FR2492373A1 - Adducts de dihydroxy-1,8 anthrone-9 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique - Google Patents

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Abstract

L'INVENTION CONCERNE DES ADDUCTS DE DIHYDROXY-1,8 ANTHRONE-9 DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: R ET R PRIS ENSEMBLE FORMENT UN DES RADICAUX DIVALENTS SUIVANTS: (CF DESSIN DANS BOPI) R, R, R, R ET R REPRESENTANT H, UN RADICAL ALKYLE AYANT DE 1 - 18C A L'EXCLUSION DE RRCH, UN RADICAL MONOHYDROXYALKYLE DE 2 - 8C EVENTUELLEMENT INTERROMPU PAR UN OU PLUSIEURS OXYGENES, UN RADICAL CYCLOALKYLE DE 4 - 6C, UN RADICAL PHENYLE OU BENZYLE. UTILISATION DES COMPOSES I EN MEDECINE HUMAINE OU VETERINAIRE, EN PARTICULIER DANS LE TRAITEMENT DU PSORIASIS, ET EN COSMETIQUE.

Description

-1- 2492373
La présente invention a pour objet de nouveaux composés chimiques qui sont des adducts, de dihydroxy-1,8 anthrone-9, leur procédé de préparation ainsi que leur utilisation en médecine humaine ou vétérinaire, en particulier dans le traitement du psoriasis et en cosmétique. Les adducts selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale suivante: Rl 1'
OH HO 2 OH
I) dans laquelle: R1 et R2 pris ensemble forment un des radicaux divalents suivants: (i) O N-R (ii) -CO2R4
CO2R'4
(iii) CO R
2 5
CO2R'5
R3, R4 et R'4 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical monohydroxyalkyle, éventuellement interrompu par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène, ayant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle, et R5 et R'5 identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 8 atomes de carbone à l'exclusion de R5 = R'5 = CH3, un radical monohydroxy alkyle, éventuellement interrompu par un
ou plusieurs atome(s) d'oxygène, ayant de 2 à 8 atomes de car-
bone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone, un
radical phényle ou un radical benzyle.
-2- ?9?7?
Selon une variante de l'invention les radicaux cy-
cloalkyle, phényle et benzyle peuvent être mono ou poly-substi-
tué(s) par au moins un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4
atomes de carbone, un radical méthoxy, un radical trifluoromé-
thyl ou un halogène (Cl, Br, I ou F). Les composés selon l'invention peuvent également se présenter sous forme de sels lorsque les radicaux R4 et/ou R'4 ou
R5 et/ou R'5 représentent un atome d'hydrogène.
Parmi les composés de formule (I) dans lesquels les radicaux R1 et R2 pris ensemble forment le radical (i) on peut en particulier citer ceux rassemblés ci-après dans le tableau I.
TABLEAU I
o
R, - R2 3
Composés n 1 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, Bsuccinimide 2 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, $ -Nméthyl succin/mide 3 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, e -N-éthyl succinimide 4 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-c, e -N-propyl succinimide Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène9,10 endo-a, B -N-isopropyl succinimide 6 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthraceène-9,10 endo-a, B -N-butyl succinimide 7 Dihydro-9,10 trihydroxy1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, B -N-isobutyl succinimide R 3 H -CH3 -nC3H7 -iso C3H7 -n-C4H9 -iso C4H9 LY 1-.1 & ! TABLEAU I (suite) Composés n 8 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, e -N-hexyl succinimide 9 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracene-9,10 endo-a, e -N(hydroxy-2 éthyl) succinimide Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracèene-9, 10 endo-a, e-N-(dihydroxy-1,2 propyl) succinimide 11 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, e -N-(hydroxy-2 éthyloxy-2 éthyl) succinimide 12 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, B N-phényl succinimide R3 n-C6H13
-CH2 -CH-CH2OH
OH
- (CH2) 2-0- (CH2) 2-OH
-C6H5 ri N W4 tn ! ! é
-5- 2492373
Parmi les composés de formule (I) dans lesquels les radicaux R1 et R2 pris ensemble forment le radical (ii) on peut en particulier citer ceux rassemblés ci-après dans le tableau (II).
