DE2121387B2 - 3-tf'-OR-trans-l'-AlkenyOcyclopentanon-2-carbonsäurealkylester und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

3-tf'-OR-trans-l'-AlkenyOcyclopentanon-2-carbonsäurealkylester und Verfahren zu deren Herstellung

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Description

5, Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe c) das ausgehend von Butyllithium gebildete Lithiumsalz verwendet
Die Erfindung betrifft 3-(3'-OR-trans-l'-Alkenyl)-cyclopentanon-1-carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel I:
(D
worin Alk einen niederen Alkyirest bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe R' darstellt worin R' eine Acylgruppe (;1er einen «-Tetrahydnapyranylrest darstellt und m eine ganze Zahl von 3,4 oder 5 bedeutet
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I seien insbesondere der 3-(3'-o;-7etrahydropyranyloxy-
trans-l'-octenyl)-cyclopentanon-2-carbonsäureäthyI-ester und der S-p'-Hydroxy-trans-l'-octenylJ-cycIopentanon-2-carbonsäureäthylester genannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I finden als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Familie der Prostaglandine Verwendung.
So kondensiert man gemäß einem in der DE-OS 21 21 429 beschriebenen Verfahren (in dem beigefügten Schema 1 erläutert) in Gegenwart eines basischen Mittels 3-{3'-a-TetrahydropyranyIoxy-trans-l'-alkenyncyclopentanon-2-carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel:
eines Prostadiencarbonsäurealkylesters der allgemeinen Formel:
(CH2J11-CO2AIk2
den man mit einem Alkalialkoholat behandelt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
AIkO2C-
CH2Jn-CO2AIk2
CH2L-CH3
O-
-,(ι die man durch Einwirkung eines basischen Mittels verseift, wobei man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel erhält:
worin Alk und m die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Halogenalkencarbonsäurealkylester der allgemeinen Formel:
Hal CH2 CH = CH -(CH2Jn CO2AIk2
HO2C
,CHA-CO2H
CH2L-CH3
O-
worin Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, AIk2 hier und im folgenden einen niederen Alkyirest und η eine ganze Zahl von 2,3 oder 4 bedeu'en, unter Bildung die man ihrerseits in der Wärme behandelt, unter Bildung einer Prostadiencarbonsäure der allgemeinen
21 21
5 		Formel: Il TCH2Jn-CO2H erhält 5 387
6
\Jw™m"CH3 Der Halogenalkencarbonsäurealkylester, den man bonsture der allgemeinen Formel:
mit dem 3-(3'-«-Tetrahydropyranyloxy-frans-r-aike- ^0J-O-CH2-C=C-(CH2J11-COOAIkI
ι rl nyl)-cycIopentanon-2-carbonsäurealkylester konden IO überführt, woric Alki hier und im folgenden einen nie
o—K0) siert, kann gemäß dem in der DE-OS 21 21 361 beschrie deren Alkylrest bedeutet, man den letzteren Ester in
benen Verfahren, das durch das beigefügte Schema 2 saurem Medium hydrolysiert und man dann den gebil
die man in saurem Medium einer Hydrolyse unterwirft, erläutert wird, hergestellt werden, bei dem man ein deten Hydroxyalkjncarbonsäurealkylester der folgen
wobei man ein Prostancarbonsäurederivat der allge Bromhalogenalkan der allgemeinen Formel: 15 den allgemeinen Formel:
meinen Formel HO-CH2-C=C-(CH2J11-COOAIk,
Br(CH2JnHaI,
O in Gegenwart eines teilweise desaktivierten Katalysa
Jl iCH2)„—COOH worin HaIi hier und im folgenden ein Chlor- oder Brom tors hydriert, so daß man einen Hydroxyalkencarbon-
atom bedeutet, und π eine ganze Zahl wie 2, 3 oder 4 20 säurealkylester der allgemeinen Formel:
\ I TCH2L-CH3 bedeute., mit einem Tetrahydropyranyläther des Pro
\A/V pargylalkohol mit Hilfe eines Alkalimetalls in flüssigem HO—CH2-CH=CH-<CH2)n—COOAIk,
