DE3112623A1 - 17-(substituierte thio)-androst-4(16,17-b)(1,4)benzodioxin-3-one - Google Patents
17-(substituierte thio)-androst-4(16,17-b)(1,4)benzodioxin-3-oneInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
J i i
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand.
Die Symbole X und R^ bis Rg haben durchweg die in An-■
spruch 1 angegebene Bedeutung. Die in den Strukturformeln in der 1,2-Stellung gepunktete Linie -deutet eine gegebenenfalls
äthylenisch ungesättigte Bindung an.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet eine gegebenenfalls mit einem
oder zwei Alkyl- oder Alkoxyresten oder Halogenatomen substituierte Phenylgruppe.
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet ein Fluor-, Ghlor-, Brom-■
oder Jodatom.
15
15
Der Ausdruck "Alkyl" und "Alkoxy" stellt Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen dar.
Der Ausdruck "Acyloxy" stellt den Rest Y-CO-O- dar, in
dem Y einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet. ■
Die Steroide der allgemeinen Formel II sind neue Zwischenprodukte,
die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I "verwendet werden.
Die Steroide der· allgemeinen Formel II können aus den·
4- 16
entsprechenden Δ ♦ -Androstenen der allgemeinen Formel
entsprechenden Δ ♦ -Androstenen der allgemeinen Formel
(III)
20
30
hergestellt werden.
Die Δ ^*"1 -Androstene der allgemeinen Formel III sind
beschrieben (vgl. US-PSen 4 09I Ο36, 4 094 840, 4 I33
und 4 146 538). Sie können durch. Umsetzen des entsprechenden Andre-sfen-17-ons mit einem Thiol der allgemeinen
Formel IV
.B',,-SH (IV)
in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid-ätherat,
unter Bildung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel V · '
15
(V)
hergestellt werden.
In den allgemeinen Formeln BT und V sowie innerhalb der
nachstehenden Beschreibung der Erfindung bedeutet R1^.
einen Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylrest. Die Umsetzung
kann in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise
einem halogenierten Kohlenwasserstoff, oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel erfolgen. Durch Zugabe
von Eisessig wird die Ausbeute erhöht. Die Reaktionsbedingungen sind nicht kritisch; die Umsetzung kann bei
Raumtemperatur, vorzugsweise in inerter Atmosphäre, beispielsweise unter Argon oder Stickstoffgas, erfolgen.
Bei relativ kurzer Reaktionszeit (weniger als 1 Stunde) werden bessere Ausbeuten erzielt.
35
• «■ * * W m
Das Androsten der allgemeinen Formel V kann zu dem entsprechenden Steroid der allgemeinen Formel VI
durch einfaches Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel,
wie Diäthylbenzol oder Dichlorbenzol, überführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der R-einen
Acyloxyalkylrest bedeutet, können dadurch hergestellt
werden, daß zunächst ein Steroid der allgemeinen Formel VI, in der R1^ einen Alkylrest bedeutet, mit einem
Äquivalent eines Oxidationsmittels zu einem Steroid der allgemeinen Formel VII
Alkyl
(VII)
oxidiert wird.
Das 17-Alkylsulfinylsteroid der allgemeinen Formel VII
kann mit einem geeigneten Säureanhydrid und einem basischen Katalysator, beispielsweise das Hatriumsalz der
_ η
entsprechenden Säure, zum entsprechenden 17- t /^Acyloxy )-alkyl/-thioj-steroid
der allgemeinen Formel VIII
o .
Il
S-Älkyl-O-C-Y
(VIII)
umgesetzt werden.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II, in der R-ein
Chlor- oder Bromatom bedeutet, können durch Umsetzen eines Steroids der allgemeinen Formel III mit N-Halogensuccinimid,
vorzugsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II, in der R
einen Alkoxy- oder Aryloxyrest bedeutet, können durch Umsetzen eines Steroids der allgemeinen Formel II, in der
Rp. ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem Alkalimetallalkoxid
oder einem Alkalimetallaryloxid, vorzugsweise
in einem Alkanol als Lösungsmittel, hergestellt,
werden.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II, in der R^.
einen Alkylthio- oder Arylthiorest bedeutet, können durch
Umsetzen eines Steroids der allgemeinen Formel III mit einem Alkyl- oder Arylsulfenylhalogenid, vorzugsweise in
einem halogenierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel,
hergestellt werden.