TABLEAU II
R1 - R2 =
C02R4
_Jà__ CO2R'4
Composés n 13 Acide dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, >-succinique 14 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-c, Bsuccinate de diméthyle Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endoa, 3-succinate de diéthyle 16 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9, 10 endo-a, B-succinate de dipropyle 17 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, B-succinate de diisopropyle 18 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8 9 anthracène-9,10 endo-a, 3-succinate de dibutyle 19 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracene-9,10 endo-a, 8-succinate de diisobutyle Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, succinate de dipentyle 21 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, -succinate de dicyclohexyle R4 H R'4 H -CH3 -CH3 I 0% I -C3H7 CH3 -C4H9 -iso C4H9 -C3H7
-CH 1, CH3
CH3 -C H -C4H9 -iso C4H9 ro tx L>4 W
-7- 2492373 '
Parmi les composes de formule (I) dans lesquels les radicaux R et R2 pris ensemble forment le radical (iii) on peut en particulier citer ceux rassemblés ci-après dans le tableau
(III).
TABLEAU III
R1 2 = =C2R,
Ccmposés n 22 Acide dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracene-9,10 endo-a, -4maléique 23 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, 8maléate de diéthyle 24 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endoa, -maléate de dipropyle Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, e-maléate de diisopropyle 26 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, -maleate de dibutyle 27 Dihydro-9,10 trihydroxy-1, 8,9 anthracène-9,10 endo-a, -imaléate de diisobutyle 28 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, 5-maléate de dipentyle 29 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracene-9,10 endo-a, B-malate de dihexyle R5 H
-C3 H7
-iso C3H7 -C4H9 -iso C4H9 -C5Hll R'5 H -C3H7 -iso C3H7 -C4H9 -iso C4H9 C5Hll
-C6H13
N 4W %o -4 & Co TABLEAU III (suite) Camposés n Dihydro-9,10 trihydroxy-1, 8,9 anthracène-9,10 endo-a, 8-maléate de dicyclobutyle 31 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, S-maléate de dicyclopentyle 32 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, e-maléate de dicyclohexyle 33 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, 8maléate de dibenzyle 34 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, e-maléate de méthyle et pentyle Dihydro-9,10 trihydroxy-1l,8,9 anthracène-9,10 endo-a, B-maléate de méthyle et d'hexyle 36 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, B-maléate de méthyle et d'octyle 37 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, B-ma1éate d'éthyle et de butyle 38 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, B-maléate d'éthyle et de pentyle 39 Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, B-maléate d'éthyle et d'hexyle -C6Hl
-CH2C6H5
I %O I -CH3 R5 -C4H7 -C5H9 R'5 - H -C4H7 -C H9 9 -CH3 -CH3
-C6H13
-C8H17
-C4H9 -C5Hl1
-C6H13
N ra w4 -CH2c6H5 -io-
-10- 2492373
Les composés selon l'invention sont obtenus en faisant réagir la dihydroxy-1,8 anthrone-9 (ou anthraline) avec un
composé insaturé (philodiène), ce composé pouvant être éthy-
lénique ou acétylénique, la réaction étant effectuée dans un solvant organique approprié et plus particulièrement le tétra- hydrofuranne (T.H. F) ou l'acétonitrile en présence éventuellement
d'un catalyseur.
La réaction peut être conduite soit à la température ordinaire soit à la température d'ébullition du solvant utilisé
et de préférence sous atmosphère d'argon et à l'abri de l'hu-
midité de l'air et de la lumière.
L'évolution de la réaction est suivie par chromato-
graphie sur couche mince de gel de silice.
Apres la fin de la réaction et lorsque le produit attendu cristallise au sein du mélange réactionnel, celui-ci est
essoré, lavé, séché puis analysé.