Ammoniak kondensiert, so daß man ein (a-Tetrahydro-
pyranyloxyj-halogenalkin der allgemeinen Formel:
OH 25 erhält, den man mit einem Halogeniemngsmittel behan
Λ delt, so daß man den Halogenalkencarbonsäurealkyl-
kfJ-O—CH2-C=C-(CH2Jn-HaI, ester der allgemeinen Formel:
HaI-CH2-CH=CH(CH2JnCO2AIk,
30
erhält, das man mit einem Alkalimetallcyanid behandelt, erhält, worin Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet
man dann in basischem Milieu das erhaltene («-Tetra-
hydropyranyloxyj-cyaiioalkin der allgemeinen Formel: 		Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
/\ der allgemeinen Formel 1, das ebenfalls Gegenstand der
Kn)- 0-CH2-C=C-(CH2Jn-CN Erfindung ist, wird durch das beigefügte Schema 3 er
υ 35 läutert und ist dadurch gekennzeichnet, daß man
hydrolysiert, um eine («-TetrahydropyranyloxyJ-alkin- a) Propargylessigsäure oder eines ihrer Derivate mit
carbonsäure der allgemeinen Formel: einem Malonsäuremonoesterderivat, das den Vor
/\ läufer einer Essigsäurealkylestergruppe darstellt,
koj— O—CH2- C=C- (CH2)n—COOH 40 umsetzt,
b) die Carbonylgruppe des erhaltenen 3-Oxo-6-hep-
zu bilden, die man -viit Hilfe eines Veresterungsmittels tinsäurealkylesters der allgemeinen Formel II:
in einen Ester der (<%-Tetrahydropyranyloxy)-alkincar- 45
HC=C-CH2-CH2-COCH2CO2AIk (II)
worin Alk hier und im folgenden einen niederen
Alkylrest bedeutet, durch Verätherung mit Hilfe
eines Verätherungsmittels schützt,
50 c) den erhaltenen 3-Alkoxy-6-in-2-heptensäurealkyl-
ester der allgemeinen Formel III:
55 HC=C-CH2-CH2-C=CH-CO2AIk
OAIk1 (III)
worin Alki hier und im folgenden einen niederen
Alkylrest bedeutet, in Form eines Alkalisalzes mit
60 einem a-Halogenalkanal der allgemeinen For
mel IV:
65 CH3(CH2nCH-CHO (IV)
Hai
worin Hai hier und im folgenden ein Chlor- oder
Bromatom und m eine ganze Zahl von 3, 4 oder 5
bedeutet, kondensiert,
d) den ausschließlich in der erythro-Form erhaltenen S-Alkoxy-e-hydroxy-fi-halogen-ö-in^-alkensäurealkylester der allgemeinen Formel V:
Hal OH
OAIk1
mit einem sauren Mittel hydrolysiert, c) den erhallenen S-Oxo-S-hydroxy^-halogen-o-alkinsäurealkylester der allgemeinen Formel Vl:
Hal OH
CH1(C-Hj)1n -CH — CH-C=C-(CHj)2-C-CH2CO2AIk
(Vl)
in an sich bekannter Weise in Gegenwart von teilweise desaktiv iertem Palladium hydriert. O den erhaltenen .l-Oxo-S-hydroxy^-halogen-cis-ö-alkensäurealkylester der allgemeinen Formel VII:
Hal OH
I I
CH3(CH2L-CH CH-CH=CH-(CHjI2-C-CH2 -CO2AIk
I!
mit einem Alkalialkoholat behandelt, g) auf das gebildete trans-Epoxy-cis-alken der allgemeinen Formel VIII:
/ \ CH3(CH2L-CH CH-CH=CH(CH2)2C—CH2CO2AIk
(VII)
(VIII)
ein sekundäres cyclisches Amin einwirken läßt, h) das erhaltene Enamin mit Hilfe eines Alkaliamids
cyclisiert und i) die sekundäre Alkoholfunktion des gebildeten
3-(3'-Hydroxy-trans-1 '-alkenyO-cyclopentanon-2-carbonsäurealkylesters der allgemeinen Formel Γ:
OH
(CH2L-CH3
(Γ)
gegebenenfalls djrch Einwirkung eines Carbonsäurederivats in Gegenwart eines basischen Mittels oder von Dihydropyran in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure blockiert
Eine der charakteristischen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft die Cyclisierung mit Hilfe eines Alkaliamids, die zu dem 3-{3'-Hydroxy-trans-ralkenyl)-cyclopentanon-2-carbonsäurealkylester Γ führt (Stufe h). Diese Cyclisierung, die durch intramolekulare SW2--Verschiebung der äthylenischen Epoxykette mit Hilfe eines Anions bewirkt wird, verleiht den zukünftigen Zentren 12 und 15 der Prostaglandine stereospezifisch die Konfigurationen der natürlichen Produkte.
