DE3023717A1

DE3023717A1 - Neue schwefelhaltige isochinolinderivate, die diese verbindungen enthaltenden pharmazeutischen zubereitungen und verfahren zur herstellung der neuen verbindungen

Info

Publication number: DE3023717A1
Application number: DE19803023717
Authority: DE
Inventors: Ilona K Dipl Ing Chem Ajzert; Gabor Dipl Ing Chem Dr Kovacs; Peter Literati Dipl Ing C Nagy; Maria H Dipl Ing Chem Pap; Marian E Dipl Chem Puskas; Gyula Dr Sebestyen; Antal Dipl Ing Chem Dr Simay; Istvan Dr Stadler; Zoltan Dipl Ing Chem Suemeghy; Kalman Dipl Ing Chem Takacs
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1979-07-02
Filing date: 1980-06-25
Publication date: 1981-01-29
Also published as: JPS5649365A; US4373104A; NL190700C; DK160422C; HU178454B; BG36631A3; FI76324B; IL60408A; ATA334880A; DK284880A; PT71472A; NO801982L; AU534697B2; SE8004869L; SE455701B; CH651554A5; GB2053914B; DK160422B; GR69299B; JPH0131502B2

Description

NEUE SOHWEFELHAIiTIGE I SOCHINOLINDERIVATE, DIE DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDEN PHARMAZEUTISCHEN ZUBEREITUNGEN UND VERPAHREN ZUR HERSTELLUNG DER NEUEN VERBINDUNGEN

Die vorliegende Erfindung betrifft neue schwefelhaltige Isochinolinderivate, Salze und cyclieohe Amide derselben, die diese Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen, sowie ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen.

Es ist bereits bekannt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel ßj₉ worin R² für eine heterocyclische Gruppe steht, spasmolytisohe und vasodilatatorische Wirkung aufweisen /Japanische Kokai Nr. 76 32 569, 76 80 867,

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76 86 478 und 76 86 4777· Diese Derivate können in bekannter Weise durch die Reaktion von 1-Halogenmethyl-isochinolinderivaten und von Sulfhydrylgruppe enthaltenden heterocyclischen Verbindungen hergestellt werden.

Es wurden nun die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel ß.J gefunden,

- CH - S - IC

R unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder

₁₄

Wasserstoff, gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes C-j, -Alkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder durch Alkoxy, substituiertes Phenyl, Cyano oder Carbamoyl,

gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder durch Alkoxy oder Carboxy substituiertes Phenyl oder eine Grupiy aer^'allgemeinen Formel {kj bedeuten,

CH

L. -im

A/,

R^ Wasserstoff, geradekettiges oder verzweigtes C^^-

oder Phenyl,
m und η unabhängig voneinander eine Zahl von 0 bis 2 bedeuten, wobei m+n zusammen mindestens 1 darstellen, und

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R⁴" Wasserstoff, Phenyl, Hydroxy, Acyloxy, Carboxy,

Oj^g-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carbazoyl oder Dialkylamino mit 1-6 C-Atomen in jedem Alkylteil bedeutet, oder R geradekettiges oder verzweigtes C_1-6 Alkylen bedeutet und

die gestrichelte Linie eine weitere C-C Bindung oder in

der 3- und 4-Stelle des Ringsystems Wasserstoffatome darstellt.

Es wurde auch gefunden, dass die Isochinolinderivate der allgemeinen Formel (XJ wertvolle pharmazeutische Wirkung aufweisen. So begünstigen diese Verbindungen die Bildung von Prostaglandin-Ep aus Archaidonsäure und demzufolge wirken sie diuretisch, antiasthmatisch, antiphlogistisch und blutdrucksenkend im Organismus.
Weiterhin wurde gefunden, dass man die neuen Isochinolinderivate der allgemeinen Formel (IJ er hält, indem man

aj zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel /IJ, worin R Wasserstoff oder C-, .-Alkoxy bedeutet und R , Br und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ein Isochinolin^.derivat der allgemeinen Formel

R¹ - CH - Hai

worin

R in diesem Verfahrensvariant angegebene Bedeutung besitzt, und R¹ und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai Halogen bedeutet, mit einem Thiol der allgemeinen Formel ß.IIJ,

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SH

/III/,

worin

2 R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, oder

hj zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel /Ϊ/, worin R Wasserstoff oder O₁ .-

1 J--4

-Alkoxy bedeutet und R und die gestrichelte Linie die

oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R für die Gruppierung der allgemeinen Formel ßj steht, indem R^, R^, m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ein Isothiuroniumsalz der allgemeinen Formel