Lorsque le produit n'est pas obtenu sous forme cris-
tallisée le solvant de réaction est éliminé sous pression réduite et le résidu obtenu est alors fractionné par passage sur une
colonne de chromatographie de gel de silice.
La synthèse des composés de formule (I) dans lesquels
les radicaux R1 et R2 pris ensemble forment le radical (i) c'est-
à-dire les composés de formule (3) peut être représentée par le schéma réactionnel suivant:
R
OH HOH3 (2 HO OH OH
(1) (3)
Dans cette synthèse on fait réagir en quantité équimoléculaire ou en léger excès un composé insaturé philodiène à savoir soit la maléamide (2) avec R3=H soit une maléamide N-substituée (2) avec
R3/H sur l'anthraline (1) dans un solvant organique et de pré-
férence dans l'acétonitrile.
Comme indiqué précédemment pour les conditions géné-
rales, la réaction entre l'anthraline et la maléimide N-substi-
-11- 2492373
tuée ou non est effectuée soit à la température ambiante soit à
la température d'ébullition de l'acétonitrile.
Lorsque la réaction est effectuée à ébullition du solvant le temps de réaction est généralement compris entre 5 et 20 heures. Lorsque la réaction est conduite à température ambiante
sa durée peut être de l'ordre de 24 heures à une semaine.
La synthèse des composés de formule (I) dans lesquels R1 et R2 pris ensemble forment le radical (iii) c'est-à-dire les composés de formule (5) peut être représentée par le schéma réactionnel suivant:
C0)-02R' 5
O R502c-O-o2R5 OH -)
(1) (5)
2
00H20I
OC2 R' 4 H H
24 2 2
OH OH OH OH | OH OH
t > a) H2 ou b) H2 + estérification
(7) (6)
R =R' =H =
eou R t4 etRR'4 5 La réaction consiste à faire réagir l'anthraline (1) sur un acétylène dicarboxylate de formule (4) dans le T H F, comme solvant organique, en présence d'une catalyse basique telle
que par exemple le méthylate de lithium.
(Les acétylène dicarboxylates (4) sont préparés selon le procédé décrit par G.J JEFFREY et A.I. VOGEL, J. Chem. Soc.
1948 p.674).
La réaction est de préférence conduite à température ambiante pendant un temps pouvant être compris entre 15 heures et
une semaine.
-12- 2492373
Cette réaction est plus particulièrement utilisée pour
la préparation des composés de formule (5) dans lesquels R5=R'5.
Lorsque l'on souhaite obtenir les composés de formule (5) dans lesquels R5$ R'5 ceux-ci sont de préférence obtenus par réaction de transestérification à partir des composés de formule
(5) dans lesquels R5 = R'5 en présence de l'alcool de substitu-
tion comme solvant et en catalyse acide.
Par hydrolyse douce des composés de formule (5) il est possible d'obtenir les composés dans lesquels soit R5 soit R'5
représente un atome d'hydrogène.
Le di-acide de la formule (6) est obtenu à partir des composés de formule (5) en les traitant en solution dans le dioxanne à l'aide d'acide chlorhydrique Après la fin de la réaction le mélange réactionnel est alors extrait au chloroforme. Après séchage et évaporation du
chloroforme le résidu est ensuite repris dans un solvant appro-
prié et le produit est obtenu sous forme de cristaux.
Les composés de formule (I) dans lesquels les radicaux R1 et R2 pris ensemble forment le radical (ii) c'est-à-dire les composés de formule (7) sont obtenus par réaction d'hydrogénation catalytique (palladium sur charbon) des composés de formule (5)
en solution dans un alcool tel que l'éthanol.
Ces composés peuvent également être obtenus à partir des composés de formule (6) soit directement par hydrogénation lorsque R4 = R'4 = H soit par hydrogénation puis estérification
ultérieure du composé obtenu lorsque R4 et R'4 EH.
