DE2649753C2 - Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Steroiden der Pregnanreihe - Google Patents

Description

20

worin bedeuten:

R=. ein Sauerstoffatom (0) oder einen Hydroxylrest (HO), wobei gilt, daß im Falle, daß R₃ für ein Sauerstoffatom (O) steht, zwischen C₃ und R₃ und zwischen Gt und Cs Doppelbindungen vorliegen, und im Falle, daß R₃ für einen Hydroxylrest (HO) steht, zwischen C₃ und R₃ eine Einfachbindung existiert, und zwischen C5 und Cb eine Doppelbindung vorliegt;

R₆ ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Methylrest;

Rg ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Hydroxylrest;

R₁, (H)₁(H₁H)₁(HAOH)₁(H₁JSOH)OdCr(O); R16 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;

Rl? einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen), einen Trichlormethylrest, einen Phenyl! est oder einen mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), 1 bis 3 Nitrorest(en) oder 1 bis 3 Trifluormethylrest(en) substituierten Phenylrest, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phthalimidrest oder einen Rest der Formel (Ri2i)2 - N, worin Rm für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), einen Phenylrest oder einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylresi mi' 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und wobei gilt, daß beide Reste R₎₂i gleich oder verschieden sein können;

~ daß der Rest Ria in α- oder /3-Konfiguration steht;

— eine Einfach- oder Doppelbindung und

Z einen Rest der Formeln: -O-R20, -S-R120 oder - N -(Ri2o)2, worin R20 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), einen Phenylrest oder einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt und R120 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) bedeutet.

7. 20-Methoxy-21 -phenylsulfinylpregna-4,9(l 1), 17(20)-trien-3-on.

8. 20-Methoxy-6α-methyl-21-phenylsulfinylpregna-4,9(ll),17(20)-f!en-3-on.

(IX)

worin bedeuten:

R₃ ein Sauerstoffatom (O) oder einen Hydroxylrest (HO), wobei gilt, daß im Falle, daß R₃ für ein Sauerstoffatom (O) steht, zwischen C₃ und R₃ und zwischen G» und C5 Doppelbindungen vorliegen, und im Falle, daß R₃ für einen' Hydroxylrest (HO) steht, zwischen C₃ und R3 eine Einfachbindung existiert und zwischen C5 und Ce eine Doppelbindung vorliegt;

R₆ ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Methylrest;

Rg ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Hydroxylrest;

R₁₁ (H), (H₁H), (HaOH), (H.jSOH) oder (O); R16 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;

~ daß der Rest R|6 in oc- oder /3-Konfiguration steht;

im eine Einfach- oder Doppelbindung und

Z einen Rest der Formeln: — O —R20, — S —R120 oder — N — (Ri₂o)2, worin R20 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), einen Phenylrest oder einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt und R120 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) bedeutet.

11.
3-on.

17<x-Hydroxy-20-methoxypregna-4,20-dien-

12. 17«-Hydroxy-20-methoxypregna-4,9(l l),20-trien-3-on.

13. 17a-Hydroxy-20-methoxy-16«-methylpregna-4,9(1 l),20-trien-3-on.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden, insbesondere zur Herstellung von Corticoiden aus Androstenen. Das erfindungsgemäße Verfahren bietet eine wirtschaftlich gangbare Alternativesynthese zur Herstellung von 17a-Hydroxyprogesteronen und Corticoiden.

Die Corticoide stellen einen besonderen Typ von Steroiden eines Grundkohlenstoffskeletts der Formel:

das in vier Ringen A bis D 21 Kohlenstoffatome aufweist, dar.

Die Ringe A bis D des Steroidkerns, die relativ eben sind, besitzen einige Reste, beispielsweise am C-Il-Atom, die oberhalb (ß) der Ebene des Cyclopentenophenanthrenkerns liegen und mit ·* R bezeichnet werden, und andere Reste, die unter (<x) der Ebene des Cyclopentenophenanthrenkerns liegen und durch — R bezeichnet werden.

Ein bekanntes Beispiel der Corticoide ist das Hydrocortison oder Cortisol, der Formel:

Die pharmazeutische Brauchbarkeit der Corticoide ist Fachleuten allgemein bekannt. Sie werden beispielsweise zur Linderung von entzündlichen Zuständen, endokrinen Krankheitsbildern, Adrenocorticalinsuffizienz, rheumatischen Krankheitsbildern, dermatologischen Krankheitsbildern, allergischen Zuständen, ophthalmischen Krankheitsbildern, respiratorischen Erkrankungen, hämatologischen Krankheitsbildern, neoplastischen Krankheitsbildern, ödematösen Zuständen und dergleichen verwendet

Die Verabreichung von einschlägig bekannten Dosen an Corticoiden erfolgt oral, topisch oder parenteral.

Sitosterol, ein Bestandteil des Sojabohnenöls, stellt eine leicht verfügbare Quelle für den Steroidkem dar. Das Sitosterol läßt sich durch Fermentation in Androstendion überführen (vgL »Chemical and Engineering News«, 53, 27 [1975$. Androstendion läßt sich entsprechend H. H. Inhoffen und H. Röster »Berichte« 723, 595 (1939) in Ethisteron (17«-Äthynyltestosteron) überführen. Unter »Androstendion« ist hier und im folgenden Androst-4-en-3,20-dion zu verstehen.

Ethisteron ist auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannt z. B. aus »The Merck Index«, Merck und Co, Rahway, N. J, 8. Ausgabe, 1968, Seite 428, und Fieser und Fieser »Steroids«, Reinhold Publishing Co, New York, 1959, Seite 557. 49(11)-Ethisteron ist ebenfalls bekannt (vgL beispielsweise US-PS 34 41 559).

Erfindungsgemäß wird nun dem Fachmann ein Syntheseverfahren an die Hand gegeben, bei dessen Durchführung Androstendionverbindungen in die entsprechenden 17a-Hydroxyprogesteronverbindungen bzw. Corticoidverbindungen überführt werden können. Die erfindungsgemäße chemische Synthese läßt sich auf Androstendionverbindungen mit den verschiedensten Substituenten anwenden. Die Androstendionverbindungen können am C-16-Atom einen Methylsubstituenten (« oder J?), am C-9a-Atom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Hydroxylrest, am C-6a-Atom einen Methylrest oder ein Fluoratom, eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 und/oder 9 und 11 und/oder einen Hydroxylrest (α oder ß) oder ein Sauerstoffatom am C-11-Atom aufweisen.

Androstendionverbindungen lassen sich nach dem Fachmann bekannten Verfahren herstellen. Ausgehend von einer geeignet substituierten Androstendionverbindung führt das Verfahren gemäß der Erfindung zu den entsprechend substituierten 17a-Hydroxyprogesteronverbindungen bzw. Corticoidverbindungen. Andererseits kann man von einer unsubstituierten Androstendionverbindung, z. B. Androstendion selbst, ausgehen und daraus die entsprechende unsubstituierte Corticoidverbindung Cortexolon (^a-Hydroxydesoxycorticosteron) herstellen. Im Anschluß an die Synthese der unsubstituierten Corticoidverbindung können die gewünschten Substituenten nach üblichen bekannten Verfahren eingeführt werden. Somit läßt sich also das Verfahren gemäß der Erfindung mit großer Flexibilität auf die industrielle Herstellung der gewünschten Corticoidverbindungen anwenden. Da zahlreiche Corticoidverbindungen von großer medizinischer und therapeutischer Bedeutung sind, erhält man bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung innerhalb kurzer Zeit und auf wirtschaftlich höchst vorteilhafte Weise die gewünschte Corticoidverbindung.

Sofern von »Androstendion« oder einer »Androstendionverbindung« die Rede ist werden diese Ausdrücke als äquivalent angesehen. Sie umfassen darüber hinaus auch die entsprechenden Dehydroepiandrostenon-(3/?- Hydroxyandrost-5-en-17-on)-Verbindungen. Weiterhin gehören zu den Androstendionverbindungen auch die 4⁵-3-Hydroxysteroide mit 19 Kohlenstoffatomen, da sich die <4⁴-3-Ketosteroide des Androsteindiontyps ohne weiteres nach üblichen bekannten Verfahren aus den entsprechenden 4⁵-3-Hydroxysteroiden herstellen lassen.
Die Erfindung ist in den Patentansprüchen näher

so gekennzeichnet

Die in den verschiedenen Formeln enthaltenen Substituenten bzw. Symbole R₃, R₆, R₉, Rn, Ri₆, Ri?, R₂i.

—, , Z, Y und M werden später noch naher erläutert

werden.

Die Reaktionsschemata A, B und C erläutern die einzelnen Verfahrensstufen des Verfahrens gemäß der Erfindung.