NH,

R-CH - S - C - NH₂

zw.

worin R, R und die gestrichelte Linie die oben angegebenen

_ Il

Bedeutungen besitzen und X ein Äquivalent eines organischen oder anorganischen Anions bedeutet, im alkalischen Medium hydrolysiert und das erhaltene Thiolat der allgemeinen Formel /V/,

R
R

IC —CH —S

worin R, R und die gestrichelte Linie die oben

angegebenen Bedeutungen besitzen und He^r ein Äquivalent eines organischen oder anorganischem Kitions bedeutet, ohne Isolierung mit einem Halogenid der allgemeinen Formel /Vl/,

R² —— Hal

2
worin R und Hai die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt,

und -gewünschtenfalls das erhaltene Isochinolinderivat der allgemeinen Formel ßj, worin R für C_1-./stent und R¹, R² und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel- /XJ,

ι 7 orin R für Hydroxy steht und R", R und die gestrichelte

Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, desalkyliert, und/oder

gewünschtenfalls das erhaltene Isochinolinderivat der allgemeinen Formel /XJ, worin R für die Gruppierung der allgemeinen Formel ßj steht und R, R , die gestricholte Linie, R , m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R für Hydroxy steht, zu einer Verbindung, worin R für Acyloxy steht, acyliert, und/oder

gewünschtenfalls das Lsochinolinderivat der allgemeinen Formel /XJ, worin R /die Grupp/ der allgemeinen Formel QJ steht und R, R , die gestrichelte Linie, R , m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R^ für Carboxy oder Carbalkoxy steht, durch Veresterung, Amidierung oder durch Bildung des Hydrazids zu einem Isochinolinderivat, worin R für die Grupp/ der allgemeinen Formel ßj steht, R, R , die gestrichelte Linie, R , m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und B7 für C-^_g Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder Carbazoyl steht, umsetzt oder durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel zu einem cyclischen Säureamid der allgemeinen Formel

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worin R, R , die gestrichelte Linie, m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, oder das erhaltene Isochinolin^derivat der allgemeinen Formel /XJ, worin R² für 2-Carboxyphenyl steht und R, R¹ und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel zu einem cyclischen Säureamid der allgemeinen Formel

/VIII/,

worin R, R¹ und die gestrichelte Linie die oben angegebene» Bedeutungrbesitzen, umsetzt, oder

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gewünschtenfalls das erhaltene Carboxygruppe aufweisende Isochinolinderivat in ihre Salze überführt.

Das erfindungsgemässe Verfahren a/ wird in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol in Gegenwart von einem Säurebindemittel durchgeführt. Als Säurebindemittel können Alkalialkoholate, -hydroxide oder carbonate angewandt werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen O und 120 ⁰C, vorzugsweise bei dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Falls die Verbindungen oxidationsempfindlich sind, arbeitet man in einer Inertgasatmosphcire. Als Inertgase werden hauptsächlich Stickstoff oder Argon angewandt. Während der Reaktion wird vorzugsweise das Isochinolinderivat der allgemeinen Formel /ΪΙ/ oder die Lösung desselben zu der ■ Lösung des Thiols der allgemeinen Formel /III/ und des Säurebindemittels zugegeben. Die Reihenfolge kann aber auch umgekehrt sein. Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Isochinolinderivate der allgemeinen Formel (VL] sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden /DT-OS 2 426 267 und J.Chem.Soc., 1931, 36.; und Arch.

Pharm., 2JJ, 177. /l939/_7.

Laut der Verfahrensvariante b/ wird die Hydrolyse im alkalischen Medium durchgeführt. Dazu werden vorzugsweise Alkalihydroxide im Gemisch bestehend aus mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln und Wasser angewandt. Die Reaktion wird vorzugsweise in wässrigen Alkoholen durchgeführt. Die Hydrolyse kann durch Erwärmung des Reaktionsgemisches begünstigt werden, z.B. das Gemisch wird 1 bis 2 Stunden lang gekocht. Die während der Reaktion sich bildenden Thiolate der allgemeinen Formel /V/ sollen nicht isoliert werden.

Die Halogenide der allgemeinen Formel /Vl/ können zu dem nach der Hydrolyse erhaltenen Reaktionsgemisch zugegeben werden. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch gekocht. Zur Vermeidung der Oxydationsreaktionen wird die Umsetzung zweckmässigerweise in einer Inertgasatmosphere durchgeführt. Die als Ausgangsstoffe

angewandten Isothiuroniumsalze der allgemeinen Formel /IYj können durch die Reaktion von Isochinolinderivaten der allgemeinen Formel ß.1/ und von Thiocarbamiden hergestellt werden. Die Desalkylierung der R = Alkoxygruppen zu Hydroxygruppen erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. mit einem säurigen Reagens, wie Pyridin-hydrochlorid unter Erwärmung.

