CH650006A5 - Process for the preparation of 5-fluorouracil derivatives - Google Patents

Abstract

Compounds of the formula: <IMAGE> in which one of R<1> and R<2> is a hydroxyl-protective group and the other is certain glycoside residues which are defined in Claims 1, 12, 13 and 14 are prepared. The process comprises reacting a compound of the formula: <IMAGE> in which one of R<7> and R<8> is a metal ion and the other is a hydroxyl-protective group, with a glycoside halide and hydrolysing the resulting intermediate. Resulting esters can be hydrolysed, resulting alkyl esters can be converted into amides with amines. The compounds are valuable intermediates in the synthesis of final products with antitumour activity.

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von einen Glycosidrest enthaltenden 5-Fluoruracilderivaten. The present invention relates to a process for the preparation of a new class of 5-fluorouracil derivatives containing a glycoside residue.

Bestimmte 5-FIuoruracilderivate sind als Antitumormittel bekannt. Z.B. wurde behauptet, dass 5-Fluoruracil selbst (das im folgenden als «5-FU» bezeichnet wird) und N'-(2-Tetra-hydrofuryl)-5-fluoruracil (das im folgenden als «FT-207» bezeichnet wird) eine gute Antitumorwirkung zeigen [R. Duschinsky et al., J. Amer. Chem. Soc. 79,4559 (1957) und S.A. Hiller et al., Dokl. Akad. Nauk. (USSR) 176,332 (1967)]. Es besteht jedoch ein Bedarf für ein Mittel mit einer Antitu-moraktivität, die ebensogut wie oder besser als diejenige von 5-FU und FT-207 ist, aber mit weniger Nebenwirkungen und einer geringen Toxizität. Certain 5-fluororacil derivatives are known as anti-tumor agents. E.g. it was claimed that 5-fluorouracil itself (hereinafter referred to as "5-FU") and N '- (2-tetra-hydrofuryl) -5-fluorouracil (hereinafter referred to as "FT-207") are one show good antitumor activity [R. Duschinsky et al., J. Amer. Chem. Soc. 79.4559 (1957) and S.A. Hiller et al., Doc. Akad. Nauk. (USSR) 176.332 (1967)]. However, there is a need for an agent with anti-tumor activity as good as or better than that of 5-FU and FT-207, but with fewer side effects and low toxicity.

Die erfindungsgemäss erhältlichen 5-Fluoruracilderivate entsprechen der Formel: The 5-fluorouracil derivatives obtainable according to the invention correspond to the formula:

(I) (I)

worin eines der Symbole R1 und R2 eine Schutzgruppe bedeu-10 tet und das andere einen Glycosidrest der Formel: wherein one of the symbols R1 and R2 means a protective group and the other a glycoside residue of the formula:

ro-ch ro-ch

25 25th

ro-ch h rj h r h r ro-ch h rj h r h r

30 darstellt, worin R Wasserstoff bedeutet, R3 eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt und R4 Hydroxyl, eine Alkoxygruppe, eine Cycloalkoxygruppe, eine Aralkoxygruppe, eine Aryloxygruppe oder eine Aminogruppe der Formel: 30 represents, wherein R represents hydrogen, R3 represents a hydroxyl group or an amino group and R4 hydroxyl, an alkoxy group, a cycloalkoxy group, an aralkoxy group, an aryloxy group or an amino group of the formula:

,5 , 5th

R R

\ \

4S 4S

N— N—

40 bedeutet, wobei R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen, Aralkylgruppen oder Arylgruppen darstellen oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- bis 7gliedrige cyclische Aminogruppe bilden, sowie, 45 falls R3 eine Aminogruppe bedeutet, die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze davon. 40 means, where R5 and R6 are identical or different and each represent hydrogen atoms, alkyl groups, cycloalkyl groups, aralkyl groups or aryl groups or R5 and R6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered cyclic amino group, and, 45 if R3 represents an amino group, the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

Erfindungsgemäss werden die 5-Fluoruracilderivate der Formel I, in welcher R4 keine Hydroxylgruppe darstellt, nach dem im Anspruch 1 definierten Verfahren, jene der Formel I, so in welcher R4 nur die Hydroxylgruppe darstellt, nach den in den Ansprüchen 13 und 14 definierten Verfahren hergestellt. According to the invention, the 5-fluorouracil derivatives of the formula I in which R4 is not a hydroxyl group are prepared by the process defined in claim 1, those of the formula I in which R4 is only the hydroxyl group are prepared by the processes defined in claims 13 and 14 .

Bevorzugte Beispiele von Hydroxylschutzgruppen, die in den Verbindungen der Formel II durch R8 oder R9 wiedergegeben werden können, sind Benzylgruppen, die unsubstituiert 55 sein können oder deren Phenylrest durch eine oder mehrere Nitrogruppen und/oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein können, z.B. Benzyl selbst, o-Nitrobenzyl, m-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, o-Chlorbenzyl, m-Chlorbenzyl, p-Chlorbenzyl, o-Brombenzyl, m-Brombenzyl, p-Brombenzyl, 60 o-Fluorbenzyl, m-Fluorbenzyl oder p-Fluorbenzyl, sowie ß-Halogenäthylgruppen, z.B. 2,2,2-Trichloräthyl, 2,2,2-Tri-bromäthyl, 2,2-Dichloräthyl oder 2,2-Dibromäthyl. Preferred examples of hydroxyl protecting groups which can be represented in the compounds of formula II by R8 or R9 are benzyl groups which may be unsubstituted or whose phenyl radical may be substituted by one or more nitro groups and / or one or more halogen atoms, e.g. Benzyl itself, o-nitrobenzyl, m-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, o-chlorobenzyl, m-chlorobenzyl, p-chlorobenzyl, o-bromobenzyl, m-bromobenzyl, p-bromobenzyl, 60 o-fluorobenzyl, m-fluorobenzyl or p- Fluorobenzyl, and ß-halogenoethyl groups, for example 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-tri-bromoethyl, 2,2-dichloroethyl or 2,2-dibromoethyl.

Die Acylgruppe R' ist vorzugsweise eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetyl, n-65 Propionyl, n-Butyryl oder Isobutyryl, oder eine aromatische Acylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, z.B. Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-Methylbenzoyl, p-Methoxybenzoyl oder Naphthoyl. The acyl group R 'is preferably an aliphatic acyl group with 2 to 4 carbon atoms, e.g. Acetyl, n-65 propionyl, n-butyryl or isobutyryl, or an aromatic acyl group having 7 to 11 carbon atoms, e.g. Benzoyl, p-nitrobenzoyl, p-methylbenzoyl, p-methoxybenzoyl or naphthoyl.

5 5

650 006 650 006

Wenn R3' eine geschützte Aminogruppe darstellt, ist diese vorzugsweise leicht durch Reduktion entfernbar. Derartige Schutzgruppen sind z.B.: Benzyloxycarbonylgruppen, die unsubstituiert sein können oder deren Phenylrest einen oder mehrere Nitro- und/oder Halogensubstituenten aufweisen kann, z.B. Benzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, m-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Chlor-benzyloxycarbonyl, m-Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Chlorben-zyloxycrbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, m-Brombenzyl-oxycarbonyl, p-Brombenzyloxycarbonyl, o-Fluorbenzyloxy-carbonyl, m-Fluorbenzyloxycarbonyl oder p-Fluorbenzyl-oxycarbonly, oder ß-Halogenäthoxycarbonylgruppen, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl, 2,2-Dibromäthoxycarbonyl oder 2,2-Dichloräthoxycarbonyl. If R3 'represents a protected amino group, this is preferably easily removed by reduction. Such protecting groups include: benzyloxycarbonyl groups, which may be unsubstituted or the phenyl radical of which may have one or more nitro and / or halogen substituents, e.g. Benzyloxycarbonyl, o-nitrobenzyloxycarbonyl, m-nitrobenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, o-chloro-benzyloxycarbonyl, m-chlorobenzyloxycarbonyl, p-chlorobenzyloxycrbonyl, o-bromobenzyloxycarbonyl, m-bromobenzyloxycarbonyl, p-bromobenzyloxycarbonyl, p-bromobenzyloxycarbonyl m-fluorobenzyloxycarbonyl or p-fluorobenzyloxycarbonly, or ß-halogenoethoxycarbonyl groups, for example 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2,2,2-tribromoethoxycarbonyl, 2,2-dibromoethoxycarbonyl or 2,2-dichloroethoxycarbonyl.

R4 bedeutet vorzugsweise Hydroxyl, eine unverzweigte oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyloxy, sek.-Hexyloxy, n-Heptyloxy, n-Octyloxy oder 2-Äthylhex-yloxy, eine Cycloalkoxygruppe mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy oder Cyclohep-tyloxy, eine Aralkoxygruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, deren aromatischer Ring unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus Alkyl-gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Pro-poxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder Isobutoxy, oder Halogenatome, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, gewählt sind, z.B. Benzy-loxy oder Phenyläthyloxy, oder eine Aryloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, deren aromatischer Ring unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder Isobutoxy, oder Halogenatomen, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, gewählt sind, z.B. Phenyloxy. R4 is preferably hydroxyl, a straight or branched alkoxy group with 1 to 8 carbon atoms, e.g. Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloxy, sec.-hexyloxy, n-heptyloxy, n-octyloxy or 2-ethylhex-yloxy, a cycloalkoxy group with 5 to 7 ring carbon atoms, e.g. Cyclopentyloxy, cyclohexyloxy or cycloheptyloxy, an aralkoxy group with 7 to 12 carbon atoms, the aromatic ring of which may be unsubstituted or may have one or more substituents consisting of alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms, e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl, alkoxy groups with 1 to 4 carbon atoms, e.g. Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy or isobutoxy, or halogen atoms, e.g. Chlorine, bromine or fluorine are selected, e.g. Benzyloxy or phenylethyloxy, or an aryloxy group of 6 to 10 carbon atoms, the aromatic ring of which may be unsubstituted or may have one or more substituents consisting of alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms, e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl, alkoxy groups with 1 to 4 carbon atoms, e.g. Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy or isobutoxy, or halogen atoms, e.g. Chlorine, bromine or fluorine are selected, e.g. Phenyloxy.

Wenn R4 eine Aminogruppe der Formel: If R4 is an amino group of the formula:

N— ' N— '

R6^ ' R6 ^ '

darstellt, sind R5 und R6 gleich oder verschieden und bedeuten jeweils vorzugsweise Wasserstoff, eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pen-tyl oder Isopentyl, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclo-heptyl, eine Aralkylgruppe mit7 bis 12 Kohlenstoffatomen, z.B. Benzyl oder Phenyläthyl, deren aromatischer Ring unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder Isobutoxy, oder Halogenatomen, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, gewählt sind, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Phenyl, deren aromatischer Ring unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder Isobutoxy, oder Halogenatomen, z.B. Chlor, Brom oder Fluor, gewählt sind, oder R5 und R6 können zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Aminogruppe mit 5 oder 6 Ringatomen, z.B. 1-Pyrrolidinyl, Piperidino oder Morpholino, bedeuten. R5 and R6 are the same or different and each preferably represents hydrogen, an unbranched or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl or isopentyl, a cycloalkyl group with 5 to 7 ring carbon atoms, e.g. Cyclopentyl, cyclohexyl or cyclo-heptyl, an aralkyl group with 7 to 12 carbon atoms, e.g. Benzyl or phenylethyl, the aromatic ring of which may be unsubstituted or may have one or more substituents selected from alkyl of 1 to 4 carbon atoms, e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, e.g. Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy or isobutoxy, or halogen atoms, e.g. Chlorine, bromine or fluorine are selected, an aryl group with 6 to 10 carbon atoms, e.g. Phenyl, the aromatic ring of which may be unsubstituted or may have one or more substituents selected from alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms, e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl, alkoxy groups with 1 to 4 carbon atoms, e.g. Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy or isobutoxy, or halogen atoms, e.g. Chlorine, bromine or fluorine are selected, or R5 and R6 together with the nitrogen atom to which they are attached can form a cyclic amino group with 5 or 6 ring atoms, e.g. 1-pyrrolidinyl, piperidino or morpholino.

Bevorzugte Beispiele von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden im folgenden aufgezählt. Die Nummern, mit denen die Verbindungen in der folgenden Liste bezeichnet sind, werden im folgenden zur Identifizierung dieser Verbindungen verwendet. Preferred examples of compounds obtainable according to the invention are listed below. The numbers with which the connections in the following list are designated are used in the following to identify these connections.

53. N-Methyl-l-0-(4-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)--ß-D-glucopyranuronsäureamid, 53. N-methyl-1--0- (4-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-2-yl) - β-D-glucopyranuronamide,

54. N-Äthyl-1 -0-(4-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamid, 54. N-ethyl-1 -0- (4-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-2-yl) -ß-D-glucopyranuronamide,

101.1 -0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-gluco-pyranuronsäuremethylester, 101.1 -0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -ß-D-glucopyranuronic acid methyl ester,

102. 1 -0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-gluco-pyranuronsäure, 102. 1 -0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -ß-D-glucopyranuronic acid,

104. 1 -0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-gluco-pyranuronsäureisopropylester, 104. 1 -0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -ß-D-glucopyranuronic acid isopropyl ester,

107. N-Methyl-l-0-(2-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)--ß-D-glucopyranuronsäureamid, 107. N-methyl-1--0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) - β-D-glucopyranuronamide,

111. 02-Benzyl-04-(ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil, 111.02-benzyl-04- (β-D-glucopyranosyl) -5-fluorouracil,

112. l-0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-ß-D-gluco-pyranuronsäuremethylester, 112. methyl l-0- (4-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-2-yl) -ß-D-glucopyranuronate,

113. l-0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-ß-D-gluco-pyranuronsäure, 113. 1- 0- (4-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-2-yl) -ß-D-glucopyranuronic acid,

116. l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-galacto-pyranuronsäuremethylester, 116. methyl l-0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -ß-D-galactopyranuronate,

117. l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-galacto-pyranuronsäure, 117. 1- 0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -ß-D-galactopyranuronic acid,

119. 02-Benzyl-04-(2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyrano-syl)-5-fluoruracil, 119.02-benzyl-04- (2-amino-2-deoxy-β-D-glucopyrano-syl) -5-fluorouracil,

121. 04-Benzyl-02-(2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyrano-syl) -5-fluoruracil. 121. 04-benzyl-02- (2-amino-2-deoxy-β-D-glucopyrano-syl) -5-fluorouracil.

In der Verbindung der Formel: In connection with the formula:

OR OR

bedeutet eines der Symbole R7 und R8 ein Metallion und das andere eine Hydroxylschutzgruppe. Das Metallion kann ein beliebiges einwertiges Ion sein, das ein Metall enthält, wobei das Metall selbst einwertig oder mehrwertig sein kann. Wenn das Metall einwertig ist, besteht das Metallion vorzugsweise aus dem Metall allein, z.B. ein Silberion, ein Mercuroion (Hg+) oder ein Alkalimetallion, z.B. ein Natrium- oder Kaliumion. Wenn das Metall mehrwertig ist, enthält das Metallion das Metall und einen oder mehrere anionische Liganden, so dass das Metallion selbst einwertig ist. Beispiele sind HgCl+ und HgBr+. Wenn das Metall mehrwertig ist, kann die Verbindung der Formel 11 auch mehr als einen Rest eines 5-Fluor-uracylderivates enthalten, und das Metallion wird dann so angesehen, als ob es aus dem Metall und allen diesen Resten mit Ausnahme eines einzigen besteht. one of the symbols R7 and R8 means a metal ion and the other a hydroxyl protecting group. The metal ion can be any monovalent ion that contains a metal, and the metal itself can be monovalent or multivalent. If the metal is monovalent, the metal ion is preferably composed of the metal alone, e.g. a silver ion, a mercuroion (Hg +) or an alkali metal ion, e.g. a sodium or potassium ion. If the metal is multivalent, the metal ion contains the metal and one or more anionic ligands so that the metal ion itself is monovalent. Examples are HgCl + and HgBr +. If the metal is multivalent, the compound of formula 11 may also contain more than one residue of a 5-fluoro-uracyl derivative, and the metal ion is then considered to consist of the metal and all of these residues except one.

Statt das Metallsalz der Formel II für sich zu dem Reaktionsgemisch zuzugeben, kann das Metallsalz in situ aus dem entsprechenden freien 5-Fluoruracilderivat gebildet werden. Z.B. kann die Reaktion ausgeführt werden, indem man z.B. Mercuricyanid zu einer Lösung des entsprechenden freien 5-Fluoruracilderivates gibt und dann die Verbindung der Formel III hinzugibt. Instead of adding the metal salt of formula II to the reaction mixture on its own, the metal salt can be formed in situ from the corresponding free 5-fluorouracil derivative. E.g. the reaction can be carried out e.g. Mercuricyanid to a solution of the corresponding free 5-fluorouracil derivative and then add the compound of formula III.