Diese Reaktion gestattet somit eine der wesentlichsten Schwierigkeiten der stereospezifischen Synthese der Verbindungen der Formel I zu beseitigen.
Eine weitere charakteristische Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft die Kondensation des 3-Alkoxy-6-in-2-heptensäurealkylesters der allgemeinen Formel III mit einem «-Halogenalkane! der allgemeinen Formel IV, die zu einem 3-Alkoxy-e-hydroxy- 9-halogen-6-in-2-aIkensäurealkylester der allgemeinen Formel V führt (Stufe c).
Es ist erstaunlich, daß die Gegenwart der Äthinylgruppe —CeC- milde Verfahrensbedingungen erlaubt, die die Durchführung der Kondensation ermög-
4, liehen, ohne daß intramolekulare oder intermolekulare sekundäre Reaktionen eintreten.
Im weiteren ist es sehr wichtig festzustellen, daß es aufgrund dieser Kondensation möglich ist, zu einer äthinylischen Verbindung zu gelangen, die letztlich
so durch eis-Hydrierung zu der gewünschten Vinyl verbindung der allgemeinen Formel VlI führt. *·
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt man den 3-Oxo-6-heptinsiurealkylester der allgemeinen Formel II durch Behandeln von Propargylacetylimidazol mit dem Magneshimenolat eines Malonsäurealkylesters, wie dem Magnesiumenolat des Malonsäureäthylesters her.
Das Propargylacetylimidazol wird durch Einwirkung von Ν,Ν'-Thionyl-diimidazol auf die Propargylessig-
60 säure erhalten.
Die Carbonylfunktion in der 3-Stellung des 3-Oxo-6-heptinsäureaIkylesters der allgemeinen Formel II schützt man durch Verätherung mit Hilfe eines Alkylortho-formiats in Gegenwart einer starken Säure, wie
Schwefelsäure oder p-ToIuolsulfonsäure.
Das Alkalisalz des S-Alkoxy-ß-in^-hepten-säurealkylesters der allgemeinen Formel III, das man zur Kondensation mit dem a-Halogenalkanal der allgemei-
nen Formel IV verwendet, ist vorzugsweise das Lithiumsalz. Die Bildung dieses Salzes wird durch Einwirkung von Alkyllithium, wie Butylüthium, auf die Verbindung der allgemeinen Formel HI in einem Äther/Tetrahydrofuran-Medium durchgeführt.
Die Kondensation mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV erfolgt in situ in dem obengenannten Rocktionsmedium.
Man bewirkt die Hydrolyse des 3-Alkoxy-8-hydroxy-9-halogen-6-in-2-alkensäurealkylesters mit Hilfe eines sauren Mittels, wie einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure.
Die Hydrierung des S-Oxo-e-hydroxy-iJ-halogen-ealkinsäurealkylesters der allgemeinen Formel Vi erfolgt in Gegenwart von Palladium auf einem klassischen Träger, wie Bariumsulfat, wobei der Katalysator durch Zugabe von Bleiacetat, Pyridin, Chinolin oder einer Mischung von zwei dieser Reagentien teilweise desakti-
VICIt WUIUCII ISl.
Unter den Alkalialkoholaten, die zu dem Epoxyd führen können, verwendet man insbesondere Kalium- oder Natriummethylat, -äthylat, -tert.-amylat oder -tertbutylat, wobei die Reaktion in wasserfreiem Medium erfolgt, indem man vorzugsweise als Lösungsmittel den dem Alkalimetallalkoholat entsprechenden Alkohol wählt
Das sekundäre cyclische Amin, das mit dem 3-Oxotrans-8,9-epoxy-cis-alkensäurealkylester reagiert, wird z. B. unter Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin ausgewählt
Als Cyclisierungsmittel für die Stufe h) kann man z. B. Natriumamid verwenden, wobei diese Reaktion in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, insbesondere in Tetrahydrofuran durchgeführt wird.
Um gegebenenfalls die Blockierung der sekundären Alkoholfunktion zu bewirken, kann man die Verbindung der allgemeinen Formel Γ mit Dihydropyran in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, umsetzen, um das Λ-Tetrahydropyranyloxy-derivat zu erhalten.
Wenn man eine Blockierung durch ein Acylderivat erreichen will, kann man die Alkoholfunktion mit einem funktionellen Derivat einer Carbonsäure, wie dem entsprechenden Anhydrid oder Chlorid umsetzen, und man arbeitet in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin oder Triäthylamin oder in Gegenwart eines Alkalihydroxyds.