Die Verbindung der Formel III (Reaktionsschema A) besitzt am C-11-Atom einen Rn-Rest nämlich (H), (Η,Η), (Η,αΟΗ), (H.0OH) oder (O). Das Symbol ~ steht für eine Einfach- oder Doppelbindung. Diese Einfachoder Doppelbindung läßt sich zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 und 4 und 5 im Ring A, zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 11 im Ring C und zwischen R3 und C3 sowie Rn und Cn finden. Wenn Rn für (O) steht existiert zwischen dem Rest Rn (O) und dem C-Il-Kohlenstoffatom eine Doppelbindung. Die verschiedenen Kombinationen von Rn und den DoDDelbin-

10

düngen im Ring C führen zu folgender Substitution am
Ring C in C-U-Stellung:

Reaktionsschema A

11,

ίο Reaktionsschema B

(IV)

(VII)

(V)

(VIII)

Reaktionsschema B

CH₂

(IX)

Reaküonsschema C

11

Reaktionsschema C

(ix)

(X)

CH₂-Y

■ii»

(XD

(XID

H H

(R₁₁ = H₁H),

HO H

= H₁^-OH),

OH

(R₁₁ = H, β-ΟΗ), or

(R₁₁ = O)

Wenn das C-11-Atom substituiert ist, sollte der Substituent Rn am C-11-Atom vorzugsweise entweder für ein Sauerstoffatom unter Bildung einer i I-Ketoverbindung oder für einen Hydroxylrest in ^-Stellung stehen. Die Verbindung der Formel III enthält einen Rest R₆ in 6<x-Stellung. Der Rest Ri steht für ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Methylrest. Ferner besitzt die Verbindung der Formel III einer; Rest Ri 6 in 16-Steilung. Der Rest Rie kann entweder für ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest stehen. Das Symbol — gibt einen Hinweis darauf, daß der Rest Ri6 entweder in α- oder J?-Stellung vorliegen kann. Der Substituent R.s in 9-Stelhmg üegt in ^-Konfiguration vor und kann beispielsweise aus einem Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einem Hydroxylrest bestehen. Wenn diese Stellung wie bei den Steroiden der Formeln X und XII substituiert ist, handelt es sich bei dem Substituenten vorzugsweise um ein Fluoratom. Der Rest R3 steht für ein Sauerstoffatom (O) oder einen Hydroxylrest (HO), wobei gilt, daß im Falle, daß R₃ für ein Sauerstoffatom (O) steht, Doppelbindungen zwischen C₃ und R3 und zwischen Ct und Cs vorliegen, und im Falle, daß R₃ für einen Hydroxylrest (HO) steht, zwischen C₃ und R₃ eine Einfachbindung und zwischen C5 und Cs eine Doppelbindung vorliegen.

Die Androstendionverbindungen der Formel ΙΠ lassen sich ohne weiteres nach üblichen bekannten Verfahren in die Propargylalkoholverbindungen der

t4

Formel IV überführen. So kann beispielsweise ein 17-Ketosteroid der Formel HI im Ring A als Ketal, Enoläther oder Enamin geschützt werden. Dann wird ein Acetylidsalz, z. B. LiCsCH addiert. Schließlich wird das im Ring A geschützte Steroid zu einem Alkohol der Formel IV hydrolysiert. Bezüglich Enoläther-Schutzgruppen sei auf H. H. Inhoffen und H. Köster »Berichte« 723, 595 (1939) verwiesen. Andererseits kann das 17-Ketosteroid der Formel III in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gelöst werden, worauf Kalium-tert.-butoxid und Acetylen addiert werden (vgl.»Chem. Abs.« ^r5,27440- 1961 -).

Der Steroidpropargylalkohol der Formel IV erfährt bei Zugabe eines substituierten Sulfenylierungsmittels der Formel Ri₇-S-M eine Sulfenylierungsreaktion unter Bildung eines Allensulfoxids der Formel VI. In dem substituierter. Sulfenylierup.gsmitte! steht M für ein Chlor- oder Bromatom oder einen Phenylsulfon-, Phthalimid- oder lmidazolrest, vorzugsweise für ein Brom- oder Chloratom, insbesondere ein Chloratom. Der Rest Ri? steht für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), einen Trichlormethylrest, einen Phenylrest oder einen mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), 1 bis 3 Nitrorest(en) oder 1 bis 3 Trifluormethylrest(en) substituierten Phenylrest, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phthalimidrest oder einen Rest der Formel (R12O2-N, worin R121 für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen), einen Phenylrest, einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, wobei gilt, daß die beiden Reste R121 gleich oder verschieden sein können. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en) sind Methyl-, Äthyl-. Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyk Heptyl-. Octyk Nonyl- oder Decylreste oder deren Isomere. Beispiele für mit Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), 1 bis 3 Nitrorest(en) oder 1 bis 3 Trifluormethylrest(en) substituierte Phenylreste sind (o-, m- oder p-) ToIyI-, (o-, m- oder p-) Äthylphenyl-, p-tert-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 2,6-Dimethylphenyl-, 2,4-Dimethylphenyl-, (2,3,4-, 2,3.5-, 2,3,6- oder 2,4,5-) Trimethylphenyl-, (o-, rn- oder p-) Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, 2,6-Dinitrophenyl-, 2,4,6-Trinitrophenyl-, oder (o-, m- oder p-) Trifluormethylphenylreste. Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphthyläthyl)- und l-(2-Naphthylmethyl)-Reste. Zweckmäßigerweise besteht der Rest Ri 7 in dem substituierten Sulfenylierungsmittel aus einem aromatischen Rest insbesondere einem Phenyl- oder Tolylrest, vorzugsweise einem Phenylrest Zweckmäßigerweise besteht somit das substituierte Sulfenylierungsmittel aus einem aromatischen Sulfenylchlorid, insbesondere Phenylsulfenyl- oder Tolylsulfenylchlorid, vorzugsweise Phenylsulf enylchlorid.

In geeigneter Weise substituierte Sulfenylierungsmittel lassen sich nach üblichen bekannten Verfahren herstellen. So -wird beispielsweise Sulfurylchlorid in ein vorher in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, gelöstes Thiol eingetragen (vgL beispielsweise »Chem. Reviews« 39,269 [1946] und Seite 279 sowie US-PS 29 29 820).

Die Sulfenylierungsreaktion wird in einem nicht-polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Toluol, Chloroform, Äther oder Methylenchlorid und in Gegenwart mindestens einer äquimolaren Menge einer tertiären Aminbase, wie Triäthylamin und Pyridin, durchgeführt Jegliche überschüssige Aminbase dient als zusätzliches Reaktionslösungsmittel. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa — 70⁰C durchgeführt, wenn sie auch in einem Temperaturbereich von etwa -80° bis etwa 25° C in geeigneter Weise abläuft. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung unter trockener Inertgasatmcsphäre, z. B. unter Stickstoff, Argon oder Kohlendioxid. Das substituierte Sulfenylhalogenid wird in geringem molaren Überschuß tropfenweise in das Reaktionsgemisch eingetragen. Bei Verwendung einer weit größeren Menge als der molaren Menge läuft zwar die Umsetzung noch ab, es beginnen jedoch Nebenreaktionen abzulaufen. Nach der Zugabe des substituierten Sulfenylierungsmittels zu dem Reaktionsgemisch wird das Kühlbad entfernt und die Temperatur auf etwa 20⁰C ansteigen gelassen. Die Temperatur kann jedoch im Bereich von etwa — 30° bis etwa 25°C liegen. Das überschüssige substituierte Sulfenylierungsmittel wird dann mit einer geeigneten Menge eines Abschreckmittels, z. B. Wasser, Cyclohexen oder den verschiedensten Alkoholen, wie Methanol und Äthanol, abgeschreckt. Schließlich wird das Reaktionsgemisch mit einer verdünnten Säure, z. B. ln-Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure und dergleichen, gewaschen. Die Konzentration der Säure ist nicht kritisch. Die überschüssige Säure wird mit dem Fachmann bekannten Mitteln, z. B. Natriumbicarbonat, entfernt Hierauf wird das Lösungsmittel entfernt und das Reaktionsprodukt erforderlichenfalls in üblicher bekannter Weise zur Kristallisation gebracht Die folgenden Umsetzungen können jedoch mit dem erhaltenen Reaktionsprodukt ohne weitere Reinigung durchgeführt werden.

Die Umsetzung des Steroidpropargylalkohols der Formel IV mit dem substituierten Sulfenylierungsmittel Ri7 — S - M unter Bildung des Allensulfoxids der Formel VI läuft vermutlich über ein Zwischenprodukt der Formel V. Die chemische Struktur dieses Zwischenprodukts ist vermutlich die des durch Formel V im Reaktionsschema A dargestellten Sulfenatesters. Das Sulfenatester-Zwischenprodukt kann nicht isoliert werden, da es spontan eine 2,3-sigma trope Umlagerung unter Bildung des Aller.sulfoxids der Formel V! erfährt Das SuIfoxid der Formel VII (vgl. Reaktionsschema B) erhält man durch Michael-Addition einer geeigneten Verbindung an das Allensulfoxid der Formel VI. In der Formel VII steht der Rest Z für einen Rest der Formeln -O-R20, -S-R₁₂₀ oder — N-(Ri2o)2. worin R20 für einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), einen Phenylrest oder einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und Ri 20 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) bedeutet Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en), für mit Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierte Phenylreste und für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen wurden bereits angegeben. Die Michael-Additionsreaktion kann man mit Alkoxiden, Mercaptiden oder disubstituierten Aminen durchführen. Bei Verwendung eines Alkoxids wird als Lösungsmittel der entsprechende Alkohol verwendet Als Alkoxidreaktionsteilnehmer verwendet man zweckmaßigerweise Methoxid oder Äthoxid, vorzugsweise Methoxid. Wenn der Reaktionsteilnehmer aus einem Dialkylamin besteht, kann dieses selbst als Lösungsmittel dienen. Die Michael-Umsetzung wird vorzugsweise unter einein Inertgas, wie Stickstoff, durchgeführt Nach beendeter Umsetzung (ermittelt

ft

durch Dünnschichtchromatographie) wird das Reaktionsgemisch nach üblichen bekannten Maßnahmen neutralisiert. Sofern eine Isolierung des Reaktionsprodukts der Formel VII gewünscht wird, kann dieses nach üblichen bekannten Aufarbeitungsverfahren gereinigt und zur Kristallisation gebracht werden.

Das Michael-Additionsprodukt der Formel VII steht iro Gleichgewicht mit dem Sulfenatester der Formel VIII. Das Gleichgewicht dieser Umsetzung liegt jedoch weit auf der linken Seite. Folglich liegt also der Hauptteil des Reaktionsprodukts in Form des Michael-Additionsprodukts der Formel VII vor. Die chemische Struktur des Sulfenatesters der Formel VIII findet sich in Reaktionsschema B.