Die Verbindung der Formel III ist ein a-Glycosylhaloge-nid, wobei das Halogenatom vorzugsweise Chlor oder Brom ist. Wenn dieses a-Glycosylhalogenid mit der Verbindung der The compound of formula III is an a-glycosyl halide, the halogen atom preferably being chlorine or bromine. If this a-glycosyl halide with the compound of

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

650 006 650 006

6 6

Formel II reagiert, so bildet sich das entsprechende ß-Glyco-sid des 5-Fluoruracilderivates. Formula II reacts, the corresponding ß-glycoside of the 5-fluorouracil derivative is formed.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II und III miteinander wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt. Es kann jedes beliebige Lösungsmittel verwendet werden, sofern es keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion hat. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln sind aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol oder Xylol, Dialkylamide von aliphatischen Säuren, z.B. N,N-Dimethyl-formamid oder N,N-Dimethylacetamid, Dialkylsulfoxyde, z.B. Dimethylsulfoxyd, Phosphorsäureamide, z.B. Hexame-thylphosphorsäuretriamid, Nitroalkane, z.B. Nitromethan, und Nitrile, z.B. Acetonitril. Obgleich keine spezielle Beschränkung hinsichtlich der Reaktionstemperatur besteht, wird die Reaktion im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C ausgeführt. Wenn ein nicht polares Lösungsmittel verwendet wird, beträgt die bevorzugte Reaktionstemperatur 100 bis 150 °C. Wenn ein polares Lösungsmittel verwendet wird, wird eine Reaktionstemperatur von annähernd Umgebungstemperatur bevorzugt. Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt hauptsächlich von der Reaktionstemperatur und dem verwendeten Lösungsmittel ab, liegt aber im allgemeinen zwischen 5 Minuten und 20 Stunden. The reaction of the compounds of the formula II and III with one another is preferably carried out in the presence of a solvent. Any solvent can be used so long as it has no adverse effect on the reaction. Examples of suitable solvents are aromatic hydrocarbons, e.g. Toluene or xylene, dialkylamides of aliphatic acids, e.g. N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide, dialkyl sulfoxides, e.g. Dimethyl sulfoxide, phosphoric acid amides, e.g. Hexamethylphosphoric triamide, nitroalkanes, e.g. Nitromethane and nitriles, e.g. Acetonitrile. Although there is no particular limitation on the reaction temperature, the reaction is generally carried out at a temperature of 0 to 150 ° C. If a non-polar solvent is used, the preferred reaction temperature is 100 to 150 ° C. If a polar solvent is used, a reaction temperature of approximately ambient temperature is preferred. The time required for the reaction depends mainly on the reaction temperature and the solvent used, but is generally between 5 minutes and 20 hours.

Nach Beendigung der Umsetzung kann die resultierende Verbindung der Formel IV aus dem Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Methoden abgetrennt werden. Z.B. kann das Lösungsmittel nach Abfiltrieren von unlöslichen Substanzen aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt werden, worauf der Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, extrahiert werden kann. Der Extrakt kann dann mit Wasser gewaschen und getrocknet werden, worauf das Lösungsmittel durch Destillation aus dem Extrakt entfernt werden kann. Der so erhaltene Rückstand kann mit einer organischen Flüssigkeit, wie Äthanol, versetzt werden, worauf man das Gemisch in der Kälte, z.B. in einem Kühlschrank, stehen lassen kann, um die gewünschte Verbindung der Formel IV in Form von Kristallen zu erhalten. After the reaction has ended, the resulting compound of the formula IV can be separated off from the reaction mixture by conventional methods. E.g. After filtering off insoluble substances, the solvent can be removed from the reaction mixture by distillation under reduced pressure, after which the residue can be extracted with an organic solvent such as chloroform. The extract can then be washed with water and dried, after which the solvent can be removed from the extract by distillation. The residue so obtained can be mixed with an organic liquid such as ethanol, after which the mixture is cooled in the cold, e.g. can stand in a refrigerator to obtain the desired compound of formula IV in the form of crystals.

Die Hydrolysereaktion kann ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel IV mit einer Base in Gegenwart eines Lösungsmittels in Berührung bringt, um die durch R' dargestellte Acylgruppe in dieser Verbindung zu entfernen. Als Base verwendet man vorzugsweise Ammoniak oder ein Alkalimetallalkoholat, z.B. Natriummethylat, Natriumäthylat oder Kalium-tert.-butylat. Es kann jedes beliebige Lösungsmittel verwendet werden, das die Reaktion nicht stört, obgleich die Verwendung eines Alkohols, wie Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol, oder eines Gemisches eines oder mehrerer dieser Alkohole mit einem oder mehreren anderen organischen Lösungsmitteln, wie Äthern, z.B. Tetrahydrofu-ran oder Dioxan, oder Halogenkohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, bevorzugt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt. Es besteht keine spezielle Beschränkung hinsichtlich der Reaktionstemperatur; Temperaturen im Bereich von -30 bis + 50 °C, vorzugsweise von 0 °C bis etwa Umgebungstemperatur, liefern gute Ergebnisse. Die Reaktionsdauer hängt in erster Linie von der Reaktionstemperatur ab, beträgt aber im allgemeinen 2 bis 20 Stunden. The hydrolysis reaction can be carried out by contacting the compound of formula IV with a base in the presence of a solvent to remove the acyl group represented by R 'in this compound. Ammonia or an alkali metal alcoholate, e.g. Sodium methylate, sodium ethylate or potassium tert-butoxide. Any solvent which does not interfere with the reaction can be used, although the use of an alcohol such as methanol, ethanol or tert-butanol or a mixture of one or more of these alcohols with one or more other organic solvents such as ethers e.g. Tetrahydrofuran or dioxane, or halogenated hydrocarbons, e.g. Methylene chloride or chloroform is preferred. The reaction is preferably carried out under anhydrous conditions. There is no particular limitation on the reaction temperature; Temperatures in the range of -30 to + 50 ° C, preferably from 0 ° C to about ambient temperature, give good results. The reaction time depends primarily on the reaction temperature, but is generally 2 to 20 hours.

Nach Beendigung der Umsetzung kann das Produkt aus dem Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Methoden gewonnen werden. Z.B. kann das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einer kleinen Menge wasserfreiem Methanol gelöst werden, wonach durch Zusatz von Chloroform Kristalle ausfallen, die abfiltriert werden können. After the reaction has ended, the product can be obtained from the reaction mixture by conventional methods. E.g. the solvent can be distilled off from the reaction mixture under reduced pressure and the residue can be dissolved in a small amount of anhydrous methanol, after which the addition of chloroform precipitates crystals which can be filtered off.

Die Hydrolyse der Verbindung der Formel IV, worin R4 eine Alkoxygruppe, eine Cycloalkoxygruppe, eine Aralkoxygruppe oder eine Aryloxygruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I, worin R4 Hydroxyl darstellt, wird vorzugsweise bei ca. pH = 11 unter Verwendung von Ammoniak in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt. Die Art des 5 Lösungsmittels unterliegt keinen Beschränkungen, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst; im allgemeinen wird vorzugsweise ein Gemisch eines Alkohols, z.B. Methanol oder Äthanol, mit Wasser verwendet. Es besteht auch keine spezielle Beschränkung hinsichtlich der Reaktionstem-lo peratur; die Reaktion wird daher im allgemeinen bei einer Temperatur von - 10 bis + 50 ° C ausgeführt. Der Bequemlichkeit halber erfolgt die Reaktion vorzugsweise bei etwa Umgebungstemperatur. Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt hauptsächlich von der Reaktionstemperatur ab, 15 liegt aber im allgemeinen im Bereich von 3 bis 24 Stunden. Hydrolysis of the compound of formula IV, wherein R4 represents an alkoxy group, a cycloalkoxy group, an aralkoxy group or an aryloxy group, to a compound of formula I, wherein R4 represents hydroxyl, is preferably carried out at about pH = 11 using ammonia in the presence of a Solvent. The type of solvent is not restricted unless it adversely affects the reaction; generally a mixture of an alcohol, e.g. Methanol or ethanol, used with water. There is also no particular limitation on the reaction temperature; the reaction is therefore generally carried out at a temperature of from -10 to + 50.degree. For convenience, the reaction is preferably carried out at about ambient temperature. The time required for the reaction depends mainly on the reaction temperature, but 15 is generally in the range of 3 to 24 hours.

Nach Beendigung der Umsetzung kann das Produkt mittels herkömmlichen Methoden gewonnen werden. Z.B. kann das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand 2o dann durch Fraktionierung mit Hilfe der präparatien Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel gereinigt werden. Die erhaltene Fraktion, welche die gewünschte Verbindung enthält, kann mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, extrahiert werden, worauf das Lösungsmittel durch 25 Destillation aus dem Extrakt entfernt werden kann. Durch Zugabe einer organischen Flüssigkeit, wie Äthanol, zu dem Rückstand und Stehenlassen des Gemisches in der Kälte, z.B. in einem Kühlschrank, erhält man das gewünschte Produkt in Form von Kristallen. After completion of the implementation, the product can be obtained using conventional methods. E.g. the solvent can be removed from the reaction mixture by distillation under reduced pressure and the residue 20 can then be purified by fractionation using the preparative thin-layer chromatography on silica gel. The fraction obtained, which contains the desired compound, can be extracted with an organic solvent, such as methanol, after which the solvent can be removed from the extract by distillation. By adding an organic liquid, such as ethanol, to the residue and allowing the mixture to stand in the cold, e.g. in a refrigerator, you get the desired product in the form of crystals.

30 Verbindungen der Formel I, worin R4 eine Gruppe der 30 compounds of formula I, wherein R4 is a group of

Formel: Formula:

R R

6X 6X

N— N—

darstellt, werden erfindungsgemäss auch hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel I, worin R4 eine Alkoxy-40 grappe bedeutet, mit einem Amin der Formel R5R6NH in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt. are also produced according to the invention by reacting a compound of the formula I in which R4 is an alkoxy-40 grappe with an amine of the formula R5R6NH in the presence of a solvent.

Es besteht keine spezielle Beschränkung hinsichtlich der Art des für diese Reaktion zu verwendenden Lösungsmittels, sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst; es ist im 45 allgemeinen zweckmässig, einen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, zu verwenden. Die Reaktionstemperatur spielt ebenfalls keine entscheidende Rolle; im allgemeinen werden gute Resultate bei Temperaturen von 0 bis 100 °C, vorzugsweise bei etwa Umgebungstemperatur, erhalten. Die für die Reak-5o tion erforderliche Zeit hängt hauptsächlich von der Reaktionstemperatur ab, liegt aber im allgemeinen im Bereich von 3 bis 18 Stunden, gewöhnlich von 12 bis 18 Stunden, wenn die Reaktion bei Raumtemperatur ausgeführt wird. There is no particular limitation on the type of solvent to be used for this reaction unless it adversely affects the reaction; it is generally convenient to use an alcohol such as methanol or ethanol. The reaction temperature also plays no decisive role; generally good results are obtained at temperatures from 0 to 100 ° C, preferably at about ambient temperature. The time required for the reaction depends mainly on the reaction temperature, but is generally in the range of 3 to 18 hours, usually 12 to 18 hours when the reaction is carried out at room temperature.

Nach Beendigung der Umsetzung kann das Produkt aus 55 dem Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Methoden abgetrennt werden. Z.B. kann das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das gewünschte Produkt durch Zugabe einer organischen Flüssigkeit, wie Äthanol, zu dem resultierenden 60 Rückstand erhalten werden. After the reaction has ended, the product can be separated from the reaction mixture by conventional methods. E.g. the solvent can be removed from the reaction mixture by distillation under reduced pressure and the desired product can be obtained by adding an organic liquid such as ethanol to the resulting residue.

5-Fluoruracilderivate der Formel I, worin R3 eine Aminogruppe bedeutet, können in herkömmlicher Weise in pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze übergeführt werden. Beispiele von geeigneten Salzen sind die Säureadditions-65 salze mit Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, z.B. Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Zitronensäure. 5-Fluorouracil derivatives of the formula I, in which R3 denotes an amino group, can be converted into pharmaceutically acceptable acid addition salts in a conventional manner. Examples of suitable salts are the acid addition salts with mineral acids, e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with organic acids, e.g. Oxalic acid, succinic acid, maleic acid or citric acid.

S S

7 7

650 006 650 006

Die Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von Antitumormitteln, welche in der Einleitung erwähnt worden sind. The compounds of the formula I are valuable intermediates for the synthesis of antitumor agents which have been mentioned in the introduction.

Die Erfindung sei ferner durch das folgende Präparat, welches die Herstellung eines beim vorliegenden Verfahren zur Anwendung gelangenden Ausgangsmaterials erläutert, und durch die folgenden Beispiele erläutert. The invention is further illustrated by the following preparation, which explains the production of a starting material used in the present method, and by the following examples.

Herstellung 1 Manufacturing 1

Silbersalz von 02-Benzyl-5-fluoruracil Silver salt of 02-benzyl-5-fluorouracil

5,387 g (24,5 mMol) 02-Benzyl-5-fiuoruracil wurden in 90 ml Wasser suspendiert und hierauf durch Zugabe von 29,4 ml einer wässrigen ln-Natriumhydroxydlösung vollständig gelöst. Zu dieser Lösung wurde hierauf tropfenweise eine Lösung von 4,17 g (24,5 mMol) Silbernitrat in 30 ml Wasser eingerührt und das Gemisch anschliessend während weiteren 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Niederschlag durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 5.387 g (24.5 mmol) of 02-benzyl-5-fluorouracil were suspended in 90 ml of water and then completely dissolved by adding 29.4 ml of an aqueous sodium hydroxide solution. A solution of 4.17 g (24.5 mmol) of silver nitrate in 30 ml of water was then added dropwise to this solution and the mixture was then stirred at room temperature for a further 15 minutes. After the reaction has ended, the precipitate is collected by filtration, washed with water and dried.

Durch weiteres Trocknen bei 60 °C in Gegenwart von Phosphorpentoxyd während 7 Stunden erhielt man 7,9 g des gewünschten Silbersalzes von 02-Benzyl-5-fluoruracil. Further drying at 60 ° C. in the presence of phosphorus pentoxide for 7 hours gave 7.9 g of the desired silver salt of 02-benzyl-5-fluorouracil.

Elementaranalyse für CnHs02N2FAg-0,5H20: Elemental analysis for CnHs02N2FAg-0,5H20:

Berechnet: C 39,31 H 2,70 N 8,34 F 5,65% Calculated: C 39.31 H 2.70 N 8.34 F 5.65%

Gefunden: C 39,14 H 2,48 N 8,41 F 5,78% Found: C 39.14 H 2.48 N 8.41 F 5.78%

Andere Metallsalze von 5-Fluoruracilderivaten lassen sich in ähnlicher Weise herstellen. Other metal salts of 5-fluorouracil derivatives can be prepared in a similar manner.

Beispiel 1 example 1

l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranu-ronsäuremethylester a) 1 -0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-ace-tyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester 1-0- (2-Benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -ß-D-glucopyranuronic acid methyl ester a) 1 -0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -2,3,4 -tri-0-ace-tyl-β-D-glucopyranuronic acid methyl ester

CH-O-CO CH-O-CO

0, 0,

qcoch ooc-cht- qcoch ooc-cht-

7,9 g (24,2 mMol) des Silbersalzes von 02-Benzyl-5-fluor-uracil (erhalten gemäss Herstellung 1) wurden in 320 ml trok-kenem Xylol suspendiert, worauf ungefähr 90 ml des Lösungsmittels durch Destillation entfernt wurden, wobei man zur Entfernung des Wassers in der Suspension einen Wasserabscheider verwendete. Das entstandene Gemisch wurde hierauf abkühlen gelassen. Zu der so erhaltenen Suspension wurden 9,1 g (24,2 mMol) 2,3,4-Tri-0-acetyI-1 -brom-1 -desoxy-a-D-glucopyranuronsäuremethylester hinzugegeben und das Gemisch anschliessend während 5 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wurde das Gemisch abkühlen gelassen, und die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde nacheinander mit 5 gew.-%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlö-sung und 20 gew.-%iger wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Waschwasser wurden mit Chloroform extrahiert. Nach dem Vereinigen und Trocknen der Chloroformphasen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man einen karamellähnlichen Rückstand erhielt. Hierauf wurde Äthanol dem Rückstand zugegeben und das Gemisch über Nacht bei 4 °C stehen gelassen, wobei man 7,3 g des gewünschten 1 -0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)--2,3,4-tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylesters in Form von Kristallen, welche bei 120 bis 121 °C schmelzen, erhielt. 7.9 g (24.2 mmol) of the silver salt of 02-benzyl-5-fluorouracil (obtained according to Preparation 1) were suspended in 320 ml of dry xylene, after which approximately 90 ml of the solvent were removed by distillation, whereby a water separator was used to remove the water in the suspension. The resulting mixture was then allowed to cool. 9.1 g (24.2 mmol) of 2,3,4-tri-0-acetyI-1-bromo-1-deoxy-aD-glucopyranuronic acid methyl ester were added to the suspension thus obtained and the mixture was then refluxed for 5 minutes Boiling heated. The mixture was then allowed to cool and the insolubles were filtered off. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was dissolved in chloroform. The chloroform solution was washed successively with 5% by weight aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 20% by weight aqueous sodium chloride solution. The wash water was extracted with chloroform. After the chloroform phases were combined and dried, the solvent was distilled off to obtain a caramel-like residue. Then ethanol was added to the residue and the mixture was left overnight at 4 ° C., giving 7.3 g of the desired 1 -0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) - 2,3,4 -tri-O-acetyl-β-D-glucopyranuronic acid methyl ester in the form of crystals, which melt at 120 to 121 ° C, was obtained.