Die Acylierung der B7 = Hydroxygruppen kann mit. Carbonsäurederivaten durchgeführt werden. Solche sind z.B.

die Säureanhydride und die Säurehalogenide. Die Reaktionen werden in einem inerten organisehen Lösungsmittel, oder in dem Überschuss des Acylierungsmittels durchgeführt.

Die R β Carboxygruppen können nach bekannten Verfahren verestert oder mit Ammoniak bzw. mit Hydrazin zur

^5 Carbamoyl- bzw. Carbazoylgruppe umgesetzt werden. Die Ester werden vorzugsweise im alkoholischen Medium unter Kochen des Reaktionsgemisches hergestellt. Die Säureamide und Säurehydrazide werden vorzugsweise so erzeugt, dass man zuersi den entsprechenden Ester bildet und diese Verbindung mit Ammoniak oder mit Hydrazin reagieren lässt.

Die Herstellung der cyclischen Amide der allgemeinen Formel /VlI/ und IyTLlJ wird so durchgeführt, dass man Isochinolinderivate der allgemeinen Formel /X7, worin R^ = Carboxy, mit Säureanhydriden, vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid oder Dicyclohexylcarbodiimid als Dehydratisierungsmittel umsetzt. Die cyclische Amide können durch alkalische Hydrolyse zu den entsprechenden Carbonsäuren umgesetzt werden.

Die Isochinolinderivate, die zur Salzbildung geeignete Gruppen aufweisen, können nach bekannten Methoden mit Basen oder mit Säuren in ihre Salze überführt werden.

Die erhaltenen Isochinolinderivate der allgemeinen Formel [XJ können nach bekannten Methoden - z.B. durch Filtrieren, Eindampfen, Kristallisation und Extraktion -

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isoliert und gewünschtenfalls nach allgemein bekannten Methoden der organischen Chemie - z.B. durch Umkristallisation - gereinigt werden. Die Verbindungen können auch durch Salzbildung gereinigt werden» Die C^_4 "bzw. C_1-^ Alkyl- und Alkoxygruppen sind geradekettig oder verzweigt und können durch ihre beliebigen C-Atome zum benachbarten Molekülteil anlagern. Unter den C_1-, bzw. C-^g Alkylgruppen sollen die folgenden erwähnt werden: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, terc.-Butyl, Penty1- und Hexylgruppen. Die entsprechenden Alkoxygruppen können aus diesen Alkylgruppen abgeleitet werden. Die Halogene können Fluor, Chlor, Brom'oder Iod sein. Unter organischen und anorganischen Basen und Säuren versteht man Alkali- und Erdalkalihydroxide, Ammoniumhydroxide, sowie substituierte Ammoniumkationen enthaltende Hydroxide, bzw. Halogenwasserstoffsäuren, anorganische Oxysäuren, sowie organische alifatische und aromatische Carbonsäuren. Die aus diesen Basen bzw. Säuren abzuleitenden Kationen und Anionen sind die Me⁺Kationen und die x" Anionen Vorteilhafte Basen bzw./ Säuren und Kationen bzw. Anionen sind die folgenden: Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ammoniumhydroxid, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Weinsteinsäure und Kationen und Anionen derselben.

Die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen· Formel ßj auf die Biosynthese von Prostaglandin wurde nach aus der Literatur bekannter Methode bestimmt /J.Biol.Chem. 246, 6700 /Ϊ971_7_7. Zur Prüfung wurden als Enzymgeber das Homogenisat der Samenblase eines Schafes und als Substrat Archaidonsäure verwandt. Die Umsetzung des Substrates - die mit Sauerstoffaufnähme

Il

verbunden ist - wurde aufgrund der Änderung der Konzentration des gelösten Sauerstoffes

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Konzentration wurde mit Clarc-Electrode gemessen/ bestimmt. Während der Untersuchungen wurden die zur Erreichung einer Erhöhung der Sauerstoffabnähme um 50 und 100 # erforderlichen Konzentrationen der Verbindungen Ij der allgemeinen Formel /1/ bestimmt /in /uM/1 /. Die Ergebnisse sind in der Tabelle angegeben.