Der Sulfenatester der Formel VIII wird durch Thiophile unter Bildung von Enoldenvaten der Formel IX gespalten. Einige Thiophile, z. B. Hydroxide, Alkoxide und dergleichen, können zu zahlreichen unerwünschten Nebenreaktionen führen. Andere Thiophile, wie Diäthylamin und Trimethylphosphit, spalten den Sulfenatester und liefern bei weniger Nebenreaktionen das Enolderivat. Vorzugsweise wird als Thiophiles Trimethylphosphit verwendet (vgl. hierzu D. A. Evans und G. C. Andrews »Acct of Chem. Res.« 7, 147 [1974] auf Seite 150). Wenn der Sulfenatester der Formel VIII unter Bildung des Enolderivats der Formel IX gespalten wird, verschiebt sich das Gleichgewicht zwischen dem SuIfoxid der Formel VII und dem Sulfenatester der Formel VIII nach rechts. Der Sulfenatester der Formel VIII ist nicht isolierbar, da das Gleichgewicht der den Sulfenatester der Formel VIII liefernden Reaktion weit auf der linken Seite liegt. Sofort nach seiner Bildung aus dem Sulfoxid der Formel VII wird er durch das Thiophi] unter Bildung des Enolderivats der Formel IX gespalten.

Ein Alternativverfahren zur Herstellung des Enolderivats dvr Formel IX besteht in der Verwendung des bei der vorangehenden Umsetzung zur Bildung des Reaktionsprodukts der Formel VII vorhandenen Alkoxids als Thiophil, wobei dann das Reaktionsgemisch erwärmt und/oder die Umsetzung längere Zeit ablaufen gelassen wird. Dieses Alternativverfahren ist weniger gut geeignet, da es nur zu einer niedrigeren Ausbeute führt und zahlreiche Nebenreaktionen ablaufen.

Das Thiophile (Trimethylphosphit) wird in das das Steroid der Formel VI enthaltende Reaktionsgemisch eingetragen, worauf das Ganze bis zur vollständigen Umsetzung (durch Dünnschichtchromatographie bestimmt) auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Bis zur Beendigung der Umsetzung ist (sind) in der Regel 1 bis 2 h erforderlich.

Wenn das Dünnschichtchromatogramm zeigt, daß die Umsetzung vollständig ist, wird eine geringe Menge einer wäßrigen Base, z. B. Natriumhydroxid, zugesetzt, um sicherzustellen, daß keine Säure vorhanden ist. Bei der Säurehydrolyse des Enolderivats der Formel IX erhält man eine 17«-Hydroxyprogesteronverbindung der Formel X. Die Base wird zugesetzt, damit im Falle, daß man die Reaktionsfolge zur Bildung eines Corticoids fortzusetzen wünscht, keine Säurehydrolysi; des Enolderivats der Formel IX stattfindet. Das Enolderivat der Formel IX ist stabil und kann — sofern keine Säure vorhanden ist — isoliert werden.

Das gebildete Allensulfoxid der Formel Vl besteht aus zwei am Schwefelatom isomeren Diastereomeren. Es ist weder erforderlich noch vorteilhaft, das Isomerengemisch aufzutrennen, da jedes Isomere etwa gleich gut unter Bildung des entsprechenden Diastereomerensulfoxids der Formel VII reagiert.

Beide Sulfoxiddiastereomeren werden unter Bildung

einer einzigen Verbindung, nämlich des Enolderivats der Formel IX, gespalten, da bei der Spaltung das isomere Schwefelatom verloren geht In jedem Falle umfassen die Formeln und chemischen Bezeichnungen der Allensulfoxide der Formel VI, Sulfoxide der Formel VII und Sulfenatester der Formel VIII beide Isomeren.

Das Reaktionsschema C erläutert die Bildung von

17«-Hydroxyprogesteronverbindungen der Formel X und Corticoidverbindungen der Formel XII aus dem Enolderivat der Formel IX.

Die Enolderivate der Formel IX lassen sich ohne weiteres durch Hydrolyse mittels einer wäßrigen Säure in die 17a-Hydroxyprogesteronverbindungen der Formel X überführen. Zu diesem Zweck bedient man sich einer katalytischen Menge einer Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure. Die meisten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Chloroform, Äthanol und Aceton, eignen sich für diese Umsetzung. Vorzugsweise sollte das verwendete organische Lösungsmittel mit Wasser mischbar sein. Die Temperatur, bei der die Umsetzung abläuft, ist nicht kritisch. Die Umsetzung wird bis zu ihrem Endpunkt mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt Sie dauert in der Regel etwa 15 min bis etwa 1 n.

L. Homer und V. Binder berichten in »Liebigs Annalen der Chemie« 757, 33 (1972) über die Addition eines Sulfenylchlorids an einfache aliphatische und monocyclische Propargylalkohol unter Bildung von Allensulfoxiden und die anschließende Umwandlung der erhaltenen Allensulfoxide in α-Hydroxyketone. Im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung bedient man sich eines ähnlichen Chemismus zur Umwandlung der 17-Ketosteroide zu biologisch aktiven 17<x-Hydroxyprogesteronen und Corticoidsteroiden. Auch wenn einige der erfindungsgemäß durchgeführten Verfahrensschritte den von Homer und Binder beschriebenen Verfahrensschritten ähnlich sind, ist doch die Tatsache, daß man erfindungsgemäß die gewünschten Produkte stereoselektiv und in guter Ausbeute erhält, in höchstem Maße unerwartet und aus einer Reihe von Gründen überraschend.

Homer und Binder benutzten als Ausgangsmaterial einfache aliphatische und unsubstituierte monocyclische Propargylalkohol. Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien verwendeten Propargylalkohol unterscheiden sich davon in zweifacher Hinsicht. So sind die erfindungsgemäß verwendeten Reaktionsteilnehmer nicht monocyclisch, sondern tetracyclich und darüber

w hinaus mit Substituenten der verschiedensten Funktionalität substituiert. Es ist bekannt, daß bestimmte Stellungen des Steroidkems infolge sterischer Hinderung nicht reaktionsfähig sind. Dies gilt insbesondere für Substituenten am Cn und Cu wegen einer sterischen Hinderung der winkelförmigen Methylreste Ci₈ und Ci₉. So erhält man beispielsweise bei einer Acetylierung von trans-Dihydroandrosteron bei Raumtemperatur das 3-Acetat, man muß jedoch 20 h lang bei einer Temperatur von 1)5°C arbeiten, um eine Acetylierung des sekundären Alkohols in Ci7-Stellung zu bewirken (vgl. L. Rudzick und K. Hoffmann »Helv.« 20, 1280 1937 -). Der 17j3-Alkoholrest in Ethisteron und 4⁹(11)-Ethisteron ist noch weit stärker gehindert als im trans-Dihydroandrosteron, da es sich hierbei um einen tertiären Alkoholrest handelt. Es war folglich überraschend und unerwartet, daß das sperrige Sulfenylierungsmittel Phenylsulfenylchlorid mit dem gehinderten tertiären 17jS-Alkoholrest im Ethisteron undzl⁹(l I)-EtHi-

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steron reagiert Eine Reihe anderer Umsetzungen läuft im Falle ungehinderter aliphatischen Reste gut ab, sie lassen sich jedoch nicht auf die sterisch gehinderte C-17-StelIung in einem Steroid übertragen. So laufen beispielsweise die Wittig-Reaktion mit (C₆Hs)₃P = CHCOOC₂H₅ und die Horner-Reaktion mit (C₂H₅O)₂-POCH₂COOC₂H₅ mit 17-Ketosteroiden vermutlich wegen der sterischen Hinderung nicht ab, obwohl sie bei ungehinderten Aldehyden und Ketonen allgemein üblich sind (vgl. A. K- Böse und D. T. Dahill »Tet Lett« 959 [1963] und »J. Org. Chem.« 30, 505 [1964]). Es ist folglich überraschend und in hohem Maße unerwartet, daß die von Homer und Binder für einfache unsubstituierte aliphatische und monocyclische Propargylalkohol geschilderten Umsetzungen bei einem Steroidreaktionsteilnehmer überhaupt nennenwert ablaufen.

Es ist ferner überraschend und unerwartet, daß die Umsetzung im Hinblick auf die andere Funktionalität im Ethisteron- und .d^'^-Ethisteronmolekül derart hoch selektiv abläuft Die von Homer und Binder als ReaktioRsteilnehmer verwendeten Propargylalkohol besitzen keine andere Funktionalität als an der reaktionsfähigen Stelle. Im Hinblick darauf, daß es bekannt ist, daß Phenylsulfenylchlorid mit Olefinen reagiert (vgl. P. T. Landsbury »J. C. S. Chem. Comm.« 21 [1974]), ist es höchst überraschend und unerwartet, daß die Doppelbindungen am Ct-Atom im Ethisteron und an den Ct- und C^iij-Atomen im ^"l-Ethisteron die Phenylsulfenylchloridreaktionen nicht stören.