Elementaranalyse für C24H25O11N2F: Elemental analysis for C24H25O11N2F:

Berechnet: C 53,73 H 4,70 N 5,22 F 3,54% Calculated: C 53.73 H 4.70 N 5.22 F 3.54%

Gefunden: C 53,94 H 4,56 N5,19 F 3,48% Found: C 53.94 H 4.56 N5.19 F 3.48%

Ultraviolettabsorptionsspektrum : Ultraviolet absorption spectrum:

^max(0,ln-HCl, CHjOH) 271 nm (e, 8000); ^ max (0, In-HCl, CHjOH) 271 nm (e, 8000);

Àmax(CH30H) 271 nm (e, 7300); Àmax (CH30H) 271 nm (e, 7300);

Xmax(0,ln-NaOH, CH3OH) 270 nm (e, 9000). Xmax (0, In-NaOH, CH3OH) 270 nm (e, 9000).

b) 1 -0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäuremethylester ch-0-ç0 b) 1 -0- (2-Benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -ß-D-glucopy-ranuronic acid methyl ester ch-0-ç0

O. O.

oh oh Oh oh

6,06 g (11,3 mMol) l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester (erhalten nach den Àngaben gemäss Stufe a) wurden zu 70 ml einer Mischung von wasserfreiem Methanol und Methylenchlorid (Mischungsverhältnis 3:2 Vol.-Teile) hinzugegeben. Nach dem Kühlen des Gemisches mit Eiswasser wurde es mit 6,6 ml einer methanolischen ln-Natriummethylatlösung versetzt und das Gemisch sofort gerührt. Hierauf wurde es während weiteren 40 Minuten bei 0 °C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurden dem Gemisch 2,5 ml ln-Salzsäure hinzugegeben, um es neutral zu stellen. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation aus der getrockneten Lösung entfernt, wobei man 4,46 g eines karamellartigen Rückstandes erhielt. Dieser Rückstand wurde über 100 g Kieselgel unter Verwendung von 2,5 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform der Säulenchromatographie unterworfen. Das Eluat wurde gesammelt und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Dann wurde Äthanol dem Rückstand hinzugegeben und das Gemisch dann stehen gelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen, wobei man 1,78 g des gewünschten l-0-(2-Ben-zyIoxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureme-thylesters (Verbindung 101) in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 159 bis 160 °C erhielt. Weitere 540 mg Kristalle Hessen sich noch aus der Mutterlauge gewinnen. 6.06 g (11.3 mmol) of l-0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-glucopyranuronic acid methyl ester (obtained according to the information According to stage a), 70 ml of a mixture of anhydrous methanol and methylene chloride (mixing ratio 3: 2 parts by volume) were added. After cooling the mixture with ice water, it was mixed with 6.6 ml of a methanolic in sodium methylate solution and the mixture was immediately stirred. It was then stirred at 0 ° C. for a further 40 minutes. After the completion of the reaction, 2.5 ml of 1N hydrochloric acid was added to neutralize it. Then the solvent was removed by distillation. The residue was dissolved in chloroform and the chloroform solution was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. Then, the solvent was removed from the dried solution by distillation to obtain 4.46 g of a caramel-like residue. This residue was subjected to column chromatography over 100 g of silica gel using chloroform containing 2.5% by volume of methanol. The eluate was collected and the solvent was removed by distillation. Then ethanol was added to the residue and the mixture was then left to stand. The precipitated crystals were collected by filtration, whereby 1.78 g of the desired 1-0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -ß-D-glucopyranuronic acid methyl ester (compound 101) in the form of white crystals from melting point 159 to 160 ° C. Another 540 mg of Hesse crystals can be obtained from the mother liquor.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

650 006 650 006

8 8th

Elementaranalyse für CisHmOs^F: Elemental analysis for CisHmOs ^ F:

Berechnet: C 52,68 H 4,67 N 6,83 F 4,63% Gefunden: C 53,05 H 4,50 N 6,93 F 4,41% Calculated: C 52.68 H 4.67 N 6.83 F 4.63% Found: C 53.05 H 4.50 N 6.93 F 4.41%

Ultraviolettabsorptionsspektrum: Ultraviolet absorption spectrum:

Xmax(0,ln-HCl) 269 nm (e, 7100); Xmax (0, In-HCl) 269 nm (e, 7100);

?imax(H20)-270 nm (e, 7300); ? imax (H20) -270 nm (e, 7300);

?Wx(0,ln-NaOH) 269 nm (e, 7700). ? Wx (0, In-NaOH) 269 nm (e, 7700).

Beispiel 2 Example 2

l-0-(2-BenzyIoxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranu-ronsäure 1- 0- (2-Benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -ß-D-glucopyranuronic acid

C6H5CH2V^»K C6H5CH2V ^ »K

nAp nAp

COOK I COOK I

H <Pr H <Pr

OH OH

1,025 g (2,5 mMol) l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester (erhalten nach den Angaben gemäss Beispiel 1) wurden in 23 ml einer Mischung von Methanol, Wasser und konzentriertem wässri-gem Ammoniak (Mischungsverhältnis 6:3,9:0,1 Vol.-Teile) gelöst. Die Lösung wurde hierauf während 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Ablauf dieser Zeitspanne wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt, wobei man 1,2 g eines karamellartigen Rückstandes erhielt. Dieser Rückstand wurde über Kieselgel unter Verwendung von 35 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform als Entwicklungslösungsmittel der präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltende Fraktion wurde mit Methanol extrahiert und das Lösungsmittel aus dem Extrakt verdampft. Dann wurde Äthanol dem so erhaltenen karamellartigen Rückstand zugegeben und das Gemisch in einem Kühlschrank über Nacht stehen gelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 724,5 mg des gewünschten Produktes (Verbindung 102) in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 129 bis 130 °C erhielt. 1.025 g (2.5 mmol) of l-0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -ß-D-glucopyranuronic acid methyl ester (obtained as described in Example 1) were in 23 ml of a mixture of methanol and water and concentrated aqueous ammonia (mixing ratio 6: 3.9: 0.1 parts by volume). The solution was then stirred at room temperature for 24 hours. After this period, the solvent was removed by distillation under reduced pressure to obtain 1.2 g of a caramel-like residue. This residue was subjected to preparative thin layer chromatography on silica gel using chloroform containing 35% by volume of methanol as a developing solvent. The fraction containing the desired compound was extracted with methanol and the solvent was evaporated from the extract. Then, ethanol was added to the caramel-like residue thus obtained and the mixture was left in a refrigerator overnight. The precipitated crystals were collected by filtration, whereby 724.5 mg of the desired product (compound 102) were obtained in the form of white crystals of melting point 129 to 130 ° C.

Elementaranalyse für C17H17O8N2F• 2H2O : Elemental analysis for C17H17O8N2F • 2H2O:

Berechnet: C 47,23 H 4,90 N6,48 F 4,39% Calculated: C 47.23 H 4.90 N6.48 F 4.39%

Gefunden: C 47,77 H 4,60 N 6,39 F 4,00% Found: C 47.77 H 4.60 N 6.39 F 4.00%

Ultraviolettabsorptionsspektrum: Ultraviolet absorption spectrum:

Xn,ax(pH 4,01) 269 nm (e, 8800); Xn, ax (pH 4.01) 269 nm (e, 8800);

A,max(H20) 269 nm (e, 8400); A, max (H20) 269 nm (e, 8400);

^max(pH 9,18) 269 nm (e, 8500). ^ max (pH 9.18) 269 nm (e, 8500).

Beispiel 3 Example 3

l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranu-ronsäureisopropylester a) l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-ace-tyl-ß-D-glucopyranuronsäureisopropylester l-0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -ß-D-glucopyranuronic acid isopropyl ester a) l-0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -2,3,4 -tri-0-ace-tyl-β-D-glucopyranuronic acid isopropyl ester

(CH,)-CH0-Ç0 (CH,) - CH0-Ç0

CH-COO CH-COO

OOC-CH. OOC-CH.

3,27 g (10 mMol) des Silbersalzes von 02-Benzyl-5-fluor-uracil wurden in 150 ml trockenem Xylol suspendiert. Um das Wasser zu entfernen, wurden ungefähr 40 ml des Lösungsmittels bei gewöhnlichem Druck abdestilliert, worauf die verbleibende Suspension kühlen gelassen wurde. Die Suspension wurde anschliessend mit 4,25 g 2,3,4-Tri-O-acetyl-l-brom-1 -desoxy-a-Dglucopyranuronsäureisopropylester versetzt und das Gemisch während 5 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Gemisch kühlen gelassen und die ausgefällten, unlöslichen Substanzen anschliessend abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Rückstand verblieb, welcher anschliessend in 100 ml Chloroform gelöst wurde. Die Chloroformlösung wurde nacheinander mit 50 ml einer wässrigen 5%igen Natriumhy-drogencarbonatlösung und 50 ml einer wässrigen 20%igen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Waschwasser wurden erneut mit 50 ml Chloroform extrahiert und sämtliche Chloroformphasen vereinigt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, wobei man zu einem farblosen, karamellähnlichen Rückstand gelangte. Dieser Rückstand wurde in Äthanol gelöst und die Lösung über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Diese beim Stehenlassen ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 4,97 g des gewünschten l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimi-din-4-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäureisopropy-lesters (Verbindung 26) in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 138 bis 139 °C erhielt. 3.27 g (10 mmol) of the silver salt of 02-benzyl-5-fluorouracil were suspended in 150 ml of dry xylene. To remove the water, about 40 ml of the solvent was distilled off under ordinary pressure, and the remaining suspension was allowed to cool. The suspension was then mixed with 4.25 g of 2,3,4-tri-O-acetyl-l-bromo-1-deoxy-a-dglucopyranuronic acid isopropyl ester and the mixture was heated to boiling under reflux for 5 minutes. After the reaction had ended, the mixture was allowed to cool and the precipitated, insoluble substances were then filtered off. The solvent was removed by distillation under reduced pressure, leaving a residue which was then dissolved in 100 ml of chloroform. The chloroform solution was washed successively with 50 ml of an aqueous 5% sodium hydrogen carbonate solution and 50 ml of an aqueous 20% sodium chloride solution. The wash water was extracted again with 50 ml of chloroform and all the chloroform phases were combined and dried. The solvent was removed by distillation to give a colorless, caramel-like residue. This residue was dissolved in ethanol and the solution was left in the refrigerator overnight. These crystals which precipitated on standing were collected by filtration, whereby 4.97 g of the desired l-0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimi-din-4-yl) -2,3,4-tri-0-acetyl- ß-D-glucopyranuronic acid isopropyl ester (compound 26) in the form of white crystals of melting point 138 to 139 ° C.

Elementaranalyse für C26H29O11N2F: Elemental analysis for C26H29O11N2F:

Berechnet: C 55,32 H 5,18 N 5,00 F 3,37% Calculated: C 55.32 H 5.18 N 5.00 F 3.37%

Gefunden: C 55,08 H 5,21 N4,93 F 3,12% Found: C 55.08 H 5.21 N4.93 F 3.12%

Ultraviolettabsorptionsspektrum : Ultraviolet absorption spectrum:

?Wx(50% 0,ln-HCl, 50% CH3OH) 270 nm (s, 10500); ? Wx (50% 0, In HCl, 50% CH3OH) 270 nm (s, 10500);

^mnax(50% CHsOH, 50% H2O) 270 nm (e, 10300); ^ mnax (50% CHsOH, 50% H2O) 270 nm (e, 10300);

Xmax(50% O.ln-NaOH, 50% CHsOH) 270 nm (e, 10800). Xmax (50% O. In NaOH, 50% CHsOH) 270 nm (e, 10800).

b) 1 -0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-gluco-pyranuronsäureisoprbpylester b) 1 -0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -ß-D-glucopyranuronic acid isoprbpylester

OH OH

OH OH

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

9 9

650 006 650 006

100 ml wasserfreies Methanol wurden in einem Dreihalskolben eingetragen, worauf man 0,366 g metallisches Natrium hinzugab. Das Gemisch wurde in Abwesenheit von Feuchtigkeit auf — 30 ° C gekühlt. Zur so erhaltenen methanolischen Natriummethylatlösung gab man 4,50 g l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-glucopyranuron-säureisopropylester hinzu, worauf man das Gemisch während 6 Stunden rührte. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Essigsäure neutral gestellt und hierauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst und die Äthylacetatlösung zweimal mit jeweils 2,5 gew.-%iger wässriger Natriumhydro-gencarbonatlösung bzw. mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel hierauf unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein Rückstand verblieb, welcher aus Methanol umkristallisiert wurde. Auf diese Weise erhielt man den gewünschten l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureisopropyIe-ster (Verbindung 104), Schmelzpunkt 68-69 °C. 100 ml of anhydrous methanol was placed in a three-necked flask, after which 0.366 g of metallic sodium was added. The mixture was cooled to -30 ° C in the absence of moisture. To the methanolic sodium methylate solution thus obtained was added 4.50 g of isopropyl l-0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -2,3,4-tri-0-acetyl-β-D-glucopyranuron, whereupon the mixture was stirred for 6 hours. After the reaction had ended, the reaction mixture was neutralized by adding acetic acid and then evaporated to dryness. The residue was dissolved in 100 ml of ethyl acetate and the ethyl acetate solution was washed twice with 2.5% by weight aqueous sodium hydrogen carbonate solution or with saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried over magnesium sulfate and the solvent was then distilled off under reduced pressure, leaving a residue which was recrystallized from methanol. In this way, the desired 1- 0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -ß-D-glucopyranuronic acid isopropyl ester (compound 104), melting point 68-69 ° C.

Elementaranalyse für C2oH230sN2F- 'A H2O: Elemental analysis for C2oH230sN2F- 'A H2O:

Berechnet: C 54,05 H 5,37 N6,30 F 4,28% Calculated: C 54.05 H 5.37 N6.30 F 4.28%

Gefunden: C 54,06 H 5,45 N6,24 F 4,04% Found: C 54.06 H 5.45 N6.24 F 4.04%

Ultraviolettabsorptionsspektrum: Ultraviolet absorption spectrum:

>-n,ax(CH30H) 270 nm (e, 7300). > -n, ax (CH30H) 270 nm (e, 7300).

Beispiel 4 Example 4

N-Methyl-1 -0-(2-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-gluco-pyranuronamid N-methyl-1 -0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -ß-D-glucopyranuronamide

C C.

CH,NH-C0 CH, NH-CO

oh Oh

1,34 g l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester wurden in 70 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Dann wurde innerhalb von 10 bis 15 Minuten feuchtigkeitsfrei trockenes Monomethyla-min in die Lösung eingeführt. Der Reaktionsbehälter wurde hierauf mit einem Stopfen verschlossen und die Lösung während 3 Stunden bei 0 °C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch Abdestillieren unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Durch Zugabe von wasserfreiem Äthanol zum so erhaltenen Rückstand wurden Kristalle ausgefällt, welche durch Filtrieren gewonnen wurden. Auf diese Weise erhielt man 538 mg des gewünschten N-Methyl-1 -0-(2-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronamids (Verbindung 107) vom Schmelzpunkt 159 bis 160 °C. 1.34 g of l-0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranuronic acid methyl ester were dissolved in 70 ml of anhydrous methanol. Moisture-free dry monomethylamine was then introduced into the solution within 10 to 15 minutes. The reaction vessel was then closed with a stopper and the solution was stirred at 0 ° C. for 3 hours. After the reaction was completed, the solvent was removed from the reaction mixture by distillation under reduced pressure. By adding anhydrous ethanol to the residue thus obtained, crystals were precipitated, which were obtained by filtration. In this way, 538 mg of the desired N-methyl-1 -0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -ß-D-glucopyranuronamide (compound 107) of melting point 159 to 160 ° C.

Aus der Mutterlauge Hessen sich weitere 114 mg der gewünschten Verbindung gewinnen. A further 114 mg of the desired compound can be obtained from the mother liquor Hesse.

Elementaranalyse für C18H20O7N3F: Elemental analysis for C18H20O7N3F:

Berechnet: C 52,81 H 4,92 N 10,26 F 4,64% Calculated: C 52.81 H 4.92 N 10.26 F 4.64%

Gefunden: C 52,58 H 5,11 N 10,24 F 4,55%. Found: C 52.58 H 5.11 N 10.24 F 4.55%.

Ultraviolettabsorptionsspektrum : Ultraviolet absorption spectrum:

Xmax(0,ln-HCl) 270 nm (e, 7100); Xmax (0, In-HCl) 270 nm (e, 7100);

Xmax(CH30H) 270 nm (e, 7400); Xmax (CH30H) 270 nm (e, 7400);

^max(0,ln-NaOH) 270 nm (e, 7800). ^ max (0.1n NaOH) 270nm (e, 7800).

Beispiel 5 Example 5

02-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-04-benzyl-5-fluoruracil 02- (2,3,4,6-tetra-0-acetyl-β-D-glucopyranosyl) -04-benzyl-5-fluorouracil

AcOCH. AcOCH.

OAc? OAc?