La structure des composés selon l'invention a pu être
vérifiée par spectrographie de RMN.
La présente invention a également pour objet l'utilisa-
tion des composés par voie systémique et en particulier par voie percutanée selon l'invention en médecine humaine ou vétérinaire,
en particulier dans le traitement du psoriasis,et en cosmétique.
Le psoriasis cutané se manifeste essentiellement par
l'apparition de squames sèches, blanchâtres ou nacrées.
Le psoriasis se manifeste de préférence au genou et au coude, au sacrum, à la plante des pieds, à la paume de la main, à
la poitrine, à la face et également sur le cuir chevelu.
Les essais effectués ont permis de montrer que ces
composés présentent une bonne activité lorsqu'ils étaient in-
corporés dans différents véhicules pharmaceutiques.
-13- 2492373
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des
composés selon l'invention.
EXEMPLE 1
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, e-succinimide (composé n l) Un mélange de 1,12g d'anthraline (5.10-3 mole), de 0,48g de maléimide (5.10 3 mole) dans 40cm3 d'acétonitrile, placé sous atmosphère inerte, protégé de l'humidité de l'air et de la
lumière est porté à reflux pendant 15 heures.
Le produit attendu cristallise au fur et à mesure de sa formation. A la fin de la réaction le solide jaune pAle est essoré, puis séché. On obtient 1,3g de produit qui se décompose à
partir de 220 C.
Analyse C18H13 NO5 Calc. C:66,87 H:4,05 N:4,33 0:24,74 Tr. 66,76 4,08 4, 49 24,90
EXEMPLE 2
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, $ N-éthyl succinimide (composé n 3) Un mélange de 2,26g d'anthraline (10-2 mole), d'un équivalent de N-éthylmaléimide dans 50cm3 d'acétonitrile anhydre est agité à la température ordinaire, sous atmosphère d'argon à l'abri de la lumière et de l'humidité de l'air pendant une semaine. Le produit formé cristallise au fur et à mesure de sa formation. Il est essoré, séché sous pression réduite à 1150. On
obtient ainsi 3,2g de poudre blanche se décomposant vers 220 .
Analyse C20H17NO5 Calc. C:68,37 H:4,88 N:3,99 0:22,77 Tr. 68,22 4,91 3,94 22,85
EXEMPLE 3
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, 8-N-phényl succinimide (composé n 12)
Un mélange de 2,26g d'anthraline et de 1,73g de N-
phényl maléimide (un équivalent) dans 100 cm3 d'acétonitrile anhydre est agité pendant 24 heures à la température ordinaire sous atmosphère d'argon et à l'abri de la lumière. Le produit de réaction cristallise au sein du mélange réactionnel. Il est
essoré puis séché sous pression réduite à 100 C.
Le solide blanc ainsi obtenu (3g) se décompose à 220 C.
-14- 2492373
Analyse: C24H17NO5 Calc. C:72,17 H:4,29 N:3,51 0:20,03 Tr. 72,07 4,18 3, 44 19,97
EXEMPLE 4
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, e-succinate de diméthyle (composé n 14)
a) A une solution de 3g de dihydro-9,10 trihydroxy-
1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, e-maléate de diméthyle dans 60cm3 d'éthanol absolu placée dans un autoclave on ajoute 300mg de palladium fixé sur charbon après l'avoir soigneusement lavé à l'éthanol. Dans ce mélange ainsi obtenu on fait passer un courant d'azote. L'hydrogène est alors introduit et maintenu à une
pression de 90 bars environ pendant sept heures.