Die von Homer und Binder als Reaktionsteilnehmer verwendeten Propargylalkohol sind symmetrisch. Dagegen sind die erfindungsgemäß als Reaktionsteilnehmer verwendeten Propargylalkohol asymmetrisch. Ein wesentliches Merkmal des Chemismus der vorliegenden Erfindung besteht in der Inversion des 17j9-Hydroxyrests im Reaktionsteilnehmer zu dem sowohl in den na-Hydroxyprogesteron- als auch Corticoidprodukten enthaltenen 17«-Hydroxyrest. Diese kritische stereochemische Inversion läßt sich bei Kenntnis der Veröffentlichung von Homer und Binder nicht vorhersagen, da deren Substrate durchgehend symmetrisch sind. Folglich ist also die hohe Stereospezifizität der 17«-Konfiguration überraschend und unerwartet. Dieses Ergebnis ist um so mehr überraschend und unerwartet, als auch noch hohe Ausbeuten an dem Produkt erhalten werden.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese einer Corticosteroidseitenkette mit Sauerstoffunktionen am Cw-Atom, insbesondere in α-Stellung, sowie Sauerstoffunktionen an den C20- und C₂i-Atomen. Keine dieser Sauerstoffunktionen ist im Ausgangspropargylalkohol enthalten. Homer und Binder verlieren kein Wort darüber, wie sich die Grobstruktur der Corticoseitenketie aufbauen läßt, und zwar noch nicht mal bei Nicht-Steroidreaktionsteilnehmern. Folglich kann man dieser Veröffentlichung mit Sicherheit keine Anregung im Hinblick auf das erfindungsgemäße Verfahren zur Synthese von Corticoseitenketten an Steroidkernen gewinnen. Es kann folglich der Veröffentlichung von Horner und Binder nicht entnommen werden, daß sich nach dem Verfahren gemäß der Erfindung die Corticosteroidseitenkette aufbauen läßt. Der Veröffentlichung ist noch viel weniger zu entnehmen, daß sich diese Corticosteroidseitenkette an einem Steroidkem synthetisieren läßt.

Das Enolderivat der Formel IX läßt sich durch Zugabe bzw. Addition einer Persäure direkt in das Corticoid der Formel XII überführen. In der Formel XII steht R21 für ein Wasöerstoffatom, ein Alkylcarboxylat mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein aromatisches Carboxylat mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkylcarboxylate mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sind Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl- oder Hexanoylreste oder deren Isomere. Beispiele für aromatische Carboxylate mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Benzoyl-, Phenylacetyl-, Phenylpropionyl-, Phenylbutyryl-, Phunylvaleryl- oder Phenylhexanoylreste oder deren Isomere. Zur Durchführung dieser Umsetzung eignen sich die meisten Persäuren, wobei man die entsprechenden Ester der Persäure als Cortlcoidprodukt erhält Wenn man beispielsweise als Persäure Peressigsäure verwendet, erhält man als Reaktionsprodukt das 21-Acetat des Corticoids. Vorzugsweise wird als Persäure Peressigsäure verwendet Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemischen, wie Benzol, Äthylacetat, Aceton und/oder Chloroform, durchgeführt In das organische Lösungsmittel wird eine Base, wie Natriumacetat, eingetragen, um die in den großtechnisch hergestellten und erfindungsgemäß verwendeten Persäuren enthaltene Schwefelsäure zu neutralisieren. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von —30° bis 25° C, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0° bis etwa 5°C, ablaufen gelassen werden. Vorzugsweise wird unter einer inerten trockenen Gasatmosphäre, z. B. unter Stickstoff, gearbeitet. Wenn eine dünnschichtchromatographische Untersuchung das Ende der Umsetzung bestätigt, wird das Reaktionsprodukt mit einem . Mittel, wie Natriumsulfit oder Natriumhydrosulfit, abgeschreckt. Dann kann das Reaktionsgemisch in üblicher bekannter Weise aufgearbeitet werden. Eine Alternativsynthese für Corticoide der Formel XII aus Enolderivaten der Formel IX läuft über die 21-Halog2n-17-hydroxyprogesteronanalogen der Formel XI. In der Formel XI steht der Rest Y für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, vorzugsweise ein Bromatom. Das Halogen wird einer Lösung des Enolderivats der Formel IX in einem organischen Lösungsmittel, die eine Aminbase enthält, zugesetzt Beispiele für organische Lösungsmittel sind Benzol, Chloroform, Toluol und Äthylacetat. Ein Beispiel für eine verwendbare Aminbase ist Triäthylamin. Sie sollte zumindest in molaren Mengen vorhanden sein. Vorzugsweise sollte das Halogen in etwa entsprechender Menge wie die Aminbase, vorzugsweise in etwas geringerer Menge als die Aminbase, vorhanden sein. Die Rea^ionsdauer ist nicht kritisch, wobei die Beendigung der Umsetzung durch Dünnschichtchromatographie ermittel wird. Das 21-Halogenketon der Formel XI bildet sich durch Säurehydrolyse. Die Art der Säure ist nicht kritisch, es eignen sich vielmehr die meisten Säuren, wie Schwefelsäure. Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure.

Die 21 -Halogen-17a-Hydroxyprogesteronanalogen der Formel XI werden durch Ersatz des 21-Halogenatoms durch ein Anion, z.B. ein Acetatanion, in die Corticoide der Formel XII überführt. Das Anion muß ein negativ geladenes Sauerstoffatom enthalten und kann beispielsweise aus einem Hydroxy-, Alkylcarboxylat- oder aromatischen Carboxylatanion bestehen. Die verschiedenen verwendbaren Anionen liefern die entsprechenden unterschiedlichen Ester in 21-Stellung des Corticoids. Wenn als Anion ein Acetatanion verwendet wird, besteht das gebildete Corticoid der Formel XII aus dem 21-Acetatester. Wenn als Anion ein Benzoatanion verwendet wird, besteht das Corticoid-

ίο

produkt der Formel XII aus dem 21-Benzoatester. Vorzugsweise besteht das Anion aus einem Acetatanion. Wenn der Rest Y für ein Chlor- oder Bromatom steht, wird vorzugsweise Jodid beim Acylataustausch verwendet Obwohl nicht unbedingt erforderlich, läßt sich hierdurch der Reaktionsablauf erleichtern. Die Umsetzung kann in den verschiedensten organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise polaren organischen Lösungsmitteln, wie Aceton oder Dimethylformamid, durchgeführt werden. Es eignen sich jedoch auch andere organische Lösungsmittel, wie Äthylacetat.

Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen. Die in den Beispielen angegebenen Werte für die Kernresonanzspektren der verschiedenen Verbindungen sind mit einem handelsüblichen Kernresonanzspektralphotometer mit Tetramethylsilan als innerem Standard aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen werden in ppm {δ) relativ zu Tetramethylsilan (Tetramethylsilan =0,000 0) angegeben. Die Fp.-Werte sind mit einer ^o handelsüblichen Kapillarschmelzpunktsbestimmungsvorrichtung ermittelt. Unter »Androstendion« ist Androst-4-en-3,20-dion zu verstehen. Die optischen Drehwerte sowie die UV-Spektren sind mit handelsüblichen Geräten aufgenommen.

Herstellungsbeispiel 1 Ethisteron (17ct-Äthynyl testosteron)

A) 3-Äthylenoläther von Androstendion

25

30

229,12 g Androstendion, 157,64 ml Triäthylorthoformiat und 280 ml absoluter Äthanol werden 5 min lang miteinander verrührt, worauf 0,40 g Pyridinhydrochlorid zugesetzt und das Reaktiensgemisch bei einer Temperatur von 4O⁰C unter Stickstoff 4 h lang gerührt wird. Die Beendigung der Umsetzung wird dünnschichtchromatographisch ermittelt. Nach Zugabe von 1,5 ml Triäthylamin wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 0° bis 5° C abgekühlt, worauf die kristallinen Feststoffe abfiltriert werden. Die Feststoffe werden auf dem Filter mit vorher auf eine Temperatur von 0⁰C gekühltem und eine geringe Menge Triäthylamin enthaltendem Äthanol gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, wobei 214,70 g 3-Äthylenoläther des Androstendions erhalten werden.

B) 17«-Äthynyltestosteron-3-äthylenoläther

40

45

Das in Stufe A erhaltene Steroidprodukt wird in 1300 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf die erhaltene Lösung innerhalb von 35 min in 144 g unter Stickstoff gehaltenes Lithiumacetylidäthylendiamin eingetragen wird. Hierauf wird das Reaktionsprodukt bis zur beendeten Umsetzung 4,5 h lang unter Stickstoff gerührt Die Beendigung der Umsetzung wird durch Dünnschichtchromatographie in einem Lösungsmittelgemisch aus 80 Teilen eines handelsüblichen Hexanisomerengemischs und 20 Teilen Äthylacetat ermittelt Hierauf werden innerhalb von 15 min 684 ml entionisiertes Wasser zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch in einen 5 1 fassenden Scheidetrichter überführt wird. Die abgeschiedene wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die Tetrahydrofuranlösung und der Äthylacetatextrakt werden miteinander vereinigt und mit zwei Teilen von ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und 1 Teil von 342 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gewaschen. Die Steroid/Tetrahydrofuran/Äthylacetat-Lösung wird schließlich mit 684 ml entionisiertem Wasser und anschließend 684 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschene organische Lösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf einem Dampfbad zu einem festen Kuchen eingeengt

C) Ethisteron (17a-Äthynyltestosteron)

Das in Stufe B angefallene feste Rohprodukt wird mit 900 mi Methanol versetzt worauf das Gemisch unter Stickstoff bei einer Temperatur von 35° bis 40⁰C gerührt wird. Nach Zugabe von 244 ml Wasser, das 12,6 g Pyridinhydrochlorid enthält, wird das Reaktionsgemisch 3,5 h lang auf dem Dampfbad gerührt, wobei die Temperatur auf 40° bis 45° C gehalten wird. Nach beendeter Umsetzung (durch Dünnschichtchromatographie ermittelt) wird das Reaktionsgemisch auf einem Eisbad auf eine Temperatur von 0° bis 5° C abgekühlt und filtriert Die abfiltrierlen Feststoffe werden dreimal mit 150 ml entionisiertem Wasser gewaschen und schließlich bei einer Temperatur von 50° bis 6O⁰C im Vakuum getrocknet wobei 189 g der gewünschten Verbindung erhalten werden.