Die Umsetzung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel II mit einem o-Benzochinon der allgemeinen Formel IX
Οι i i ■; ί. J
liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
X ein Schwefelatom bedeutet, d.h. ein Steroid der allgemeinen
Formel X
Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur.
Oxidation des Androstens der allgemeinen Formel Σ mit einer Persäure, wie m-Ohlorperbenzosäure, einem Persäuresalz,
wie Natrium-m-perjodat,oder einem Peroxid, wie
Wasserstoffperoxid, führt zur entsprechenden SuIfiny!ver
bindung der allgemeinen'Formel XI
R-,
(XI)
oder der .entsprechenden SuIfony!verbindung der allgemeinen
Formel XII
(XU)
Bei Verwendung eines Äquivalents eines Oxidationsmittels
wird vorwiegend das SuIfinyl-Derivat der allgemeinen Formel
XI und bei Verwendung von zwei oder mehr Äquivalenten eines Oxidationsmittels wird vorwiegend das Sulfonyl-Derivat
der allgemeinen Formel XII erhalten.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind
viele Alternativverfahren verfügbar. Beispielsweise kön-^ nen die SuIfinyl- und SuIfony!verbindungen der allgemeinen Formeln XI und XII, in denen IL- kein Chlor- oder Bromatom
darstellt, durch Oxidation des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel II erhalten werden, wobei neue Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln XIII und XIV erhalten
werden, die durch Umsetzen mit einem ο-Benzochinon der
allgemeinen Formel IX umgesetzt werden können.
viele Alternativverfahren verfügbar. Beispielsweise kön-^ nen die SuIfinyl- und SuIfony!verbindungen der allgemeinen Formeln XI und XII, in denen IL- kein Chlor- oder Bromatom
darstellt, durch Oxidation des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel II erhalten werden, wobei neue Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln XIII und XIV erhalten
werden, die durch Umsetzen mit einem ο-Benzochinon der
allgemeinen Formel IX umgesetzt werden können.
(XIII)
"1Ö"-
23n
(XIV)
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln XIII und in denenR ein Chlor- oder Bromatom ist, reagieren nicht
mit dem o-Benzochinon der allgemeinen Formel IX. Sie dienen jedoch trotzdem als Zwischenprodukte, da das 16-Halogenatom
durch einen Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio- oder Arylthiorest unter Bildung eines Zwischenprodukts ersetzt
werden kann, das mit einem o-Benzochinon der allgemeinen Formel IX reagiert.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der. allge- ·
meinen Formel I, in der R^ eine ß-Hydroxymethylengruppe
"bedeutet. Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in der R^ ein Fluoratom bedeutet. Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der R2 ein-Chloratom bedeutet. Besonders bevorzugt sind
die erfindungsgemäßen Steroide der allgemeinen Formel XV
(XV)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
sind wertvolle Arzneistoffe"mit glucokortikoider und antiphlogistischer
Wirkung. Sie können zur lokalen Behandlung von Hautkrankheiten, wie Dermatiden, Sonnenbrand, Neurodermatiden,
Ekzemen und anogenitalem Pruritus verwendet werden. Die Steroide der allgemeinen Formel I können in
üblichen Cremen oder Lotionen in Konzentrationen von 0,01 "bis 5,0 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,05 "bis 2,0
Gewichtsprozent, verwendet werden. 10
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
(11ß,16ß,17)-5!,6',7',8',16-Pentachlor-17-(äthylthio)-9-fluör-2'
^'-dihydro-H-hydroxyandrosta-i^-dieno-/Ϊ6,1
l~\/ß ,4;7benzodioxin-3-on
A) (11ß)-16-Ghlor-17-(äthylthio)-9-fluor-11-hydroxyandrosta-1,4,16-trien-3-on
Eine Lösung von 1,5 g 17-(lthylthio)-9-fluor-11ß-hydroxyandrosta-1,4,16-trien-3-on
in 7O ml wasserfreiem Dichlormethan
wird mit 6O9 mg N-Chlorsuccinimid 2 1/2 Stunden
bei Raumtemperatur unter Stickstoffgas gerührt.. Die erhaltene
Lösung wird mit 140 ml Chloroform verdünnt und die Chloroformlösung mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
eingedampft. Es hinterbleiben 1,65 g eines Schaums. Dieser wird in einem Gemisch von Chloroform und Hexan im
Verhältnis 4:1 gelöst und an einer mit 60 g Silicagel
gefüllten Säule chromatographiert. Eluieren mit einem
Gemisch von Chloroform und Hexan im Verhältnis 4:1 ergibt 1,2 g eines tlc-homogenen Materials. Durch Umkristallisieren
aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 815 mg der Titelverbindung vom E. 240 bis 241°C (Zers.)
erhalten.