Die «-Halogenalkanale der allgemeinen Formel IV können nach einem analogen Verfahren zu dem von Krattiger, Bull. Soc. Chem. 1953,222, beschriebenen hergestellt werden. Dieses Verfahren besteht im wesentlichen darin, daß man das gewünschte Halogen in wäßriger und stark halogenwasserstoffhaltiger Lösung mit dem entsprechenden Alkanal umsetzt
Das folgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung weiter erläutern.
Beispiel
Herstellung von 3-(3'-«-Tetrahydropyranyloxy-transl'-octenyl)-cyclopentanon-2-carbonsäureäthyIester
Stufe A
3-Oxo-6-heptinsäureäthylester i. Magnesiumenolat von Maionsäuremoncäihy'ester
Man löst unter Stickstoff 73 g Malonsäuremonoäthylester (erhalten gemäß dem Verfahren von Bram und Viikas, BuIi. Soc. Chim., 945 (1964), in 50 cm3 Tetrahydrofuran, gibt 0,10 Mol Isopropylmagnesiumbromid, gelöst in Tetrahydrofuran, hinzu, erhitzt leicht, bringt auf Raumtemperatur und läßt unter Stickstoff stehen.
2. N,N'-Thionyldiimidazol
Man löst 15 g Imidazol in 100 cm3 Tetrahydrofuran, gibt eine Lösung von 6 g Thionylchlorid in 30 cm3 Tetrahydrofuran hinzu, indem man während 15 Minuten in rührt, filtriert, wäscht den Filter mit Tetrahydrofuran und erhält eine Lösung von N,N'-Thionyldiimidazol.
3. Propargylacetylimidazol
Zu der oben erhaltenen N.N'-Thionyldiimidazol-Lö- > sung gibt man 5 g Propargylessigsäure, gelöst in 50 cmJ Tetrahydrofuran, und rührt während 15 Minuten bei Raumtemperatur. Man erhält eine Lösung von Propargylacetylimidazol, die man so wie sie ist weiterver-
4. Kondensation
Man gibt diese Lösung zu dem gemäß 1) erhaltenen Magnesiumenolat, rührt über Nacht bei Raumtemperatur, säubert durch Zugabe von 4%iger Chlorwasser-
stoffsäure an, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, trocknet, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, dampft zur Trockne ein, leitet den Rückstand über Aluminiumoxyd, eluiert mit Methylenchlorid und erhält 6,03 g 3-Oxo-
jo 6-heptinsäureäthylester, den man so wie er ist in der folgenden Stufe verwendet. Die Verbindung liegt vor in Form von schwachgelben Prismen, die in Alkoholen, Äther, Benzol und Chloroform löslich und im Wasser unlöslich sind und bei 25° C schmelzen.
is Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
Stufe B 3-Äthoxy-6-in-2-heptensäureäthylester
Man löst 10 g 3-Oxo-6-heptinsäureäthylester in 60 cm3 Äthanol, gibt 30 cm3 Athyl-ortho-formiat und 0,35 cm3 konzentrierte Schwefelsäure hinzu und destilliert im Verlauf von 45 Minuten unter Stickstoffeinleiten 25 cm3
4) des Lösungsmittels ab. Man kühlt ab, gibt Methylenchlorid hinzu, wäscht mit 2 η Natriumhydroxydlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organischen Phasen über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Man Chromatographien den Rückstand über Kieselgel, eluiert mit Methylenchlorid und erhält 7,05 g 3-Athoxy-6-in-2-heptensäureäthyIester in Form einer schwachgelben Flüssigkeit, die in Alkoholen, Äther, Benzol und Chloroform löslich und im Wasser unlöslich ist
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
Der 3-Äthoxy-6-in-2-heptensäureäthylester kann auch in folgender Weise hergestellt werden-
ω Man vermischt unter Stickstoff 10,1 g 3-Oxo-6-heptinsäureäthylester, 100 cm3 Äthanol, 20 cm3 Äthylorthoformiat und 1 g p-Toluolsulfonsäure und bringt während 1 Stunde und 20 Minuten zum Rückflußsieden. Man kühlt ab, gibt Methylenchlorid hinzu, gießt die Reaktionsmischung in 100 cm3 gekühlter 1 η Natriumhydroxydlösung, wäscht die organischen Phasen mit gekühlter 1 η Natriumhydroxydlösung und dann mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, reextrahiert die
Waschlösungen mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Man Chromatographien den Rückstand über Kieselgel, eluiert mit Methylenchlorid und erhält 6,716 g 3-Athoxy-6-in-2-heptensäurei <thylester der mit dem oben erhaltenen identisch ist.