OAc OAc

Ac = Acetyl Ac = acetyl

1,95 g (6,1 mMol) des Silbersalzes von 04-Benzyl-5-fluo-ruracil wurden in 100 ml wasserfreiem Xylol, welches zuvor mittels Calciumhydrid entwässert und hierauf destilliert worden war, suspendiert. Das Gemisch wurde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, um ungefähr 10 ml des Lösungsmittels zu entfernen. Dabei wurde das Wasser durch azeotrope Destillation beseitigt. Nach dem Kühlen des entstandenen Gemisches wurde es mit 2,51 g (6,1 mMol) 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-ß-D-glu-copyranosylbromid versetzt und das Gemisch während 5 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurden die unlöslichen Materialien abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck destilliert, wobei man zu einem karamellartigen Rückstand gelangte, welcher in 30 ml Äthylacetat gelöst und hierauf einmal mit einer wässrigen 5 gew.-%igen Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit jeweils 20 ml Wasser gewaschen wurde. Die Waschwasser wurden mit 15 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, wobei man zu einer karamellartigen Substanz gelangte, die man in 15 ml Äthanol löste. Die Lösung wurde stehen gelassen, worauf weisse Kristalle ausschieden. Diese Kristalle wurden aus einer Mischung von 15 ml Äthanol und 4 ml Benzol umkristallisiert, wobei man 1,986 g 02-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)-04-benzyl-5-fluoruracil (Verbindung 63), Schmelzpunkt 140-141 °C, erhielt. 1.95 g (6.1 mmol) of the silver salt of 04-benzyl-5-fluorouracil were suspended in 100 ml of anhydrous xylene, which had previously been dehydrated with calcium hydride and then distilled. The mixture was heated to reflux to remove approximately 10 ml of the solvent. The water was removed by azeotropic distillation. After cooling the resulting mixture, 2.51 g (6.1 mmol) of 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glu-copyranosylbromide was added and the mixture was refluxed for 5 minutes Boiling heated. After the reaction had ended, the insoluble materials were filtered off and the filtrate was distilled under reduced pressure, giving a caramel-like residue which was dissolved in 30 ml of ethyl acetate and then once with an aqueous 5% by weight sodium hydrogen carbonate solution and twice with 20 ml of water each time was washed. The wash water was extracted with 15 ml of ethyl acetate. The combined ethyl acetate solutions were dried over anhydrous magnesium sulfate and distilled under reduced pressure to obtain a caramel-like substance which was dissolved in 15 ml of ethanol. The solution was left standing, whereupon white crystals separated out. These crystals were recrystallized from a mixture of 15 ml of ethanol and 4 ml of benzene, 1.986 g of 02- (2,3,4,6-tetra-0-acetyl-β-D-glucopyranosyl) -04-benzyl-5- fluorouracil (Compound 63), melting point 140-141 ° C.

Die Mutterlauge wurde weiter eingeengt und getrocknet, worauf der Rückstand unter Verwendung von Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel der Säulenchromatographie unterzogen wurde, um verschiedene Fraktionen zu erhalten, welche man reinigte. Auf diese Weise erhielt man 274 mg des gewünschten kristallinen Produktes. The mother liquor was further concentrated and dried, and the residue was subjected to column chromatography using silica gel using chloroform as an eluent to obtain various fractions, which were purified. In this way, 274 mg of the desired crystalline product were obtained.

Elementaranalyse für C25H27O11N2F: Elemental analysis for C25H27O11N2F:

Berechnet: C 54,55 H 4,94 N5,09 F 3,45% Calculated: C 54.55 H 4.94 N5.09 F 3.45%

Gefunden: C 54,34 H 5,08 N5,04 F 3,30% Found: C 54.34 H 5.08 N5.04 F 3.30%

Ultraviolettabsorptionsspektrum : Ultraviolet absorption spectrum:

>Wnax(0,ln-HCl in CHsOH) 264 nm (e, 5200); > Wnax (0, In HCl in CHsOH) 264 nm (e, 5200);

Xmax(CH30H) 264 nm (e, 5100); X max (CH30H) 264 nm (e, 5100);

A-max(0,1 n-NaOH in CH3OH) 265 nm (e, 5500). A-max (0.1 n-NaOH in CH3OH) 265 nm (e, 5500).

Beispiel 6 Example 6

02-Benzyl-04-(ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil a) 04-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl) -02-ben-zyl-5-fluoruracil 02-Benzyl-04- (ß-D-glucopyranosyl) -5-fluorouracil a) 04- (2,3,4,6-tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosyl) -02-ben-zyl-5 -fluorouracil

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

650 006 650 006

c6h5ch2\y\ c6h5ch2 \ y \

AcOCH? I AcOCH? I.

1-1 ° 1-1 °

rv rv

VAo i/ VAo i /

0\c> 0 \ c>

OAc worin Ac=Acetyl OAc where Ac = acetyl

4,91 g (15 mMol) des Silbersalzes von 02-Benzyl-5-fluor-uracil wurden in 220 ml trockenem Xylol suspendiert; dann wurden 20 ml Xylol abdestilliert, um alles Wasser zu entfernen. Danach wurden 6,17 g (15 mMol) 2,3,4,6-Tetra-O-ace-tyla-D-glucopyranosylbromid zu der Suspension gegeben, worauf das Gemisch 5 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt wurde. Als die Umsetzung beendet war, wurde ein gräulichgelbes unlösliches Material abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und getrocknet. Der Rückstand wurd ein 100 ml Äthylacetat gelöst, worauf die Lösung einmal mit 70 ml einer 5 gew.-%igen wässrigen Natriumhy-drogencarbonatlösung und zweimal mit 70 ml Wasser gewaschen wurde. Die wässrigen Waschflüssigkeiten wurden mehrere Male mit 50 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei eine karamellähnliche Substanz erhalten wurde, die dann in Äthanol gelöst wurde. Durch Zugabe von Isopropanol zu der Äthanollösung fielen Kristalle aus, die abfiltriert und getrocknet wurden und 5,795 g des gewünschten 04-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-gluco-pyranosyl)-02-benzyl-5-fluoruracils (Verbindung 65) in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 95 bis 96 °C ergaben. 4.91 g (15 mmol) of the silver salt of 02-benzyl-5-fluorouracil were suspended in 220 ml of dry xylene; then 20 ml of xylene was distilled off to remove all water. Then 6.17 g (15 mmol) of 2,3,4,6-tetra-O-a-tyla-D-glucopyranosyl bromide was added to the suspension and the mixture was heated to reflux for 5 minutes. When the reaction was over, a grayish yellow insoluble material was filtered off, and the solution was concentrated under reduced pressure and dried. The residue was dissolved in 100 ml of ethyl acetate and the solution was washed once with 70 ml of a 5% by weight aqueous sodium hydrogen carbonate solution and twice with 70 ml of water. The aqueous washes were extracted several times with 50 ml of ethyl acetate and the combined ethyl acetate solutions were dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was then distilled off under reduced pressure to obtain a caramel-like substance, which was then dissolved in ethanol. By adding isopropanol to the ethanol solution, crystals precipitated, which were filtered off and dried, and 5.795 g of the desired 04- (2,3,4,6-tetra-0-acetyl-β-D-glucopyranosyl) -02-benzyl -5-fluorouracils (compound 65) in the form of white crystals with a melting point of 95 to 96 ° C.

Elementaranalyse für C25H27O11N2F: Elemental analysis for C25H27O11N2F:

Berechnet: C 54,54 H 4,94 N 5,09 F 3,26% Calculated: C 54.54 H 4.94 N 5.09 F 3.26%

Gefunden: C 54,33 H 4,92 N4,70 F 3,26% Found: C 54.33 H 4.92 N4.70 F 3.26%

Ultraviolettabsorptionsspektrum: Ultraviolet absorption spectrum:

^niüx(0,1 —normale HCl in CH3OH) 270 nm (e=7200); Xmax(CH30H) 270 nm (e = 7100); ^ niüx (0.1 normal HCl in CH3OH) 270 nm (e = 7200); Xmax (CH30H) 270 nm (e = 7100);

^*max(0,1 -normale NaOH in CH3OH) 270 nm (e = 8300). ^ * max (0.1 normal NaOH in CH3OH) 270 nm (e = 8300).

b) 02-Benzyl-04-(a-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil b) 02-benzyl-04- (a-D-glucopyranosyl) -5-fluorouracil

550 mg 04-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranoysl)-02-benzyl-5-fluoruracil (wie in Stufe a beschrieben erhalten) wurden in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst, worauf das Gemisch mit trockenem Ammoniak bei Raumtemperatur gesättigt und nach dichtem Verschliessen des Reaktionsgefäs-ses 2 Stunden lang gerührt wurde. Als die Umsetzung beendet 550 mg of 04- (2,3,4,6-tetra-0-acetyl-β-D-glucopyranoysl) -02-benzyl-5-fluorouracil (obtained as described in step a) were dissolved in 100 ml of anhydrous methanol, whereupon the mixture was saturated with dry ammonia at room temperature and, after tightly closing the reaction vessel, was stirred for 2 hours. When the implementation ended

10 10th

war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 410 mg einer karamellartigen Sustanz zurückblieben, die der Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Fraktionierungskieselgelplatte unterwor-5 fen wurde und mit 10 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform als Entwicklungslösungsmittel eluiert und gereinigt wurde. Es wurden 310 mg des gewünschten 02-Benzyl-04-(ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracils (Verbindung 111) in Form einer karamellartigen Substanz erhalten, die bei der 10 Dünnschichtchromatographie einen einzigen Flecken ergab und einen Schmelzpunkt von 82 bis 83 °C hatte. , the solvent was distilled off under reduced pressure, leaving 410 mg of a caramel-like substance which was subjected to thin layer chromatography using a fractionation silica gel plate and eluted with chloroform containing 10% by volume of methanol as a developing solvent and purified. 310 mg of the desired 02-benzyl-04- (β-D-glucopyranosyl) -5-fluorouracil (compound 111) were obtained in the form of a caramel-like substance which gave a single spot in thin-layer chromatography and had a melting point of 82 to 83 ° C.

Beispiel 7 Example 7

l-0-(4-Benzyloxy-5-fiuorpyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranu-15 ronsäuremethylester a) 1 -0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4-tri-0-ace-tyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester l-0- (4-Benzyloxy-5-fluoropyrimidin-2-yl) -ß-D-glucopyranu-15 ronic acid methyl ester a) 1 -0- (4-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-2-yl) -2,3, 4-tri-0-acyl-β-D-glucopyranuronic acid methyl ester

5,23 g (15 mMol) des Silbersalzes von 04-Benzyl-5-fluor-35 uracil wurden in 250 ml trockenem Xylol suspendiert, worauf die Suspension zum Rückfluss erhitzt wurde. Dann wurden ca. 50 ml Xylol durch azeotrope Destillation entfernt, um das Wasser zu beseitigen. Die restliche Suspension wurde mit 6,35 g (16 mMol) 2,3,4-Tri-O-acetyl-l-brom-l-desoxy-a-D-glucopy-40 ranuronsäuremethylester versetzt und das Gemisch 12 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung Hess man das Gemisch sich abkühlen, worauf unlösliche Substanzen, die beim Stehenlassen ausfielen, durch Filtration entfernt wurden. Das Filtrat wurde dann durch Destillation 45 unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei ein Rückstand zurückblieb, der in 100 ml Äthylacetat gelöst wurde. Die Äthylacetatlösung wurde der Reihe nach mit 50 ml einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung, 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und 50 ml 50 Wasser gewaschen. Die gewaschene Lösung wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein karamellähnliches Material zurückblieb. Dieses Material wurde mit einem Gemisch aus Benzol und Äthanol versetzt, 55 wodurch das Material kristallisierte. Es wurden 7,107 g des gewünschten l-0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)2,3,4-tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylesters (Verbindung 51) in Form von weissen pulvrigen Kristallen erhalten. Weitere 450 mg Kristalle wurden aus der Mutterlauge erhalten. 60 Der Schmelzpunkt des Produktes betrug 141 °C. Elementaranalyse für C24H25O11N2F: 5.23 g (15 mmol) of the silver salt of 04-benzyl-5-fluoro-35 uracil were suspended in 250 ml of dry xylene and the suspension was heated to reflux. Then about 50 ml of xylene was removed by azeotropic distillation to remove the water. The remaining suspension was mixed with 6.35 g (16 mmol) of 2,3,4-tri-O-acetyl-1-bromo-1-deoxy-a-D-glucopy-40 ranuronic acid methyl ester and the mixture was heated to reflux for 12 minutes. After the completion of the reaction, the mixture was allowed to cool, whereupon insoluble substances which failed on standing were removed by filtration. The filtrate was then evaporated to dryness by distillation 45 under reduced pressure, leaving a residue which was dissolved in 100 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed in turn with 50 ml of a 5% aqueous sodium bicarbonate solution, 50 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution and 50 ml of 50 water. The washed solution was then dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure, leaving a caramel-like material. A mixture of benzene and ethanol was added to this material, 55 causing the material to crystallize. 7.107 g of the desired 1-0- (4-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-2-yl) 2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranuronic acid methyl ester (compound 51) were obtained in the form of white powdery crystals receive. A further 450 mg of crystals were obtained from the mother liquor. 60 The melting point of the product was 141 ° C. Elemental analysis for C24H25O11N2F:

Berechnet: C 53,73 H 4,70 N 5,22 F 3,54% Calculated: C 53.73 H 4.70 N 5.22 F 3.54%

Gefunden: C 54,03 H 4,68 N5,03 F 3,56% Ultraviolettabsorptionsspektrum: Found: C 54.03 H 4.68 N5.03 F 3.56% ultraviolet absorption spectrum:

65 ?Wnax(50% 0,1-normale HCl, 50% CH3OH) 264 nm (s = 8200); A.max(50% CH3OH, 50% H2O) 264 nm (s = 8000) ; ^(50% 0,1-normale NaOH, 50% CH3OH) 265,5 nm (8 = 8200). 65? Wnax (50% 0.1 normal HCl, 50% CH3OH) 264 nm (s = 8200); A. max (50% CH3OH, 50% H2O) 264 nm (s = 8000); ^ (50% 0.1 normal NaOH, 50% CH3OH) 265.5 nm (8 = 8200).

11 11

650 006 650 006

b) 1 -0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopy-ranuronsäuremethylester c b) 1 -0- (4-Benzyloxy-5-fluoropyrimidin-2-yl) -ß-D-glucopy-ranuronic acid methyl ester c

OH OH

mMol) 1 -0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)- mmol) 1 -0- (4-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-2-yl) -

2,3,4-tri-O-acetyI-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester wurden in einem Gemisch aus 18 ml wasserfreiem Methanol und 12 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde unter Eiskühlung mit 5,5 ml einer 1-normalen methanolischen Natri-ummethylatlösung versetzt, worauf das Gemisch unter Rühren 1,5 Stunden lang stehen gelassen wurde. Als die Umsetzung beendet war, wurde 1-normale Salzsäure zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um den pH-Wert der Lösung auf ca. 7 herabzusetzen; das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat gelöst und die Äthylacetatlösung mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde hierauf durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei 5,8 g eines kristallinen Rückstandes erhalten wurden. Dieser Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung einer Kieselgel enthaltenden Säule (4 x 22 cm) unterworfen. Die mit 5 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform eluierten Fraktionen wurden gesammelt, worauf das Lösungsmittel durch Destillation entfernt wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Äthanol versetzt und ergab 2,735 g des gewünschten 1 -0-(4-Benzyloxy-5-fiuorpyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester (Verbindung 112) als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 146 bis 148 °C. 2,3,4-tri-O-acetyI-β-D-glucopyranuronic acid methyl ester were dissolved in a mixture of 18 ml of anhydrous methanol and 12 ml of methylene chloride. To the solution was added 5.5 ml of a 1-normal methanolic sodium methylate solution while cooling with ice, and the mixture was left under stirring for 1.5 hours. When the reaction was complete, 1-normal hydrochloric acid was added to the reaction mixture to lower the pH of the solution to about 7; the solvent was then removed by distillation under reduced pressure. The residue was dissolved in 50 ml of ethyl acetate and the ethyl acetate solution was washed with water and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was then removed by distillation under reduced pressure to obtain 5.8 g of a crystalline residue. This residue was subjected to column chromatography using a column (4 x 22 cm) containing silica gel. The fractions eluted with 5% by volume of methanol containing chloroform were collected and the solvent was removed by distillation. The residue thus obtained was mixed with ethanol and gave 2.735 g of the desired 1 -0- (4-benzyloxy-5-fiuorpyrimidin-2-yl) -ß-D-glucopyranuronic acid methyl ester (compound 112) as white crystals of melting point 146 to 148 ° C.

Elementaranalyse für C18H19O8N2F: Elemental analysis for C18H19O8N2F:

Berechnet: C 52,68 H 4,67 N6,83 F 4,63% Calculated: C 52.68 H 4.67 N6.83 F 4.63%

Gefunden: C 52,25 H 4,64 N7,03 F 4,36 Found: C 52.25 H 4.64 N7.03 F 4.36

Ultraviolettabsorptionsspektrum: Ultraviolet absorption spectrum:

WCHaOH) 265 nm (e = 7700). WCHaOH) 265 nm (e = 7700).