On fait passer ensuite à nouveau un courant d'azote dans la solution, puis le mélange réactionnel est filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite à 40 C. On obtient
ainsi après séchage 3g de produit jaune souillé de deux impu-
retés. Ce produit est solubilisé dans 60cm3 de chloroforme, la solution est filtrée rapidement. Quelques minutes après le produit cristallise, il est essoré, puis séché à la température ordinaire. Dans le but d'éliminer le chloroforme fixé sur ce produit, il est à nouveau dissous dans le minimum d'acétone (15cm3), la solution obtenue est filtrée. Au filtrat on ajoute le
triple de son volume d'eau distillée. Le diester attendu cris-
tallise sous forme d'aiguilles blanches. Il est essoré, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite sur anhydride phosphorique
(poids obtenu: 1,5g). F 126 C.
Analyse: C20H1807, H20 Calc. C:61,85 H:5,19 0:32,95 Tr. 62,12 5,18 32,78 b) Ce produit peut également être préparé de la façon suivante: Une suspension de lg de dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, B-maleate de diméthyle dans 15cm3 d'acide acétique, de 8g d'amalgame de zinc fraichement préparé et de 2cm3 d'eau est agitée à la température ordinaire. A celle-ci on ajoute
goutte à goutte en une heure 8cm3 d'acide chlorhydrique con-
centré. Le mélange ainsi obtenu est agité pendant 20 heures à la
-15- 2492373
température ordinaire.
L'amalgame est alors éliminé par filtration, le filtrat est concentré sous pression réduite à une-température inférieure
à 50 C.
Le solide obtenu est purifié suivant la méthode pré- cédente.
EXEMPLE 5
Acide dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, e-maléique (composé n 22) a) A une solution de 50g d'anthraline dans 600cm3 de T.H.F anhydre placée sous atmosphère inerte à l'abri de la lumière et de l'humidité de l'air on ajoute 15cm3 d'une solution méthanolique à 1% de méthylate de lithium puis 44cm3 d'acétylène dicarboxylate de méthyle. Le mélange ainsi obtenu est agité pendant deux jours à la température ordinaire, puis concentré au dixième de son volume. On ajoute ensuite 300cm3 de benzène anhydre. Une heure après le solide est essoré, lavé au mélange benzène/hexane puis séché. Les 49g de dihydro-9,10 trihydroxy-1,
8,9 anthracène-9,10 endo-a, B-maléate de diméthyle sont recris-
tallisés dans le toluene. On obtient une poudre beige qui se
décompose à une température voisine de 200 C.
Analyse C20H1607 Calc. C:65,22 H:4,38 0:30,41 Tr. 65,11 4,37 30,32 b) Une solution de 15g de diester ainsi obtenu dans un mélange de 200cm3 de dioxanne et 300cm3 d'acide chlorhydrique N est portée à l'abri de la lumière à 100 C pendant 24 heures sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel est alors extrait au chloroforme. La phase chloroformique est séchée sur sulfate de sodium puis rectifiée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris au mélange éther-hexane, le produit attendu cristallise
lentement. Il est essoré et séché à 110 C sous pression réduite.
On obtient ainsi 12g de poudre beige que l'on solubilise dans 75cm3 d'acétone, la solution est filtrée. Au filtrat on ajoute alors 300cm3 de benzène. Le diacide cristallise on élimine ainsi les traces de diester. Il est agité ensuite dans le minimum
d'acide chlorhydrique 2N, essoré, puis séché à 110 C sous pres-
sion réduite et sur anhydride phosphorique pendant 24 heures. Le
solide beige obtenu contient 0,75 mole d'eau.
-16- 2492373
Analyse C18H1207 (3/4H20) Calc. C:61,11 H:3,85 0:35,05 Tr. 60,93 4,26 34, 95
EXEMPLE 6
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10
endo-a, g-maléate de diéthyle (composé n 23).
A une suspension placée sous atmosphère d'argon, agitée
à l'abri de la lumière et de l'humidité de l'air de 3,39g d'an-
thraline (1,5. 10-2 mole) dans 30cm3 de T.H.F anhydre on ajoute successivement lcm3 d'une solution à 0,5% de méthylate de lithium
dans le méthanol puis 4cm3 d'acétylène dicarboxylate d'éthyle.
