DE3141586C2 - - Google Patents

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DE3141586C2
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Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der 1,8-Dihydroxy- 9-anthron-Reihe, die in 10-Stellung substituiert sind, sowie deren Verwendung zur Behandlung von Psoriasis und Warzen.
Die in 10-Stellung substituierten 1,8-Dihydroxy-9- anthrone der vorliegenden Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel I:
worin:
R₁ für
steht und
R₂ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Carbamoylrest oder einen Phenylrest bedeutet,
R₃ und R₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
mit der Maßgabe, daß R₃ und R₄ nicht für einen Cycloalkylrest stehen können, wenn R₁ für einen Rest der Formel d) steht,
oder
R₃ und R₄ zusammen einen divalenten Rest
-(CH₂)n-, worin n für 4 oder 5 steht,
worin R₈ ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder 2-Hydroxyäthyl-rest bedeutet, bilden, und
R₅ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet
und deren optische Isomere.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen, wenn der Rest R₁ den Rest (b) und/oder (c) bedeutet, worin R₅ ein Wasserstoffatom bedeutet. In diesem Fall entsprechen die Salze den allgemeinen Formeln:
worin R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Zu den geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, für die die Reste R₂, R₃, R₄ und R₅ stehen können, gehören insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Hexyl- oder Octylreste.
Zu den geradkettigen oder verzweigten Polyhydroxyalkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen gehören die Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl- und 1,2-Dihydroxypropyl-Reste.
Zu den Cycloalkylresten, die unter die Bedeutungen von R₃ oder R₄ fallen, gehören insbesondere die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl-Reste.
Zu den Verbindungen der Formel (I), worin der Rest R₁ für den Rest (a) steht, gehören insbesondere die in der Tabelle I zusammengefaßten Reste.
Tabelle I
Zu den Verbindungen der Formel (I), worin der Rest R₁ für den Rest (e) steht, gehören insbesondere die in der Tabelle II zusammengefaßten Verbindungen:
Tabelle II
R₁ = -CH₂-CH₂-CO₂R₅
Zu den Verbindungen der Formel (I), worin der Rest R₁ für den Rest (b) und/oder (c) steht, gehören insbesondere die in der nachstehenden Tabelle III zusammengefaßten Verbindungen.
Tabelle III
Zu den Salzen primärer oder sekundärer Amine der Formeln (IIb) oder (IIc) gehören insbesondere die in der nachstehenden Tabelle IV zusammengefaßten Verbindungen:
Tabelle IV
Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest R₁ für den Rest (d) steht, gehören insbesondere die in der nachstehenden Tabelle V aufgeführten Verbindungen.
Tabelle V
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit Hilfe der Michael-Umsetzung nach der von O. E. Schultz und G. Frey, Arch. Pharm. 310, 781-787 (1977) beschriebenen Methode hergestellt, indem man unter Inertgasatmosphäre in einem organischen Lösungsmittel 1,8-Dihydroxy-9-anthron (oder Anthralin), gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators, mit einer ungesättigten Verbindung umsetzt, deren Doppelbindung konjugiert und durch eine ungesättigte elektronegative Gruppe aktiviert ist.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen am Siedepunkt des organischen Lösungsmittels während mindestens 8 Stunden und man verwendet als basischen Katalysator vorzugsweise 4-Dimethylaminopyridin oder Lithium- oder Natriummethylat.
Das Produkt, das entweder während der Reaktion oder beim Abkühlen auskristallisiert, wird abgesaugt, gewaschen und dann bei verringertem Druck getrocknet.
In anderen Fällen wird das Reaktionsmedium bei verringertem Druck eingeengt und der Rückstand entweder aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder durch Chromatographie an Silicagel gereinigt.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das nachstehende Schema (A) erläutert werden:
Schema A
Die Verbindungen der Formel (3) erhält man, indem man ein Moläquivalent Maleinsäureimid (2) R₂=H, oder N-substituiertes Maleinsäureimid (2) R₂≠H mit Anthralin der Formel (1) umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (5b oder 5c) erhält man, indem man Maleinsäureamid (4) X=OH und Y=-NH₂, oder ein N-substituiertes Maleinsäureamid-Derivat (4), worin X=OH und Y=NR₃R₄ mit R₃=H und R₄≠H oder mit einem N,N-disubstituierten Maleinsäureamid (4) X=OH und Y=NR₃R₄, worin R₃=R₄≠H ist, mit Anthralin (1) umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (7) erhält man, indem man vorzugsweise einen Überschuß der ungesättigten Verbindung der Formel (6) mit Anthralin (1) umsetzt.
Schließlich erhält man die Verbindungen der Formel (9) indem man ein Maleinsäurediamid der Formel (8) mit Anthralin (1) umsetzt.
Die Verbindungen der Formeln (5b und 5c) können auch nach einem anderen Verfahren gemäß dem nachstehenden Schema B erhalten werden:
Schema B
Bei diesem Verfahren stellt man in einer ersten Stufe das (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-bernsteinsäureanhydrid der Formel (11) nach dem von O. E. Schultz und G. Frey Arch. Pharm. 310, 776-780 (1977) durch Michael-Reaktion zwischen einerseits Anthralin (1) und Maleinsäureanhydrid (10) her.