Herstellungsbeispiel 2 Phenylsulfenylchlorid

120 ml Tetrachlorkohlenstoff werden durch 10- bis 15minütiges Hindurchperlenlassen von Stickstoff sauerstofffrei gemacht worauf 0,6 ml Pyridin zugegeben und die erhaltene Lösung auf eine Temperatur von 60⁰C erwärmt wird. Dann werden in die Lösung 32,16 g (30,0 ml) Thiophenol eintropfen gelassen. Ferner werden in die Lösung unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 60³C 53,18 g (31,9 ml) Sulfurylchlorid eintropfen gelassen. Schließlich wird das Reaktionsgemisch 30 min lang bei einer Temperatur von 6O⁰C gerührt. Während der Zugabe des Sulfurylchlorids ändert sich die Farbe des Reaktionsgemische von gelb nach orange und schließlich tiefrot Beim Einengen des Reaktionsgemischs unter vermindertem Druck erhält man ein rotes öl. Dieses wird filtriert und dann unter Vakuum destilliert, wobei 33,77 g (0,2335 Mol) Phenylsulfenylchlorid eines Kp. von 38⁰C (0,8 mm Hg-Säule) erhalten v, erden.

Beispiel 1

21-Phenylsulfinylpregna-4,17(20),20-trien-3-on (Formel VI, worin bedeuten: R₃ (O), Rn (H₁H), R^ R₉ und R_t6 Wasserstoffatome und das Symbol — zwischen Ci und C2 im Ring A eine Einfachbindung): Vgl. Reaktionsschema A: Eine Aufschlämmung von gemäß Herstellungsbeispiel 1 hergestellten 70,0 g Ethisteron, 2100 ml Methylenchlorid und 90,0 ml Triäthylamin wird unter Rühren und unter Stickstoff auf eine Temperatur von -7O⁰C gekühlt Die gekühlte Aufschlämmung wird tropfenweise mit einer fcösung von 36,0 g des gemäß Herstellungsbeispiel 2 hergestellten und frisch destillierten Phenylsulfenylchlorids in 83 ml Methylenchlorid innerhalb von 105 min versetzt. Hierauf darf such das Reaktionsgemisch innerhalb etwa 2 h unter Rühren auf eine Temperatur von -30⁰C erwärmen. Bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch dann 45 min lang gerührt Hierauf werden 20 ml Methanol und dann 2 bis 3 min später 5 ml Cyclohexen zugesetzt. Nach Zusatz von 200 ml entionisiertem Wasser wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 5⁰C erwärmt. Nun wird die Methylenchloridschicht von der wäßrigen Schicht abgetrennt und mit 400 ml 1 η-Salzsäure, 100 ml einer 2,5%igen

Natriumbicarbonatlösung und 200 ml entionisiertem Wasser gewaschen. Hierauf wird die Methylenchloridlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Die getrocknete Methylenchloridlösung wird bei Atmosphärendruck auf einem Dampfbad auf ein Volumen von etwa 125 ml eingeengt Nach Zugabe von 200 ml Aceton wird die Lösung auf ein kleines Volumen eingeengt Nach Zugabe von weiteren 200 ml Aceton wird das Gemisch auf ein Volumen von etwa 200 ml eingeengt Die hierbei erhaltene Aufschlämmung wird auf e'rte Temperatur von 0° bis 5° C gekühlt und filtriert Die hierbei erhaltenen Feststoffe werden mit etwas Lösungsmittelgemisch aus 40 Teilen Aceton und 60 Teilen -eines handelsüblichen Hexanisomerengemischs, das vorher auf eine Temperatur von O⁰C gekühlt worden war, und dann mit 50 ml des handelsüblichen Hexanisomerengemischs gewaschen. Beim Trocknen im Vakuum erhält man 783 g der gewünschten Verbindung mit einem Fp. von 169° bis 171,5°C, einer Drehung [ä]d (CHCl₃) von + 214,2°, einem UV-Spektrum (Methanol) X._max von 233 χημ (ε =31 843). Ferner kann man auch noch eine 2weite Kristallcharge (6,0 g) isolieren.

ίο Entsprechend Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Ethisterons durch die Propargylalkohole der Spalte A, erhält man die entsprechenden Allensulioxide der Spalte B.

Beispiel Reaktionsteilnehmer

(Spalt A)

Aliensulfoxid
(Spalte B)

2 3 4

6 ff-MethyMhisterteron
11 jS-Hydroxyethisteron

1 ljß-Hydroxy-6 σ-methylethisteron

Die Reaktionsteilnehmer der Beispiele 2 bis 4 in Spalte A sind dem Fachmann entweder bekannt oder lassen sich aus bekannten Verbindungen in üblicher bekannter Weise ohne weiteres herstellen.

Beispiel 5

20-Methoxy-21-phenylsulfinylpregna-4,17(20)-dien-3-on (Verbindung der Formel VII, worin bedeuten: R3 (O), R11 (Η,Η), R₆, R₉ und R₎₆ Wasserstoffatome, R₎₇ einen Phenylrest, Z einen Rest O —R20 rnit R20=einem Methylrest und r: zwischen Ci und C2 im Ring A eine Einfachbindung):
Vgl. Reaktionsschema B: Ein Gemisch aus 60,0 g des oa-Methyl^l-phenylsulfinylpregna-4,17(20),20-trien-3-on

lljS-Hydroxy-21-phenylsulfiny]pregna-4,17(20),20-trien-3-on

1 l.yS-Hydroxy-6 a-methyl-21-phenylsulfinylpregna-4,17(20),20-trien-3-on

gemäß Beispiel 1 hergestellten 21-Phenylsulfinylpregna-4,17(20),20-trien-3-ons, 760 ml Methanol und 11,4g Natriummethoxid wird unter Stickstoff 6 h lang bei einer Temperatur von etwa 34° bis 35° C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 12 ml Eisessig und hierauf mit 4 ml Pyridin versetzt. Die gewünschte Verbindung läßt sich entweder isolieren oder entsprechend Reaktionsschema B ohne Isolierung weiter umsetzen.

Entsprechend Beispiel 5, jedoch unter Ersatz des 21-Phenylsulfinylpregna-4,17(20),20-trien-3-ons durch die Allensulfoxide der Beispiele 2 bis 4 (Spalte B) erhält man die entsprechenden Sulfoxide der Spalte C.

Beispiel Reaktionsleilnehmer Sulfoxid

(Allensulfoxid) aus (Spalte C)

Beispiel

20-Methoxy-6α-methyl-21-phenylsulFlnylpregna-4,17(20)-dien-3-on

llj3-Hydio."y-20-rnethoxy-21-phenylsulfinylpregna-4,17(20)-dien-3-on

l^S-Hydroxy-20-methoxy-6 e-methyl-21-phenylsulfinylpregna-4,17(20)-dien-3-on

Beispiel 9

17«-Hydroxy- 20-methoxypregna-4,20-dien-3-on
(Verbindung der Formel IX, worin bedeuten: R3 (O), Rn (H₁H), R₆, Re und Ri₆ Wasserstoffatome, Z einen Rest O —R20 mit R20=einem Methylrest und das Symbol -^Zi zwischen Ci und C2 im Ring A eine Einfachbindung): Vgl. Reaktionsschema C: 22 ml frischdestillierten Trimethylphosphits werden zu dem Reaktionsprodukt des Beispiels 5 zugesetzt, worauf das Ganze 1,5 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 260 ml eingeengt. Hierauf wird die Aufschlämmung langsam mit einer Lösung von 8 ml einer ln-wäßrigen Natriumhydroxidlösung in 1200 ml entionisiertem Wasser versetzt Nach dem Abkühlen der Aufschlämmung auf eine Temperatur von etwa 0° bis 5° C wird diese filtriert. Die abfiltrierten Feststoffe werden mit 300 ml des handelsüblichen Hexanisomerengemischs und schließlich 300 ml des 2 ml Pyridin enthaltenden handelsüblichen Hexanisomerengemischs gewaschen. Beim Trocknen der gewaschenen Feststoffe im Vakuum bei einer Temperatur von 65⁰C erhält man 47,193 g der gewünschten Verbindung mit einem

Kernresonanzspektrum (CDCI₃) von 0,65,1,18,3,54,5,71, 4,08 und 4,25 <5.

Entsprechend Beispiel 9, jedoch unter Ersatz des 20-Methoxy-21-phenylsulfinyIpregna-4,17(20)-dien-3-ons durch die Sulfoxide der Beispiele 6 bis 8 (Spalte C) erhält man die entsprechenden 17«-Hydroxysteroide der Spalte D.

Beispiel Kcnklionstcilnchnicr

(Sullbxid) aus
Beispiel

10 6

11 7

12 8

a-Hydroxyslcroid
(Spalte D)

ö--Hydroxy-20-methoxy-6 <r-melhylpregna-4,20-dien-3-on

/^na-Dihydroxy^O-methoxypregna-4,20-dien-3-on

ll.Änfl'-Dihydroxy^O-methoxy-öfl'-methyl-

Beispiel 13

17a-Hydroxyprogesteron (Verbindung der Formel X, worin bedeuten: R₃ (O), Rn (H,H), R₆, R₉ und R₎₆ Wasserstoffatome und — zwischen Ci und C₂ im Ring A eine Einfachbindung):

Vgl. Reaktionsschema C: Ein Gemisch aus 1,0 g des gemäß Beispiel 9 hergestellten 17a-Hydroxy-20-methoxypregna-4,20-dien-3-ons, 5 ml Methanol, 1 ml entionisiertes Wasser und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure wird etwa 30 min lang bei einer Temperatur von etwa 25° C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert. Die erhaltenen Feststoffe werden mit entionisiertem Wasser gewaschen und dann unter Vakuum bei einer Temperatur von etwa 65° C getrocknet, wobei 0,85 g der gewünschten Verbindung mit einem Kernresonanzspektrum (CDCl₃) von 0,72,1,19,2,25 und 5,73 ό erhalten wird. Die erhaltene Verbindung ist zu einer authentischen Probe identisch. Beim Dünnschichtchromatogramm (1,5% Methanol/98,5% Chloroform als Entwickler) erhält man einen RΛ Wert von 0,50.