Le mélange réactionnel est alors porté à une tempé-
rature de 60 C pendant trois heures puis concentré sous pression réduite. L'huile de couleur rouge sombre obtenue est alors reprise par 20cm3 de benzène anhydre, par refroidissement un solide jaune cristallise. Il est essoré puis cristallisé une
seconde fois dans le benzène.
Les cristaux blancs ainsi obtenus après filtration,
puis séchage à 100 C, ont un point de fusion de 196 C.
Analyse: C22H2007 Calc. C:66,66 H:5,08 0:28,25 Tr. 66,65 5,11 28,27
EXEMPLE 7
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10
endo-a, B-maleate de diisopropyle (composé n 25).
A une suspension agitée de 11,3g d'anthraline dans cm3 de T.H.F anhydre protégée de l'humidité de l'air et de la lumière, placée sous atmosphère inerte on ajoute 15g d'acétylène dicarboxylate d'isopropyle puis 4cm3 d'une solution de méthylate de lithium à 0,5% dans le méthanolo Le mélange réactionnel est porté à la température d'ébullition du T.H.F pendant deux heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu rouge sombre est solubilisé dans le minimum de toluène. La phase toluénique est
déposée sur une colonne de chromatographie gel de silice.
Le produit attendu est élué au chloroforme, puis recristallisé dans un mélange chlorure de méthylène-hexane après concentration des phases d'élution. On obtient après essorage et séchage 10g de cristaux blancs dont le point de fusion est de
203 C.
Analyse: C24H247
24 2407
Calc. C:67,91 H:5,70 0:26,39 Tr. 68,15 5,90 26,47
EXEMPLE 8
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-c, -maléate de dibutyle (composé n 26) A une suspension, placée sous atmosphère d'argon, agitée à l'abri de l'humidité de l'air et de la lumière de 3,40g d'anthaline dans 40cm3 de T.H.F anhydre on ajoute successivement lcm3 d'une solution méthanolique de méthylate de lithium à 0,5%
puis 5g d'acétylène dicarboxylate de butyle fraichement distillé.
Le milieu réactionnel est alors porté à la température d'ébul-
lition du T.H.F pendant 2 heures. Ensuite il est concentré sous pression réduite. L'huile résiduelle obtenue est diluée par 30cm3 de benzène et la solution est ensuite déposée directement sur une
colonne de gel de silice. Le produit attendu est élué au chlo-
roforme. Apres concentration des phases chloroformiques, le solide est cristallisé une fois dans le cyclohexane puis ensuite dans un mélange hexane/benzène. Les cristaux blancs ainsi isolés
fondent à 148 C.
Analyse: C26H2807 Calc. C:69,01 H:6,24 0:24,75 Tr. 68,86 6,26 24,85
EXEMPLE 9
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, e-maléate de dipentyle (composé n 28) Une solution de 5g de dihydro-9,10 trihydroxy-1, 8,9 anthracène-9,10 endo-a, &-maléate de méthyle et pentyle (composé n 34) dans 50cm3 de pentanol est porté à ébullition pendant 40 heures en présence de quelques gouttes d'acide sulfurique. Apres refroidissement le produit attendu est précipité par addition d'hexane. On obtient 3g de poudre beige que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice suivie d'une cristallisation
dans le mélange benzène/hexane.
Les cristaux beiges obtenus ont un point de fusion de
144 C.
Analyse élémentaire: C28H3207 Calc. C:69,98 H:6,71 0:23,31 Tr. 70,06 6,72 23,19 -17-
-18- -2492373
EXEMPLE 10
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, 8-maleate de dicyclohexyle (composé n 32) A une suspension agitée de 11,3g d'anthraline dans 150cm3 de T.H.F anhydre protégée de l'humidité de l'air et de la
lumière, placée sous atmosphère inerte, on ajoute 20,38g d'acé-
tylène dicarboxylate de cyclohexyle puis 3,5cm3 de méthylate de lithium à 0,5% dans le méthanol. Le mélange réactionnel est porté
à la température d'ébullition du T.H.F pendant une heure.