Ausgehend von der Zwischenverbindung (11) kann man die Verbindungen der Formeln (5b oder 5c) erhalten, indem man sie in organischem, inertem Lösungsmittelmilieu bei einer Temperatur zwischen -10° und 50°C mit einem Moläquivalent eines primären oder sekundären Amins umsetzt.
Die Salze der Formeln (IIb) und (IIc) kann man auch ausgehend von der Zwischenverbindung (11) erhalten, indem man unter den gleichen Bedingungen zwei Äquivalente primären oder sekundären Amins, bezogen auf das Anhydrid, umsetzt.
Diese Salze der Formeln (IIb) und (IIc) können außerdem durch Waschen mit Chlorwasserstoffsäure in die Verbindungen (5b oder 5c) überführt werden.
Die Verbindungen der Formel (5), welche durch die Michael- Reaktion nach dem Schema (A) oder (B) erhalten werden, können als Mischung von Isomeren vorliegen, d. h. als Verbindungen der Formeln 5b und 5c, wenn sich die Reaktion nicht eindeutig führen läßt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben schließlich mit Ausnahme der Verbindungen bei denen R₁ für den Rest (e) steht, mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, so daß sie auch in Form ihrer optischen Isomeren (d und l) oder einer Mischung dieser Isomeren vorliegen können.
Die ungesättigten Ausgangsverbindungen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen dienen, sind meist im Handel erhältlich, oder können nach bekannten, in der Literatur beschriebenen Verfahren, erhalten werden. So kann das N-Hydroxylmethyl-maleinsäureimid durch Einwirkung von Formalin auf Maleinsäureimid erhalten werden, wie es von P. O. Tawney et al. JOC, S. 15 (1961) beschrieben ist.
N-Carbamoylmaleinsäureimid kann nach dem von P. O. Tawny et al. in JOC, Band 25, S. 56 (1960) beschriebenen Verfahren erhalten werden; die Maleinsäurediamide werden nach der von M. Roth, in Helv. Chim. Act. 62, S. 1966 (1979) beschriebenen Methode hergestellt.
Die N-substituierten Maleinsäureamide werden ebenfalls durch Öffnen des Maleinsäureanhydrids durch ein primäres oder sekundäres Amin nach dem von Y. Liwschitz et al. JACS, 78, 3069 (1956) beschriebenen Verfahren erhalten.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- oder Tiermedizin, insbesondere bei der Behandlung von Psoriasis und Warzen und in der Kosmetik.
Die Psoriasis der Haut zeigt sich im wesentlichen durch weißliche oder perlmuttschillernde trockene Schuppen.
Psoriasis tritt bevorzugt am Knie und am Ellbogen, am Kreuzbein, an den Fußsohlen, an den Handinnenflächen, auf der Brust, im Gesicht und auf der Kopfhaut auf.
Mit den durchgeführten Versuchen konnte gezeigt werden, daß diese Verbindungen gut wirksam sind, wenn sie in verschiedene pharmazeutische Träger aufgenommen werden, die zur systemischen und insbesondere percutanen Verabreichung geeignet sind.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher verschaulichen.
Beispiel 1 Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl- bernsteinsäureimid (Nr. 1)
Zu einer gerührten Lösung von 1,12 g Anthralin (5 mMol) in 40 cm³ Chloroform gibt man auf einmal unter Lichtausschluß und Inertgasatmosphäre 0,48 g (1 Äquivalent) Maleinsäureimid sowie einige 4-Dimethylamino-pyridin- Kristalle (DMAP).
Dann erhitzt man die Reaktionslösung etwa 7 Stunden lang zum Siedepunkt des Chloroforms. Während der Umsetzung kristallisiert ein gelber Feststoff aus. Nach beendeter Umsetzung, die man mit Hilfe von Dünnschichtchromatographie auf Silicagel verfolgt hat, läßt man das Reaktionsmedium bei Umgebungstemperatur stehen.
Anschließend filtriert man den Feststoff ab, trocknet bei verringertem Druck und erhält so 1,3 g (1,8-Dihydroxy- 9-anthron)-10-yl-succinimid, das hellgelb gefärbt ist und einen Zersetzungspunkt bei 220°C aufweist.
Analyse C₁₈H₁₃NO₅
Berechnet:
C 66,87; H 4,05; N 4,33; O 24,74%.
Gefunden:
C 66,85; H 4,15; N 4,43; O 24,65%.
Beispiel 2 Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-hydroxymethyl- succinimid (Nr. 3)
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren setzt man in Chloroform 1,12 g Anthralin in Gegenwart von 0,63 g (1 Äquivalent) N-Hydroxymethyl-bernsteinsäureimid unter Beigabe einiger DMAP-Kristalle um.
Nach beendeter Umsetzung isoliert man aus der Reaktionsmischung einen gelben Feststoff mit einem Zersetzungspunkt von 200°C.
Analyse C₁₉H₁₅NO₆
Berechnet:
C 64,58; H 4,28; N 3,96%.
