DE2430510C3 - 16,17-Dihydroapovincaminsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbingungen enthalten - Google Patents
16,17-Dihydroapovincaminsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbingungen enthaltenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Description
NH
umsetzt
4. Arzneimittel, enthaltend zumindest eine der Verbindungen nach Anspruch 1 neben pharmazeutisch
üblichen Hilfsstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind 16,17-Dihydroapovincaminsäureamide
der allgemeinen Formel
(D
in der Ri ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, sowie deren Salze mit
pharmazeutisch verträglichen Säuren, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, welche diese
Verbindungen enthalten. Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle vasodilatorische Eigenschaften
aus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erhalten, in dem man 16,17-Dihydroapovincaminsäure
in eines ihrer funktioneilen Derivate umwandelt und letzteres mit einem Amin der
allgemeinen Formel
NH
umsetzt. Dazu wird die 16,17-Dihydiuapovincaminsäure
oder eines ihrer Alkalisalze in ein Säurehalogenid, beispielsweise mittels eines Oxalylhalogenids, insbesondere
dem Oxalylchlorid, oder mittels eines Thionylhalogenides oder eines halogenierten Phosphorderivates
umgewandelt. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur in einem nicht polaren Lösungsmittel,
z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzo|, Toluol oder Xylol, durchgeführt Das Säurehalogenid
kann aus dem Lösungsmittel gewonnen werden oder hierin für den nächsten Schritt angewandt werden.
Die Umwandlung des Säurehalogenides in das Amid wird dadurch bewirkt, daß man das Säurehalogenid in
der Hitze mit dem gewählten Amin in einem neutralen oder vorzugsweise basischen Medium, gegebenenfalls in
Gegenwart einer organischen tertiären Base, umsetzt.
Eine Variante des vorstehend beschriebenen Verfahrens besteht darin, daß man die 16,17-Dihydroapovincaminsäure
in ein anderes ihrer funktionellen Derivate, beispielsweise einen Alkylester, umwandelt, den man
sodann mit dem gewählten Amin unter Erhalt des gewünschten Amides umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Vergleichssubstanz v/erden auf verschiedenen Verabreichungswegen
Mäusen vom CD 1-Stamm verabreicht. Die Mortalität wird über einen Beobachtungszeitraum
von 7 Tagen ermittelt. Die letalen Dosen 50% (DL 50) werden grafisch ermittelt.
Untersuchung der Hypobaren Anoxämie bei der Maus
Mäuse vom CD 1-Stamm werden in einer sauerstoffarmen
Atmosphäre gehalten, welche durch ein Teilvakuum erzeugt wird (190 mm Hg entsprechend
5,25% Sauerstoff).
Die Überlebenszeit der Tiere wird notiert. Diese Zeiten werden durch Mittel verlängert, welche dazu
imstande sind, die Sauerstoffversorgung des Gewebes und insbesondere des Gehirns zu begünstigen. Die zu
fco untersuchenden Verbindungen werden in mehreren Dosen auf dem intraperitonealen Weg 10 Minuten vor
dem Test verabreicht. Es wird die prozentuale Vergrößerung der Überlebenszeit im Vergleich zu den
Versuchstieren errechnet. Die mittlere aktive Dosis
b5 (M.A.D.), die die Überlebenszeit um 100% steigert, wird
grafisch ermittelt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Verbindung | Akute Toxizität | mg/kg | peroraler | Untersuchung der hypobaren Anoxämie, |
DL 50 | Weg | M. A. D., mg/kg | ||
IP-Weg | 1900 | bezogen | ||
IV-Weg | auf die Base auf das Molekular | |||
225 | 460 | äquivalent von Vincamin | ||
16,17-Dihy droapovinc- | 125 | 400 | 2,8 3 | |
amidsäuremethylamid | 215 | |||
Vincamin | 67 | - | 8 8 | |
16,17-Dihydroapovinc- | - | 7,5 7 | ||
aminsäurediäthylamid
Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen weiter durchgeführten pharmakologischen Versuche haben
deren interessante Eigenschaften, insbesondere auf cardiovaskulärem Gebiet, gezeigt Die Verbindungen
sind insbesonders Coronardilatoren, periphere und cerebrale Vasodilatoren und daher hypotensive Mittel.
Sie verbessern insbesondere den Cerebraldurchfluß, sowie die Sauerstoffutilisierung bei diesem Organ.