Die diuretische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel /Ϊ7 wurde an Ratten untersucht. Die Harnentleerung und die Na⁺- und K⁺-Entleerung während 4· Stunden wurden nach bekannter Methode bestimmt /Irzneimitt. Forsch. 2J, 559 /l978/_7'. Die antiphlogistische Wirkung wurde in Sohlenödem-Test an Ratten untersucht. Das Ödem wurde mit Carrageneen verursacht. Die Hemmung wurde in # angegeben.

Tabelle

Cyclische Oacygenase aktivität erhöhende Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel /XJ Substrat: A^cltajidonsäure

Die zur Erreichung einer Erhöhung der Aktivität

um 50 und 100 # erforderlichen Konzentrationen der Verbindungen der allgemeinen Formel ßj sind -in /uM/1 angegeben

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Beispiel AC₅₀

Nr.

3 100 200

4 70 140

5 40 80

6 60 225 8 48 96

9 95

12 105

14 280 395

15 62 124 18 69 138

22 720 1800

Laut der Untersuchungen an isolierte Trachee von Meerschweinchen /J.Pharm.Pharmac., j51, 798 /19797_7 sind die Verbindungen verschlaffend. Die Wirkung der Verbindung nach Beispiel 9 ist gleich wie die von Theophillin, die Wirkung der Verbindung nach Beispiel 4 ist fünfmal grosser als die von Theophillin bezogen auf eine verschlaffende Wirkung von 95 bis 100 "/>. In einer Dosis von 1 /ig/ml ist die Verbindung nach Beispiel 4 fünfmal wirksamer als Theophillin, doch ist die Wirksamkeit der Verbindung nach Beispiel 9 die Hälfte der Wirksamkeit von Theophillin. Die Wirkung der Verbindung nach Beispiel 4 kann auch in einer Dosis von 0,1 /ug/ml beobachtet werden.

An Ileum von Meerschweinchen wirken die

erfindungsgemässen Verbindungen als Antagonisten gegenüber dem Acetylcholin und dem Histamin /Turner, R., Screening

Methods in Pharmacology, Academy Press, New York, 1965, ρ 42 - 437. In einer Dosis von 50 /ig/ml Antagonist

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verursacht Theophillin eine Hemmung von 16 f» gegenüber dem Acetylcholin. Die Wirkung der Verbindung nach Beispiel 9 ist dieselbe wie die von Theophillin und die Wirkung der Verbindung nach Beispiel 4 ist sechsmal grosser. Das Maximum der Hemmung ist bei Theophillin 30 ■# /In einer Dosis von 200 p.g/mlJ7, bei der Verbindung nach Beispiel 4 100 <f> /In einer Dosis von 50 yug/ml_7» bei der Verbindung nach ' Beispiel 9 55 $> /"in einer Dosis von 100 jiig/mlJJ· In einer Dosis von 50 yug/ml Antagonist verursacht Theophillin eine Hemmung von 18 fi gegenüber dem Histamin. Der Hemmeffekt der Verbindung nach Beispiel 9 ist derselbe wie der von Theophillin, der Effekt der Verbindung nach Beispiel 4 ist ■ sechsmal grosser. Das Maximum der Hemmung ist bei Theophillin bei 37 i> /"in einer Dosis von 200 ^ug/ml_7, bei der Verbindung nach Beispiel 4 bei 100 $ /"in einer Dosis von 50 yug/ml_7 und bei der Verbindung nach Beispiel 9 bei 26 # /"in einer Dosis von 100 yug/ml_7.

Die serotonin-antagonistische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde an einen Streifen aus dem Magenfundus von Ratten untersucht /"Br.J.Pharm., 12, 344 - 349 /l9577_7· In einer Dosis von 10 yug/ml Antagonist verursachte Theophillin eine Hemmung von 8 #, die Verbindung nach Beispiel 9 die von 8 #, die Verbindung nach Beispiel 6 die von 16 %, die Verbindung nach Beispiel 4 die von.80 %.

Die Verbindungen der Formel ßj können in der Therapie in Form pharmazeutischer Zubereitungen angewandt werden, welche den Wirkstoff und inerte feste oder flüssige, organische oder anorganische Trägerstoffe enthalten. Die Herstellung der Zubereitungen erfolgt in an sich bekannten Weisen der Arzneimittelherstellung.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, parenteral oder durch Inspiration appliziert werden. Solche pharmazeutische Zubereitungen sind z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Bonbons, Pulvergemische, Aerosol-Sprays, wässrige Suspensionen und Lösungen, injektierbare Lösungen, sowie