Beispiel 8 Example 8

l-0-(4-Benzyloxy-5-fiuorpyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranu- 1- 0- (4-benzyloxy-5-fiuorpyrimidin-2-yl) -ß-D-glucopyranu-

5 5

COOH COOH

OH OH

OH OH

821 mg (2,0 mMol) l-0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester (wie in Beispiel 7 beschrieben erhalten) wurden in 20 ml eines Gemisches aus 821 mg (2.0 mmol) of 1--0- (4-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-2-yl) -ß-D-glucopyranuronic acid methyl ester (as obtained in Example 7) were obtained in 20 ml of a mixture

Methanol, Wasser und konzentriertem wässrigem Ammoniak im Vol.-Verhältnis 6:3,9:0,1 gelöst; die Lösung wurde bei Raumtemperatur 21 Stunden lang gerührt. Dann wurden weitere 0,2 ml konzentriertes wässriges Ammoniak zu der Lösung gegeben, um den pH-Wert auf 10 bis 11 einzustellen; die resultierende Lösung wurde dann bei Raumtemperatur weitere 48 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde in einem kleinen Volumen Methanol gelöst und das Produkt durch präparative Dünnschichtchromatographie über Kieselgel abgetrennt. Das Produkt wurde durch Extraktion mit Methanol isoliert, mit Äthanol versetzt und der erhaltene pulvrige Rückstand durch Filtration isoliert, wobei 660 mg der gewünschten 1 -0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäure (Verbindung 113) als weisses Pulver vom Schmelzpunkt 155 bis 159 °C (unter Zersetzung) erhalten wurden. Methanol, water and concentrated aqueous ammonia in a volume ratio of 6: 3.9: 0.1 dissolved; the solution was stirred at room temperature for 21 hours. Then another 0.2 ml of concentrated aqueous ammonia was added to the solution to adjust the pH to 10-11; the resulting solution was then stirred at room temperature for an additional 48 hours. After the reaction was completed, the solvent was removed from the reaction mixture by distillation under reduced pressure, leaving a residue. This residue was dissolved in a small volume of methanol and the product was separated by preparative thin layer chromatography on silica gel. The product was isolated by extraction with methanol, ethanol was added and the powdery residue obtained was isolated by filtration, 660 mg of the desired 1 -0- (4-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-2-yl) -ß-D-glucopyranuronic acid ( Compound 113) was obtained as a white powder with a melting point of 155 to 159 ° C. (with decomposition).

Elementaranalyse für CnHnOs^F- 1,5H20: Elemental analysis for CnHnOs ^ F- 1,5H20:

Berechnet: C 48,23 H 4,76 N 6,62 F 4,49% Calculated: C 48.23 H 4.76 N 6.62 F 4.49%

Gefunden: C 48,23 H 5,13 N7,06 F 4,10% Found: C 48.23 H 5.13 N7.06 F 4.10%

Ultraviolettabsorptionsspektrum: Ultraviolet absorption spectrum:

?w(CH30H) 266 nm (e = 7800). ? w (CH30H) 266 nm (e = 7800).

Beispiel 9 Example 9

N-Methyl-1 -0-(4-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-ß-D-gluco-pyranuronsäureamid N-Methyl-1 -0- (4-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-2-yl) -ß-D-glucopyranuronic acid amide

CH CH

N N

O. O.

OH OH

OH OH

590 mg (1,1 mMol) l-0-(4-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäuremethylester wurden in 40 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Die Lösung wurde dann durch Einleiten von trockenem Methylamin in die Lösung mit Methylamin gesättigt. Nach Verschliessen des das Gemisch enthaltenden Gefässes mit einem Stopfen wurde das Gemisch 35 Stunden lang bei 0 °C gerührt. Als die Reaktion beendet war, wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand in wasserfreiem Äthanol suspendiert, worauf die Suspension 30 Minuten lang gerührt wurde. Das ausgefällte Pulver wurde durch Filtration gewonnen, mit wasserfreiem Äthanol gewaschen und getrocknet und ergab 378 mg des gewünschten N-Methyl-1 -0-(4-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-2-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamids (Verbindung 53) als weisses Pulver, das bei der Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Entwicklung mit 10 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform einen einzigen Flecken ergab. Der Schmelzpunkt der Verbindung betrug 181 bis 182 °C unter Zersetzung. 590 mg (1.1 mmol) of l-0- (4-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-2-yl) -2,3,4-tri-0-acetyl-β-D-glucopyranuronic acid methyl ester were dissolved in 40 ml of anhydrous methanol . The solution was then saturated with methylamine by bubbling dry methylamine into the solution. After the vessel containing the mixture was sealed with a stopper, the mixture was stirred at 0 ° C for 35 hours. When the reaction was over, the solvent was removed by distillation under reduced pressure, the residue thus obtained was suspended in anhydrous ethanol, and the suspension was stirred for 30 minutes. The precipitated powder was collected by filtration, washed with anhydrous ethanol and dried to give 378 mg of the desired N-methyl-1 -0- (4-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-2-yl) -ß-D-glucopyranuronic acid amide (compound 53 ) as a white powder, which gave a single spot in thin layer chromatography on silica gel with development with 10 vol .-% methanol containing chloroform. The melting point of the compound was 181 to 182 ° C with decomposition.

Elementaranalyse für C18H20O7N3F: Elemental analysis for C18H20O7N3F:

Berechnet: C 52,81 H 4,92 N 10,27 F 4,64% Calculated: C 52.81 H 4.92 N 10.27 F 4.64%

Gefunden: C 53,16 H 5,21 N 10,23 F 4,34% Found: C 53.16 H 5.21 N 10.23 F 4.34%

Ultraviolettabsorptionsspektrum: Ultraviolet absorption spectrum:

^WCHsOH) 265 nm (e = 7500). ^ WCHsOH) 265 nm (e = 7500).

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

650 006 650 006

12 12

Beispiel 10 Example 10

l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-galactopyranu-ronsäuremethylester a) l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-ace-tyl-ß-D-galactopyranuronsäuremethylester wîv»' l-0- (2-Benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -ß-D-galactopyranuronic acid methyl ester a) l-0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -2,3,4 -tri-0-ace-tyl-ß-D-galactopyranuronic acid methyl ester wîv »'

ch^o-co q o. ch ^ o-co q o.

vry ri oao vry ri oao

7,9 g des Silbersalzes von 02-Benzyl-5-fluoruracil wurden in 320 ml trockenem Toluol suspendiert, worauf ca. 90 ml des Lösungsmittels durch Destillation unter Verwendung eines Wasserabscheiders entfernt wurden, um das Wasser zu beseitigen. Die zurückbleibende Suspension Hess man abkühlen. Dann wurden 9,1 g 2,3,4-Tri-O-acetyl-l-brom-l-desoxy-a-D-galactopyranuronsäuremethylester zugesetzt, worauf das Gemisch 30 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt wurde. Nach Beendigung der Umsetzung wurden unlösliche Substanzen durch Filtration entfernt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde in 300 ml Äthylacetat gelöst und die resultierende Lösung nacheinander mit 200 ml Wasser, 300 ml 5 gew.-%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 200 ml 20 gew.-%iger wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Jede der wässrigen Waschflüssigkeiten wurde mit 200 ml Äthylacetat extrahiert, worauf die Äthylacetatlösungen vereinigt wurden. Die vereinigten Lösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde und ein karamellartiger Rückstand zurück-blieb. Dieser Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluie-rungsmittel gereinigt und ergab 10,1 g des gewünschten l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-galactopyranuronsäuremethylesters (Verbindung 80) als karamellartige Substanz, die bei der Dünnschichtchromatographie einen einzigen Flecken lieferte. 7.9 g of the silver salt of 02-benzyl-5-fluorouracil was suspended in 320 ml of dry toluene, after which approximately 90 ml of the solvent was removed by distillation using a water separator to remove the water. The remaining suspension was allowed to cool. Then 9.1 g of methyl 2,3,4-tri-O-acetyl-1-bromo-1-deoxy-a-D-galactopyranuronate was added and the mixture was heated to reflux for 30 minutes. After the completion of the reaction, insoluble substances were removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in 300 ml of ethyl acetate and the resulting solution was washed successively with 200 ml of water, 300 ml of 5% by weight aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 200 ml of 20% by weight aqueous sodium chloride solution. Each of the aqueous washes was extracted with 200 ml of ethyl acetate, and the ethyl acetate solutions were combined. The combined solutions were dried over anhydrous magnesium sulfate, after which the solvent was distilled off and a caramel-like residue remained. This residue was purified by column chromatography on silica gel using chloroform as the eluent to give 10.1 g of the desired 1- 0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -2,3,4-tri- 0-acetyl-ß-D-galactopyranuronic acid methyl ester (compound 80) as a caramel-like substance which gave a single spot in thin layer chromatography.

Elementaranalyse für C24H25O11N2F: Elemental analysis for C24H25O11N2F:

Berechnet: C 53,73 H 4,70 N 5,22 F 3,54% Calculated: C 53.73 H 4.70 N 5.22 F 3.54%

Gefunden: C 53,96 H 4,55 N 5,20 F 3,52% Found: C 53.96 H 4.55 N 5.20 F 3.52%

Ultraviolettabsorpitonsspektrum: Ultraviolet absorption spectrum:

^(0,01-normale HCl, CH3OH) 271 nm; ^ (0.01 normal HCl, CH3OH) 271 nm;

^(CHjOH) 271 nm; ^ (CHjOH) 271 nm;

?Wx(0,l -normale NaOH, CH3OH) 270 nm. ? Wx (0.1 normal NaOH, CH3OH) 270 nm.

b) 1 -0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-galactopy-ranuronsäuremethylester c6h5ch2 b) 1 -0- (2-Benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -ß-D-galactopy-ranuronic acid methyl ester c6h5ch2

Eine Lösung von Natriummethylat in Methanol wurde hergestellt, indem man 0,55 g metallisches Natrium in 160 ml wasserfreiem Methanol löste, und dann auf — 30 °C abgekühlt; diese Lösung wurde mit 6,44 g l-0-(2-Benzyloxy-5-fiu-5 orpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-galactopyranuronsäu-remethylester versetzt, worauf man das Gemisch unter wasserfreien Bedingungen 6 Stunden lang bei - 30 °C reagieren Hess. Dann wurde eine Lösung von 2,01 g Essigsäure in 10 ml wasserfreiem Methanol zugesetzt, worauf man sich über-10 zeugte, dass das Gemisch neutral reagierte. Das Gemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei sich ein karamellartiger Rückstand bildete, der danach in 90 ml Äthylacetat gelöst und einmal mit 100 ml einer wässrigen Phosphatpufferlösung (pH = 7,0) sowie zwei-15 mal mit 60 ml einer 10 gew.-%igen wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen wurde. Jede wässrige Waschflüssigkeit wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert, worauf die Äthylacetatlösungen vereinigt und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden. Darauf wurde das Lösungsmit-20 tel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Als der grösste Teil des Äthylacetates entfernt worden war, wurden 50 ml Isopropanol zu dem restlichen Gemisch gegeben, worauf dieses Lösungsmittel allmählich entfernt wurde. Als der Geruch von Äthylacetat vollständig verschwunden war, 25 wurde die weisse pulvrige Substanz, die ausfiel, durch Filtration isoliert und getrocknet und ergab 1,8 g des gewünschten l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-galactopyranu-ronsäuremethylesters (Verbindung 116). A solution of sodium methylate in methanol was prepared by dissolving 0.55 g of metallic sodium in 160 ml of anhydrous methanol and then cooling to -30 ° C; 6.44 g of 1-4 (2-benzyloxy-5-fiu-5 orpyrimidin-4-yl) -2,3,4-tri-0-acetyl-β-D-galactopyranuronic acid ester were added to this solution, whereupon the mixture is reacted for 6 hours at - 30 ° C. under anhydrous conditions. Then a solution of 2.01 g of acetic acid in 10 ml of anhydrous methanol was added, which was then verified that the mixture was neutral. The mixture was then evaporated to dryness under reduced pressure, a caramel-like residue being formed, which was then dissolved in 90 ml of ethyl acetate and once with 100 ml of an aqueous phosphate buffer solution (pH = 7.0) and twice with 15 ml with 60 ml of a 10 % by weight aqueous sodium chloride solution was washed. Each aqueous wash was extracted with 50 ml of ethyl acetate, the ethyl acetate solutions were combined and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was then removed by distillation under reduced pressure. When most of the ethyl acetate had been removed, 50 ml of isopropanol was added to the remaining mixture and this solvent was gradually removed. When the smell of ethyl acetate had completely disappeared, 25 the white powdery substance that precipitated was isolated by filtration and dried to give 1.8 g of the desired 1--0 (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) - β-D-galactopyranuronic acid methyl ester (compound 116).

Elementaranalyse für CisHis>OaN2F: Elemental analysis for CisHis> OaN2F:

30 Berechnet: C 52,68 H 4,67 N 6,83 F 4,63% 30 Calculated: C 52.68 H 4.67 N 6.83 F 4.63%

Gefunden: C 52,81 H 4,50 N6,91 F 4,42% Found: C 52.81 H 4.50 N6.91 F 4.42%

Ultraviolettabsorptionsspektrum : Ultraviolet absorption spectrum:

Xmax(H20) 270 nm. Xmax (H20) 270 nm.

35 Beispiel 11 35 Example 11

I-0-(2-Benzyloxy-5-fiuorpyrimidin-4-yl)-ß-D-galactopyranu-ronsäure I-0- (2-Benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -ß-D-galactopyranuronic acid

40 40

45 45

X ) X)

1,0 g l-0-(2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-galac-topyranuronsäuremethylester (wie in Beispiel 10 beschrieben erhalten) wurden in 23 ml eines Gemisches aus Methanol, 55 Wasser und konzentriertem wässrigem Ammoniak im Vol.-Verhältnis 6:3,9:0,1 gelöst, worauf man die Lösung 24 Stunden lang unter Rühren stehen Hess. Als die Umsetzung beendet war, wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 1,1 g 60 eines karamellartigen Rückstandes zurückblieben. Dieser Rückstand wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen und eine Fraktion, welche die gewünschte Verbindung enthielt, unter Verwendung von 35 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform als Entwicklungslö-65 sungsmittel abgetrennt. Diese Fraktion wurde mit Methanol extrahiert, worauf das Methanol aus dem Extrakt verdampft wurde, wobei ein karamellartiger Rückstand zurückblieb. Der Rückstand wurde mit Äthanol versetzt, worauf man das 1.0 g of methyl l-0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -ß-D-galac-topyranuronic acid (obtained as described in Example 10) was obtained in 23 ml of a mixture of methanol, 55 water and concentrated aqueous ammonia in a volume ratio of 6: 3.9: 0.1, and the solution is stirred for 24 hours. When the reaction was completed, the solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, leaving 1.1 g 60 of a caramel-like residue. This residue was subjected to preparative thin layer chromatography and a fraction containing the desired compound was separated using chloroform containing 35% by volume of methanol as a developing solvent. This fraction was extracted with methanol, and the methanol was evaporated from the extract, leaving a caramel-like residue. The residue was mixed with ethanol, whereupon the

13 13

650 006 650 006

Gemisch in einem Kühlschrank stehen liess; darauf fiel eine pulvrige Substanz aus und wurde anschliessend durch Filtration isoliert. Sie ergab die gewünschte l-0-(2-Benzyloxy-5-flu-orpyrimidin-4-yl)-ß-D-galactopyranuronsäure (Verbindung 117). Let mixture stand in a refrigerator; a powdery substance then precipitated out and was then isolated by filtration. It gave the desired 1- 0- (2-benzyloxy-5-fluoro-orpyrimidin-4-yl) -ß-D-galactopyranuronic acid (compound 117).

Elementaranalyse für CnHnOaNîF-ZHkO: Elemental analysis for CnHnOaNîF-ZHkO:

Berechnet: C 47,23 H 4,90 N6,48 F 4,39% Calculated: C 47.23 H 4.90 N6.48 F 4.39%

Gefunden: C 47,56 H 4,51 N6,32 F 4,21% Found: C 47.56 H 4.51 N6.32 F 4.21%

Ultraviolettabsorptionsspektrum: Ultraviolet absorption spectrum:

Xmax(H20) 269 nm. Xmax (H20) 269 nm.

Beispiel 12 Example 12

02-Benzyl-04-(2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluo-ruracil a) 02-Benzyl-04-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-desoxy-2-trichlorät-hoxycarbonylamino-ß-D-glucopyranosyI)-5-fluoruracil 02-benzyl-04- (2-amino-2-deoxy-ß-D-glucopyranosyl) -5-fluoro-ruracil a) 02-benzyl-04- (3,4,6-tri-0-acetyl-2- deoxy-2-trichlorät-hoxycarbonylamino-ß-D-glucopyranosyI) -5-fluorouracil

C C.