Analyse für
| C | ,54 | H | 60 | Cl | 93 | 4, | 79 | S | 08 | |
| ber. : | 63 | ,42 | 6, | 37 | 8, | 84 | 5, | 02 | 8, | 23 |
| gef. : | 63 | 6, | 8, | 8, | ||||||
B) (i1ß,-16ß,i7)-5l,6l,7l,8t,16-Pentaclilor-17-(äth7ltliio)
9-fluor-2· ,3'-dihydro-11-hydroxyandrosta-i,4-dien-
Eine Lösung von 397 mg (11b)-16-Chlor-17-(äthylthio)-9-fluor-11-hydroxyandrosta--1,4,16-trien-3'-on
und 27O mg Tetrachlor-o-benzochinon in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
wird 65 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffgas
gerührt. Anschließend wird weiteres Tetrachlor-o-benzochinon
zugegeben und weitere 24 Stunden gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit einigen Tropfen Wasser versetzt
und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der gummiartige Rückstand wird in Chloroform gelöst und
rasch an einer mit 15 g Silicagel gefüllten Säule mit 500 ml Chloroform eluiert. Das Chloroform wird unter vermindertem
Druck aus dem Eluat entfernt. Zurückbleiben.
510 mg eines Schaums, der nach dem Auflösen in einem Gemisch
von Chloroform und Hexan im Verhältnis 4:1 an einer mit 20 g Silicagel gefüllten Säule chromatographiert wird.
Nach dem Eluieren mit einem Gemisch von Chloroform und
Hexan im Verhältnis 4:1 werden 430 mg der homogenen Titel-'
verbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Ithylacetat und Hexan werden 310 mg der Titelverbindung
vom J7. 255 bis 256°C (Zers.) erhalten.
Analyse für C
| C | 44 | H | 08 | Cl | 58 | j? | 96 | S | 99 | |
| ber. : | 50, | 75 | 4-, | 17 | 27, | 40 | 2, | 99 | 4, | 90 |
| gef. : | 50, | 4-, | 27, | 2, | 4-, | |||||
Γ- . - 13 -
Beispiel 2 (11ß,16ß,17)-5!,6',7',8'-Tetrachlor-17-(methylthio)-16-/(>-methylphenyl)-thio7-9-fluor-21,3·-dihydro-11-hydroxyandrosta-1,4-dien^16,17-b7Zi,4/benzodioxin-3-on
17-(methylthio)androsta-1,4,16-trien-3-on
.Eine Lösung von 900 mg 9-Fluor-11ß-hydroxy-i7-(methylthio)androsta-1,4,16-trien-3-on
in 900 ml Diehlormethan wird 16 Stunden mit 500 mg p~Toluolsulfenylchlorid bei
Raumtemperatur unter Stickstoffgas gerührt. Die erhaltene
Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur
Trockne eingedampft. Zurückbleiben 1,3 g eines Feststoffes, der in einem Gemisch von Chloroform und Hexan im Verhältnis
3=2 aufgelöst und an einer mit 50 g Silicagel gefüllten
Säule chromatographyert wird. Eluieren mit einem Gemisch
von Chloroform und Hexan im Verhältnis 3 :2 .ergibt
930 mg eines tlc-homogenen Materials. Bach, zweimaligem
Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 400 mg der·Titelverbindung vom F. 205 bis 2060C
erhalten.