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Sirupe. Die Zubereitungen können die entsprechenden festen Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe, steriles wässriges Lösungsmittel oder nicht toxisches organisches Lösungsmittel enthalten. Der Zubereitungen zur oralen Applikation können Süssmittel oder Geschmacksstoffe zugegeben werden. Tabletten können als Trägerstoffe z.B. Lactose, Natriurneitrat, Calciumcarbonat; als Sprengmittel z.B. Stärke, Alginsäure; als Gleitmittel z.B. Talkum, Natriumlaurilsulfat, Magnesiumstearat enthalten. Trägerstoffe der Kapseln können z.B. Lactose oder Polyäthylenglykol sein. Wässrige Suspensionen können Emulgier- und Suspendiermittel enthalten. Verdünnungsmittel einer Suspension in organischem Lösungsmittel können z.B. Äthanol, Glycerin, Chloroform usw. sein.

Die durch Inspiration angewandten Zubereitungen sind die im entsprechenden Medium, wie im Erdnussöl, Sesamöl, Polypropylenglykol oder im Wasser hergestellten Lösungen oder Suspensionen der Wirkstoffe. Die Injektionszubereitungen können intramuskulär, intravenös oder subcutan verabreicht werden. Die Injektionslösungen können vorzugsweise im wässrigen Medium hergestellt werden und der pH-Wert wird entsprechend eingestellt. Die Lösungen - wenn es nötig ist - können in isotonischen Salz- oder Glukose-Lösungen hergestellt werden.

Bei der Behandlung von Asthma können die Zubereitungen mit der Hilfe von den bekannten Inhalationsapparaten oder nebelbildenden Apparaten durch Inspiration in den Organismus gebracht werden.

Der Wirkstoffgehalt der pharmazeutischen Zubereitungen kann in weitem Bereich variiert werden und zwar zwischen 0,005 und 90 #.

Die tägliche Dosis des Wirkstoffes kann abhängig von der Schwere der Erkrankung, von dem Alter, Körpergewicht des zu behandelnden Objects, von der Art der Zubereitung und von der Aktivität des Wirkstoffes in weitem Bereich

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variieren.

Die tägliche Wirkstoffdosis - in einer oder in mehreren Dosierungseinheiten - ist bei oraler Applikation im allgemeinen zwischen 0,05 und 15 mg/kg, bei Inspiration oder bei intravenös Applikation zwischen 0,001 und 5 mg/kg. Diese Angaben sind nur informativ, von denen man abhängig von den Erfordernissen der konkreten Erkrankung und von den Verordnungen des Arztes nach oben oder nach unten abweichen kann.

Zur Applikation der erfindungsgemässen Verbindungen wird die Herstellung von Kapseln gezeigt, die 40 mg des Wirkstoffes enthalten.

400,0 g Wirkstoff der allgemeinen Formel /IJ, 1590,0 g Lactose und

10,0 g Magnesiumstearat

weidenhomogen vermischt, bei einer Einstellung der Abfüllmaschine von·200,0 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt. Man erhält 10 000 Kapseln, jede Kapsel enthält 40 mg des Wirkstoffes.

Die Erfindung wird ohne irgendeine Einschränkung durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Zu 8,0 g S-/ÖL-Gyano-oC-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l- -isochinolinj-methylisotiiittcaaiumbromid werden 80 ml 96 ;£-iges Alkohol und 24 ml 10 ■/£- ige s Natriumhydroxid zugegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss gekocht. Zu diesem Reaktionsgemisch wird dann eine Lösung von 2 ml Athyliodid in 20 ml Alkohol zugegeben und noch 6 Stunden lang gekocht. Das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Man erhält 5,6 g oC-^Athylmercaptq/-6,7-dimethoxy-3_f4-dihydro-l- -isochinolil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 113 - 115 ⁰C /aus abs. Athanol7.

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Analyse: °15^H18^N2°2^S

Molekulargewicht: 290,38

C *

S *

berechnet:	62	,04	6	,25	9	,65	11	,04
gefunden:	62	,00	6	,10	9	,73	11	,15
Beispiel 2

Analog zum Beispiel 1 erhält man aus 8,0 g S-/}*.-Cyano-&t- -6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinoli:iJ-methylisothiuronitt«- broraid und 2,5 ml Allylbromid 5,1 g cC-Allylinercaptoy-6,7- -dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril. Schmelzpunkt: 146 - 147 ⁰C /aus abs. Äthanol/.

