DE2828200A1

DE2828200A1 - Verwendung von tetramisole oder levamisole oder deren salzen bei der bekaempfung von scabies (kraetze)

Info

Publication number: DE2828200A1
Application number: DE19782828200
Authority: DE
Inventors: Richard Berger
Original assignee: Johnson and Johnson
Current assignee: Johnson and Johnson
Priority date: 1977-06-28
Filing date: 1978-06-27
Publication date: 1979-01-04
Also published as: CA1094454A; US4150141A; FR2395754A1; NL7806894A; BE868515A; GB1588095A

Description

u.Z.: M 743

Case: J & J ^ι)θ9

JOHNSON & JOHNSON
New Brunswick, N.J., V.St.Λ.
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" Verwendun r χτολ T -jf : uuLao Lo odor Lev.imLjoLf.· oder deren b'.i zen b-' i Λ-ii- fi ikli.¹ )..iinq «m Scabies d'.i ΊΙζυ) "

S'eabie.s (Kr'it^a) i-!i -.-Lm- je rwK-l· den he.-.Lehenden hy;jieiiL-iichfHi /virn.'ilziiLojea häuf'iqe oder stiLt ^.-riti MLLbeiuirkrankanq, Ehr Krr-.-'-jor, :ier Ac Mt ti;.; odtur Sartiopttis :u;abLeL, LiJt »,'in etwa halbku:j-;L Lq-_i ; f,_:?be./_:!.;t;n nut >/it'f Bo.Liif) Liren und Tracheenatmiiricj, Di-. ν,'.'ίίι L ι. :.ind et., l >k'ppelt .. > <jloH (ca. o, ! mi;i) v/L ti cliti il'inacheti. i)i._;; Mi Iben..- i b. heu b-htem üK:h in die H>>rnüchLcht. ;Mii 1!IiLl ^rtbt'n hit-i . ,'.iMqv (Mi If· nqänqe) . Die.ii :>nu! qefiilLt Mit ;,_:i;vei).;i:rü::.int't π K >t und :λ\ι Lre i ciien ftitiin. Di.? märuiLLfli-a :ii lben :;iL'.en aiu det Haut, warten αηί dio Kopul it.Lun unJ t{ ii.tii tl:auu:h s.u. cfinrule. Nur in dnr l/iitiui, vor alLtno der ISeLt ./Ii iie, vtir La;>:Jiiu die MLLben ihre SchLuptwiukviL in vier Elanl· . · .;/. lib ;: lolft ·ϊΙη> t: t. raifiiii j (i-i^t: in d-M. Hettqe muLnscih i£t; ;;on.Jt Lq-J MckjI. ifhkeLt.en, l/.i ; 'he u:3V/. , sind aeLt.tMi. IiLs nicjn di-> t*ri"oltj ■ fibori t ujunq nuirkt , verqetien 3 hi.-; 6 V/ochen. M in erkennr die i5':abi:>;5 an ihren t:ypLichen MiLbeiiqän-

2Q cjen, feinen, oft Leicht, erhabenen, konima- oder strichförmL-qen Linien, die durch Schimü -.iantidinmLun f auffaLLen. iicabLey führt. ::u he.LLLqow vJiKkrei^, vor aLLein Ln der Bettwäriiie, dort, wo die Mill"¹ „sich » iiiirt . ii.i-:.-h entwick. In sich d Lt- ik-abiesijymptome über die stets vor hinderten MLLbenqänqe hinauf; zu

_a5 einem multi formen BLLd. Das -starke Kratzen führt, zu inuLtipLi.n SekundärInfektionen. Aus den unscheinbaren MLLbenqänqen wer-

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den ausgedehnte Veränderungen. Kratzeffekte, Ekzematisation und SekundärInfektionen treten hinzu (Follikulitiden, Pusteln, Tmpetiginisierungen, Furunkel u.a.m.).