ACOCH2 ACOCH2

NH-C0-0CH-CC1 NH-C0-0CH-CC1

23,1 g (71 mMol) des Silbersalzes von 02-Benzyl-5-fluoru-racil wurden in 710 ml wasserfreiem Toluol, die mit Calcium-hydrid entwässert und destilliert worden waren, suspendiert; die Suspension wurde danach destilliert, bis 50 ml Toluol entfernt worden waren, um Wasser durch azeotrope Destillation zu beseitigen. Die Suspension wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Lösung von 33,6 g (71 mMol) 3,4,6-Tri-0-acetyl-2-desoxy-2-trichloräthoxycarbonylamino-2-a-D-glu-copyranosylbromid in 100 ml trockenem Toluol wurde zu der Suspension gegeben, worauf das Gemisch unter Rühren 15 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt wurde. Als die Reaktion beendet war, wurden unlösliche Substanzen abfiltriert, worauf das Filtrat durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und getrocknet wurde. Dabei bildete sich ein karamellartiger Rückstand, der in 500 ml Äthylacetat gelöst und dann nacheinander mit 300 ml einer 5 gew.-%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und 500 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen wurde. Nach dem Abfiltrieren von unlöslichen Substanzen wurde die organische Phase mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wurde. Dabei wurden 43,2 g des gewünschten 02-Benzyl-04-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-desoxy-2-trichloräthoxycar-bonylamino-ß-D-glucopyranosyl) -5-fluoruracils (Verbindung 94) als karamellartige Substanz erhalten. Diese Substanz wurde ohne weitere Reinigung im folgenden Beispiel 44 verwendet, aber für die Analyse wurde sie durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 1 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt. 23.1 g (71 mmol) of the silver salt of 02-benzyl-5-fluoru-racil were suspended in 710 ml of anhydrous toluene, which had been dehydrated and distilled with calcium hydride; the suspension was then distilled until 50 ml of toluene was removed to remove water by azeotropic distillation. The suspension was then cooled to room temperature. A solution of 33.6 g (71 mmol) of 3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoxy-2-trichloroethoxycarbonylamino-2-aD-glu-copyranosyl bromide in 100 ml of dry toluene was added to the suspension, whereupon the mixture was heated to reflux with stirring for 15 minutes. When the reaction was over, insoluble substances were filtered off, and the filtrate was concentrated by evaporation under reduced pressure and dried. A caramel-like residue formed, which was dissolved in 500 ml of ethyl acetate and then washed successively with 300 ml of a 5% by weight aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 500 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution. After filtering off insoluble substances, the organic phase was dried with anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 43.2 g of the desired 02-benzyl-04- (3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoxy-2-trichloroethoxycar-bonylamino-ß-D-glucopyranosyl) -5-fluorouracil (compound 94 ) obtained as a caramel-like substance. This substance was used in the following Example 44 without further purification, but for analysis it was purified by column chromatography on silica gel using chloroform containing 1% by volume of methanol as an eluent.

Ultraviolettabsorpitonsspektrum: Ultraviolet absorption spectrum:

^■max(0,l-normale HCl in CHsOH) 270 nm (£ = 6950); Xmax(CH3OH) 271 nm (e = 7260); ^ ■ max (0.1-normal HCl in CHsOH) 270 nm (£ = 6950); Xmax (CH3OH) 271 nm (e = 7260);

^max(0.1 -normale NaOH in CH3OH) 272 nm (e = 7310). ^ max (0.1 normal NaOH in CH3OH) 272 nm (e = 7310).

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb), 8 (ppm): 6,30 (Dublett, H in der l'-Stellung, J|<_2' = 8,5 Hz) Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCb), 8 (ppm): 6.30 (doublet, H in the 1'-position, J | <_2 '= 8.5 Hz)

Elementaranalyse für C26H270uN3CbF- HCHCb: Berechnet: C 43,77 H 3,81 N5,81 F 2,56% Elemental analysis for C26H270uN3CbF- HCHCb: Calculated: C 43.77 H 3.81 N5.81 F 2.56%

Gefunden: C 43,88 H 3,66 N 6,04 F 2,56% Found: C 43.88 H 3.66 N 6.04 F 2.56%

b) 02-Benzyl-04-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil b) 02-benzyl-04- (3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -5-fluorouracil

ACOCH2 ACOCH2

NH, NH,

worin Ac = Acetyl where Ac = acetyl

43,2 g (63,0 mMol) des in Stufe a) erhaltenen rohen 02-Benzyl-04-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-desoxy-2-trichloräthoxycar-bonylamino-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracils wurden in 200 ml 80%iger Essigsäure gelöst. Inzwischen wurden 20,4 g (31,5 mMol) Zinkstaub in 330 ml 80%iger Essigsäure suspendiert, ca. 5 Minuten lang gerührt und mit Eis auf ca. 20 °C abgekühlt. Die Lösung wurde dann unter Rühren zu der Suspension gegeben und das Gemisch nach der Zugabe von 80%iger Essigsäure weitere 70 Minuten lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden unlösliche Substanzen abfiltriert, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft wurde. Es wurde ein Rückstand erhalten, der in 300 ml Äthylacetat gelöst und dann der Reihe nach mit 300 ml Eiswasser, mit 500 ml 5 gew.-%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, mit 200 ml Wasser und mit 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen wurde. Jede der wässrigen Waschflüssigkeiten wurde mit 100 ml Äthylacetat extrahiert, worauf alle Äthylacetatlösungen vereinigt und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden; darauf wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in 200 ml Äthanol gelöst und die Lösung destilliert, um ihr Volumen auf ca. 100 ml zu verringern; danach liess man die Lösung über Nacht bei ca. 5 °C stehen. Die Kristalle, die ausfielen, wurden abfiltriert und getrocknet und ergaben 14,38 g des gewünschten 02-Benzyl-04-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracils (Verbindung 118) in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 141 bis 142 °C. 43.2 g (63.0 mmol) of the crude 02-benzyl-04- (3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoxy-2-trichloroethoxycar-bonylamino-β-D-) obtained in stage a) glucopyranosyl) -5-fluorouracils were dissolved in 200 ml of 80% acetic acid. In the meantime, 20.4 g (31.5 mmol) of zinc dust were suspended in 330 ml of 80% acetic acid, stirred for about 5 minutes and cooled to about 20 ° C. with ice. The solution was then added to the suspension with stirring and the mixture was stirred for a further 70 minutes after the addition of 80% acetic acid. After the completion of the reaction, insoluble substances were filtered off, and the solvent was evaporated under reduced pressure. A residue was obtained, which was dissolved in 300 ml of ethyl acetate and then washed in turn with 300 ml of ice water, with 500 ml of 5% by weight aqueous sodium hydrogen carbonate solution, with 200 ml of water and with 200 ml of saturated saline. Each of the aqueous washes was extracted with 100 ml of ethyl acetate, after which all of the ethyl acetate solutions were combined and then dried over anhydrous magnesium sulfate; the solvent was then distilled off. The residue was dissolved in 200 ml of ethanol and the solution was distilled to reduce its volume to about 100 ml; the solution was then left to stand at about 5 ° C. overnight. The crystals that precipitated were filtered off and dried to give 14.38 g of the desired 02-benzyl-04- (3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl ) -5-fluorouracils (compound 118) in the form of colorless crystals with a melting point of 141 to 142 ° C.

Ultraviolettabsorptionsspektrum : Ultraviolet absorption spectrum:

^max(0,l -normale HCl in CH3OH) 270 nm (s = 6900); Àmax(CH30H) 271 nm (e = 6990); ^ max (0.1 normal HCl in CH3OH) 270 nm (s = 6900); Àmax (CH30H) 271 nm (e = 6990);

^max(05l-normale NaOH in CH3OH) 270 nm (e = 6880). ^ max (05l-normal NaOH in CH3OH) 270 nm (e = 6880).

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb), 8(ppm): 8,24 (Dublett, H in der 6-Stellung, J6h_f = 2,0 Hz); 5,90 (Dublett, H in der l'-Stellung, Jr_y = 8,5 Hz); 5,40 (Singulett, -CH_-CsHs). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCb), 8 (ppm): 8.24 (doublet, H in 6-position, J6h_f = 2.0 Hz); 5.90 (doublet, H in the 1'-position, Jr_y = 8.5 Hz); 5.40 (singlet, -CH_-CsHs).

Elementaranalyse für C23H26O9N3F: Elemental analysis for C23H26O9N3F:

Berechnet: C 54,44 H 5,16 N8,28 F 3,74% Calculated: C 54.44 H 5.16 N8.28 F 3.74%

Gefunden: C 54,18 H 5,44 N 8,28 F 3,45% Found: C 54.18 H 5.44 N 8.28 F 3.45%

• c) 02-Benzyl-04-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil-hydrochlorid • c) 02-Benzyl-04- (3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-deoxy-ß-D-glucopyranosyl) -5-fluorouracil hydrochloride

3,04 g (6 mMol) 02-Benzyl-04-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil, das wie in Stufe b beschrieben erhalten wurde, wurden in 160 ml Aceton gelöst; eine Lösung von 1,96 ml Diäthyläther, die 0,95 3.04 g (6 mmol) 02-benzyl-04- (3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -5-fluorouracil, as described in step b was dissolved in 160 ml of acetone; a solution of 1.96 ml of diethyl ether, the 0.95

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

650 006 650 006

14 14

Äquivalente Chlorwasserstoff enthielten, in 40 ml Aceton wurde zugetropft. Als die Umsetzung beendet war, wurde der erzeugte weisse Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet und ergab 2,67 g des gewünschten Produktes in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 172 °C (unter Zersetzung). Das Filtrat wurde eingeengt, wobei ein kristalliner Rückstand zurückblieb, der mit 200 ml Aceton versetzt wurde. Weitere 378 mg des gewünschten Produktes wurden durch Abfiltrieren des Rückstandes, Waschen mit Aceton und Trocknen erhalten. Auch dieses Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 171 bis 172 °C (unter Zersetzung). Equivalent hydrogen chloride contained, was added dropwise in 40 ml of acetone. When the reaction was complete, the white precipitate produced was filtered off, washed with acetone and dried and gave 2.67 g of the desired product in the form of white crystals with a melting point of 171 to 172 ° C. (with decomposition). The filtrate was concentrated, leaving a crystalline residue to which 200 ml of acetone were added. A further 378 mg of the desired product were obtained by filtering off the residue, washing with acetone and drying. This product also had a melting point of 171 to 172 ° C (with decomposition).

Ultraviolettabsorptionsspektrum : Ultraviolet absorption spectrum:

^max(CH30H) 270 nm (e = 7030). ^ max (CH30H) 270 nm (e = 7030).

Magnetisches Kernresonanzspektrum (Dimethylsulfoxyd-ds), ô(ppm): Nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide-ds), ô (ppm):

8,63 (Dublett, H in der 6-Stellung, J6h-f=2,7 Hz); 6,78 (dublett, H in der l'-Stellung, Ji'_2' = 8,5 Hz). 8.63 (doublet, H in 6-position, J6h-f = 2.7 Hz); 6.78 (doublet, H in the 1'-position, Ji'_2 '= 8.5 Hz).

Elementaranalyse für C23H2609N3F-HCl: Elemental analysis for C23H2609N3F-HCl:

Berechnet: C 50,79 H 5,00 N7,73 Cl 6,52 F 3,49% Gefunden: C 50,84 H 4,98 N7,80 Cl 6,55 F 3,30% Calculated: C 50.79 H 5.00 N7.73 Cl 6.52 F 3.49% Found: C 50.84 H 4.98 N7.80 Cl 6.55 F 3.30%

d) 02-Benzyl-04-(2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl) -5-fluoruracil d) 02-benzyl-04- (2-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -5-fluorouracil

PH PH

OH OH

NH. NH.

2 2nd

2,06 g (4 mMol) 02-BenzyI-04-(3,4,6-tri-0-acetyI-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil wurden in einem Gemisch aus 30 ml wasserfreiem Methanol und 20 ml Methylenchlorid gelöst, worauf die Lösung auf -35 °C abgekühlt wurde. 8 ml einer 1-normalen methanolischen Natriummethy-latlösung wurden zugesetzt, worauf das Gemisch 2 Stunden lang auf einer Temperatur von —30 bis — 25 °C gehalten wurde. Am Ende dieser Zeit wurde die Lösung auf - 40 °C abgekühlt und mit 10 ml wasserfreiem Methanol in 528 mg Essigsäure versetzt. Eine Lösung von wasserfreiem Methanol in 0,1 ml Essigsäure wurde zugetropft, um den pH-Wert auf 6 bis 7 einzustellen, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft wurde, wobei ein gelartiger Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde mit 50 ml einer 0,1-normalen Phosphorsäurepufferlösung und 50 ml Äthylacetat versetzt, worauf das Gemisch gut gerührt wurde. Es bildete sich ein Niederschlag, der zerkleinert, abfiltriert, mit je 20 ml Äthylacetat und Wasser gewaschen und dann getrocknet wurde und 597 mg des gewünschten 02-Benzyl-04-(2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracils in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 124 bis 126 °C (unter Zersetzung) ergab. 2.06 g (4 mmol) of 02-BenzyI-04- (3,4,6-tri-0-acetyI-2-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -5-fluorouracil were mixed out 30 ml of anhydrous methanol and 20 ml of methylene chloride were dissolved, after which the solution was cooled to -35 ° C. 8 ml of a 1 normal methanolic sodium methyl solution was added and the mixture was kept at a temperature of -30 to -25 ° C for 2 hours. At the end of this time, the solution was cooled to -40 ° C. and 10 ml of anhydrous methanol in 528 mg of acetic acid were added. A solution of anhydrous methanol in 0.1 ml of acetic acid was added dropwise to adjust the pH to 6 to 7, and the solvent was evaporated under reduced pressure, leaving a gel-like residue. 50 ml of a 0.1 normal phosphoric acid buffer solution and 50 ml of ethyl acetate were added to this residue, and the mixture was stirred well. A precipitate formed, which was crushed, filtered off, washed with 20 ml each of ethyl acetate and water and then dried, and 597 mg of the desired 02-benzyl-04- (2-amino-2-deoxy-ß-D-glucopyranosyl) - 5-fluorouracils in the form of white crystals of melting point 124 to 126 ° C (with decomposition).

Ultraviolettabsorptionsspektrum : Ultraviolet absorption spectrum:

Xmax(CH30H) 270 nm (s = 6930). Xmax (CH30H) 270 nm (s = 6930).

Magnetisches Kernresonanzspektrum (Dimethylsulfoxyd-de), 8(ppm)) Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (Dimethylsulfoxyd-de), 8 (ppm))

8,50 (Dublett, H in der 6-Stellung, J6h-f=2,5 Hz); 5,83 (Dublett, H in der l'-Stellung, = 8,0 Hz); 5,40 (Singulett, -CH.z-CsHs). 8.50 (doublet, H in 6-position, J6h-f = 2.5 Hz); 5.83 (doublet, H in the 1'-position, = 8.0 Hz); 5.40 (singlet, -CH.z-CsHs).

Elementaranalyse für C17H20O6N3F: Elemental analysis for C17H20O6N3F:

Berechnet: C 53,54 H 5,29 N 11,02 F 4,93% Calculated: C 53.54 H 5.29 N 11.02 F 4.93%

Gefunden: C 53,54 H 5,45 NI 1,03 F 4,51% Found: C 53.54 H 5.45 NI 1.03 F 4.51%

Beispiel 13 Example 13

04-Benzyl-02-(2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluo-ruracil a) 04-Benzyl-02(3,4,6-tri-0-acetyl-2-desoxy-2-trichlorät-hoxycarbonylamino-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil 04-benzyl-02- (2-amino-2-deoxy-ß-D-glucopyranosyl) -5-fluoro-ruracil a) 04-benzyl-02 (3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoxy -2-trichloro-hoxycarbonylamino-ß-D-glucopyranosyl) -5-fluorouracil

AoOCH, AoOCH,

OAc worin Ac = Acetyl OAc where Ac = acetyl

10,8 g (33 mMol) des Silbersalzes von 04-Benzyl-5-fluor-uracil wurden in 330 ml wasserfreiem Toluol, die mit Calcium-hydrid entwässert und dann destilliert worden waren, suspendiert. Die Suspension wurde dann erhitzt, um ca. 30 ml Toluol abzudestillieren und so Wasser durch azeotrope Destillation zu entfernen; die Suspension wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Darauf wurde die Suspension mit einer Lösung von 17,9 g (33 mMol) 3,4,6-Tri-O-acetyl-2-desoxy-2-trichloräthoxycarbonylamino-a-D-glucopyrano-sylbromid in 30 ml wasserfreiem Toluol versetzt, worauf das Gemisch 30 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt wurde. Als die Umsetzung beendet war, wurde der kristalline Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst und einmal mit 150 ml 5 gew.-%iger wässriger Natriumhydro-gencarbonatlösung sowie zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen. Jede der wässrigen Waschflüssigkeiten wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert, worauf die Äthylacetatlösungen vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 26,3 g des gewünschten 04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-desoxy-2-trichloräthoxycarbonyIamino-ß-D-gIucopyrano-syl)-5-fluoruracils als rohes karamellartiges Produkt erhalten wurden. Zwecks Identifizierung wurde dieses rohe Produkt durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung vonl Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform als Eluie-rungsmittel gereinigt. Es wurde jedoch ohne weitere Reinigung als Ausgangsmaterial im folgenden Beispiel 51 verwendet. 10.8 g (33 mmol) of the silver salt of 04-benzyl-5-fluorouracil was suspended in 330 ml of anhydrous toluene, which had been dehydrated with calcium hydride and then distilled. The suspension was then heated to distill off about 30 ml of toluene and thus remove water by azeotropic distillation; the suspension was then cooled to room temperature. A solution of 17.9 g (33 mmol) of 3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-2-trichloroethoxycarbonylamino-aD-glucopyrano-sylbromide in 30 ml of anhydrous toluene was then added to the suspension, whereupon the The mixture was heated to reflux for 30 minutes. When the reaction was over, the crystalline precipitate was filtered off and the filtrate was distilled under reduced pressure. The residue was dissolved in 200 ml of ethyl acetate and washed once with 150 ml of 5% by weight aqueous sodium hydrogen carbonate solution and twice with 200 ml of water. Each of the aqueous washes was extracted with 50 ml of ethyl acetate, whereupon the ethyl acetate solutions were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was then distilled off, 26.3 g of the desired 04-benzyl-02- (3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoxy-2-trichloroethoxycarbonyamino-β-D-glucopyrano-syl) -5 -fluoruracils were obtained as a raw caramel-like product. For identification, this crude product was purified by chromatography on silica gel using chloroform containing 1% by volume of methanol as the eluent. However, it was used as the starting material in Example 51 below without further purification.