Apres concentration sous pression réduite, le produit
obtenu est dissous dans le minimum de toluène. La phase toluéni-
que est déposée sur une colonne de chromatographie de gel de silice. Le produit attendu est élué au mélange toluene/acetate d'éthyle (4/1), puis cristallisé dans un mélange toluène/hexane et enfin lavé au chlorure de méthylène. On obtient ainsi après séchage 16g de cristaux blancs dont le point de fusion est de
230 C.
Analyse élémentaire: C30H3207 Calc. C:71,41 H:6,39 Tr. 71,63 6,48
EXEMPLE 11
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, -maléate de dibenzyle (composé n 33) A une suspension de 11,3g d'anthraline dans 150cm3 de T.H.F anhydre protégée de l'humidité de l'air et de la lumière,
placée sous atmosphère inerte, on ajoute 16g d'acétylène dicarbo-
xylate de benzyle et 3,5cm3 d'une solution de méthylate de lithium à 0,5% dans le méthanol. Le milieu réactionnel est agité 18 heures à température ambiante. Apres concentration sous pression réduite, l'huile très colorée obtenue est solubilisée dans 150cm3 de chlorure de méthylène. Cette solution est lavée à l'acide chlorhydrique 2 N puis à l'eau et enfin séchée sur sulfate de magnésium. Par addition de 400cm3 d'hexane on obtient 19g de solide que l'on purifie par passage sur un filtre de gel de silice. On obtient ainsi 15,2g de cristaux blancs dont le
point de fusion est de 192 C.
Analyse: C32H2407 Calc. C:73,84 H:4,65 0:21,51 Tr. 73,75 4,73 21,71
-19- 2492373
EXEMPLE 12
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10
endo-a, B-maléate de méthyle et pentyle (composé n 34).
Une solution de 15g de dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endoa, e-maléate de diméthyle dans 100cm3 de pentanol est porté pendant 24 heures à une température de 130 C
en présence de quelques gouttes d'acide sulfurique.
* La solution est alors concentrée sous pression réduite.
Le résidu obtenu est dissous dans le toluene, la phase toluénique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Apres
concentration elle est déposée sur une colonne de gel de silice.
Le produit attendu est élué au chloroforme, puis après concen-
tration des phases d'élution on obtient 12,5g d'un solide beige
que l'on recristallise dans le toluene. Les cristaux sont es-
sorés, séchés sous pression réduite. Leur point de fusion est de
136 C.'
Analyse: C24H2407 Calc. C:67,91 H:5,70 0:26,39 Tr. 67,72 5,61 26,38
EXEMPLE 13
Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10
endo-a, B-maléate de méthyle et d'hexyle (composé n 35).
Une solution de 12,6g de dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, g-maléate de diméthyle dans lOOcm3 d'hexanol est portée à une température de 130 C pendant 72 heures en présence de quelques gouttes d'acide sulfurique. La solution est ensuite concentrée sous pression réduite, puis reprise au toluène. La phase toluénique est alors lavée à l'eau, séchée sur
sulfate de sodium et enfin déposée sur une colonne de chroma-
tographie de gel de silice. Le produit attendu est élué au chloroforme. Apres concentration des phases d'élution on obtient 6g de poudre beige que l'on cristallise deux fois dans un mélange benzène/hexane (1/2). Les cristaux blancs ainsi obtenus ont un
point de fusion de 118 C.