Zur Behandlung der Scabies wird der ganze Körper, aber nicht das Gesicht und der behaarte Kopf, mit einem Antiscabiosum gründlich eingerieben. Gammahexachlorcyclohexan (HCH) ist das am meisten verwendete Antiscabiosum. Andere antiscabiöse Wirkstoffe sind Crotamiton_f Benzylbenzoat und Schwefel. Diese Wirkstoffe eignen sich zwar zur Behandlung von Scabies, doch haben sie Nachteile. Gammahexachlorcyclohexan bewirkt keine rasche Juckreizlinderung, die Milben entwickeln sehr rasch eine Resistenz und bei Kindern wirkt es toxisch auf das Zentralnervensystem. Crotamiton wirkt sensibilisierend.

Schwefel hat einen unangenehmen Geruch und verfärbt Haut und Kleid'ang.

S.P.Poy Chowdhury hat in dor Zeitschrift The Lancet, 15. Januar 1977, S. 152, beschrieben, daß Nitrofurazon in einer Konzentration von 0,2 Gewichtsprozent in einer wasserlöslichen Base ein wirksames Antiscabiosum darstellt. Nitrofurazon, auch als Nitrofurantoin bekannt, ist das 1-/~(5-Nitro-2-furfuryliden)-aminoj-hydantoin der Formel

ix

-CH=N-N^

Axis Arch. Dermatol. Bd. 112, Oktober 1976, ist die erfolgreiche Behandlung von Scabies mit dem Anthelminticum und Fungizid Thiabendazol sowohl nach oraler als auch lokaler Gabe bekannt. Im Gegensatz zui systemischen Behandlung, bei der Übelkeit, Durchfall und Benommenheit als Nebenwirkungen beobachtet werden, hat die lokale Behandlung keine Nebenwirkungen zur Folge. Thiabendazol ist das 2-(4-Thiayolyl)-

OH. :·. -. .■ 1 η 86

.i. ■■',!

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■\ benzimidazol. Es hat folgende Strukturformel:

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Antiscabiosum zu schaffen, -(O mit dem die Scabies sicher, wirksam und ohne Nebenwirkungen bekärrpft werden kann. Die Lösung dieser Aufgabe beruht auf dem überraschenden Befund, daß die bekannten Anthelminthica Tetramisole und dessen L-Form, nämlich Levamisole, oder deren Salze bei lokaler oder systemischer Gabe die Scabies wirksam bekämpfen- Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Tetramisol ist das (+_) -2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo /2 f 1-b_7thiazol. Levamisole ist die L--Porm dieser Verbindung, die folgende Formel hat:

Levamisole wird seit einigen Jahren in der Veterinärmedizin und im Humanbereich zur Bekämpfung bestimmter Würmer eingesetzt. Die Nebenwirkungen sind minimal.

Der Wirkungsmechanismus von Levamisole als Antiscabiosum ist nicht bekannt. So wurde beispielsweise auf der Internationalen Konferenz über Scabies, die im Mayo Memorial Auditorium der" Universität von Minnesota am 22. bis 23. Mai 1976 stattfand, vorgeschlagen, daß eine Iminunsysteminsiiffiziens eine Rolle bei -der Pathoqenese der Scabies spielen kann. Tetrami-

sole und Levamisole wirken vermutlich unmittelbar auf die Milben als Antiscabiosum bzw. Scabizid.

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Γ "I

Tetramisole und Levamisole werden nicht nur in Form der freien Base sondern auch in Form ihrer Salze mit Säuren, insbesondere pharmakologisch verträglichen Säuren, eingesetzt.

Aus der US-PS 3 274 209 ist es bekannt, die freien Basen von Tetramisole und Levamisole durch Umsetzung mit einer Säure in Salze zu überführen. Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, SaI-petersäure, Rhodanwasserstoffsäure und Phosphorsäure. Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren organischen Säuren sind Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und 2-Acetoxybenzoesäure. Aus den Salzen können in üblicher Weise die freien Basen hergestellt werden.

Zur Bekämpfung von Scabies eignen sich sowohl die Salze als auch die freien Basen. Andere therapeutisch verträgliche Salze, beispielsweise die Salze mit 10-Kampfersulfonsäure, die nach dem in der US-PS 3 463 786 beschriebenen Verfahren zur Spaltung des Tetramisols eingesetzt werden, können ebenfalls verwendet werden.