Stufe C
S-Äthoxy-e-hydroxy^-chlor^-in^-tetradecensäureäthylester
Man kühlt eine Mischung von 2 g des 3-Äthoxy-6-in-2-heptensäureäthylesters und 15Cm3 Tetrahydrofuran auf -25°C ab, gibt 9,25 cm3 einer 1,085 η Butyllithiumlösung in Äther hinzu, läßt während 1 Stunde und 30 Minuten bei -25° C stehen, kühlt auf -30° C ab und gibt 3 g «-Chlorheptanal (erhalten gemäß dem Verfahren von Krattiger. BuI. Soc. Chim. 1953. 222) hinzu und läßt während 30 Minuten bei - 20° C und dann während 30 Minuten bei 0°C stehen und läßt die Temperatur auf Raumtemperatur steigen. Man gießt die Reaktionsmischung in eine wäßrige gekühlte Mononatriumphosphatlösung, extrahiert mit Äther, wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser und schließlich mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, eluiert mit Methylenchlorid mit 0,50% Aceton, reinigt den Rückstand durch eine erneute Chromatographie über Kieselgel durch Elution mit Methylenchlorid mit 0,25% Aceton und dann mit 0,50% Aceton und erhält 1,85 g 3-Äthoxy-e-hydroxy-9-chlor-6-in-2-tetradecensäureäthylester in Form eines schwach-gelben amorphen Produktes, das in Alkoholen und Äther löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse Ci8HwO4Cl = 344,87
Ber.: Cl 10,28%; gef.: Cl 103%.
UV-Spektrum (Äthanol): Max bei 237 μ, Ε ^= 357
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
Stufe D
S-Oxo-e-hydroxy-g-chlor-ö-tetradecinsäureäthylester
Man erhitzt eine Mischung von 635 g 3-Äthoxy-8-hydroxy-9-chlor-6-in-2-tetradecensäureäthylester, 70 cm3 Äthanol und 35 cm3 2 η Chlorwasserstoffsäure unter Rohren und unter Stickstoff während 1 Stunde und 30 Minuten auf 50° C Man kühlt ab, gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, dann bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, Filtriert und dampft im Vakuum zur Trokkene ein. Man erhält 6 g rohen 3-Oxo-8-hydroxy-9-chlor-6-tetradecinsäureäthylester, den man durch Chromatographie Ober Kieselgel und durch Eluieren mit einer Cyciohexan/Essigsäureäthyiester-Mischung
(70/30) reinigt
Die Verbindung liegt vor in Form von schwach-gel
ben Kristallen, die in Alkoholen und Äther löslich und in Wasser unlöslich sind.
Analyse Ci6H2JO4CI = 316,82
·-, Ber.: Cl 11,2%; gef.: Cl 11,4%.
UV-Spektrum:
1) Äthanol:
ίο Max bei 244 ιημ, Ε!"'„,=34
Schulter um 279 ιημ, E|?„ = 6
2) Äthanol, NaOH N/10 Max bei 275 mu, E!.'"„=668
r> Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
Man kann den S-Oxo-e-hydroxy-g-chlor-ö-tetradecinsäureäthylester, ausgehend von der 3-Äthoxy-6-in-2-heptensäureäthylester (erhalten in der Stufe B) auch
.Ό in folgender Weise herstellen:
1) Kondensation
Man kühlt eine Mischung von 6,5 g 3-Äthoxy-6-in-2-heptensäureäthylester und 110 cm3 Tetrahydrofuran
2r) auf -60° C ab und gibt 29 cm3 einer 1,6 η Butyllithiumlösung in Hexan hinzu, indem man während 3 Stunden rührt. Anschließend gibt man eine Lösung von 9,7 g Ä-Chlorheptanal in 25 cm3 Tetrahydrofuran hinzu und rührt während 1 Stunde bei -60° C, läßt dann die Tem-
)o peratur auf 0°C ansteigen, gießt die Reaktionsmischung in eine wäßrige gesättigte gekühlte Mononatriumphosphatlösung, extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann bis zur Neutralität der Waschwäs-
)ϊ ser mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein.
2) Hydrolyse
Man löst den Rückstand in 100 cm3 Äthanol und 4» 56^ cm3 2 η Chlorwasserstoffsäure, indem man während 1 Stunde und 30 Minuten unter Rühren unter Stickstoff auf 50 bis 60° C erhitzt, kühlt ab und gießt die Lösung in eine Mischung von Eis und Wasser. Man extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphasen mit Wasser 4-, bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein. Man erhält 16 g des rohen S-Oxo-e-hydroxy-g-chlor-e-tetradecin säureäthylesters.