Nachstehend sind die mit dem Hemimalat von 16,17-Dihydroapovir.caminsäure-diäthylamid erhaltenen
Ergebnisse im Vergleich zu Vincamin aufgeführt
AJs Methodik wurde die des experimentellen Cerebralödems bei dem männlichen Kaninchen der
»gekreuzten Feldkaninchen«-Rasse, das während 18 Stunden nüchtern gehalten worden war, angewandt
Die Tiere wurden auf intraduodenalem Weg nach dem folgenden Schema behandelt:
Verbindung Beispiel | Zahl der Tiere | Volumen der | Untersuchte | Ascorbin |
Lösung | Verbindung | säure | ||
(verabreicht) | ||||
ml/kg | mg/kg | mg/kg | ||
Kontrolle | 8 | 2 | _ | 10,0 |
Verbindung von Beispiel 1 | 8 | 2 | 1,25 | 22,5 |
Verbindung von Beispiel 1 | 3 | 2 | 2,5 | 5,0 |
Verbindung von Beispiel 1 | 4 | 2 | 5,0 | 10,0 |
Vincamin | 8 | 2 | 5,0 | 10,0 |
24 Stunden vor der Untersuchung wurde das Tier für die Aufnahme eines Elektroenzephalogrammes hergerichtet
Nach Aufnahme eines Standards wandte man die unilaterale Ablation einer Knochenplatte an.
24 Stunden später, nach Aufnahme eines neuen Standards wurde die harte Hirnhaut geöffnet, was die
Bildung eines Ödems hervorrief (hervortretendes Cortex unter mehr oder weniger wichtiger Kompression
der benachbarten unterkortikalen Strukturen und Rückwirkungen auf die kontralaterale Hemisphäre),
wobei tiefgreifende Modifizierungen, insbesondere Störungen des Theta-Rhythmus auftraten.
Die Behandlung wurde eine Stunde später durchgeführt und der elektrocartikographische Ablauf während
6 Stunden verfolgt.
Die allgemeine Verträglichkeit war gut.
Die Dauer der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung scheint nicht direkt mit der verabreichten
Gewichtsmenge verbunden zu sein, da sie im Durchschnitt in der Größenordnung von 6 Stunden für
Dosismengen von 1,25 bis 2,5 und 5 mg/kg liegt. Der mit der Dosis von 1,25 mg/kg erhaltene therapeutische
Effekt ist in der Intensität und in der Dauer mit demjenigen vergleichbar, der mit 6 mg/kg Vincamin
beobachtet wird.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin
auf cardiovaskulärem Gebiet und insbesondere auf dem Cerebralkreislaufgebiet wirksam sind, da sie
insbesondere den Blutdurchfluß in dem Gehirn und die Sauerstoffutilisierung dieses Organs verbessern. Im
übrigen stellen sie allgemein zellulare Oxidationsmittel dar.
so Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen
oral, rektal, parenteral oder topisch verabreicht werden. Sie werden dabei mit üblichen pharmazeutischen
Hilfsstoffen zu den entsprechenden Arzneimittelformen verarbeitet.
16,17- Dihydroapovincaminsäure-diäthylamid
und dessen Hemimalat
und dessen Hemimalat
Zu einer Suspension von 8,900 g (0,027 Mol) 16,17-Dihydroapovincaminsäure in 150 ml wasserfreiem
Benzol werden auf einmal 3,69 g (2,50 ml) Oxalylchlorid (0,027 Mol) hinzugegeben. Der Kolben wird mittels
eines Calciumchloridrohres abgedichtet und das Gemisch !Stunde und 15 Minuten unter magnetischer
Rührung im Dunkeln gehalten. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab und fügt portionsweise
15 ml wasserfreies Diäthylamin zum Filtrat hinzu,
welches in einem Eisbad gehalten wird. Man hält 5 Stunden unter magnetischer Rührung, filtriert ab und
dampft das Filtrat unter verringertem Druck zur Trockene ein. Der erhaltene Rückstand stellt ein dickes
braungelbes öl dar. Durch Dünnschichtchromatografie (neutrales Siliziumdioxid; Elution mittels Chloroform/
Methanol, 95/5) wird die überwiegende Anwesenheit einer Verbindung mit einem Rf-Wert von 0,20
zusammen mit einigen Verunreinigungen festgestellt
Das rohe Amid wird sodann in der minimalen Chloroformmenge aufgelöst Die erhaltene Lösung wird
mit einer ausreichenden Menge von Aluminiumoxid unter Bildung einer fluiden Paste vermischt aus der man
sodann das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck abtrennt Das resultierende Adsorbat wird oben in eine mit neutralem Aluminiumoxid
(300 g) der Aktivität 1 gefüllte Säule eingegeben und mittels Äther (Fraktion mit 300 ml) eluiert
Beim Einengen des Äthers kristallisieren 3,320 g einer chromatografisch reinen Verbindung.
Die Ausbeute beträgt 32%; F. 148 bis 1500C
(Kofier-Mikroskop).
Analyse:
Ber.o/o: C 75,95, H 8,76, N 11,07, 0 4,22;
gef. %: C 76,01, H 8,69, N 11,10, 0 4,30.
