DE3205149C2 - - Google Patents

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DE3205149C2
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

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Description

Die Erfindung betrifft 3-(4-Phenyl-1-piperazin-1-yl)-1,2- propandiol-3-(theophyllin-7-yl)-1-propansulfonat.
Die antitussive Wirkung von 3-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-1,2- propandiol ist bekannt; vgl. P. R. B. Noel, Arzn. Forsch. 19 (8) 1246 (1969); Cartwright T. K., Paterson J. L., J. Pharm. Pharmacol. 23 (Suppl.) 247 S (1971). Seine therapeutische Anwendung, insbesondere bei parenteraler Verabreichung, ist jedoch wegen seiner Toxizität und seiner Nebenwirkungen auf das kardiozirkulatorische System begrenzt.
Diese Nachteile werden durch die Titelverbindung mit allgemeinen Strukturformel (I):
vermieden.
Die Verbindung I ist ein farbloses kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 160-162°C, das in Wasser sehr gut löslich (zu mehr als 20%) und in wäßriger Lösung stabil ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel mit antitussiver Wirkung, die 3-(4-Phenyl-1-piperazin-1-yl)-1,2-propandiol-3- (theophyllin-7-yl)-1-propansulfonat (I) enthalten, bzw. die Verwendung der genannten Verbindung als antitussives Mittel. In pharmakologischen Untersuchungen konnte gezeigt werden, daß 3-(4-Phenyl-1-piperazin-1-yl)-1,2-propandiol-3- (theophyllin-7-yl)-1-propansulfonat (I) bei gleicher Dosierung eine Toxizität aufweist, die deutlich niedriger als diejenige des 3-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-1,2-propandiols ist, wobei ihre pharmakologische Wirkung als antitussives Mittel gleich oder größer ist und geringe Nebenwirkungen auf das kardiozirkulatorische System auftreten.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung der Titelverbindung durch Umsetzung von 3-(Theophyllin-7-yl)-1-propansulfonsäure mit 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-1,2-propandiol in einem geeigneten Lösungsmittel.
Im folgenden wird die Herstellung der Verbindung der Erfindung anhand eines bevorzugten Ausführungsbeispiels näher erläutert:
30,1 g (0,1 Mol) 3-(Theophyllin-7-yl)-1-propansulfonsäure werden unter Rühren zu 23,7 g (0,1 Mol) 3-(4-Phenylpiperazin- 1-yl)-1,2-propandiol in 2500 ml Ethylalkohol gegeben. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt; die Lösung wird heiß filtriert und abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag der Titelverbindung I wird filtriert und wiederholt aus Äthanol umkristallisiert, wodurch man einen Schmelzpunkt von 160-162°C erhält.
Die Absorptionsmaxima der Verbindung in wäßriger Lösung betragen 233 nm (ε=21 000) und 274 nm (ε=28 000).
Pharmako-toxikologische Versuche mit der Titelverbindung I ergaben die folgenden Ergebnisse:
Die akute Toxizität bei oraler und subkutaner Verabreichung bei männlichen und weiblichen Mäusen von 3-(4-Phenyl-1- piperazin-1-yl)-1,2-propandiol-3-(theophyllin-7-yl)-1- propansulfonat (I) in Vergleich zu derjenigen des 3-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-1,2-propandiols (II) ergibt sich aus der folgenden Tabelle 1.
Tabelle 1
DL 50 in g/kg Körpergewicht, statistische Zuverlässigkeitsgrenzen 95%
Die antitussive Wirkung wurde mittels des Zitronensäure- Aerosoltests am Meerschweinchen bestimmt (Iolanpaan-Hekkila J. E. Jalonen, K. Vartiainen, A. Acta Pharmac. 25, 333 (1967).
Bei oraler und subkutaner gleicher Dosierung erwies sich die antitussive Wirkung der Verbindung I als gleich bzw. bis zu 1,5 mal größer als diejenige der Verbindung II.
Wegen ihrer niedrigeren akuten Toxizität weist die Verbindung I daher einen wesentlich günstigen therapeutischen Index als die Verbindung II auf.
Die Nebenwirkungen der Verbindung I im Vergleich zu der Verbindung II auf das kardiozirkulatorische System wurden an der anästhetisierten Ratte nach intravenöser Verabreichung einer Dosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht untersucht. 10 Minuten nach ihrer Verabreichung bewirkte die Verbindung II eine signifikante Verringerung, im Ausmaß von 20-30%, des systolischen Drucks, des diastolischen Drucks und der Herzschlagfrequenz, wogegen bei gleicher Dosierung und innerhalb des gleichen Zeitraums die Verbindung I keine signifikanten Veränderungen im Vergleich zu Kontrolltieren ergab.
Die Verbindung der Erfindung kann in der menschlichen Therapie bei Dosierungen zwischen 10 mg und 500 mg eingesetzt werden. Sie wird in Form von Dosierungseinheiten wie Trinkampullen, Tropfenzubereitungen, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Aerosolen konfektioniert, gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Träger oder Excipienten.

Claims (3)

1. 3-(4-Phenyl-1-piperazin-1-yl)-1,2-propandiol-3- (theophyllin-7-yl)-1-propansulfonat.
2. Arzneimittel mit antitussiver Wirkung, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(Theophyllin-7-yl)-1- propansulfonsäure mit 3-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-1,2- propandiol in an sich bekannter Weise in einem Lösungsmittel umsetzt, das eingesetzte Lösungsmittel teilweise oder vollständig entfernt, den erhaltenen Niederschlag isoliert und ihn gegebenenfalls umkristallisiert.
DE19823205149 1981-02-25 1982-02-13 3-(4-phenyl-1-piperazinio-1-yl)-1,2-propandiol-3-(theophyllin-7-yl)-propansulfonat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel Granted DE3205149A1 (de)

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DE3205149A1 DE3205149A1 (de) 1982-11-11
DE3205149C2 true DE3205149C2 (de) 1991-04-18

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DE19823205149 Granted DE3205149A1 (de) 1981-02-25 1982-02-13 3-(4-phenyl-1-piperazinio-1-yl)-1,2-propandiol-3-(theophyllin-7-yl)-propansulfonat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel

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