3) Reinigung
so Man beseitigt die in den 16 g der rohen Verbindung enthaltenen flüchtigen Produkte durch Destillation unter vermindertem Druck; gegen Ende der Destillation kühlt man ab, nimmt den Rückstand mit Äther auf, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trok- kene'ein.
Man löst den Rückstand in 5 cm3 Isopropyläther, gibt unter Rühren 4 Volumen Petroläther hinzu, kühlt die Lösung auf -60° C ab, gibt bis zur Bildung einer Abscheidung Petroläther hinzu und dekantiert
Man vermischt den Niederschlag mit 22 cm3 Äthanol und 113 cm3 einer gesättigten Kupfer-II-acetat-Lösung, rührt die Mischung über Nacht, dekantiert, wäscht den gebildeten Kupfer-11-Komplex mit Wasser und saugt ab. Man bringt den Komplex in Petroläther in Suspen sinn, rührt während 1 Stunde in einem Eiswasserbad, finriert, wäscht den Filter mit gekühltem Petroläther und dann mit einer gekühlten Petroläther/Äther-Mischung (2/1). Man löst den Rückstand in Methylenchlo-
>3
rid, säuert durch Zugabe von verdünnter Essigsäure an, gibt Methylenchlorid hinzu, wäscht die Methylenchloridphasen mit Wasser, dann mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene und erhält den S-Oxo-e-hydroxy-g-chlor-ö-tetradecinsäureäthylester, der mit dem obengenannten identisch ist.
Stufe E
S-Oxo-e-hydroxy^-chlor-cis-ö-tetradecensäureäthylester
Man gibt 240 mg Palladium auf Bariumsulfat (5%) in 15 cm3 Essigsäureäthylester und leitet während 30 Minuten einen Wasserstoffstrom ein. Nach der Absorption von 6 cm3 Wasserstoff gibt man eine Lösung von 3,03 g Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
Stufe G
S-N-Pyrrolidyl-trans-e.iJ-cpoxy^-cis-e-teti'adecadiensäureäthylester
Man vermischt 1,5 g 3-Oxo-trans-8,9-epoxy-cis-6-tetradecensäureäthylester, 15 cm3 Benzol, 1,5 cm3 Pyrrolidin und 75 mg p-Toluolsulfonsäure, entlüftet mit Stickstoff und läßt die Reaktionsmischung während 4 Tagen unter Rühren bei Raumtemperatur stehen. Nach Ablauf dieser Zeit dampft man im Vakuum zur Trokkene ein, gibt Toluol hinzu, um das überschüssige T'yrrolidin zu entfernen, nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, reextrahiert
in 5 cm3 Hssigsäureäthylester, der 0,3 cm3 Chinolin enthält, hiüzu und spült mit 10 cm3 Essigsäureäthylester. Dann leitet man während 2 Stunden einen Wasserstoffstrom ein, filtriert nach der Absorption von 223 cm3 Wasserstoff, spült den Filter mit Essigsäureäthylester, wäscht die organischen Phasen mit 0,5 η Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Mau erhält 3 g 3-Oxo-8-hydroxy-S-chlor-cis-e-tetraderensäureäthylester in Form eines amorphen schwach-gelben Produktes, das in Alkoholen und Äther löslich und in Wasser unlöslich ist. t/lgOIII*
Analyse C|6H27O4C1 =
Ber.: C 60,27, H 8,54, Cl 11,12%; gef.: C 60,0, H 8,4, Cl 10,8%.
UV-Spektrum:
Schulter um 226 ΐημ, Ε! 1=25
Maximum bei 243 mu, EH= 32
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe F
S-Oxo-trans-e.iJ-epoxy-cis-e-tetradecensäureäthylester
Man löst 5 g S-Oxo-e-hydroxy-fJ-chlor-cis-ö-tetradecensäureäthylester in 50 cm3 tert-3utanol und gibt unter Stickstoff 32 cm3 einer 1 η Kalium-tert-butylatlösung in tert-Butanol hinzu, indem man während 45 Minuten rührt Man gibt Methylenchlorid hinzu, gießt in eine wäßrige gesättigte Mononatriumphosphatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die orga nischen Phasen n.-it Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, eluiert mit einer Cydohexan/ Essigsäureäthylester-Mischung (1/1) und erhält 3,4 g a-Oxo-trans-e^-epoxy-cis-e-tetradecensäureäthylester in Form einer schwach-gelben Flüssigkeit, die in der Mehrzahl der üblichen organischen Lösungsmittel löslich und mit Wasser unlöslich ist
Analyse Ci6H26O+=28238
Ben: C 68,05, H 9,28%; gef.: C 6SA HS,4%.