Gefunden:
C 65,01; H 4,32; N 4,00%.
Beispiel 3 Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N-äthyl- succinimid (Nr. 5)
Eine Lösung, die man unter Stickstoffatmosphäre, unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit und Licht hält, von 4,5 g Anthralin mit 1,1 Äquivalenten N-Äthyl-maleinimid und 20 mg 4-Dimethylamino-pyridin in 100 cm³ Chloroform erhitzt man etwa 15 Stunden am Siedepunkt des Chloroforms.
Nachdem sie abgekühlt ist gibt man die Reaktionsmischung direkt auf eine Silicagel-Säule. Das gewünschte Produkt wird mit Äthylacetat eluiert. Nach Einengen der Eluierungsphasen erhält man 6,5 g kräftig gelbe Kristalle mit einem Fp. von 200°C.
Analyse C₁₀H₁₇NO₅
Berechnet:
C 68,37; H 4,88; N 3,99; O 22,77%.
Gefunden:
C 68,49; H 4,94; N 4,03; O 22,87%.
Beispiel 4 Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N-carbamoyl- succinimid (Nr. 8)
Man erhitzt unter Inertgasatmosphäre, unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit und Licht und unter Rühren eine Mischung von 1,1 g Anthralin und einem Äquivalent N-Carbamoyl-maleinsäureimid in 20 cm³ wasserfreiem Acetonitril 8 Stunden unter Rückfluß des Acetonitrils.
Nach dem Abkühlen wird der Feststoff abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und dann bei verringertem Druck und mit Phosphorsäureanhydrid getrocknet. Man erhält so 1,45 g gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 200°C.
Analyse C₁₉H₁₄N₂O₆
Berechnet:
C 62,29; H 3,85; N 7,65; O 26,21%.
Gefunden:
C 62,17; H 3,93; N 7,70; O 26,22%.
Beispiel 5 Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N-phenyl- succinimid (Nr. 9)
Man erhitzt unter Inertgasatmosphäre, unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit und Licht und unter Rühren eine Mischung von 4,5 g Anthralin und einem Äquivalent Maleinsäureimid in 100 cm³ wasserfreiem Acetonitril 17 Stunden unter Rückfluß des Acetonitrils. Nach dem Abkühlen wird der Feststoff abgesaugt, mit Chloroform und dann mit Benzol gewaschen. Nach Trocknen bei 120°C unter verringertem Druck erhält man 7 g eines kräftig gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 260°C.
Analyse C₂₄H₁₇NO₅
Berechnet:
C 72,17; H 4,29; N 3,51; O 20,03%.
Gefunden:
C 72,03; H 4,25; N 3,47; O 20,00%.
Beispiel 6 Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-äthylpropanoat (Nr. 10)
Man erhitzt unter Inertgasatmosphäre und unter Ausschluß von Licht eine Mischung von 4,52 g (0,02 Mol) Anthralin, 6 cm³ Äthylacrylat und 0,5%iges Lithiummethylat (1 cm³) in 35 cm³ wasserfreiem Chloroform etwa 5 Stunden lang zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Nachdem man die Mischung bei Umgebungstemperatur etwa 48 Stunden hat stehen lassen führt man eine Chromatographie an Silicagel durch.
Das (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-äthylpropanoat wird dann mit einer Benzol-Chloroform-Mischung (50-50) eluiert und anschließend aus Hexan kristallisiert. Diese Verbindung liegt als gelber Feststoff vor und hat einen Schmelzpunkt von 90°C.
Analyse C₁₉H₁₈O₅
Berechnet:
C 69,93; H 5,55; O 24,51%.
Gefunden:
C 69,83; H 5,54; O 24,50%.
Beispiel 7 Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-propansäure (Nr. 11)
Man erhitzt unter Inertgasatmosphäre und unter Ausschluß von Licht eine Lösung von 6 g (1,8-Dihydroxy-9-anthron)- 10-yl-äthylpropanoat in einer Mischung von 150 cm³ Dioxan und 150 cm³ 5 n Chlorwasserstoffsäure 2 Stunden lang auf 100°C.
Anschließend engt man die Reaktionsmischung bei verringertem Druck ein.
Den Rückstand gibt man auf eine Silicagelsäule, die gewünschte Säure wird mit einer Benzol-Äthylacetat- Mischung (1 : 1) eluiert und dann aus Toluol umkristallisiert. Man erhält so 1 g gelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 191°C. Das Massenspektrum zeigt den gewünschten Peak bei m/e 298 (C₁₇H₁₄O₅).
Beispiel 8 Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-succinamidsäure (Nr. 12)
Man gibt unter Inertgasatmosphäre unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit und Licht zu einer Lösung von 0,678 g Anthralin (3.10-3 Mol) in 25 cm³ wasserfreiem Acetonitril auf einmal 0,345 g (1 Äquivalent) Maleinsäureamid. Anschließend erhitzt man die Reaktionsmischung 6 Stunden lang am Siedepunkt des Lösungsmittels. Die (1,8-Dihydroxy- 9-anthron)-10-yl-succinamidsäure kristallisiert allmählich aus der Reaktionsmischung aus.