Analyse:

Molekulargewicht: 302,35

berechnet:	63,56	6,00	9,27
gefunden:	63,77	6,25	9,54.
Beispiel 3

Analog zum Beispiel 1 erhält man aus 8,0 g S-/oc-Cyano-oC- -6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil/-methylisothiuroniUB-bromid und 1,7 g Äthylenchlorhydrin 6,3 g 0L-/2-Hydroxyäthylmercaptq7-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil- -acetonitril.

Schmelzpunkt: Analyse:

berechnet: gefunden:

138 - 140

'c /aus 50 #-igem Äthanol/. ),S Molekulargewicht: 306,38

58,80 59,07

H %

5,92 5,67

N %

9,14 9,08

10,47 10,18.

DL₅₀ ^> 500 mg/kg per os an Mäusen. In einer Dosis von 100 mg/kg per os erreichte die Verbindung eine Hemmung von 20 # in Sohlenödem-Test an Ratten.

4. pelda

Analog zum Beispiel 1 erhält man aus 8,0 g S-£cl-Cyano-d.-

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-β, 7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinoli^-methylisothittroniuiB-bromid und 2,0 g 3-Chlorpropanol 6,2 g üt-/3-Hydroxypropylmercapto7-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil- -acetonitril.
Schmelzpunkt: 155 - 156 ⁰C /aus abs. Äthanol/.

Analyse: ^C16^H20^N2°3^S Molekulargewicht: 320,41

C $ H fo N # S %

berechnetί 59,98 6,29 8,74 10,01 gefunden: 59,96 6»33 8,89 10,39.

Q 500 mg/kg per os an Mäusen. In einer Dosis von 100 rag/kg per os erreichte die Verbindung eine Hemmung von 20 % in Sohlenödem-Test an Ratten.

Beispiel 5

Zu 10,0 g S-Zöc-Gyano-oC.-3,4-dihydro-l-isochinolil/- -methyllsotbjurcniumbromid werden 200 ml 96 #-iges Alkohol • und 40 ml 10 ^-iges Natriumhydroxid zugegeben und das · erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss gekocht.

Zu diesem Reaktionsgemisch wird eine Lösung von 2,9 g Chloressigsäure in 30 ml Äthanol zugegeben und noch 4 Stunden lang gekocht. Das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit 25 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf' 4 eingestellt. Man erhält 4,9 g ct-Garboxymethylmercapto-3,4-dihydro-l-· -isochinolil-acetonitril.

Schmelzpunkt:	159 - 160	⁰C /aus abs.	Il Äthanol/.	N #	260	.32
Analyse:	C₁₃H₁₂N₂O₂S	Molekulargewicht:	10,76	S
	G %	H $>	10,53	12	,32
berechnet:	59,98	4,65 -		11	,94.
gefunden:	59,77	4,72
Beispiel 6

Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 19,2 g S-

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-6,7-dime thoxy-3,4-dihydro-l-isochinoli:^-methylisothiuroniunbromid und 4,7 g Chloressigsäure 13,3 g ^-Carboxymethylmercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril. Schmelzpunkt: 173 - 175 ⁰C /aus abs. Athanol7.

Analyse: ^C15^H16^N2°4^S Molekulargewicht: 320,37

berechnet: 56,23 5,03 8,75 10,01 gefunden: 56,22 4,89 8,87 10,04.

^DL50 -^ 5°° mg/kg per os an Mäusen. In einer Dosis

von 2 mg/kg per os erhöhte die Verbindung die Menge des

ausgeschiedenen Harns in gleichem Masse wie Hypothiazid in

der Menge von 2 mg/kg per os.

Beispiel 7

Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 2,5 g S-/1-Isochinolilmethyl/-isothiurmiumchlorid und 0,9 g Chloressigsäure 1,3 g S-/i-Isochinolilmethyl/-thioglykolsäure. Schmelzpunkt: 186 - 187 ⁰C /aus abs. Äthanol/.

Analyse:

^Hl	-JNO₂S	4	H /o	Molekulargewicht:	233,29
C		4	,75	N "h	O fO
61	,78		,89	6,01	13,75
61	,90	6,01	14,10.

berechnet:
gefunden:

Beispiel 8

Analog zum Beispiel 5 erhält man aus S-/(A-cyano-σ*--3,4- -dihydro-l-isochinolil/-methy31flcrtaliuΓCJniumbromid und 3,4 g 3-Chlorpropionsäure 5,4 g oC-/2-Carboxyäthyl7-niercapto-3,4-· -dihydro-1-isochinolil-acetonitril.

Schmelzpunkt: 149 - 150 ⁰C /aus abs. Äthanol/.