UV-Spektrum: Maximum bei 246 mu, EJ^=49
It[It lYll.lllJll.lll-llll'l tU, ItWIVIILl UlC »d t-llll
sehen Phasen über Magnesiumsulfat, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trokkene ein. Man erhält 1,9 g 3-N-Pyrrolidyl-trans-8,9-epoxy-2-cis-6-tetradecadiensäureäthylester in Form lines amorphen dunkelgelben Produktes, das in Alkoholen und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse C20Hi,O3N =335.47
Ber.: N 4.17%;
gef.: N 4,9%.
UV-Spektrum:
Schulter um 230 ιτιμ, Ej ^ = 70
Maximum bei 289-290 ιτιμ, ΕΓ: = 740
I.R.-Spektrum:
Abwesenheit von OH
Banden bei 1671, 1565, 1446 und 1143cm-1.
Soweit bekannt, ist Hiese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
Stufe H
3-(3'-Hyi' -trans-l'-octenylj-cyclopentanon- _ arbonsäureäthylester
Man gibt 93 g S-N-Pyrrolidyl-trans-e^-epoxy^-cis-6-tetradecadiensäureäthylester in 110 cm3 Tetrahydrofuran und gibt unter Stickstoff 43 g Natriumamid hinzu,
so läßt die Reaktionsmischung über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur stehen, gießt die Mischung dann in eine wäßrige gekühlte Mononatriumphosphatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat, be handelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft unter ver mindertem Druck zur Trockene ein. Man chromato graphiert den Rückstand über Kieselgel und erhält 3,4 g 3-(3'- Hydroxy- trans-1 '-octenylj-cyclopentanon-l-carbonsäureäthylester in Form einer gelben Flüssigkeit, die
in Alkoholen, Äther, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist
Analyse C23H28O9N2=476,47 (Dinitrobenzoat)
Ber.: C 5738, H 538, N 538%; gef.: C 573, H 6,0, N 6,i%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
Stufe I
3-(3'-a-Tetrahydropyrannyloxy-trans-r-octenyl)-CYclopentanon-2-carbonsäureäthylester
Man löst 3 g S-p'-Hydroxy-trans-l'-octenylj-cyclopentanon-2-carbonsäureäthyIester in 10 cm3 Äther, kühlt auf 00C ab und gibt 4 Kristalle p-ToIuoIsuIfonsäure und dann 4 cm3 Dihydropyran hinzu. Man läßt die Temperatur der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ansteigen, gibt wasserfreies Natriumcarbonat hinzu und rührt während 1 Stunde unter Stickstoff, filtriert, dampft das Lösungsmittel und das überschüssige Dihydropyran unter vermindertem Druck ab und erhält 3,89 g 3-(3'-«-TetrahydropyrannyIoxy-trans-r-octeny!)-cyclopentanon-2-carbonsäureäthyIester in Form einer farblosen Flüssigkeit, die in Alkoholen, Äther und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist
Analyse C2,H:hO5=366
Ben: C 68,85, H 93%;
gef.: C 68,9, H 9,0%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben wordea
Schema 1
AIkO2C
AIkO2C
CH2U-CO2AIk2
'CH2L-CH,
O/
HaI-CH2-CH=CH-(CH2),,-CO2AIk2
^H2Jn-CO2AIk2
CH2L-CH,
O-
HQ2C
CH2^-CO2H
CH2L-CH3
030 139/35
18
Schema 2
/\ Br(CH2J11HaI1 /\
^0J-O-CH2-C=CH > ^Ο>-Ο—CH2- C=C- (CH2),,- HaJ,
-0—CH2- C=C- (CH2),- COOH C0J-O-CH2-C=C-
(CHACN
C0J-O-CH2-C=C-(CHA-
COOAIk1 HO—CH2- C=C- (CHA—COOAIkx
HO—CH2-HC=CH-rCHA,—COOAIk, Halogenierung
HaI-CH2-HC=CH-(CH2)^-CQ2AIk,
Schema 3
HC=C-CH2-CH2-CO2H
CH3-(CH2L-CH-CHO Hal
(IV)
HC=C-CH2-CH2-CO-CH2-CO2AIk
(U)
HC=C-CH2-CH2-C=CH-CO2AIk OAIk1
(III)
Hal OH
I I
CH3 -(CH2L-CH CH-C=C-(CHj)2-C=CH-CO2AIk
OAIk1 (V)
Hal OH
I I CH1-(CH1L-CH CH-C=C-(CHj)j-C-CHj-COjAlk
(VI)
20
Hal OH CH3-(CH2L-CH CH-C=C-(CH2)2—C—CH2-CO2AIk
H H
(VII)
CH3-(CH2L-CH CH-C=C-(CH2J2- C—CH2-CO2AUc
HH
ADcO2C
α')
(VIII)
AIkO2C
OR'
ICHA1-CH3

Claims (4)

Patentansprüche;
1. 3-(3'-OR-trans-lf-Aikenyl)-cyclopentanon-2-carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel I:
.OR
AIkO2C
A/ (CH2)m-
CH3
10
15
worin Alk einen niederen Alkylrest, R ein Wasserstoffatom oder R' bedeutet, worin R' eine Acylgruppe oder einen «-Tetrahydropyranrest darstellt, und m bedeutet eine ganze Zahl von 3, 4 oder 5.