Analyse für
Analyse für
| C | 90 | H | 64 | F | S | ,64 | |
| ber. : | . 68, | 14 | 6, | 53 | 4,o4 | 13 | ,50 |
| gef. : | 69, | 6, | 4,10 | 13 | |||
B) (11ß,16ß,17)-5* ,6' ,7' ,8'-Tetrachlor--i7-(meth7lthio)-16-/r4-methylphenyl)-thio7-9-fluor-2·,3'-dihydro-11-
hydroxyandrosta-1,4-dien/i6,17-b7^1,47benzodioxin-3-on
Eine Lösung von 650 mg (11ß)-9-Fluor-11-hydroxy-16-/(4-methylphenyl)-thio7-17-(methylthio)-androsta-1,4,16-trien-3-on
in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 480 mg Tetrachlor-o-benzochinon in 15 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran vermischt. Mach etwa 1 1/2 Tagen
L . ■ J
wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Chloroform
und Hexan im Verhältnis 7:3 gelöst und an einer mit 65 g Silicagel gefüllten Säule chromatographiert. Durch Eluieren
mit einem Gemisch von Chloroform und Hexan und Chloroform wird die Tit elver bindung erhalten. Das. Material wird
weiter durch Dünnschichtchromatographie an Silicagelblättchen gereinigt, wobei ein Gemisch von Chloroform
und Ithylacetat im Verhältnis 9:1 zur Entwicklung benutzt
wird. Die erhaltenen 650 mg werden aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert. Es werden 440 mg
der Titelverbindung vom F. 198 bis 2010C erhalten.
Analyse für C.
| °33H3 | C | FO4 | S2: | 36 | Cl | 79 | P | 65 | S | 95 |
| 55, | H | 27 | 19, | 71 | 2, | 59 | 8, | 73 | ||
| ber. : | 55, | 31 | 4, | 19, | 2, | 8, | ||||
| gef. : | 18 | *·, | ||||||||
Beispiel" 3 (11ß,16ß,17ß)-5',6',7',8'-Tetrachlor-17-(äthylsulfonyl)-9-f
luor-21,3' -dihydxo-ii-hydroxy-16-methoxyandrosta-i ,4-
A) (11ß)-16-Chlor-17-(äthylsulfonyl)-9-fluor-11-hydroxyandrosta-1,4,16-trien-3-on
·
Eine Lösung von 200 mg (t1ß)-16-Chlor~17-(äthylthio)-9-fluor-11-hydroxyandrοsta-1,4,16-trien-3-on.(hergestellt
gemäß Beispiel 1 A) in 20 ml Dichlormethan wird zu einer Losung von 205 mg 85prozentiger m-Chlorperoxybenzoesäure
in 20 ml Dichlormethan. gegeben. Nach 1 Stunde wird die
Lösung mit einer verdünnten Natriumcarbonatlösung und
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge- '
trocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es werden 200 mg der Tit el verbindung erhalten.
L . ■ -J
B) (11ß)-17-(Äth7lsulfon7l)-16-methoxy-9-fluor-11-li7dro2cyandrosta-1,4-,16-trien-3-on
Eine Suspension von 1,29 g des vorstehend erhaltenen
(11ß)-16-Chlor-17-(äthylsulfonyl)-9-fluor-11-hydroxyandrosta-1,4-,16-trien-3-ons
in 190 ml wasserfreiem Methanol,
das 80Ö mg Natriummethylat enthält, wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird unter
vermindertem Druck konzentriert, mit Wasser verdünnt, mit natriumchlorid "bis zur Sättigung versetzt und mit Äthylacetat
extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es werden 1,2 g eines Rohprodukts erhalten, das an einer
mit 60 g Silicagel gefüllten Säule chromatographiert wird.
Nach dem Isolieren und Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan werden 505 mg der Titelverbindung
vom P. 288 bis 289°C erhalten.
C) (11ß,16ß,17ß)-5',6',7',8'-!etrachlor-17-(äthylsulfonyl)-9-f
luor-21,3' -dihydro-H-hydroxy-iö-methoxyandrosta-1,4-di
en/16·, 17-b7/1, 4;7b enz ο dioxin-3-on
Eine Lösung von 500 mg (11ß)-17~(lthylsulfonyl)-16-methoxy-9-fluor-11-hydroxyandrosta-1,4-,16-trien-3~on
in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von
318 mg Tetrachlor-o-benzochinon in wasserfreiem Tetrahydrofuran
bei Raumtemperatur vermischt. Nach 24- Stunden werden weitere 318 mg Tetrachlor-o-benzochinon, in 10 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, zugegeben. Nach weiteren 24- Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand mehrmals mit einem Gemisch von Chloroform und Hexan gewaschen. Es werden
650 mg der Titelverbindung vom P, 194- bis 197°C erhalten.