Nach beendeter Umsetzung, die durch Dünnschichtchromatographie verfolgt wird, läßt man die Mischung bei Umgebungstemperatur stehen, filtriert dann den hellgelben Feststoff ab und trocknet bei verringertem Druck.
Man erhält so 0,85 g des gewünschten Produkts mit einem Zersetzungspunkt von 220°C.
Analyse C₁₈H₁₅NO₆
Berechnet:
C 63,34; H 4,43; N 4,10; O 28,13%.
Gefunden:
C 63,46; H 4,44; N 4,09; O 28,12%.
b) Man gibt unter Inertgasatmosphäre und unter Ausschluß von Licht unter Rühren zu einer Lösung von 0,972 g (3 10-3 Mol) (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-bernsteinsäureanhydrid (hergestellt nach O. E. Schultz und G. Frey, Arch. Pharm. 310, 776-780, 1977) in 80 cm³ Acetonitril, die bei 5°C gerührt wird, tropfenweise eine Lösung von Ammoniak (1 Äquivalent) verdünnt durch 20 cm³ Acetonitril. Die (1,8-Dihydroxy-9- anthron)-10-yl-succinamidsäure fällt während ihrer Bildung aus. Sie wird abgesaugt, in einer Chlorwasserstofflösung in Äther gewaschen und schließlich bei verringertem Druck getrocknet. Man erhält so 0,9 g eines gelben Produkts, das sich bei 220°C zersetzt.
Beispiel 9 Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N-methylsuccinamidsäure (Nr. 13)
Man erhitzt unter Inertgasatmosphäre, unter Ausschluß von Licht und Luftfeuchtigkeit und unter Rühren eine Mischung von 4,5 g Anthralin, einem Äquivalent N-Methyl-maleinsäureamid und 20 mg 4-Dimethylamino-pyridin in 50 cm³ Chloroform 24 Stunden lang unter Rückfluß des Chloroforms.
Nach dem Abkühlen wird der gelbe Feststoff abgesaugt, mit Chloroform und dann mit einer verdünnten, wäßrigen Essigsäurelösung gewaschen und schließlich längere Zeit in Wasser gerührt. Der Feststoff wird erneut abgesaugt, dann über Phosphorsäureanhydrid bei verringertem Druck getrocknet. Man erhält so 1,5 g gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt (Zer.) von 260°C.
Analyse C₁₉H₁₇NO₆
Berechnet:
C 64,22; H 4,82; N 3,94; O 27,02%.
Gefunden:
C 64,07; H 4,79; N 3,85; O 26,93%.
Beispiel 10 Herstellung der (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N-äthyl- succinamidsäure (Nr. 14)
Man erhitzt eine Mischung von 4,5 g Anthralin mit einem Äquivalent N-Äthylmaleinsäureamid und einigen DMAP- Kristallin in 50 cm³ Chloroform unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit und Licht und unter Rühren 8 Stunden lang zum Siedepunkt dieses Lösungsmittels. Dann läßt man die Mischung bei Umgebungstemperatur stehen. Die Kristalle werden abgesaugt und in Chloroformlösung auf eine Silicagelsäule gegeben.
Das gewünschte Produkt, das eine Verunreinigung enthält, wird mit Äthylacetat eluiert. Nach Einengen der Elutionsphasen wird die Mischung in Aceton aufgenommen und die Verunreinigung wird abfiltriert. Nach Einengen des Filtrats erhält man die (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N-äthyl- succinamidsäure von gelber Farbe, die bei 190°C schmilzt.
Analyse C₂₀H₁₉NO₆
Berechnet:
C 65,03; H 5,18; N 3,79; O 25,99%.
Gefunden:
C 65,13; H 5,12; N 3,78; O 25,91%.
Beispiel 11 Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N-isopropyl- succinamidsäure (Nr. 16)
Eine Mischung von 4,5 g Anthralin, einem Äquivalent N-Isopropyl-maleinsäureamid und 20 mg 4-Dimethylaminopyridin in 50 ml Chloroform erhitzt man unter Inertgasatmosphäre 24 Stunden lang unter Rückfluß des Chloroforms. Man schützt die Reaktionsmischung gegen Luftfeuchtigkeit und Licht ab. Nach Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt, mit Chloroform und dann mit einer verdünnten Essigsäurelösung gewaschen und schließlich bei verringertem Druck über Phosphorsäureanhydrid bei 120°C getrocknet. Man erhält 3,2 g gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 220°C.
Analyse C₂₁H₂₁NO₆
Berechnet:
C 65,78; H 5,52; N 3,65; O 25,04%.
Gefunden:
C 65,77; H 5,55; N 3,54; O 24,86%.
Beispiel 12 Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N-2- hydroxyäthyl-succinamidsäure (Nr. 20)
Man rührt bei Umgebungstemperatur unter Inertgasatmosphäre und unter Ausschluß von Licht eine Mischung von 0,486 g (1,5 mMol) (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-bernsteinsäureanhydrid und 1 Äquivalent Äthanolamin in 50 cm³ wasserfreiem Chloroform.