Entsprechend den Beispielen 1, 5, 9 und 13, jedoch unter Ersatz des Ethisterons durch die Reaktionsteilnehmer der Spalte E der folgenden Zusammenstellung erhält man die entsprechenden Produkte der Spalte F.

Beispiel Reaktionsteilnehmer

(Spalte E)

Produkt
(Spalte F)

14
15
16

ff-Fluor-11 jß-hydroxyethisteron

a-Fluor-6 a-methyl-l 1 j3-hydroxy-/l '-ethisteron

6 ir-Methylethisteron

Fluorgeston

Fluormetholon

Medroxyprogesteron

Die Reaktionsteilnehmer der Beispiele 14 bis 16 in Spalte E sind entweder dem Fachmann bekannt oder lassen sich aus bekannten Verbindungen ohne weiteres in üblicher bekannter Weise herstellen (vgl. Herstellungsbeispiel 1).

Beispiel 17

na^l-Dihydroxypregna^-en^O-dion^l-acetat (Verbindung der Formel XlI, worin bedeuten: R₃ (O), R» (H₁H), R₆, Rg und Ri₆ Wasserstoffatome, R21 Acetat und ~ zwischen C_t und C₂ im Ring A eine Einfachbindung): VgL Reaktionsschema C: Ein Gemisch aus 3,Q g des gemäß Beispiel 9 hergestellten 17a-Hydroxy-20-methoxypregna-4,20-dien-3-ons, 45 ml Methylenchlorid, 75 ml Äthylacetat und 3,0 g wasserfreien Natriumacetats wird unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre auf eine Temperatur von 0° bis 5° C gekühlt. Das gekühlte Gemisch wird dann mit 2^6 ml einer 4O°/oigen Peressigsäure versetzt worauf die Aufschlämmung 2 h lang bei einer Temperatur von 0° bis 5" C gerührt wird. Schließlich wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung abgeschreckt Die einzelnen Schichten werden voneinander getrennt worauf die organische Schicht mit einer Lösung von 1,0 g Natriumbicarbonat in 30 ml entionisiertem Wasser und dann mit zweimal 30 ml entionisiertem Wasser und einmal 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen wird. Hierauf wird die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird unter vermindertem Druck zu einer dicken kristallinen Aufschlämmung eingeengt Nach Zusatz von Methanol wird die Aufschlämmung unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingeengt und filtriert. Die hierbei erhaltenen Feststoffe werden mit wenig vorher auf eine Temperatur von etwa O⁰C gekühlten Methanol gewaschen und dann im Vakuum bei einer Temperatur von 65° C getrocknet wobei 2309 g der gewünschten Verbindung mit einem Fp von 229° bis 2-35^° C und einem Kernresonanzspektrum (CDCl₃) von 0,71, 1,19, 4,98 und 5,73 ö erhalten werden. Die erhaltene Verbindung ist mit einer authentischen Probe identisch. UV-Spektrum (Methanol) A₁₇₇₃*=242 πιμ (ε= 17 055): [α]σ in Aceton +107,8°.

Beispiel 18

21-Brom-17a-hydroxypregna-4-en-3,20-dion (Verbindung der Formel XI, worin bedeuten: R₃ (O), Rn (H,H), Re, R9 und R₁₆ Wasserstoffatome, Y ein Bromatom und =zwischen Ci und C₂ im Rang A eine Einfachbindung): VgL Reaktionsschema C: Eine Lösung von 47,55 g des gemäß Beispiel 9 hergestellten 17a-Hydroxy-20-methoxypregna-4,20-dien-3-ons und 12,656 g (12£4 ml) Pyridin in 470 ml Methylenchlorid wird unter Rühren und

45

50

55

60

unter Stickstoffatmosphäre auf eine Temperatur von 0° bis 5⁰C gekühlt. Zu der gekühlten Lösung werden dann 25,57 g (8,25 ml) Brom in 100 ml Methylenchlorid zutropfen gelassen. Nach 30minütigem Rühren bei einer Temperatur von 0° bis 5° C wird das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter überführt und darin mit 70 ml einer 1n-wäßrigen Salzsäurelösung gewaschen. Hierauf wird die organische Schicht mit einer Lösung von 4 g Natriumsulfit in 100 ml entionisiertem Wasser und dann mit 100 ml entionisiertem Wasser gewaschen. Nach dem

Trocknen der organischen Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Eindampfen zur Trockene erhält man die gewünschte Verbindung mit einem Kernresonanzspektrum (CDCl₃) von 0,72,1,18,4,3 und 5,73 ό.

Entsprechend Beispiel 18, jedoch unter Ersatz des 17oc-Hydroxy-20-methoxypregna-4,20-dien-3-ons durch die 17«-Hydroxysteroide der Beispiele 10 bis 12 (Spalte D) erhält man die entsprechenden 21-Halogensteroide der Spalte G.

Beispiel	Reaktionsteilnehmer (17ir-Hydroxysteroid) uus Beispiel
19	10
20	11
21	12

21-Halogensteroid (Spalle G)

Beispiel 22

yypg

(Verbindung der Formel XII, worin bedeuten: R3 (O), Rn (H₁H), R₆, R9 und Ri₆ Wasserstoffatome, R₂i Acetat und zzzz zwischen Ci und C2 im Ring A eine Einfachbindung): Vgl. Renktionsschema C: Das gemäß Beispiel 18 hergestellte 21-Brom-17a-hydroxypregna-4-en-3,20-dion wird mit 670 m! Aceton, 81,9g Kaüumacetat, 25,3 ml Eisessig und 43,3 g Kaliumiodid 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt Dann wird die Aufschlämmung langsam mit 1130 ml entionisiertem Wasser 21-Brom-17α-hydroxy-6fl·-melhylpregna-4-en-3,20-dion

21-Brom-llje,17a-dihydroxypregna-4-en-3,20-dion

21-Brom-l 1/7,17 ir-dihydroxy-6 a-methylpregna-4-en-3,20-dion

verdünnt Nach Entfernung des Acetons unter vermindertem Druck wird die Aufschlämmung auf eine Temperatur von 0° bis 5° C gekühlt, mit entionisiertem Wasser gewaschen und filtriert. Die hierbei erhaltenen Feststoffe werden im Vakuum bei einer Temperatur von 70° C getrocknet, wobei 52,604 g der gewünschten Verbindung erhalten werden.

Entsprechend den Beispielen 1, 5, 9 und 17 bzw. der Beispiele 1, 5, 9, 18 und 22, jedoch unter Ersatz des Ethisterons durch die Reaktionsteilnehmer der Spalte H erhält man die Reaktionsprodukte der Spalte I.

Beispiel Reaktionsteünehmer

(Spalte H)

23
24
25
26
27

28
29

30
31
32
33
34
35
36

Reaktionsprodukt
(Spalte 1)

9 a-Chlor-1 l./?-hydroxy-16./?-methyl-^ '-ethisteron

9 a-Fluor-1 l>hydroxy-16jS-methyl-2l '-ethisteron

Λ'-ll-Ketoethisteron

9 ff-Fluor-ll>hydroxy-16 a-methyl-Λ '-ethisteron

6 a,9 Ä-Difluor-1 ljS-hydroxy-löjS-methyl- Ä '-elhisicron

9 ff-Fluor-11 jS-hydroxy-Λ '-ethisteron

6 ar,9 ff-Difluor-1 l/?-hydroxy-16 Ä-methyl- A '-ethisteron

6 flr-Fluor-lljß-hydroxy-.4 '-ethisteron

1 ljß-Hydroxyethisteron

löjS-Methyl-j'-ll-ketoethisteron

6 oT-Methyl-1 ljS-hydroxy-^-ethisteron

6 ar-Fluor-lljS-hydroxy-lo α-methyl-.^ '-ethisteron

lljS-Hydroxy-J '-ethisteron

A '-11-Ketoethisteron

Beclomethason

Betamethason

Cortison

Dexamethason

Difiuorason

Fludrocortison
Flumethason

Fluprednisolon

Hydrocortison

Meprednison

Methylprednisolon

Paramethason

Prednisolon

Prednison

Die Reaktionsteilnehmer der Beispiele 23 bis 36 in Spalte H sind entweder als solche bekannt oder lassen sich ohne weiteres in üblicher bekannter Weise aus bekannten Verbindungen herstellen.

B e i s ρ i e I 37

21-PhenylsulfinyIpregna-4,9(ll),17(20),20-tetraen-3-on (Verbindung der Formel VI, worin bedeuten: R3 (O), Ru (H), R₆ und R,₆ Wasserstoffatome und das Symbol — zwischen Ci und C₂ im Ring A eine Einfachbindung):

Vgl. Reaktionsschema A: 20,Og ,d^'O-Ethisteron (vgl. US-PS 34 41 559) werden in eine Mischung aus 600 ml Methylenchlorid und 25 ml Triäthylamin eingetragen, worauf das Gemisch auf eine Temperatur von — 70⁰C \^r> gekühlt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch tropfenweise unter Stickstoff mit lÖ,2g des gemäß Herstellungsbeispiel 2 hergestellten und frischdestillierten Phenylsulfinylchlorids in 25 ml Methylenchlorid versetzt. Innerhalb von 1,0 h darf sich das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von etwa — 25° C erwärmen. Nachdem das Reaktionsgemisch eine Temperatur von etwa — 25°C erreicht hat, werden nacheinander 5 ml Methanol, 1 ml Cyclohexen und 56 ml entionisiertes Wasser zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von etwa 4°C erwärmt wird. Das Reaktionsgemisch wird schließlich in der Weise aufgearbeitet, daß die Methylenchloridschicht mit 100 ml einer ln-Salzsäurelösung, einer 2,5%igen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit entionisiertem Wasser gewaschen, dann getrocknet und schließlich zu einem festen Rückstand eingeengt wird. Beim Kristallisieren aus Aceton erhält man die gewünschte Verbindung mit einem Fp. von 165° bis 167⁰C und einem Kernresonanzspektrum (CDCl₃) von 0,89,1,33,5,53,5,75, 6,17 und 7,58 <5. Man erhält ferner auch noch eine zweite Charge an Kristallen.