Analyse:	^C14^H14^N2°2^S	5	H i	lolekul	argewj	Lcht:	274
		5	,14	N	%	S
berechnet:	61,29		,30	10	,21	11	,69
gefunden:	61,58	10	,20	11	,97.

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Beispiel 9

Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 8,0 g S-/OC-Cyano-vL- -6,7-dime thoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil7-methylisothiuΓoniuB^- bromid und 2,3 g 3-Chlorpropionsäure 5,5 g oc-^-Carboxyäthyl/-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-

-acetonitril.

Schmelzpunktϊ 169 - 170 ⁰C /aus abs. ÄthanoJj

Analyse? ^C16^H18^N2°4^S Molekulargewicht: 334,39 C # H £ N^ S #

berechnet: 57,47 5,43 8,38 9,59 gefunden: 57,44 5,49 8,34 9,70.

DIiCj₀ ^> 500 mg/kg per os an Mäusen. In einer Dosis von U 2 mg/kg per os erhöhte die Verbindung die Menge des ausgeschiedenen Harns in gleichem Masse wie Hypothiazid in der Menge von 2 mg/kg per os.

Beispiel 10

Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 10,0 g S-/oc-Cyano- - oL-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil7-methylisotMuroHiuia~

bromid und 2,6 g 3-Chlorpropionsäure 6,0 g ot.-/2- - Carboxyäthyl/-mercapto-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil- -acetonitril.

/aus 50 tigern Athanol7.

Analyse: C₁₀H₀₀N₉O. S Molekulargewicht": 362,45

Schmelzpunkt	: 106 -	_;2N₂	108 ⁰C
Analyse:	C₁₈H₂	Q ttc, O /o 85	o₄s
berechnet:	8,	04.	I
gefunden:	9,
Beispiel 11

Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 15,0 g S-^I-isochinolilmethyl/-iflothiuiDBiunJchlorid und 6,4 g 3-Chlorpropionsäure 8,0 g S-^I-Isochinolilmethyl7-3-mercaptopropionsäure. Schmelzpunkt: 126 - 130 ⁰C /aus abs. Äthanol/.

030065/0730

Analyse: C₁,H₁^NOpS Molekulargewicht: 247,31

	12	S /o
berechnet:	r-1	,97
gefunden:		,65.
Beispiel 12

Ana] zum Beispiel 5 erhält man aus 8,0 g S-/LoCrCyano- <jtr-. -6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil7-methylisothiuronluB-bromid und 2,3 g 2-Chlorpropionsäure 5,1 g oL-^l-Carboxy-l- -äthyiy-mercapto-o^-diraethoxy^^-dihydro-l-isochinolil- -acetonitril.
Schmelzpunkt: 155 - 158 ⁰C /aus Athylacetat/.

Analyse: ^G16^H18^N2°4^S Molekulargewicht: 334,39 s *

berechnet: 9,59
gefunden: 9,22

Beispiel 13

Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 15,0 g S-Zl-Isochinolilmethy^-lsothliicontumchlorid und 6,4 g 2-Chlorpropionsäure 7,1 g S-ZI-Isochinolilmethyl/^-mercaptopropionsäure. Schmelzpunkt: 153 - 156 ⁰C /aus 96 ^-igem Athanol7.

Analyse: C_n ,E₁ ,NO₀S Molekulargewicht: 247»31

pe -Ό -Ό ^

/Q Xl /O JX /O ILj /9

berechnet: 63,13 5,30 5,66 12,97' gefunden: 63,LO 5,61 5,33 12,52.

Beispiel 14

Zu 8,0 g S-/X-Cyano-oC-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil7-methylisDttüuroniumbromid werden 80 ml 96 ^-iges Äthanol und 24 ml 10 /S-iges Natriumhydroxid zugegeben. "Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten lang unter Rückfluss gekocht und dieser Lösung 3,6 g 2-Diäthylamino-äthylchlorid-hydrochlorid

030065/0730

in 10 ml Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 3 Stunden lang gekocht und das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 20 ml abs. Äthanol versetzt, aufgekocht, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit Salzsäure enthaltendem Äthanol gesäuert. Aus der Lösung scheidet sich 6,4 g c<-/2-Diäthylaminoäthy]J-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4- -dihydro-1-isochinolil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 169 - 172 ⁰C /aus abs. Alkohol7.

Analyse: G-,_QH₀oN,0₀S01 Molekulargewicht: 397,96

G /o E % N /o S %

berechnet: 57,34 7,09 10,56 8,06 8,91 gefunden: 57,37 7,05 10,09 7,83 9,00.