Ultraviolettabsorptionsspektrum : Ultraviolet absorption spectrum:

}i_max(0,l-normale HCl in CH3OH) 265 nm (e= 6900); ATOax(H20/CH30H) 265 nm (e= 8200); } i_max (0.1 normal HCl in CH3OH) 265 nm (e = 6900); ATOax (H20 / CH30H) 265 nm (e = 8200);

Ä-max(0,l-normale NaOH in CH3OH) 266 nm (s = 8000). A max (0.1 normal NaOH in CH3OH) 266 nm (s = 8000).

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCb), 8(ppm): 8,48 (Dublett, H in der 6-Stellung, J6h-f = 2,6 Hz); 6,18 (Dublett, H in der l'-Stellung, Jr_2' = 9,0 Hz); 5,55 (Singulett, -CH_2-CöH5). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCb), 8 (ppm): 8.48 (doublet, H in 6-position, J6h-f = 2.6 Hz); 6.18 (doublet, H in the 1'-position, Jr_2 '= 9.0 Hz); 5.55 (singlet, -CH_2-CöH5).

Elementaranalyse für C26H27O11 NsCbF- '/sCHCb ■ 0,5CH3OH : Elemental analysis for C26H27O11 NsCbF- '/ sCHCb ■ 0.5CH3OH:

Berechnet: C 44,80 H 4,11 N 5,89 Cl 16,76 F 2,66% Gefunden: C 44,63 H 3,82 N 5,57 Cl 16,72 F 2,41% Calculated: C 44.80 H 4.11 N 5.89 Cl 16.76 F 2.66% Found: C 44.63 H 3.82 N 5.57 Cl 16.72 F 2.41%

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

15 15

650 006 650 006

b) 04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil b) 04-benzyl-02- (3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -5-fluorouracil

■H, ■ H,

AoOÇH, AoOÇH,

OAc worin Ac = Acetyl OAc where Ac = acetyl

9,8 g (150 mMol) Zinkstaub wurden in 250 ml 80%iger Essigsäure suspendiert, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt und auf ca. 20 °C abgekühlt wurde. Die resultierende Suspension wurde mit einer Lösung von 20,5 g (30 mMol) des in Beispiel 50 erhaltenen rohen 04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-desoxy-2-trichloräthoxycarbonyl-amino-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracils in 80 ml 80%iger Essigsäure versetzt; dann wurde das Gemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden unlösliche Substanzen abfiltriert, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wobei ein karamellähnlicher Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde in 350 ml Äthylacetat gelöst und einmal mit je 300 ml Eiswasser, 300 ml einer wässrigen Natriumhydro-gencarbonatlösung bzw. 300 ml Eiswasser gewaschen. Jede der wässrigen Waschflüssigkeiten wurde mit 100 ml Äthylacetat extrahiert, worauf die Äthylacetatlösungen vereinigt wurden. Die vereinigten Lösungen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Es wurde ein Rückstand erhalten, der in Äthanol gelöst wurde. Die Äthanollösung wurde eingeengt, wobei sich Kristalle bildeten, die abfiltriert wurden und 10,7 g des gewünschten 04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracils (Verbindung 120) vom Schmelzpunkt 61 bis 62 °C ergaben. 9.8 g (150 mmol) of zinc dust were suspended in 250 ml of 80% acetic acid, whereupon the mixture was stirred at room temperature and cooled to about 20 ° C. The resulting suspension was treated with a solution of 20.5 g (30 mmol) of the crude 04-benzyl-02- (3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoxy-2-trichloroethoxycarbonylamino) obtained in Example 50 -ß-D-glucopyranosyl) -5-fluorouracils in 80 ml of 80% acetic acid; then the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the completion of the reaction, insoluble substances were filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure, leaving a caramel-like residue. This residue was dissolved in 350 ml of ethyl acetate and washed once with 300 ml of ice water, 300 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution or 300 ml of ice water. Each of the aqueous washes was extracted with 100 ml of ethyl acetate, and the ethyl acetate solutions were combined. The combined solutions were dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off. A residue was obtained which was dissolved in ethanol. The ethanol solution was concentrated to form crystals which were filtered off and 10.7 g of the desired 04-benzyl-02- (3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino2-deoxy-β-D-glucopyranosyl ) -5-fluorouracils (compound 120) from melting point 61 to 62 ° C.

Ultraviolettabsorptionsspektrum: Ultraviolet absorption spectrum:

?Wx(0,l -normale HCl in CH3OH) 263,5 nm (e= 8300); Àmax(H20/CH30H) 265 nm (e = 8200); ? Wx (0.1 normal HCl in CH3OH) 263.5 nm (e = 8300); Àmax (H20 / CH30H) 265 nm (e = 8200);

^raax(05l -normale NaOH in CH3OH) 265 nm (e= 8200). ^ raax (05l normal NaOH in CH3OH) 265 nm (e = 8200).

Magnetisches Kernresonanzspektrum (Dimethylsulfoxyd-dö), 8(ppm): Nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide-dö), 8 (ppm):

8,49 (Dublett, H in der 6-Stellung, J6H_F = 2,6 Hz); 5,94 (Dublett, H in der l'-Stellung, Jv_v = 8,5 Hz); 5,58 (Singulett,-CH_2-C6Hs). 8.49 (doublet, H in 6-position, J6H_F = 2.6 Hz); 5.94 (doublet, H in the 1'-position, Jv_v = 8.5 Hz); 5.58 (singlet, -CH_2-C6Hs).

Elementaranalyse für C23H26O9N3F-0,5C2HsOH: Berechnet: C 54,34 H 5,51 N 7,92 F 3,58% Elemental analysis for C23H26O9N3F-0.5C2HsOH: Calculated: C 54.34 H 5.51 N 7.92 F 3.58%

Gefunden: C 53,91 H 5,31 N8,00 F 3,50% Found: C 53.91 H 5.31 N8.00 F 3.50%

c) 04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil-hydrochlorid c) 04-Benzyl-02- (3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -5-fluorouracil hydrochloride

9,3 g (18,3 mMol) 04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluorurcil (wie in Stufe b beschrieben erhalten) wurden in einem Gemisch aus 60 ml Aceton und 30 ml Diäthyläther gelöst. Dann wurde die Lösung unter Eiskühlung mit einer ätherischen Lösung, die ein Äquivalent Chlorwasserstoff enthielt, versetzt. Als die Umsetzung beendet war, wurden ca. 80 ml Aceton zu dem Reaktionsgemisch gegeben, wodurch Kristalle ausfielen. 9.3 g (18.3 mmol) 04-benzyl-02- (3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino-2-deoxy-ß-D-glucopyranosyl) -5-fluorourcil (as in Obtained step b) were dissolved in a mixture of 60 ml of acetone and 30 ml of diethyl ether. Then an ethereal solution containing one equivalent of hydrogen chloride was added to the solution while cooling with ice. When the reaction was over, about 80 ml of acetone was added to the reaction mixture, whereby crystals precipitated.

Diese Kristalle wurden zerkleinert, abfiltriert, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet und ergaben 8,5 g des gewünschten 04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracilhydro-chlorids in Form von weissen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 157 bis 159 CC (unter Zersetzung). These crystals were crushed, filtered, washed with acetone and then dried to give 8.5 g of the desired 04-benzyl-02- (3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino2-deoxy-ß-D- glucopyranosyl) -5-fluorouracil hydrochloride in the form of white crystals with a melting point of 157 to 159 CC (with decomposition).

Ultraviolettabsorptionsspektrum: Ultraviolet absorption spectrum:

A.max(CH30H) 263 nm (e = 7600). A. max (CH30H) 263 nm (e = 7600).

Magnetisches Kernresonanzspektrum (Dimethylsulfoxyd-de), ô(ppm): Magnetic nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide-de), ô (ppm):

8,55 (Dublett, H in der 6-Stellung, J6h_f = 2,5 Hz); 6,57 (Dublett, H in der l'-Stellung, J_v_2> = 8,0 Hz); 5,61 (Singulett, -CHz-CeHs). 8.55 (doublet, H in 6-position, J6h_f = 2.5 Hz); 6.57 (doublet, H in the 1'-position, J_v_2> = 8.0 Hz); 5.61 (singlet, -CHz-CeHs).

Elementaranalyse für C23H26O9N3F• HCl : Elemental analysis for C23H26O9N3F • HCl:

Berechnet: C 50,48 H 5,00 N 7,73 C16,51 F 3,49% Gefunden: C 50,48 H 5,03 N 7,55 Cl 6,50 "F3,28% Calculated: C 50.48 H 5.00 N 7.73 C16.51 F 3.49% Found: C 50.48 H 5.03 N 7.55 Cl 6.50 "F3.28%

d) 04-Benzyl-02-(2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)--5-fluorurcil d) 04-benzyl-02- (2-amino-2-deoxy-ß-D-glucopyranosyl) - 5-fluorourcil

CH CH

NH', NH ',

2,18 g (4 mMol) 04-Benzyl-02-(3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino2-desoxy-ß-D-glucopyranosyl)-5-fluoruracil-hydro-chlorid (erhalten wie in Stufe c) beschrieben) wurden in 50 ml wasserfreiem Methanol gelöst, worauf die Lösung auf -30 °C abgekühlt wurde. Durch Zugabe von 4 ml (1 Äquivalent) einer 1-normalen methanolischen Natriummethylatlö-sung fiel ein weisser Niederschlag der freien Aminoverbindung aus, der durch weitere Zugabe von 30 ml Methylenchlorid gelöst wurde. 8 ml (2 Äquivalente) einer 1-normalen Lösung von Natriummethylat in Methanol wurden dann zugesetzt, worauf das Gemisch 3,5 Stunden lang bei 2.18 g (4 mmol) of 04-benzyl-02- (3,4,6-tri-0-acetyl-2-amino2-deoxy-ß-D-glucopyranosyl) -5-fluorouracil hydrochloride (obtained as described in step c)) were dissolved in 50 ml of anhydrous methanol, whereupon the solution was cooled to -30 ° C. By adding 4 ml (1 equivalent) of a 1-normal methanolic sodium methylate solution, a white precipitate of the free amino compound precipitated, which was dissolved by further addition of 30 ml of methylene chloride. 8 ml (2 equivalents) of a 1 normal solution of sodium methylate in methanol was then added and the mixture was stirred for 3.5 hours

— 30 ± 5 °C gerührt wurde. Nach Abkühlen der Lösung auf - 30 ± 5 ° C was stirred. After cooling the solution

— 40 °C wurden 10 ml wasserfreies Methanol, die 625 mg (10,4 mMol) Essigsäure enthielten, zugetropft. Das Gemisch . wurde dann unter vermindertem Druck destilliert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der mit 30 ml einer 1 -molaren Phosphorsäurepufferlösung (pH = 6,5) versetzt wurde, so dass sich Kristalle bildeten. Diese Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergaben 1,53 g des gewünschten 04-Benzyl-02-(2-amino-2-desoxy-ß-D-glucopy-ranosyl)-5-fluoruracils als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 116 bis 119 °C. - 40 ° C, 10 ml of anhydrous methanol containing 625 mg (10.4 mmol) of acetic acid was added dropwise. The mixture. was then distilled under reduced pressure to obtain a residue, to which 30 ml of a 1 molar phosphoric acid buffer solution (pH = 6.5) was added so that crystals were formed. These crystals were filtered off, washed with water and dried and gave 1.53 g of the desired 04-benzyl-02- (2-amino-2-deoxy-ß-D-glucopy-ranosyl) -5-fluorouracils as white crystals of melting point 116 to 119 ° C.

Ultraviolettabsorptionsspektrum: Ultraviolet absorption spectrum:

Ä-max((U -normale HCl) 262 nm (e = 8100); Λ max ((U normal HCl) 262 nm (e = 8100);

A.max(H20/CH30H) 264 nm (e = 7900); A. max (H20 / CH30H) 264 nm (e = 7900);

^-max(0,1 -normale NaOH) 265 nm (e = 8000). ^ -max (0.1 -normal NaOH) 265 nm (e = 8000).

Magnetisches Kernresonanzspektrum (Dimethylsulfoxyd-dö), 5(ppm): Magnetic nuclear magnetic resonance spectrum (dimethyl sulfoxide-dö), 5 (ppm):

8,50 (Dublett, H in der 6-Stellung, J6H_F = 2,5 Hz); 5,80 (Dublett, H in der l'-Stellung, J|^2' = 8,5 Hz); 5,55 (Singulett, -CH_2C6H5). 8.50 (doublet, H in 6-position, J6H_F = 2.5 Hz); 5.80 (doublet, H in the 1'-position, J | ^ 2 '= 8.5 Hz); 5.55 (singlet, -CH_2C6H5).

Elementaranalyse für Cn^oOeNsF^^O-'Ä^HPO-t: Berechnet: C 44,29 H 5,30 N9,12 F 4,12% Elemental analysis for Cn ^ oOeNsF ^^ O-'Ä ^ HPO-t: Calculated: C 44.29 H 5.30 N9.12 F 4.12%

Gefunden: C 43,76 H 5,34 N9,58 F 4,29% Found: C 43.76 H 5.34 N9.58 F 4.29%

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

650 006 650 006

Beispiel 14 Example 14

N-Methyl-1 -0-(2-benzyloxy-5-fIuorpyrimidin-4-yl)-ß-D-gluco-pyranuronsäureamid a) N-Methyl-1 -0-(2-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäureamid worin Ac = Acetyl N-methyl-1 -0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -ß-D-glucopyranuronic acid amide a) N-methyl-1 -0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidine-4- yl) -2,3,4-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranuronamide in which Ac = acetyl

3,27 g (10 mMol) des Silbersalzes von 02-Benzyl-5-fluo-rurcil wurden in 130 ml trockenem Xylol, das mit Calciumhy-drid entwässert und destilliert worden war, suspendiert; ca. 30 ml des Lösungsmittels wurden dann unter Verwendung eines Wasserabscheiders abdestilliert, um Wasser aus der Suspension zu entfernen, worauf man das restliche Gemisch sich abkühlen liess. Danach wurden 3,96 g (10 mMol) 2,3,4-Tri-O-acetyl-l-brom-l-desoxy-N-methyl-a-D-glucopyra-nuronsäureamid zu der Suspension gegeben, worauf das Gemisch 5 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt wurde. Als die Umsetzung beendet war, wurden unlösliche Materialien abfiltriert, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde, wobei ein Rückstand zurückblieb. Dieser Rückstand wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst und dann zuerst mit einer 5 gew.-%igen wässrigen Natriumhydro-gencarbonatlösung und dann mit einer 20 gew.-%igen wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Jede der wässrigen Waschflüssigkeiten wurde mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Danach wurden die Äthylacetatlösungen vereinigt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, wobei ein karamellartiger Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde ohne weitere Reinigung im folgenden Beispiel 58 verwendet. Für Analysenzwecke wurden jedoch Teile des Mate16 3.27 g (10 mmol) of the silver salt of 02-benzyl-5-fluorourcil were suspended in 130 ml of dry xylene, which had been dehydrated and distilled with calcium hydride; About 30 ml of the solvent was then distilled off using a water separator to remove water from the suspension, after which the remaining mixture was allowed to cool. Thereafter, 3.96 g (10 mmol) of 2,3,4-tri-O-acetyl-1-bromo-1-deoxy-N-methyl-aD-glucopyra-nuronic acid amide was added to the suspension, followed by the mixture for 5 minutes was heated to reflux. When the reaction was completed, insoluble materials were filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure, leaving a residue. This residue was dissolved in 200 ml of ethyl acetate and then washed first with a 5% by weight aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with a 20% by weight aqueous sodium chloride solution. Each of the aqueous washes was extracted with 100 ml of ethyl acetate. Thereafter, the ethyl acetate solutions were combined and dried with anhydrous magnesium sulfate. Then the solvent was removed by distillation to obtain a caramel-like residue. This residue was used in Example 58 below without further purification. However, parts of the Mate16 were used for analysis purposes

rials durch Säulenchromatogrphie über Kieselgel unter Eluie-ren mit Chloroform gereinigt, wobei man das gewünschte N-Methyl-l-0-(2-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-2,3,4-tri-O-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäureamid (Verbindung 27) als 5 chromatographisch reine, karamellähnliche Substanz erhielt. Elementaranalyse fr C24H26O10N3F: rials purified by column chromatography on silica gel eluting with chloroform, giving the desired N-methyl-1- 0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -2,3,4-tri-O-acetyl -ß-D-glucopyranuronic acid amide (compound 27) as 5 chromatographically pure, caramel-like substance. Elemental analysis for C24H26O10N3F:

Berechnet: C 53,83 H 4,89 N7,85 F 3,55% Calculated: C 53.83 H 4.89 N7.85 F 3.55%

Gefunden: C 53,59 H 4,66 N7,81 F 3,31% Ultraviolettabsorptionsspektrum: Found: C 53.59 H 4.66 N7.81 F 3.31% ultraviolet absorption spectrum:

10 À.max(CH30H) 271 nm; 10 À.max (CH30H) 271 nm;

?w(0,l-normale NaOH in CH3OH) 271 nm; ? w (0.1 normal NaOH in CH3OH) 271 nm;

^max(0,l-normale HCl in CH3OH) 271 nm. ^ max (0.1-normal HCl in CH3OH) 271 nm.

b) N-Methyl-1 -0-(2-benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-15 glucopyranuronsäureamid b) N-Methyl-1 -0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -ß-D-15 glucopyranuronamide

2,67 g (5 mMol) N-Methyl-1 -0-(2-benzyloxy-5-fluorpyri-midin-4-yl)-2,3,4-tri-0-acetyl-ß-D-glucopyranuronsäureamid wurden zu 30 ml eines Gemisches aus wasserfreiem Methanol und Methylenchlorid im Volumenverhältnis 3:2 gegeben. 20 Nach Abkühlen des Gemisches mit Eiswasser wurden 2,5 ml einer 1-normalen methanolischen Natriummethylatlösung zugesetzt und dann gerührt, worauf das Gemisch weitere 40 Minuten lang 0 °C gerührt wurde. Als die Umsetzung beendet war, wurden 2,5 ml 1-normale Essigsäure in Methanol zuge-25 setzt, um das Reaktionsgemisch zu neutralisieren, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Darauf wurde das Lösungsmittel durch 30 Destillation entfernt, wobei 1,80 g eines karamellartigen Rückstandes erhalten wurden. Dieser Rückstand wurde der Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 10 Vol.-% Methanol enthaltendem Chloroform als Eluie-rungsmittel unterworfen. Das Lösungsmittel wurde aus dem 35 aufgefangenen Eluat durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, worauf der resultierende Rückstand in einem kleinen Volumen Methanol gelöst wurde. Dann wurde eine kleine Menge Äthanol zugesetzt. Die Lösung wurde danach durch Eindampfen unter vermindertem Druck auf ca. 30 ml 40 eingeengt, wobei das gewünschte N-Methyl-l-0-(2-benzy-loxy5-fluorpyrimidin-4-yl)-ß-D-glucopyranuronsäureamid als weisses pulvriges Material erhalten wurde. Die physikalischen Eigenschaften dieses Produktes stimmten vollständig mit denjenigen des in Beispiel 4 erhaltenen Produktes über-45 ein. 2.67 g (5 mmol) of N-methyl-1 -0- (2-benzyloxy-5-fluoropyrimidin-4-yl) -2,3,4-tri-0-acetyl-β-D-glucopyranuronamide added to 30 ml of a mixture of anhydrous methanol and methylene chloride in a volume ratio of 3: 2. After cooling the mixture with ice water, 2.5 ml of a 1-normal methanolic sodium methylate solution was added and then stirred, after which the mixture was stirred for a further 40 minutes at 0 ° C. When the reaction was completed, 2.5 ml of 1-normal acetic acid in methanol was added to neutralize the reaction mixture, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate and the solution was then washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was then removed by distillation to obtain 1.80 g of a caramel-like residue. This residue was subjected to column chromatography on silica gel using chloroform containing 10% by volume of methanol as an eluent. The solvent was removed from the collected eluate by distillation under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in a small volume of methanol. Then a small amount of ethanol was added. The solution was then concentrated to about 30 ml 40 by evaporation under reduced pressure, the desired N-methyl-1-0- (2-benzy-loxy5-fluoropyrimidin-4-yl) -ß-D-glucopyranuronamide as a white powdery Material was received. The physical properties of this product were in complete agreement with those of the product over-45 obtained in Example 4.

g G

Claims (12)

650 006 650 006 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracilderivaten der Formel: PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of 5-fluorouracil derivatives of the formula: ,2 , 2nd ro-ch ro-ch (I) (I) worin eines der Symbole R1 und R2 eine Hydroxylschutz-gruppe bedeutet und das andere einen Glycosidrest der Formel: wherein one of the symbols R1 and R2 denotes a hydroxyl protective group and the other a glycoside residue of the formula: 10 10th • ro-ch • ro-ch ro-ch ro-ch rq rq INT yi orj—^ ì INT yi orj— ^ ì M M h. r3 H. r3 or r- or r- h r" Mr" oder h r darstellt, wobei R Wasserstoff bedeutet, R3 eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt und R4 eine Alkoxy-gruppe, eine Cycloalkoxygruppe, eine Aralkoxygruppe, eine Aryloxygruppe oder eine Aminogruppe der Formel: or h r represents, where R represents hydrogen, R3 represents a hydroxyl group or an amino group and R4 represents an alkoxy group, a cycloalkoxy group, an aralkoxy group, an aryloxy group or an amino group of the formula: N— N— worin eines der Symbole R7 und R8 ein Metallion bedeutet und das andere eine Hydroxylschutzgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel : wherein one of the symbols R7 and R8 represents a metal ion and the other represents a hydroxyl protecting group, with a compound of the formula: R'-X R'-X (III) (III) worin X ein Halogenatom bedeutet und R9 einen Glycosidrest der Formel: wherein X represents a halogen atom and R9 represents a glycoside residue of the formula: • or' • or ' r'o-çh r'o-çh "N" "N" yi yi V V V V h f«**" h f «**" or1 r3' or1 r3 ' oder h r h r- or h r h r- h r- Mr- darstellt, wobei R' eine Acylgruppe bedeutet, R3' eine Gruppe 20 der Formel -OR' oder eine geschützte Aminogruppe darstellt und R4 wie oben definiert ist, zu einer Verbindung der Formel: where R 'is an acyl group, R3' is a group 20 of the formula -OR 'or a protected amino group and R4 is as defined above, to a compound of the formula: OR OR ,11 , 11 (iv) (iv) bedeutet, wobei R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe darstellen oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- bis 7gliedrige cyclische Aminogruppe bilden, und, falls R3 eine Aminogruppe bedeutet, von Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine Verbindung der Formel: means where R5 and R6 are the same or different and each represent hydrogen, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aralkyl group or an aryl group or R5 and R6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered cyclic amino group, and, if R3 represents an amino group, acid addition salts thereof, characterized in that (a) a compound of the formula: (ii) (ii) r100 r100 worin eines der Symbole R10 und Rn eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet und das andere die Gruppe R9 darstellt, umsetzt wherein one of the symbols R10 and Rn represents a hydroxyl protecting group and the other represents the group R9 35 (b) die Verbindung der Formel IV der Hydrolyse unterwirft, um die Verbindung der Formel I herzustellen, und 35 (b) subjecting the compound of Formula IV to hydrolysis to produce the compound of Formula I, and (c) die Verbindung der Formel I gegebenenfalls der Salzbildung zu einem Säureadditionssalz unterwirft. (c) optionally subjecting the compound of formula I to salt formation to form an acid addition salt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 2. The method according to claim 1, characterized in that 40 dass das Metallion ein Silber-, Mercuro-, Natrium- oder 40 that the metal ion is a silver, mercury, sodium or Kaliumion oder ein Ion der Formel HgCl+ oder HgBr+ ist. Potassium ion or an ion of the formula HgCl + or HgBr +. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufe (a) in Gegenwart eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, eines Dialkylamides einer alipha- 3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that step (a) in the presence of an aromatic hydrocarbon, a dialkylamide of an aliphatic 45 tischen Säure, eines Dialkylsulfoxydes, eines Phosphorsäu-reamides, eines Nitroalkans oder eines Nitrils als Lösungsmittel ausführt. 45 table acid, a dialkyl sulfoxide, a phosphoric acid reamide, a nitroalkane or a nitrile as a solvent. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur so von 0 bis 150 °C ausführt. 4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that one carries out the reaction at a temperature of from 0 to 150 ° C. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe (a) ein nicht polares Lösungsmittel verwendet und diese Stufe bei einer Temperatur von 100 bis.150 °C ausführt. 5. The method according to claim 4, characterized in that a non-polar solvent is used in step (a) and this step is carried out at a temperature of 100 to 150 ° C. 55 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufe (a) in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels und bei einer Temperatur von etwa Umgebungstemperatur ausführt. 55 6. The method according to claim 4, characterized in that one carries out step (a) in the presence of a polar solvent and at a temperature of about ambient temperature. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch 7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized 60 gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Stufe (b) mit Hilfe einer Base in Gegenwart eines Lösungsmittels ausführt. 60 characterized in that the hydrolysis in step (b) is carried out with the aid of a base in the presence of a solvent. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Ammoniak oder ein Alkalimetallalkoholat verwendet. 8. The method according to claim 7, characterized in that the base used is ammonia or an alkali metal alcoholate. 65 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Salzbildung in Stufe (c) mit Hilfe von Salzsäure ausführt. 65 9. The method according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the salt formation in step (c) is carried out with the aid of hydrochloric acid. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch 10. The method according to any one of claims 1 to 9, characterized 3 3rd 650 006 650 006 gekennzeichnet, dass eines der Symbole R10 und R" Benzyl, eine substituierte Benzylgruppe mit einem oder mehreren Nitro- und/oder Halogensubstituenten im Phenylrest oder eine ß-Halogenäthylgruppe bedeutet und das andere einen Glycosidrest der im Zusammenhang mit Formel III angegebenen Formel darstellt, wobei R' eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine aromatische Acylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3' eine Gruppe der Formel -OR', eine Benzyloxycarbonylamino-gruppe, eine substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe mit einem oder mehreren Nitro- und/oder Halogensubstituenten im Phenylrest oder eine ß-Halogenäthoxycarbonylami-nogruppe darstellt und R4 eine unverzweigte oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloal-koxygruppe mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, eine Aral-koxygruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Aralkoxygruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei der aromatische Ring einen oder mehrere Substituenten aufweist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatomen gewählt sind, eine Aryloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, characterized in that one of the symbols R10 and R "denotes benzyl, a substituted benzyl group with one or more nitro and / or halogen substituents in the phenyl radical or a β-halogenoethyl group and the other represents a glycoside radical of the formula given in connection with formula III, where R 'an aliphatic acyl group having 2 to 4 carbon atoms or an aromatic acyl group having 7 to 11 carbon atoms, R3' is a group of the formula -OR ', a benzyloxycarbonylamino group, a substituted benzyloxycarbonylamino group with one or more nitro and / or halogen substituents in the phenyl radical or represents a β-halogenoethoxycarbonylamino group and R4 is a straight or branched alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkoxy group having 5 to 7 ring carbon atoms, an aralkoxy group having 7 to 12 carbon atoms, a substituted aralkoxy group having 7 to 12 carbon atoms, wherein the aromatic ring has one or more re has substituents selected from alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or halogen atoms, an aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms, eine substituierte Aryloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der aromatische Ring einen oder mehrere Substituenten aufweist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatomen gewählt sind, oder eine Aminogruppe der Formel: a substituted aryloxy group of 6 to 10 carbon atoms, the aromatic ring having one or more substituents selected from alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms or halogen atoms, or an amino group of the formula: N- N- bedeutet, wobei R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, eine unverzweigte oder verzweigte Alkyl-gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei der aromatische Ring einen oder mehrere Substituenten aufweist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatomen gewählt sind, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der aromatische Ring einen oder mehrere Substituenten aufweist, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatomen gewählt sind, darstellen oder R5 und R6 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 5- bis 7gliedrige cyclische Aminogruppe bilden. means, where R5 and R6 are the same or different and each hydrogen, an unbranched or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 to 7 ring carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, a substituted aralkyl group having 7 to 12 Carbon atoms, wherein the aromatic ring has one or more substituents selected from alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms or halogen atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms or a substituted aryl group having 6 to 10 carbon atoms, wherein the aromatic ring has one or more substituents selected from alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms or halogen atoms, or R5 and R6 together with the nitrogen atom to which they are attached are 5 to 7-membered form cyclic amino group. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, 11. The method according to any one of claims 1 to 10, dadurch gekennzeichnet, dass eines der Symbole R10 und R" eine Benzylgruppe oder eine ß-Halogenäthylgruppe bedeutet und das andere einen Glycosidrest der im Zusammenhang mit Formel III angegebenen Formel darstellt, wobei R' eine Acetylgruppe bedeutet, R3' eine Gruppe der Formel -OR'. characterized in that one of the symbols R10 and R "denotes a benzyl group or a .beta.-haloethyl group and the other represents a glycoside residue of the formula given in connection with formula III, where R 'denotes an acetyl group, R3' denotes a group of the formula -OR ' . eine Benzyloxycarbonylaminogruppe oder eine ß-Halogen-äthoxycarbonylaminogruppe darstellt und R4 eine unverzweigte oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe der Formel : represents a benzyloxycarbonylamino group or a β-halogen-ethoxycarbonylamino group and R4 represents a straight or branched alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms or an amino group of the formula: bedeutet, wobei R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen. means, where R5 and R6 are the same or different and each represents hydrogen or an unbranched or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. 12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 5-Fluoruracilderivaten der Formel I, in welcher eines der Symbole R1 und R2 eine Hydroxylschutzgruppe und das andere einen Glycosidrest der Formel: 12. The method according to claim 1 for the preparation of 5-fluorouracil derivatives of the formula I, in which one of the symbols R1 and R2 represents a hydroxyl protective group and the other a glycoside residue of the formula: 4 4th r -co oder h r -co or h darstellt, wobei R Wasserstoff bedeutet, R3 eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt und R4 eine Aminogruppe der Formel : represents, wherein R represents hydrogen, R3 represents a hydroxyl group or an amino group and R4 represents an amino group of the formula: 20 20th e/ e / 25 darstellt, wobei R5 und R6 die in Ansprach 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher R4 eine Alkoxygruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel R5R6NH in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt. 25, where R5 and R6 have the meanings given in spoke 1, characterized in that a compound of the formula I obtained, in which R4 is an alkoxy group, is reacted with an amine of the formula R5R6NH in the presence of a solvent. 30 13. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracilderivaten der Formel I, in welcher eines der Symbole R1 und R2 eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet und das andere einen Glycosidrest der Formel: 13. Process for the preparation of 5-fluorouracil derivatives of the formula I in which one of the symbols R1 and R2 denotes a hydroxyl protective group and the other a glycoside residue of the formula: 40 40 50 50 darstellt, wobei R Wasserstoff bedeutet, R3 eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt und R4 Hydroxyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 entsprechende Verbindungen der Formel I, in welcher R4 eine Alkoxygruppe, eine Cycloal-koxygruppe, eine Aralkoxygruppe oder eine Aryloxygruppe bedeutet, herstellt und diese Verbindungen der Hydrolyse unterwirft. represents, wherein R represents hydrogen, R3 represents a hydroxyl group or an amino group and R4 represents hydroxyl, characterized in that corresponding compounds of the formula I in which R4 denotes an alkoxy group, a cycloalkoxy group, an aralkoxy group or means an aryloxy group, produces and subjects these compounds to hydrolysis. 14. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluoruracilderivaten der Formel I, in welcher eines der Symbole R! und R2 eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet und das andere einen Glycosidrest der Formel: 14. A process for the preparation of 5-fluorouracil derivatives of the formula I in which one of the symbols R! and R2 represents a hydroxyl protecting group and the other a glycoside residue of the formula: 55 55 r^-co oder r r ^ -co or r h r' Mr' 65 darstellt, wobei R Wasserstoff bedeutet, R3 eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt und R4 Hydroxyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine Verbindung der Formel : 65, where R is hydrogen, R3 is a hydroxyl group or an amino group and R4 is hydroxyl, characterized in that (a) a compound of the formula: 650 006 650 006 (ii) (ii) r'o worin eines der Symbole R7 und R8 ein Metallion bedeutet und das andere eine Hydroxylschutzgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel : r'o in which one of the symbols R7 and R8 denotes a metal ion and the other represents a hydroxyl protective group, with a compound of the formula: R9-X R9-X (III) (III) worin X ein Halogenatom bedeutet und R9 einen Glycosidrest der Formel: wherein X represents a halogen atom and R9 represents a glycoside residue of the formula: •li r -co oder r'o • left r -co or r'o . , M . , M TV TV darstellt, wobei R' eine Acylgruppe bedeutet, R3' eine Gruppe der Formel -OR' oder eine geschützte Aminogruppe darstellt und R4 eine Alkoxygruppe, eine Cycloalkoxygruppe, eine Aralkoxygruppe oder eine Aryloxygruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel : where R 'represents an acyl group, R3' represents a group of the formula -OR 'or a protected amino group and R4 represents an alkoxy group, a cycloalkoxy group, an aralkoxy group or an aryloxy group, to a compound of the formula: (iv) (iv) worin eines der Symbole R10 und R" eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet und das andere die Gruppe R9 darstellt, umsetzt und wherein one of the symbols R10 and R "represents a hydroxyl protecting group and the other represents the group R9, and (b) die Verbindung der Formel IV der Hydrolyse unterwirft, derart, dass auch die Carbonsäureestergruppe gespalten wird. (b) subjecting the compound of formula IV to hydrolysis such that the carboxylic ester group is also cleaved.