Entsprechend Beispiel 37, jedoch unter Ersatz des /Wl-Ethisterons durch die Propargylalkohol der Spalte J erhält man die entsprechenden Allensulfoxide der Spalte K.

Ϊ ί Beispiel	Reaktionsleilnehmer (Spalte J)	Allcnsulfoxid (Spalte K)
! 38	^ΐΛΐΐΐ-Ethisteron	21-Phenylsulfinylprcgna- 1 A9( 11), 17(20),20-pentaen-3-on
I 39	6 a-Methy \-A "'' '-Ethisteron	6ir-Metriyl-21-phenylsulfinylpregna- 4,9( 11), 17(20),20-tetraen-3-on
I 40 1	oe-Methyl-^1·1"1 "-Ethisteron	6 a-Methy 1-21-pnenylsulfinylpregna- 1,4,9( 11 ),17(20),20-pentaen-3-on
ί I 41	6 ff-Fluor-Λ9" "-Ethisteron	off-Fluor^l-phenylsulfinylpregna- 4,9(1 l),17(20),20-tetraen-3-on
I 42	6 a-Fluov-A '-""'-Ethisteron	6ff-Fluor-21-phenylsulfinylpregna- ' 1 A9( 11), 17(20),20-pentaen-3-on
S 43 1	16a-Methyl-2l9lll)-Ethisteron	16ff-Methyl-21-phenylsulfinyIpregna- 4,9( 11 ),17(20),20-tetraen-3-on

Die Reaktionsteilnehmer der Beispiele 38 bis 43 in Spalte J sind entweder als solche bekannt oder lassen sich ohne weiteres in üblicher bekannter Weise aus bekannten Verbindungen herstellen.

Beispiel 44

20-Methoxy-21-phenylsulfinylpregna-4,9(ll),17(20)-trien-3-on (Verbindung der Formel VII, worin bedeuten: R₃ (O), Rn (H), R₆ und Rj₆ Wasserstoff atome, R₁₇ einen Phenylrest, Z einen Rest 0-R₂₀ mit R20 gleich einem Methylrest und das Symbol — zwischen G₁ und C₂ im Ring A eine Einfachbindung):

VgL Reaktionsschema B: 7,0 g des gemäß Beispiel 37 hergestellten 21-Phenylsulfinylpregna-4,9(11),17(20),20-tetraen-3-ons werden in 50 ml Methanol eingetragen, worauf das Gemisch langsam mit 1,0 g Natriummethoxid versetzt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter schwachem Kühlen so lange bei einer Temperatur von etwa 25° C gerührt, bis die Umsetzung (entsprechend einer dünnschichtchromatographischen Messung) beendet ist Nach beendeter Umsetzung werden tropfenweise ein 10%iger Phosphatpuffer (eines pH-Werts von 6,8) und anschließend 50 ml entionisiertes Wasser zugegeben. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit entionisiertem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 73 g der gewünschten Verbindung mit einem Fp.

von 156° bis 160°C und einem Kernresonanzspektrum (CDCI3) von 0,47, 130, 3,54, 3,78, 5,5, 5,73 und 7,52 ö erhalten werden.

Entsprechend Beispiel 44, jedoch unter Ersatz des 21-Phenylsulfinylpregna-4,9(ll),17(20p0-tetraen-3-ons durch die Allensulfoxide der Beispiele 38 bis 43 (Spalte K) erhält man die entsprechenden Sulfoxide der Spalte L

Beispiel Rciiktionsleilnchmcr Sullbxid

(Allcnsullbxid) ;ius (Spalte L)

Beispiel

45 46 47 48 49 50

38
39
40
41
42
43

Beispiel 51

20-Metl^oxy-21-phenylsulfinylpΓegna-1,4,9( 11), 17(20)-tetraen-3-on

20-Melhoxy-6a'-methyl-21-phenylsu!finylpregna-4,9(1 l),17(20)-trien-3-on

20-Mclhoxy-6α-methyl-21-phenylsulfinylpregna-1,4,9(1 l),17(20)-tetraen-3-on

6a-Fluor-20-methoxy-21-phenylsulfinylpregna-4,9(1 l),17(20)-trien-3-on

ÖCT-Fluor^O-melhoxy^l-phenylsuinnylpregna- ! ,4,9{ 1!),! 7< 20 Welraen-3-on

20-Methox>-16a-methyl-21-phenylsuIfinylpregna-4,9(1 l).17(20)-trien-3-on

17a-Hydroxy-20-methoxypregna-4,9(ll),20-trien-3-on (Verbindung der Formel IX, worin bedeuten: R3 (O)₁ Rn (H), R₄ und R_i6 jeweils Wasserstoffatome und — zwischen Ci und C₂ im Ring A eine Einfachbindung): Vgl. Reaktionsschema B: 2,0 g des gemäß Beispiel 44 hergestellten 20-Methoxy-21 -phenylsulfinylpregna-4,9(11)₁17(20)-trien-3-ons werden in 25 ml Methanol gerührt. Nach Zugabe von 0,61 ml frischdestillierten Trimethylphosphits wird das Reaktionsgemisch unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach l,5stündigem Erhitzen auf Rückflußtemperatur zeigt eine dünnschichtchromatographische Untersuchung, daß nur noch eine Spur der Ausgangsverbindung vorhanden ist. Hierauf wird das Reaktionsgemisch erneut 1 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Beim Einengen des Reaktionsgemische auf das etwa halbe Volumen im Vakuum kristallisiert die gewünschte Verbindung in Form gut ausgebildeter Kristalle aus. Die erhaltene

25 Aufschlämmung wird mit 10 ml einer 5°/oigen Natriumbicarbonatlösung versetzt und dann filtriert. Die abfiltrierten Feststoffe werden mit einem Gemisch aus verdünntem Natriumbicarbonat und Methanol (1 :1) gewaschen, an der Luft getrocknet, mit 10 ml des

30 handelsüblichen Hexanisomerengemischs gewaschen und schließlich im Vakuum getrocknet, wobei 1,4 g der gewünschten Verbindung mit einem Fp. von 170° bis 175° C erhalten werden.

Entsprechend Beispiel 51, jedoch unter Ersatz des

35 20-Methoxy-21 -phenylsulfinyipregna-4,9(l 1 ),17(20)-trien-3-ons durch die Sulfoxide der Beispiele 45 bis 50 (Spalte L) erhält man die entsprechenden 17cc-Hydroxysteroide der Spalte M.

Beispiel Reaktionstcilnchmcr

(Sulfoxid) von Beispiel 17ff-Hydroxysteroid
(Spalte M)

52
53
54
55
56
57

45 46

47 48 49 50

17 ff-IIydroxy-20-methoxypregna-1,4,9(11 ),20-tetraen-3-on

17 a-Hydroxy-20-methoxy-6 a-methylpregna-4,9(!l),20-trien-3-on

17 a-Hydroxy-20-methoxy-6 α-methyl ρ regna-1,4,9(11 ),2C-tetraen-3-on

6 a-Fluor-17 a-hydroxy-20-methoxypregna-4,9(1 l),20-trien-3-on

6 α-Fluor-17 α-hydro xy-20-methoxypregna-1.4,9(11 ),20-tetraen-3-on

17 a-Hydroxy-20-methoxy-16 öT-methylpregna-4,9(1 l),20-trien-3-on

Beispiel 58

49(n)-17_a-Hydroxyprogesteron (Verbindung der Formel X, worin bedeuten: R₃ (O), Ru (H), R₆ und R₁₆ Wasserstoffätome und das Symbol inzwischen Ci und Cjim Ring A eine Eirifachbindung): Vgl. Reaktionsschema C: Eine Mischung von 0,26 g des gemäß Beispiel 51 hergestellten 17a-Hydroxy-20-methoxypregna-4,9(ll),20-trien-3-ons, 03 m! entionisierten 60 Wassers und 0,030 g p-Toluolsulfonsäure wird 1 h lang bei einer Temperatur von etwa 25° C gerührt Nach Zugabe von etwa 2 ml entionisierten Wassers werden öie ausgefallenen weißen Feststoffe abfiltriert, gründlich mit entionisiertem Wasser gewaschen und im Vakuum

65 getrocknet, wobei 0,24 g der gewünschten Verbindung mit einem Fp. von 206° bis 211°C und einem Kernresonanzspektnim (CDQ₃) von 0,69,1,36,22?, 3,23, 539 und 5,77 ö erhallen wird.

Beispiel 59

21 - Brom-17a-hydroxypregiia-4,9(l 1 )-dien-3,20-dion (Verbindung der Formel XI, worin bedeuten: R3 (O), Rn (H), Rs und R16 Wasserstoffatome, Y ein Bromatom und das Symbol z=^ zwischen Ci und C2 im Ring A eine Einfachbindung):

Vgl Reaktionsschema C: Eine Lösung von 0,475 g des gemäß Beispiel 51 hergestellten 17«-Hydroxy-20-methoxypregna-4,9(l l),20-trien-3-ons, 5 ml Methylenchlorid und 0,13 ml Pyridin wird unter Stickstoff und unter Rühren auf eine Temperatur von 0° bis 5° C abgekühlt Hierauf wird die gekühlte Lösung mit 0,256 g (0,082 ml) Brom in 1 ml Methylenchlorid tropfenweise versetzt, worauf das Reaktionsgemisch bis zur Beendigung der

Umsetzung (durch Dünnschichtchromatographie ermittelt) etwa 1 h lang gerührt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit einer In-wäßrigen Salzsäurelösung gewaschen. Das überschüssige Brom wird mit einer wäßrigen Natriumsulfitlösung zerstört Die organische Phase wird abgetrennt mit entionisiertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingeengt Beim Eintragen des Schaums in 6 ml Aceton erhält man die gewünschte Verbindung in kristalliner Form.