L J
Beispiel 4 (11ß,16ß,17ß)-5' ,6' ,7' ,8'-Tetrabrom-16-chlor-9-fluor-2',3'-dihydro-ii-hydroxy-^-Cmethylthio
)-androsta-1,4-dien/iö,
17-ü7Zi, it/benzodioxin-J-on
'
A) (11B)-16-Chlor-9-fluor-11-tL7dröxy~17-(meth.ylthio)-androsta-1,4,16-trien-3-on
Eine Lösung von 100 mg 9-Fluor-11ß-hydro:^-17-(met:hylth.io)-androsta-1,4,16-trien-3-on.in
einem Gemisch. Ton 10 ml wasserfreiem Dichlormethan und 8 ml Methanol wird
mit 1,0 ml einer 0,31 molaren Lösung von Chlor in Dichlormethan
versetzt. Fach einigen Stunden wird die Lösung in
eine verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, Es werden 35 mg der Tit el verbindung vom F. 262 "bis 268°C
erhalten. ·
B) (11ß,16ß,17ß)-5' ,6' ^'.,S'-Tetrabrom-ie-chlor-g-fluor-21,3'-dihydro-11-hydroxy-i7-(methylthio)-androsta-
. 1,4-dien/16,17-VZi,47-'benzodioxin-3-on
Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel-1 B) (11ß)-16-Chlor-·
9_f iuor-11-hydroxy-17-(methylthio )-androsta-1,4-,16-trien- ■
3-on anstelle von (i1ß)-16-Chlor-17^(äthylthio)-9-fluor-11-hydroxyandrosta-1,4,16-trien-3-on
und Tetrabrom-Q-benzochinon anstelle von Tetrachlor-o-benzochinon ein,
so wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 5 (11ß,16ß,17ß)-5' ,6' ,7' ,8'-16-Pentabrom-17-(äth;7lthio)-9~
fluor-2' ,3' -dihydro-H-hydroxyandrosta-i ,^-dien/iö,17-^7-j/1
,4;7benzodioxin~3--on
A) (11ß)~16-Brom-17-(äthylt]iio )-9-fluor-11~h;7droxyandrosta-
1, 4·, 1 6-i:r ien-3-on
Eine Lösung von 181 mg (i1ß)-17-(lthylthio)-9-fluor-11-hydroxyanarosta-1,4-,16-trien-3-on
in 10 ml Dichlormethan,
das 98 mg N-Bromsuccinimid enthält, wird 2 Stunden "bei
.Raumtemperatur gerunrt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch
einer Dünnschicht Chromatographie an Silicagelblättchen unterworfen. Es wird die Titelverbindung isoliert.
. 15
. 15
B) (11ß,16ß,17ß)-5',6',7',8',16-Pentabrom-17-(äthylthio)-9-fluor-2',
3' -dihydro-H-hydroxyandrosta-i ,4-dien-/16,17-1ΐ7ΖΪ,
ä7t!enzodioxin-3-on
Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 1 B) <11ß)-16-Brom-17-(äthylthio)-9-fluor-11-hydroxyandrosta-1,4,16-trien-
3-on anstelle von (11ß)-16-Chlor-17-(äthylthio)-9-fluor-H-hydroxyandrosta-ij^^G-trien^-on
und Tetrabrom-obenzochinon
anstelle von Tetrachlor-o-benzochinon ein, so
wird die Titelverbindung erhalten.
.
.
(11ß,16ß,17ß)-17-(Ä"thylsulf inyl)-5' ,6' ,7' ,8' ,9-pentafluor-2',3'-dihydro-H-hydroxy-iö-Cmethylthio)-androsta-1,4-
di en/16,17~b7/1,4?benzo dioxin-3-on
.
.
A) (11ß)-16-Chlor-17-(äthylsulfinyl)-9-fluor-11-hydroxyandrosta-1,4-,16-trien-3-on
Eine Lösung von 100 mg (11ß)-16-Chlor-17-(äthylthio)-9-fluor-H-hydroxyandrosta-i
,4-, 16-trien-3-on (hergestellt
im Beispiel 1 A)) in 15 ml Dichlormethan wird mit einer
Lösung von 56 mg 85prozentiger m-Chlorperbenzoesäure in
L _J
■ - 18 - V^ : , :. j Z vj '
5,0 ml Dichlormethan innerhalb von 2 Minuten versetzt.
Nach 1 Stunde wird die Lösung mit einer verdünnten Natriumcarbonat
lösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Es wird die Titelverbindung erhalten.