Analyse: C25H2607 Calc. C:68,48 H:5,98 0:25,54 Tr. 68,58 5,94 25,57
-20- 2492373

Claims (9)

REVENDICATIONS
1. Composés chimiques se présentant sous forme d'ad-
ducts de dihydroxy-1,8 anthrone-9, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale suivante: R -
OH H R2OH
dans laquelle: R1 et R2 pris ensemble forment un des radicaux divalents suivants: (i) o lN-R3 (ii) CO2R4
C2R4
-CO2R.4
(iii) C02R5
CO2R'5
R3, R4 et R'4 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène, ayant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle, et R5 et R'5 identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, à l'exclusion de R5 = R'5 = CH3, un radical monohydroxyalkyle, éventuellement interrompu par un ou plusieurs atome(s) d'oxygène ayant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone, un radical
phényle ou un radical benzyle.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux cycloalkyle, phényle et benzyle sont
mono ou poly substitué(s) par au moins un radical alkyle infé-
rieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical méthoxy, un
radical trifluorométhyle ou un halogène.
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme de sels lorsque R4 et/ou
R' ou R5 et/ou R'5 représentent un atome d'hydrogène.
4. Composés selon l'une quelconque des revendications
précédentes, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: 10. Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, B-succinimide, Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, B -Nméthyl succinimide, Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, B -N-éthyl succinimide, Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, B -N-propyl succinimide, Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène9,10 endo-a, B -N-isopropyl succinimide, 20. Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8, 9 anthracène-9,10 endo-a, e -N-butyl succinimide, Dihydro-9,10 trihydroxy1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, B -N-isobutyl succinimide, Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, B -N-hexyl succinimide, Dihydro9,10 trihydroxy-l,8,9 anthracène-9,10 endo-a, B -N-(hydroxy-2 éthyl) succinimide, Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, e-N(dihydroxy-1,2 propyl) succinimide, 30.Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, B -N-(hydroxy-2 éthyloxy-2 éthyl) succinimide, Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, B N-phényl succinimide, 35. Acide dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endoa, B-succinique, Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, Bsuccinate de diméthyle, Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, e-succinate de diéthyle, -21- Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, -succinate de dipropyle, Dihydro-9,10 trihydroxy1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, e-succinate de diisopropyle, 5.Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, e-succinate de dibutyle, Dihydro9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, 5-succinate de diisobutyle, Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, e-succinate de dipentyle, Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, Bsuccinate de dicyclohexyle, Acide dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, 5-maléique, 15.Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, 8-maleate de diéthyle, Dihydro-9,10 trihydroxy-1, 8,9 anthracène-9,10 endo-a, e-maléate de dipropyle, Dihydro-9,10 trihydroxy-l,8,9 anthracène-9,10 endo-a, B-maléate de diisopropyle, Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, e-maléate de dibutyle, Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, 3-maleate de diisobutyle, 25. Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, 3-maleate de dipentyle, Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, 3-maleate de dihexyle, Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9, 10 endo-a, 3-maleate de dicyclobutyle, Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,iO endo-a, 3-maléate de dicyclopentyle, Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, 3-maleate de dicyclohexyle, 35. Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, e-maléate de dibenzyle, Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, Bmaleate de méthyle et pentyle, Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9, 10 endo-a, -maléate de méthyle et d'hexyle, -22- Dihydro-9,10 trihydroxy1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, 0-maleate de méthyle et d'octyle, Dihydro-9, 10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, B-maleate d'éthyle et de butyle, 5. Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène-9,10 endo-a, emaléate d'éthyle et de pentyle, Dihydro-9,10 trihydroxy-1,8,9 anthracène9,10
endo-a, e-maléate d'éthyle et d'hexyle.
5. Procédé de préparation des composés selon l'une
quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que
l'on fait réagir la dihydroxy-1,8 anthrone-9 avec un composé insaturé philodiène, éthylénique ou acétylénique, ladite réaction étant effectuée dans un solvant organique approprié en présence
éventuellement d'un catalyseur.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que le composé éthylénique est la maléamide ou une maléamide N-substituée.
7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le
fait que le composé acétylénique est un acétylène dicarboxy-
late.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5
à 7, caractérisé par le fait que le solvant organique est le
tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile.
9. Utilisation des composés tels que revendiqués selon
l'une quelconque des revendications 1 à 4 en médecine humaine ou
vétérinaire en particulier dans le traitement du psoriasis et en cosmétique. -23-
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