Vorzugsweise wird Levamisole-hydrochlorid oral in Tablettenform und in einer Tagesdosis von 2,5 mg/kg 2 Tage hintereinander pro Woche gegeben, bis der Patient scablesfrei ist. Beispiele für andere systemische Darreichungsformen sind Kapseln, Pulver, Lösungen und Sirupe.

Die Dosis hängt von der Schwere der Erkrankung ab. Im allgemeinen beträgt die Tagesdosis 1 bis 5 mg/kg Körpergewicht. Zur systemischen Verabfolgung können übliche Darreichungsformen hergestellt werden, wie Kapselpräparate, Pulver, Lö-

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sungen und Sirupe. Vorzugsweise wird Levamisole in Form von Tabletten gegeben. Nachstehend wird eine Rezeptur für Tabletten gegeben:

I. Herstellung von dragierten Tabletten (50 mg) Tablettenkern;

Levamisole-hydrochlorid 59 mg

mikrokristalline Cellulose 42 mg

Lactose 7 mg

hydriertes Pflanzenöl 1,7 mg

kolloidale Kieselsäure 0,3 mg

Gesamtgewicht 110 mg

Die Tablette kann in üblicher Weise dragiert werden. 15

Π. Tabletten 20 mg	Gesamtgewicht	23,6	mg
Levamlsoie-hydrochlorid		188,9	mg
Lac to;; e-rnonohydrat	12,5	mg
mikrokristalline Cellulose	5	mg
Talcum	3,75	mg
Po Iy ν iny lpy r ro 1 idon	1 ,25	mg
Magnes iumstearat	0,025	mg
gelber Farbstoff	235,025	mg

Eine Lösung zur oralen Gabe hat folgende Zusammensetzung: Levamisole-hydrochlorid 5,9 mg

p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,5 mg

Äthanol 0,02 mg

Citronensäure-monohydrat 0,6 mg

Sorbit 70 % auf 1 ml

Die vorstehend aufgeführten Rezepturen können in üblicher

Weise konfektioniert werden.
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Beispiele für Darreichungsformen zur lokalen Verabfolgung von Tetramisole oder Levamisole sind Cremes, Gelees, Lösungen, Salben, Sprühpräparate, Stäubemittel, Shampoos und Seifen. Nachstehend wird eine typische Zusammensetzung für eine Creme gegeben:

Levamisole (freie Base) Cetylalkohol

Steary!alkohol
■fO Caprylsäure-Capronsäure-triglycerid

Sorbitanstearat Polysorbat

butyliertes Hydroxyanisol

p-Hydroxybenzoesäuremethylester p-Hydroxybenzoesäurepropylester

Äthylendiamintetraessigsäure Essigsäure bis zum pH-Wert 5 Propylenglykol de s t i 11 .i er te s Wa s s er

Die Creme kann nach üblichen Methoden zui: Herstellung von Öl-in-Wasser-Emulsionen hergestellt werden. Im allgemeinen werden die Bestandteile der ülphase in einem Gefäß bis zum Schmelzen erhitzt, während die Bestandteile der wäßrigen Pha-

pr, se in gleicher Weise in einem Gefäß auf die gleiche Temperatur erhitzt werden. Sodann werden die zwei Phasen unter Rühren miteinander vermischt und bis zum Erstarrungspunkt abkühlen gelassen. Der Wirkstoff (Tesi .rand sole oder Lovamisole) wird in einem Teil des Lösungsmittelsystems gelöst und in

;jrj den emulgiorten Träger homogen eingemischt. Das fertige Produkt wird auf Raumtemperatur abgekühlt und verpackt. Andere Darreichungsformen zur lokalen Anwendung können nach üblichen Methoden hergestellt werden-

Das Beispiel erläutert die Erfindung.