Nachdem man 48 Stunden gerührt hat, saugt man ein gelbes Pulver ab, das man trocknet und anschließend mit einer 0,1 n Chlorwasserstoffsäurelösung bei 0°C behandelt. Anschließend wird dann die (1,8-Dihydroxy-9-anthron)- 10-yl-N-(2-hydroxyäthyl)-succinamidsäure abgesaugt und bei verringertem Druck getrocknet.
Sie liegt als gelbes Pulver vor, das sich ab 120°C zersetzt.
Analyse C₂₀H₁₉NO₇
Berechnet:
C 62,33; H 4,97; N 3,63; O 29,06%.
Gefunden:
C 62,45; H 5,00; N 3,72; O 29,04%.
Beispiel 13 Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-morpholino- succinamidsäure (Nr. 22)
Eine Suspension von 600 mg des Salzes des nachstehenden Beispiels 23 in 10 cm³ 5 n Chlorwasserstoffsäure rührt man etwa eine halbe Stunde. Dann wird der Feststoff abgesaugt und rasch mit Aceton gewaschen. Man erhält so 300 mg gelbes Pulver, dessen Schmelzpunkt nach dem Trocknen bei 150°C liegt.
Analyse C₂₂H₂₁NO₇
Berechnet:
C 64,23; H 5,14; N 3,40; O 27,22%.
Gefunden:
C 64,14; H 5,20; N 3,34; O 27,34%.
Beispiel 14 Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-pyrrolidino- succinamidsäure (Nr. 23)
Eine Suspension von 1 g des Salzes nach dem nachstehenden Beispiel 24 rührt man in 10 cm³ 5 n Chlorwasserstoffsäure etwa eine halbe Stunde unter Inertgasatmosphäre bei 0°C. Anschließend wird der Feststoff abgesaugt, rasch mit Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält so 0,5 g gelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 215°C.
Analyse C₂₂H₂₁NO₆
Berechnet:
C 66,83; H 5,35; N 3,54; O 24,28%.
Gefunden:
C 66,87; H 5,34; N 3,59; O 24,48%.
Beispiel 15 Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-4-methylpiperazino- succinamidsäure (Nr. 25)
Zu einer Lösung von 1,35 g Anthralin (6 mMol) in 180 cm³ Chloroform, die unter Inertgasatmosphäre steht, gibt man unter Ausschluß von Licht 1,2 g 4-Methylpiperazino- maleinsäureamid. Man rührt diese Mischung und erhitzt sie 18 Stunden lang bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Das gewünschte Produkt kristallisiert aus der Lösung aus.
Nach dem Abkühlen wird es abgesaugt und bei verringertem Druck bei 120°C getrocknet. Man erhält so 1,32 g (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-4-methylpiperazino- succinamidsäure, die in Form eines blaß gelben Pulvers vorliegt, das sich bei 210°C zersetzt.
Analyse C₂₃H₂₄N₂O₆
Berechnet:
C 65,08; H 5,70; N 6,60; O 22,62%.
Gefunden:
C 64,35; H 5,79; N 6,54; O 23,09%.
Beispiel 16 Herstellung der (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl- [4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino]-succinamidsäure (Nr. 26)
Zu einer Lösung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl- succinanhydrid, 0,972 g (3 mMol) in 50 cm³ Chloroform, die bei Umgebungstemperatur unter Inertgasatmosphäre und unter Ausschluß von Licht gerührt wird, gibt man in kleinen Mengen ein Äquivalent 4-(2-Hydroxyäthyl)- piperazin (0,390 g; 10-3 Mol). Anschließend läßt man die Reaktionsmischung eine Nacht bei Umgebungstemperatur stehen. Dann saugt man den Feststoff ab und trocknet ihn bei verringertem Druck bei 120°C.
Das Produkt liegt in Form eines beige-gelben Feststoffs vor, der sich bei etwa 190°C zersetzt.
Analyse C₂₄H₂₆N₂O₇-Monohydrat
Berechnet:
C 61,01; H 5,97; N 5,93; O 27,09%.
Gefunden:
C 61,41; H 5,83; N 6,24; O 26,69%.
Beispiel 17 Herstellung der (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N,N-di- (2-hydroxyäthyl)-succinamidsäure (Nr. 31)
Zu einer Lösung von 0,972 g (3 mMol) (1,8-Dihydroxy-9- anthron)-10-yl-succinsäureanhydrid in 60 cm³ wasserfreiem Acetonitril, die bei Umgebungstemperatur und unter Stickstoffatmosphäre gerührt wird, gibt man langsam unter Ausschluß von Licht ein Äquivalent Diäthanolamin, verdünnt mit 20 cm³ Acetonitril. Dann läßt man die Reaktionsmischung eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur stehen.
Nachdem man die unlöslichen Bestandteile durch Abfiltrieren entfernt hat, wird das Filtrat bei verringertem Druck eingeengt. Nach Waschen mit Äther, Absaugen und Trocknen bei verringertem Druck erhält man ein Produkt, das sich bei etwa 100°C zersetzt.