2. a-p'-Ä-Tetrabydropyranyloxy-trans-l'-octenyij-cyclopentanon^-carbonsäureäthyiester.
3. 3-(3'-Hydroxy-trans-l '-octenyl^clopentanon-2-carbonsäureäthylester.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Propargylessigsäure oder eines ihrer Derivate mit einem Malonsäuremonoesterderivat, das den Vorläufer einer Essigsäurealkylestergruppe darstellt, umsetzt,
b) die Carbonylgruppe des erhaltenen 3-Oxo-
6-beptins8ure8lkylesters der allgemeinen Formel II:
HC=C-CH2-CH2-COCH2CO2AIk
απ
worin Alk hier und im folgenden einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Veretherung mit Hilfe eines Verätherungsmittels schützt, c) den erhaltenen S-Alkoxy-fi-in^-heptensäurealkylester der allgemeinen Formel III:
HC=C-CH2-CH2-C=CH-CO2AIk
OAIk1 (ΙΠ)
worin Alkt hier und im folgenden einen niederen Alkylrest bedeutet, in Form eines Alkalisaizes mit einem a-Haiogenaikanai der allgemeinen Formel IV:
CH3(CH2)nCH—CHO Hai
(IV)
worin Hai hier und im folgenden ein Chloroder Bromatom und m eine ganze Zahl von 3, 4 oder 5 bedeutet, kondensiert, d) den erhaltenen S-Alkoxy-e-hydroxy-iMialogen-6-in-2-alkensäurealkylester der allgemeinen Formel V:
Hai
CH3(CH2L-CH-
OH
-CH- C=C- (CH2J2- C=CH- Cf\Alk OAIk1
(V)
mit einem sauren Mittel hydrolysiert, e) den erhaltenen S-Oxo-R-hydroxy^-halogen-o-alkinsäurealkylester der allgemeinen Formel Vl:
Hai
CH3(CH2L-CH-
OH
-CH-C=C-(CH2J2- C-CH2CO2AIk O
(VI)
in an sich bekannter Weise in Gegenwart von teilweise desaktiviertem Palladium hydriert, f) den erhaltenen S-Oxo-e-hydroxy-Q-halogen-cis-o-alkensäurealkylester der allgemeinen Formel VII:
Hai
CH3(CH2L-CH-
OH
-CH-CH=CH-(CH2)J-C-CH2-CO2AIk
(VH)
mit einem Alkalialkoholat behandelt, g) auf das gebildete trans-Epoxy-cis-alken der allgemeinen Formel VIII:
/ \ CH1(CH2L CH --CH- CH =CH(CH2)2C CH2CO2AIk
ein sekundäres cyclisches Amin einwirken läßt, h) das erhaltene Enamin mit Hilfe eines Alkalimetallamids cyclisiert und
(VIII)
i) dje sekundäre Alkoholfunktion des gebildeten 3-(3'-Hydxoxy-trans-l '-alkenylj-cyclojjentanon-2-carbonslurealkylesters der allgemeinen Forme! lr:
OH
AIkO2C-T A <^ (I')
A/ (CH2)^1-CH3
gegebenenfalls durch Einwirkung eines Car· bonsfturederivats in Gegenwart eines basischen Mittels oder von Dihydropyran in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure blockiert
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