10,0	mg
28,0	mg
84,0	mg
60,0	mg
6,0	mg
10,0	mg
0,52	mg
2,4	mg
0,4	mg
1,0	mg
100,0	mg
698,0	mg

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Γ

Beispiel

25 an Scabies erkrankte Patienten werden oral mit Levamisole in einer Tagesdosis von 2,5 mg/kg in Form von 50 mg Tabletten an zwei aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche behandelt, bis Heilung eingetreten ist. Die meisten Patienten sind innerhalb 1 Woche von der Krankheit befreit. Die maximale Dauer der Behandlung beträgt 4 Wochen.

23 der 25 Patienten zeigten gute oder ausgezeichnete Ergeb-■|0 nisse, d.h. eine vollständige Abtötung der Milben sowie eine dramatische Verbesserung der klinischen Symptome. In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse bei den 25 Patienten zusammengefaßt.

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Mit Levamxsole behandelte Scabies

	Patient	H.H.	Alter	F
5	1.	M. G.	29	M
	2.	B.D.	34	M
	3.	T.M.	57	F
	4.	G.M.	17	F
10	5.	L.T.	22	F
	6.	P.C.	21	F
	7.	D.C.	10	M
	8.	V.B.	46	M
15	9.	N.M.	29	F
	10.	L.G.	6	M
	11.	A.P.	8	F
20	12.	G.H.	76	M
	13.	M.S.	30	F
	14.	H.P.	79	F
	15.	M.S.	45	F
25	16.	M.S.	16	F
	17.	G.B.	42	F
	18.	J.Q.	27	M
	19.	F.H.	36	F
30	20.	J.F.	57	M
	21.	CH.	22	F
	22.	A.J.	28	F
35	23.	P.W.	48	M
	24.	D.H.	16	F
	25.	7

Reaktion	Wochen der Therapie bis zur Heilung
E	2
G	4
E	1
E	3
E	3
W	2*
E	1
E	1
E	1
E	1
E	1
E	1
G	1
E
E	1
E	1
G	3**
P	3
E	1
E	1
G	2
G	2
E	1
G	2
E	1

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1 Anm.: E = ausgezeichnet; innerhalb 1 Woche frei von Scabies G = gut; vollständige Abtötung der Milben nach

bis 3-wöchiger Behandlung P = schlechte Reaktion

5 W= sehr schlechte Reaktion

* Behandlung abgebrochen nach 2 Wochen ** Patient zeigt schweres Down Syndrom, er reagierte nicht gut, und die Behandlung wird nach 3 Wo- -|0 chen abgebrochen.

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Claims

VOSSIUS · VOSSIUS · HiLTL · TAUCHNER - HEUNEMANN PATENTANWÄLTE SIEBERTSTRASSEJ.· iiOOO MLINCHtM BB · F-1J-IOMH: (OB1J) 4-74O75 CABLE: B E N Z O LP A TE N Γ MU f I CH E M rELEX .1-M-I.S3 VOPAT D ι ι ■■'■"; i u.Z.: M 743 (Vo/kä) Case: J & J 909 JOHNSON & JOHNSON Hew Brunswick, N.J. , V.Str.A. 10 " Verwendung von Tetramisole oder E,evamisoie oder deren Salzen bei der Bekämpfung von Scabies (Krätze) " Priorität: 28. ö, 1977, V.St.A. Nr. 810 694 Patent a_ri s ρ r ü c h e

1. Verwendung von Tetramisole oder Levamlsole oder deren Salzen bei der Bekämpfung von Scabies ^Krätze).

2. Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Levamisole als freie Base in einer Konzentration von etwa 1 Gewichtsprozent in einer Creme zur lokalen Behandlung eingesetzt wird.

3. Aus f ührungs form nach Amjpruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff: Lovarniso I.e .sLs fifie. Base oder als Salz einer Säure in oraler Darreichungsform eingesetzt- wird.

4. Aus führung;» form nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer Tagesdosis von 2,S mg/kg Körpergewicht eingesatzt wird.

5. Ausführungsform nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Levamisole in Form des Hydrochlorids eingesetzt wird.

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