl ]-propyl ]-5-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxy ethyl) -3H-1,2,4-triazol-1-on oder
    2- [3- [4- (6-Chlor-2-pyridinyl)-1 -piperazinyl ]-propyl]-5- ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on.
    3. 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-
    pyridinyl ]-propyl ]-5-ethyl-2,4-dihydro-4- (2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on.
    4. 5- [3- [4- (3-Chlorphenyl) -1 -piperazinyl ]-propyl J-4-ethyl-2,4-dihydro-2-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol- 3-on.
    5. 5-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl J-propylJ-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on.
    6. 5- [3- [4- (3-Chlorphenyl) -1 -piperazinyl J-propyl J-2-ethyl-2,4-dihydro-4-(2-phenoxyethyl) -3H-1,2,4-triazol-3-on.
    7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2,
    dadurch gekennzeichnet, daß man 5
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    (1) eine Verbindung der allgemeinen Formel X'
    B'-N N-A' (X1)
    worin A1 ein Wasserstoff atom oder einen Piperazinylrest (a)
    -(CH9),-N N-Z (a)
    bedeutet, wobei Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder A1 einen Rest (b)
    )3-X» (b)
    bedeutet, worin X" eine austretende Gruppe, z. B. Halogen, Sulfat, Phosphat, Mesylat und vorzugsweise Tosylat, bedeutet, und
    B1 ein Wasserstoffatom oder einen Rest (c)
    darstellt, worin
    η für 2 bis 4 steht,
    Χ* für ein Sauerstoffatom oder eine direkte Bindung und
    Y für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CF, stehen,
    mit der Maßgabe, daß, falls Y ein Wasserstoffatom bedeutet, η nicht für 2, R2 nicht für eine Ethylgruppe, X1 nicht für ein Sauerstoffatom und Z nicht für einen mono-halogensubstituierten Phenylrest stehen können, 10
    mit
    entweder (i) einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel VII
    R,
    .. ^/)-0-(CH2)n-X (VII)
    worin R1 ein Halogenatom oder eine Alkoxy gruppe bedeutet, wenn η für 2-4 steht, und R.. auch ein Wasserstoff a torn bedeutet, wenn η für 3-4 steht,
    η eine ganze Zahl von 2-4 bedeutet und
    X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom,oder eine geeignete austretende Gruppe, z.B. Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat, bedeutet,
    oder (ii) einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel XIII
    X'-(CH2J5-N N-Z (XIII)
    worin X! ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine geeignete austretende Gruppe, z.B. Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat, bedeutet und Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder (iii) einem Piperazin der allgemeinen Formel XVI
    HN N-Z (XVI)
    worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, wenn A' der Rest (b) und B! der Rest (c) ist, derart umsetzt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI erhält, und dann
    (2) gewünsentenfalls, falls man ein Salz der Verbindung der allgemeinen Formel XI erhalten möchte, das in (1) erhaltene Produkt so umsetzt, daß man ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz dieser Verbindung der allgemeinen Formel XI erhält.
    8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe (1) aus zwei Stufen besteht, wobei man
    (i) p-Toluolsulfonylchlorid mit einem Alkohol der allgemeinen Formel XIV
    ■V R2 rN
    )n-N N-(CH2U-OH (XIV)
    0
    worin
    Y ein Was s er stoff atom, ein Halogenatom, eine Niedrigalkoxygruppe oder eine CF-^-Gruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn Y ein Wasserstoff atom bedeutet, η nicht für 2, R2 nicht für eine Ethylgruppe, X1 nicht für ein Sauerstoffatom und Z nicht für eine mono-halogensubstituierte Phenylgruppe stehen können,
    X1 ein Sauerstoffatom oder eine direkte Bindung darstellt,
    η für 2-4 steht und
    ■ R2 ein Wasserstoffa-tom oder einen Niedrigalkylrest bedeutet,
    zu einem Tosylat der allgemeinen Formel XV
    umsetzt; und dann
    (ii) das Tosylat der allgemeinen Formel XV mit einem substituierten Piperazin der allgemeinen Formel XVI
    HN N-Z (XVI)
    worin Z die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XI umsetzt.
    9. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichr net, daß man in Stufe (1) ein Triazolon der allgemeinen Formel XII
    O 25
    mit einem Piperazinylpropyl-Derivat der allgemeinen Formel XIII
    X1-(CH9)^-N N-Z (XIII)
    worin X1 ein Halogenatom oder eine geeignete austretende Gruppe, z.B. Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat, bedeutet,
    so alkyliert, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI erhält.
    9
    10. Verbindungen der allgemeinen Formel II
    HN N-CHnCHnCHn-N
    5
    worin R ein Halogenatom bedeutet, das in 2-, 3- oder 4-Stellung an den Phenylring gebunden ist.
    11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II) gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) Hydrazin mit 1-(Halophenyl)-4-(3-halopropyl)· piperazin alkyliert, wobei man ein 1-(Halophenyl)-4-(3-hydrazino-propyl)-piperazin der allgemeinen Formel III
    erhält, und dann
    - (b) die Verbindung der allgemeinen Formel III mit
    S 0 oc N-Ethoxycarbonylthiopropionamid (CH^CH-C-NH-COC-Hc) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II kondensiert.
    12. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-6, gewünschtenfalls mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
    13. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1-6 zur Behandlung von Depressionen bei Säuge· tieren (Mensch und Tier).
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