Analyse C₂₂H₂₃NO₈ (Monohydrat)
Berechnet:
C 59,05; H 5,63; N 3,13%.
Gefunden:
C 59,05; H 5,47; N 3,20%.
Beispiel 18 Herstellung von 3-Carbamoyl-(1,8-dihydroxy-9-anthron)- 10-yl-methyl-propanoat (Nr. 33)
Zu einer Lösung von 1 g (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl- succinamidsäure in 150 cm³ Methanol, die auf 0°C abgekühlt wurde und die man rührt gibt man einen Überschuß Diazomethan, gelöst in Äther.
Dann läßt man die Mischung eine Nacht bei Umgebungstemperatur stehen. Am anderen Tag engt man, nachdem man 2 cm³ Essigsäure zugesetzt hat, um das überschüssige Diazomethan zu zerstören, das Reaktionsmedium bei verringertem Druck ein. Den erhaltenen Rückstand löst man in einer Mindestmenge Chloroform und gibt ihn dann auf eine Silicagelsäule. Der erwartete Ester wird mit Aceton eluiert. Nach Einengen des Acetons erhält man ein gelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 250°C.
Analyse C₁₉H₁₇NO₆
Berechnet:
C 64,22; H 4,82; N 3,94; O 27,01%.
Gefunden:
C 64,18; H 4,84; N 3,84; O 26,87%.
Beispiel 19 Herstellung des (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-3-N- morpholino-carbamoyl-methylpropanoats (Nr. 43)
Eine Lösung von 0,5 g (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl- succinamidsäure in 30 cm³ wasserfreiem Methanol, zwei Tropfen Schwefelsäure und 1 cm³ 2,2-Dimethoxy-propan erhitzt man 10 Stunden unter Rückfluß des Methanols, unter Argonatmosphäre und unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit und Licht. Die Reaktionsmischung wird abgesaugt, das Filtrat wird bei verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wird direkt in der Mindestmenge Benzol aufgenommen. Die Benzolphase gibt man dann auf eine Silicagel-Chromatographiesäule. Das gewünschte Produkt wird mit einer Benzol-Aceton-Mischung (1 : 1) eluiert. Nach Einengen der eluierten Phasen und Trocknen erhält man 0,30 g gelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 158°C.
Analyse C₂₃H₂₃NO₇
Berechnet:
C 64,93; H 5,45; N 3,29; O 26,32%.
Gefunden:
C 64,94; H 5,46; N 3,28; O 26,28%.
Beispiel 20 Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-3-N- (2-hydroxyäthyl-carbamoyl)-2-hydroxy-äthylammonium- propanoat (Nr. 57)
Zu einer Lösung von 0,366 g Äthanolamin (6 mMol) in 50 cm³ Chloroform, die bei Umgebungstemperatur gerührt wird, gibt man in kleinen Fraktionen 0,972 g (3 mMol) (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-succinsäureanhydrid zu. Nachdem sich das Reaktionsmedium homogenisiert hat bilden sich hellgelbe Kristalle.
Nach einer Nacht werden die Kristalle abgesaugt und getrocknet. Das so isolierte Salz (1,25 g) liegt als hellgelbes Pulver vor, das sich bei etwa 170°C zersetzt.
Analyse C₂₂H₂₆N₂O₈
Berechnet:
C 59,18; H 5,87; N 6,27; O 28,67%.
Gefunden:
C 59,31; H 5,77; N 6,20; O 28,67%.
Beispiel 21 Herstellung des (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-3-N,N- di-(2-hydroxyäthyl)-carbamoyl-di-(2-hydroxyäthyl)- ammonium-propanoats (Nr. 58)
Das (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-succinsäureanhydrid (0,972 g) wird heiß in 120 cm³ wasserfreiem Acetonitril gelöst. Die nach dem Abfiltrieren erhaltene Lösung kühlt man auf 0°C und gibt dann unter Rühren tropfenweise zwei Äquivalente Diäthanolamin, verdünnt mit 80 cm³ Acetonitril zu.
Das gewünschte Salz kristallisiert nach und nach aus und man rührt etwa 2 Stunden nach Beendigung der Zugabe weiter. Nachdem man den Feststoff bei verringertem Druck abgesaugt hat, erhält man 1,5 g eines Produkts, das in Form von hellgelben Kristallen mit grünem Schimmer vorliegt und sich bei etwa 150°C zersetzt.
Analyse C₂₆H₃₄N₂O₁₀
Berechnet:
C 58,41; H 6,41; N 5,24; O 29,93%.
Gefunden:
C 58,52; H 6,38; N 5,23; O 29,92%.
Beispiel 22 Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-3-N- (2-hydroxyäthyl-oxyäthyl-carbamoyl)-2-hydroxyäthyl- oxyäthylammonium-propanoat (Nr. 60)
Man rührt unter Ausschluß von Licht unter Stickstoffatmosphäre und bei Umgebungstemperatur eine Mischung von 0,972 g (3 mMol) (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl- succinsäureanhydrid und 0,631 g (6 mMol) 2-Hydroxy-äthyl- oxyäthylamin in 50 cm³ Chloroform. Das Medium wird nach und nach homogen und anschließend kristallisiert das Salz des Amins langsam aus. Nachdem man eine Nacht hat stehen gelassen wird der Feststoff abgesaugt und dann bei verringertem Druck getrocknet. Man erhält so 1,1 g Produkt, das als beigefarbenes Pulver vorliegt und sich bei 150°C zersetzt.