B) (11ß)-17-(lthylsulfinyl)-9-fluor-11-hydroxy-16-(methylthio)~androsta-1,4,16-trien-3-on
Eine Lösung von 100 mg (11ß)-16-Chlor-17-(äthylsulfinyl)-g-fluor-ii-hydroxyandrosta-i^^io-trien-J-on
in 12 ml wasserfreiem Methanol, das 70 mS Natriummethylat enthält,
und 0,5 ml Methanthiol wird 20 Stunden unter Stickstoffgas
gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in
Wasser gegossen, die Lösung mit Äthylacetat extrahiert
und der Äthylacetatextrakt mit.Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es werden 104 mg eines Peststoffs erhalten,
der auf Silicagelblättchen chromatographiert und isoliert wird. Es wird die Titelverbindung erhalten·.
··
C) (11ß,16ß,17ß)-17-(Äthylsulfinyl)-5f,6',7',8',9-P®ntafluor-2'
,3'-dihydro-11-hydro:H7-16-(methylthio)- ;
androsta-1,4-di en/16,17-^7/ΐ,47-benzodioxin-J-on
Setzt man im Erfahren gemäß Beispiel 1 B) (11ß)-17-(Äthylsulfinyl)-9-fluor-11-hydroxy-16-(methylthio)-
androsta-1,4,16-trien-3-on anstelle von (11ß)-16-Ghlor-17-(äthylthio)-9-fluor-11-hydroxyandros.ta-1,zl-,16-trien-
· .3-on und Tetrafluor-o-benzochinon anstelle von Tetrachloro-benzochinon
ein, so wird die Titelverbindung erhalten. · ■
Claims (11)
- ······ ·· · J ι ι i. „ i.VOSSIUS · VOSS I US.* TALJ1C*K,WER.^ H.EUNEMANN -RAUHPATENTANWÄLTESIEBERTSTRASSE A- ■ SOOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (Ο89) 47 4Ο75 CABLE! BEN 2 O LPATENT MÖNCHEN -TELEX 5-29 45 3 VOPAT D5 u.Z. : R 069 (DY/H) Case: V-135,823-SE.H. SQUIBB & SOUS, ING.
Princeton, New Jersey, V.St.A.30. März 1981"17-(sub st it ui er te Thio )-androst-4-en/16,17-b//1,4/benzodioxin-J-one"Patentansprüche\ 1.ρ7-(substituierte Thio)-andrοst-4-en/16,17-b7/1,V-benzodioxin-3-one oder deren 1,2-Dehydrο-Derivate der allgemeinen Formel I(Din der :X ein Schwefelatom oder die Gruppe -SO- oder -SOpdarstellt,R^j einen Alkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder Acyloxyalkylrest bedeutet,die Reste R^ gleich sind und ein Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatom bedeuten,— 2 —23"1R, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, R, eine Carbonyl- oder ß-Hydroxymethylengruppe,
Rc ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe und 'Rp. ein Chlor- oder .Bromatom oder einen Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio- oder. Arylthiorest bedeuten. - 2. Steroid nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R1, eine ß-Hydroxymethyl engrupp e bedeutet.
- 3. Steroid nach Anspruch Λ der allgemeinen Formel I, in der R, ein Fluoratom bedeutet.
- 4. Steroid nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R1- ein Wasserstoff atom bedeutet.
- 5· Steroid nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Rp ein Chloratom bedeutet.
- 6. Steroid nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel XVHOin der X, R^ und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
- 7.. Steroid nach Anspruch 6 der allgemeinen Formel XT, ·in der X ein Schwefelatom bedeutet.
35 - 8. Steroid nach Anspruch 6 der allgemeinen Formel XY, in der X die Gruppe -SO- bedeutet.
- • 9. Steroid nach Anspruch 6 der allgemeinen Formel XV, in der X die Gruppe -SC^- bedeutet.
- 10. Steroide der allgemeinen Formel II(H)R5in· der R^ einen Alkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder Acyloxyalkylrest,R, ein Wasserstoff- Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, R^ eine Carbonyl- oder ß-Hydroxymethylengruppe, Er ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe undR^- ein Chlor- oder Bromatom oder einen Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio- oder Arylthiorest bedeuten.
- 11. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
Applications Claiming Priority (1)
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| US06/135,823 US4265815A (en) | 1980-03-31 | 1980-03-31 | 17-(Substituted thio)androst-4-ene[16,17,-b]-[1,4]benzodioxin-3-ones |
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Country Status (6)
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