(neutrales Äthanol)
Am„nm (löge)=284 (3,87),
293(8,82)
IR-Spektrum
C = O-Amidbanden bei 1615 -1630 -'
Triplet bei 1,00 ppm (Äthylgruppe)
2Tripletsbei 1,15 ppm (N(CH2-CHa)2)
2 Quadruplets bei 3,50 ppm (N(CH2H3J2)
1 Quadruplet bei 4,94 ppm
(axiales H in Alphastellung von
le.n-Dihydroapovincaminsäure-methylamid,
dessen Hemimalat und Oxalat
Zu einer Suspension von 7580 g (0,0233 Mol) 16,17-Dihydrovincaminsäure in 200 ml wasserfreiem
Benzol werden auf einmal 2,2 ml Oxalylchlorid (0,0256
Das Amid wird in das Hemimalat durch Behandlung mit Äpfelsäure in warmen Methanol umgewandelt. Das
Salz stellt ein weißes, amorphes, in Wasser, Methanol und Aceton lösliches Pulver dar, das bei 95 bis 96° C
schmilzt.
Analyse:
Berechnet %: C 65,48, H 7,65, N 8,18, 018,69;
gefunden %: C 65,56, H 7,69, N 8,20, O 18,59.
Mol) gegeben. Der Kolben wird mittels eines Calciumchloridrohres abgedichtet und das Gemisch wird
eine Stunde und unter Magnetrühren im Dunkeln gehalten. Der Kolben wird abgekühlt und es wird eine
benzolische Lösung von Methylamin zugefügt, bis das Gemisch eine basische Reaktion zeigt Unter Magnetrühren wird zwei Stunden ein Kontakt aufrechterhalten.
Die erhaltene Lösung wird mit 5%igem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert Die
Chloroformlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und bis zur Trockne eingedampft Nach dem Stehenlassen über Nacht in einem Exikator werden 1,48 g
(Ausbeute=20%) hellgelbe Kristalle erhalten.
Der Schmelzpunkt des erhaltenen 16,17-Dihydroapovincaminsäure-methylamids ist 194 bis 195° C.
Analyse:
Ber.%: C 74,59, H 8,12, N 12,52, 0 4,70;
gef.%: C 74,74, H 8,06, N 12,45, 0 4,74.
Hemimalat:
1,35 g der Amidbase werden in Methanol aufgelöst und mit 0,536 g Äpfelsäure in 23 ml des gleichen
Lösungsmittels versetzt. Nach lOminütigem Kontakt wird zur Trockne eingedampft und man erhält 1,85 g
Hemimalat des 16,17-Dihydroapovincaminsäure-methylamids, welches ein gelbes amorphes Produkt
darstellt und bei 126 bis 127° C schmilzt
Analyse: «
Ber.%:
ber. %:
gef.
C 63,62, H 7,05, N 8,91;
(mit 1,89% Wasser):
C 62,48, H 7,13, N 8,74;
C 62,43, H 7,90>, N 8,29.
IR-Spektrum (K Br)
Bande N-H = 3290 cm-'
Bande C=O= 1650 cm-'
NMR-Spektrum(CDC l3ciT.M.S. = 0
1 verbreitertes Signal bei
6ppm = (HvonN-H)
4,6 ppm (9) = (H von 16)
Verbreiterter Peak bei
3,9 ppm = (H von 21)
Oxalat
Zu einer Lösung von 39|* der Base in 1,51 Äthylacetat
wird eine Lösung von 14,6 g Oxalsäuredihydrat in 300 ml Äthylacetat gegeben. Das Gemisch wird 30
Minuten gerührt Die ausgefällten Kristalle werden getrocknet und mit Äthylacetat gewaschen. Sie werden
1 Stunde ungefähr bei 50 bis 60° C und sodann 4 Stunden bei 55°C unter einem Restvakuum von 0,1 mm Hg
getrocknet.
Auf diese Weise werden 44,35 g (Ausbeute=91%)
des Oxalats des 16,17-Dihydroapovincaminsäure-methylamids erhalten.
Ber. wasserfrei %: C 64,63, H 6,79, N 9,83;
ber. (mit 2,6% Wasser):
C62.SI2, H 6,90, N 9,57;
gef.%: C62,i2, H 6,62, N 10,02.
Claims (3)
1. l^lZ-Dihydorpavincaminsaureamide der allgemeinen
Formel
Ri
(D
N-OC
C2H5
15
in der Ri ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, sowie deren Salze mit
pharmazeutisch verträglichen Säuren.
2. 16,1 /-Dihydroapovincaminsäure-diäthylamid
und sein Hemimalat.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die 16,17-Dihydroapovincaminsäure in eines ihrer funktioneilen
Derivate umwandelt und letzteres mit einem Amin der allgemeinen Formel
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