Analyse C₂₆H₃₄N₂O₁₀
Berechnet:
C 58,41; H 6,41; N 5,24; O 29,93%.
Gefunden:
C 58,31; H 6,38; N 5,28; O 30,13%.
Beispiel 23 Herstellung des (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-3-morpholino- carbamoyl-morpholiniumpropanoats (Nr. 59)
Zu einer Suspension von 1 g (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl- succinsäureanhydrid in 100 cm³ Chloroform, die man rührt, auf 0°C abkühlt, unter Inertgasatmosphäre und unter Ausschluß von Licht hält, gibt man tropfenweise zwei Äquivalente Morpholin. Nach beendeter Zugabe wird die erhaltene Lösung filtriert und das Filtrat wird bei verringertem Druck eingeengt.
Der erhaltene Feststoff wird in Äther aufgenommen, abgesaugt und dann bei verringertem Druck getrocknet. Man erhält so 1,1 g beigefarbenes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 130°C.
Dieses hygroskopische Produkt wird in Form des Semihydrats analysiert.
Analyse C₂₆H₃₀N₂O₈ · ½ H₂O
Berechnet:
C 61,54; H 6,11; N 5,52; O 26,82%.
Gefunden:
C 61,79; H 5,90; N 4,93; O 26,98%.
Beispiel 24 Herstellung des (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-3- pyrrolidino-carbamoyl-pyrrolidinium-propanoats (Nr. 62)
Zu einer Suspension, die man bei 0°C rührt, von 3,24 g (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-succinsäureanhydrid in 150 ml Chloroform, die man unter Inertgasatmosphäre und unter Ausschluß von Licht und Luftfeuchtigkeit hält, gibt man langsam 2 Äquivalente Pyrrolidin. Nachdem man zwei Stunden gerührt hat, wird die Chloroformlösung bei verringertem Druck eingeengt und der Rückstand aus wasserfreiem Äther gewonnen. Der so erhaltene braune Feststoff wird abgesaugt, erneut einmal mit Äther gewaschen und dann bei verringertem Druck getrocknet. Dieses braune Pulver schmilzt bei 120°C, ist stark hygroskopisch und wird in Form des Monohydrats analysiert.
Analyse C₂₆H₃₀N₂O₆ · 1 H₂O
Berechnet:
C 64,45; H 6,65; N 5,78; O 23,11%.
Gefunden:
C 63,93; H 6,70; N 5,83; O 23,40%.
Beispiel 25 Herstellung des (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N,N′- diisopropyl-disuccinamids (Nr. 65)
Eine Mischung von 1 g Anthralin, 1 g N,N′-Diisopropylmalediamid, die man in 50 cm³ wasserfreiem Acetonitril rührt, erhitzt man unter Ausschluß der Luftfeuchtigkeit und des Lichts 5 Stunden lang unter Rückfluß des Acetonitrils.
Nach dem Abkühlen wird der Feststoff abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und dann bei verringertem Druck getrocknet. Man erhält so 1,72 g blaßgelbe Kristalle, die sich bei 280°C zersetzen.
Analyse C₂₄H₂₈N₂O₅
Berechnet:
C 67,90; H 6,65; N 6,60; O 18,85%.
Gefunden:
C 67,87; H 6,58; N 6,45; O 18,68%.
Nachfolgend werden die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Anthralin anhand von drei verschiedenen Versuchsmodellen verglichen.
1. Fleckenbildung auf Textilien
Die zu testenden Verbindungen wurden in Chloroform in einer Konzentration von 5 mg/ml gelöst. Von dieser Lösung wurden dann pro zu erzeugendem Fleck 2mal 50 µl (entsprechend 500 µg der zu testenden Verbindung) mit Hilfe einer Mikrospritze auf ein weißes Baumwollgewebe gegeben. Die mit den Flecken versehenen Gewebe wurden 48 Stunden der Einwirkung von Luft und Licht ausgesetzt. Anschließend wurde die Farbe der Flecken und die Intensität der Färbung bestimmt.