Entsprechend Beispiel 59, jedoch unter Ersatz des 17a-Hydroxy-20-methoxypregna-4,9(ll),20-trien-3-ons durch die 17«-Hydroxysteroide der Beispiele 52 bis 57 (Spalte M) erhält man die entsprechenden 21-Halogensteroide der Spalte N.

Beispiel Reaktionsteilnehmer

(17 ff-Hydroxysteroid) von Beispiel

21-Halogensteroid
(Spalte N)

60
61
62
63
64
65

52
53
54
55
56
57

Beispiel 66

21-Brom-17 a-hydroxypregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dion

21-Brom-17 a--hydroxy-6 o-methylpregna-4,9(1 l)-dien-3,20-dion

21-Brom-17 cr-hydroxy-6 a-methylpregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dion

21-Brom-6 a-fluor-17 or-hydroxypregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion

21-Brom-6 ff-fluor-17 a-hydroxypregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dion

21-Brom-17 a-hydroxy-16 ar-methylpregna-4,9(1 l)-dien-3,20-dion

17«,21 -Dihydroxypregna-4,9(11 )-dien-3,20-dion-21 acetat (Verbindung der Formel XII, worin bedeuten: R₃ (O), Ru (H), R₆ und Ri6 Wasserstoffatome, R21 Acetat und das Symbol zz^ zwischen Ci und C2 im Ring A eine Einfachbindung):

Vgl. Reaktionsschema C: Das gemäß Beispiel 59 hergestellte 21-Brom-17«-hydroxypregna-4,9(l l)-dien-3,20-dion wird mit 6 ml Aceton in eine Aufschlämmung überführt. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit 0,8 g Kaliumacetat, 0,2 ml Essigsäure und 0,1 g Kaliumjodid versetzt und dann 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Zugabe von weiterem Aceton wird das Reaktionsgemisch nochmals 1 h lang auf Rücknußtemperatur erhitzt. Nach Zusatz von 10 ml entionisierten Wassers wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert, mit entionisiertem Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei ein kristalliner Rückstand

anfällt. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man die gewünschte Verbindung mit einem Fp. von 230° bis 232⁰C und einem Kernresonanzspektrum (CDCI₃) von 0,67,1,37,2,17,3,25,5,02,5,61 und 5,77 δ.

230 233/215 ||

Claims (1)

1. Patentansprüche:
   1. Verfahren zur Herstellung von Steroiden der

   Formel:

   CH₂-V

   (X)

   10

   15

   worin bedeuten:

   V ein Wasserstoffatom oder den Rest OR21, wobei R21 ein Wasserstoffatom, einen Alkylcarboxylatrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Carboxylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt;
   R₃ ein Sauerstoffatom (O) oder einen Hydroxylrest (HO), wobei gilt, daß im Falle, daß R₃ für ein Sauerstoffatom (O) steht, zwischen C₃ und R₃ und zwischen C4 und C5 Doppelbindungen vorliegen, und im Falle, daß R₃ für einen Hydroxylrest (HO) steht, zwischen C₃ und R₃ eine Einfachbindung existiert und zwischen Cs und C6 eine Doppelbindung vorliegt;

   R₆ ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen Methylrest;

   R₉ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Hydroxylrest;

   R_n (H), (H₁H), (HaOH), (H,j3OH) oder (O);

   R₁₆ ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest;

   ~ daß der Rest Ri₆ in α- oder ^-Konfiguration steht und

   — eine Einfach- oder Doppelbindung,

   dadurch gekennzeichnet, daß man

   (1) einen Steroidpropargylalkohol der Formel:

   OH

   C = CH

   (IV)

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   worin R₃, Re, R9. Rn, R16, ~ und -— die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem substituierten Sulfenylierungs'mittel der Formel R17-S-M, worin M für ein Chlor- oder Bromatom oder einen Phenylsulfon-, Phthalimid- oder Imidazolrest steht und R17 einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(en), einen Trichlormethylrest, einen Phenylrest oder einen mit 1 bis 3 Nitrorest(en) oder mit 1 bis 3 Trifluormethylrest(en) substituierten Phenylrest, einen 'Aralkylrest mit7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phthalimidrest oder einen Rest (Ri2i)2—N darstellt, in welchem R121 für einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatom(eri), -einen Phenylrest, einen mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und wobei gilt, daß beide Reste Rm gleich oder verschieden sein können, zu einem Allensulfoxid der Formel:

   worin R₃, Re, R9, Ru, R16, R17, ~ und ™ die angegebene Bedeutung besitzen, sulfenyliert, (2) an das in Stufe 1 erhaltene Allensulfoxid durch Michael-Addition ein Alkoxid, Mercaptid oder Dialkylamin unter Bildung eines Sulfoxids der Formel:

   (VID

   worin R₃, R₆, R9, Rn. Rie, R17, ~ und zizz die angegebene Bedeutung besitzen und worin Z für einen Rest der Formeln: -O — R20, -S-R120 oder -N-(Ri2o)2 steht, in weichen R20 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen), einen Phenylrest oder einen durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt und R120 jeweils einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatom(en) bedeutet, addiert,

   I ,26 49 3 CH₂ XX.11 I •' IO 753 4 O
   Il I das Reaktionsprodukt aus Stufe 2 mit einem 11
   C-Z
   J 2. Allensulfoxide der Formel: H S-R₁₇
   \ / 1 (3) Thiophil unter Bildung einer Verbindung der |i I^ |~Rl6 (XI) 1 5 C
   Il
   C Formel: OH
   / Λ. j Jj J 1 I\.n Il 1 y\. f Jj J 1 Γ I R I 20 j ί I ^R'I 25 R₃'' i
   R₆ ί *f Y
   R₆ I worin R₃, R₆, R₉, R_n, R,₆, ~ und ™ und Z die R3 ί I angegebene Bedeutung besitzen, reagieren läßt
   und R₆ worin bedeuten: I zur Herstellung von Verbindungen der allge 30 R₃ sin Sauerstoffatom (O) oder einen Hydroxyirest s
   I
   ι meinen Formel X, in der V für ein Wasserstoff (HO), wobei gilt, daß im Falle, daß R₃ für ein atom steht, Sauerstoffatom (O) steht, zwischen C₃ und R₃ das Reaktionsprodukt aus Stufe 3 in Gegenwart worin R₃, R₆, R₉, Rn, R16, ~ und ™ die und zwischen Gt und C₅ Doppelbindungen * einer wirksamen katalytischen Menge einer angegebene Bedeutung besitzen und Y für ein vorliegen, und im Falle, daß R₃ für einen I Säure hydrolysiert, oder Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, Halogen J5 Hydroxyirest (HO) steht, zwischen C₃ und R₃ j zur Herstellung von Verbindungen der allge addiert und eine Einfachbindung existiert und zwischen C5 j (4a) meinen Formel X₁ in der V für den Rest OR₂₎ den Rest Y im Reaktionsprodukt aus Stufe 4c) und C₆ eine Doppelbindung vorliegt; j steht durch ein Anion der Formel OR₂I, worin R₂₎ die R₆ ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen I das Reaktionsprodukt aus Stufe 3 mit einer angegebene Bedeutung besitzt, ersetzt. Methylrest; I ^(4b) Persäure versetzt oder 40 R₉ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom I an das Reaktionsprodukt aus Stufe 3 unter oder einen Hydroxyirest; i
   ^:, Bildung einer Verbindung Ger Formel: R₁1 (H), (H₁H)₁ (Η,λΟΗ), (H₁JSOH) oder (O); Ri₆ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest; I (4c) Ri₇ einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoff P 45 atomen), einen Trichlormethylrest, einen Phe i nylrest oder einen mit einem Alkylrest mit 1 bis i 4 Kohlenstoffatom(en), 1 bis 3 Nitrorest(en) I * oder 1 bis 3 Trifluormethylrest(en) substituier I -1 *-^ ten Phenylrest, einen Aralkylreut mit 7 bis 12 50 Kohlenstoffatomen, einen Phthalimidrest oder ί einen Rest der Formel (R12O2 - N worin Rm für j ητ-r einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoff I atomen), einen Phenylrest oder einen durch I einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) 55 substituierten Phenylrest oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und wobei gilt, daß beide Reste R_m gleich oder verschie den sein können; ~ daß der Rest R)₆ in α- oder ^-Konfiguration 60 steht und i^: eine Einfach- oder Doppelbindung. 3.21 -Phenylsulfinylpregna-4,17(20),20-trien-3-on. j 65 4. 21-Phenylsulfinylpregna-4,9(1 l),17(20),20-tetra- en-3-on. I I 5. 16«-Methyl-21-phenylsulfinylpregna-4,9(l 1),17- I (20),20-tetraen-3-on. I (5) ) I

   6. Sulfoxide der Formel:

   9. 20-Methoxy-16a-methyl-21 -phenylsulfinylpregna-4,9(l l),17(20)-trien-3-on.

   10.17Ä-Hydroxysteroide der Formel:

   >■■· CH₂
   ι S
   \ R₁ C —
   ,A Z X Ru /^ z¹ '

   10

   15