Die mit den Flecken versehenen Baumwollstücke wurden dann einem Waschvorgang unterzogen, wobei man 100 ml einer Waschflüssigkeit bei 60°C (in Gegenwart von Luft und teilweise vor Licht geschützt) ohne zu Rühren 2 Stunden einwirken ließ. Als Waschlösung dienten eine saure und eine basische Waschlösung folgender Zusammensetzung:
Saure Waschlösung: pH = 4 bis 4,1
Zitronensäure|12,91 g
Na₂HPO₄ × 2 H₂O 13,73 g
H₂O 968 36,00 g
Natriumlaurylsulfat 5,00 g
Basische Waschlösung: pH = 9 bis 9,2
Na₂P₄O₇ × 10 H₂O|8,40 g
HCl 0,1 M 40,00 g
H₂O 946,60 g
Natriumlaurylsulfat 5,00 g
Die Baumwollstücke wurden aus dem Waschbad herausgenommen und 5 Stunden bei 45°C getrocknet. Die Intensität der Färbung wurde anschließend anhand des folgenden Bewertungsschemas beurteilt:
0
keine Färbung
0 bis 1 sehr schwache Färbung
1 bis 2 sichtbare Färbung
<2 starke Färbung
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle VI zusammengestellt:
Tabelle VI
Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise wesentlich weniger Flecken auf Textilgeweben bilden als Anthralin.
2. Reizwirkung bei wiederholten topischen Applikationen
Von den zu testenden Verbindungen wurde eine 5%ige Lösung in Aceton bereitet. 0,2 ml dieser Lösung wurden an 2 rasierten Stellen (Durchmesser ungefähr 4 cm) links und rechts des Rückgrates männlicher Kaninchen ohne Oklusivverband aufgetragen. Die Anwendung der Lösung wurde einmal pro Tag an vier aufeinanderfolgenden Tagen wiederholt. Am 5. und 8. Tag nach Beginn der Behandlung wurde die Färbung und Reizung der Haut anhand folgender Bewertungsskala beurteilt:
Färbung:
m = kastanienbraun
j = gelb
or = orange
Reizung (Erythem):
0 = kein Erythem
tr = Spuren einer rosa Färbung
0,5 r = leichtes Erythem
1 r = Erythem, das demjenigen nach Einwirkung einer minimalen Erythemdosis entspricht
2 r = sichtbares Erythem
3 r = starkes Erythem
4 r = sehr starkes Erythem
5 r = schwerstes Erythem (purpurrot)
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle VII zusammengestellt:
Tabelle VII
Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise die Haut weniger stark färben, weniger reizen als Anthralin.
3. Reizung durch eine einzige topische Applikation
Von den zu testenden Verbindungen wurde eine 0,1%ige Lösung in Azeton bereitet. 0,1 ml dieser Lösung wurden wie oben unter Punkt 2 beschrieben, einmal auf die Haut von männlichen Kaninchen aufgetragen. Die Reizung der Haut wurde 48 Stunden nach Applikation der Lösung anhand des oben unter Punkt 2 angegebenen Bewertungsschemas beurteilt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle VIII zusammengestellt:
Tabelle VIII
Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise die Haut weniger stark reizen als Anthralin.

Claims (14)

1. In 10-Stellung substituierte 1,8-Dihydroxy-9-anthronverbindungen der allgemeinen Formel I: worin:
R₁ für steht und
R₂ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Carbamoylrest oder einen Phenylrest bedeutet,
R₃ und R₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
mit der Maßgabe, daß R₃ und R₄ nicht für einen Cycloalkylrest stehen können, wenn R₁ für einen Rest der Formel d) steht,
oder
R₃ und R₄ zusammen einen divalenten Rest
-(CH₂)n-, worin n für 4 oder 5 steht, worin R₈ ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder 2-Hydroxyäthyl-rest bedeutet, bilden, und
R₅ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet
und deren Ammoniumsalze der allgemeinen Formeln: worin R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
sowie deren optische Isomere.
2. (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N-äthyl-succinimid
3. (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N-(carbamoyl)- succinimid
4. (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-succinamidsäure
5. (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N-(2-hydroxyäthyl)- succinamidsäure
6. (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N,N-di-(2-hydroxyäthyl)- succinamidsäure
7. (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-3-N,N-di- (2-hydroxyäthyl-carbamoyl)-methylpropanoat
8. (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-3-N-(2-hydroxyäthyl- carbamoyl)-methylpropanoat
9. (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-3-N,N-di-(2- hydroxyäthyl-carbamoyl)-äthylpropanoat
10. (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-3-N-(2-hydroxyäthyl- carbamoyl)-äthyl-propanoat
11. (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-3-N-(2-hydroxyäthylcarbamoyl)- 2-hydroxyäthylammoniumpropanoat
12. (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-3-N,N-di-(2-hydroxyäthyl- carbamoyl)-di-(2-hydroxyäthyl)-ammoniumpropanoat.
13. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Behandlung von Psoriasis und Warzen.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,8-Dihydroxy- 9-anthron unter Inertgasatmosphäre in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators, mit einer ungesättigten Verbindung der Formeln: worin R₂ bis R₅ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, umsetzt
oder 1,8-Dihydroxy-9-anthron der obengenannten Formel mit Maleinsäureanhydrid unter den obengenannten Bedingungen zu einem Additionsprodukt der Formel (11): umsetzt und dieses Additionsprodukt anschließend in einem inerten organischen Lösungsmittel mit 1 oder 2 Äquivalenten eines primären oder sekundären Amins der Formel: worin R₃ und R₄ wie in Anspruch 1 definiert sind, zu einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R₁ einen Rest der Formeln (b), (c) oder (d) darstellt, umsetzt und das Reaktionsprodukt isoliert.
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