Beispiel 15

Analog zum Beispiel 14 erhält man aus 8,0 g S-/ÖC-Cyano-^- -6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolinJ-methylisothiuroniumbromid und 3,0 g 2-Diraethylamino-äthylchlorid-hydrochlorid 6,6 g Qk -/2-Dimethylaminoäthy3,7-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril-hydrochlorid.

Schmelzpunkt: 210 - 212 ⁰C /axis abs. Athanol7.

Analyse: O₁₇H₂₄N₅O₂SCl Molekulargewicht: 369,91

N # S^ Cl i>

berechnet: 11,36 8,67 9,59

gefunden: 11,21 8,69 9,78.

Beispiel 16

0,46 g Natrium wird in 50 ml abs. Äthanol gelöst und zu der Lösung des erhaltenen Natriumäthylats wird 1,54 g Thiosalicylsäure zugegeben. Das reaktionsgemisch wird aufgekocht und zu dieser Lösung wird 3,1 g o^-Brom-l-cyanomethyl-6,7- -dimethoxy-3,4-dihydroisochinoliiiYzugetropft. Das Reaktionsgeraisch wird noch eine halbe Stunde lang gekocht und dann da3 Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser und mit einigen Tropfen eines 10 '^-igen Natriumhydr-

It

+ in 100 ml abs. Äthanol

030065/0730

oxids versetzt, die so erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Der pH-Wert des Piltrats wird mit konzentrierter Salzsäure auf 4 eingestellt. Man erhält 1,6 g ^.~/2-Carboxyphenyl/-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4- -dihydro-l-isochinolil-acetonitril.

Schmelzpunkt: 245 - 247 ⁰C /aus dem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser in einem Verhältnis 1 : 17.

Analyse: ^C20^H18^N2°4^S Molekulargewicht: 382,43 C Jo H "Jo N "Jo

berechnet: 62,81 4,74 7,33 gefunden: 63,03 4,85 ' 7,05..

Beispiel 17

-,!- Analog zum Beispiel 16 erhält man aus 1,8 g 1-Chlormethyl- -isochinolin und 1,54 g Thiosalicylsäure 1,1 g 3-/1-IsO-chinolilmethyl7-2-mercaptobenzoesäure. Schmelzpunkt: 170 - 172 ⁰C /aus Isopropanol7.

Molekulargewicht: 295,35

Analyse:	C₁₇H₁₅NO₂S
	S /0
berechnet:	10,86
gefunden:	10,50.
Beispiel 18

Zu 3,2 g e«-r-Carboxymethylmercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro- -1-isochinolil-acetonitril werden 50 ml abs. Äthanol und 0,3 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Dann engt man die Lösung in Vakuum auf die Hälfte ein. Nach Abkühlung erhält man 1,7 g (<-/Athoxycarbonyl7-methylmercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril« Schmelzpunkt: 128 - 130 ⁰C /aus 96 tigern Athanol7.

030065/0730

Analyse:	C₁₇H	20^N2°4^S	5	H $
	C		5	,79
berechnet:	58	,60		,70
gefunden:	59	,02
Beispiel 19

Molekulargewicht: 348,42

8,04 8,37

9,20 9,28.

Zu 1,6 g d.-Carboxymethylmercapto-e^-dimeth.oxy-^^-dihydro- -1-isochinolil-acetonitril werden 5 ml Isobutanol, 50 ml Benzol und 3 Tropfen konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang gekocht, dann zur Trockne eingedampft. Nach Zugaben von abs. Äthanol kristallisiert der Rückstand aus. Man erhält 0,7 g pt-/2- -ButoxycarbonylZ-methylmercapto-o,7-dimethoxy-3,4-dihydro- -1-isochinolil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 113 - 114 ⁰C /aus abs. Äthanol/.

Analyse:

^C19^H24^N2°4^S	6	η i	Molekulargewicht:	376,46
C %	6	,42	N /o	S £
60,61		,21	7,44	8,52
60,33	7,46	8,30.

berechnet: gefunden:

Beispiel 20

Analog zum Beispiel 19 erhält man aus 1,67 g oC -/2-Carboxyäthyl7-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil- -acetonitril und 5 ml Isobutanol 1,4 g <* -/"2-^2-Butoxycarbonyl/"äthyl_7-raercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-"

-isochinolil-acetonitril.

Schmelzpunkt: 120	°20^H26^N2	⁰G ι	fß.\X	3 abs.	Äthanol/.	390,
Analyse:	C % 61,51	O₄S			Molekulargewicht:	8,21
berechnet:	61,14		6	,71	7,17	8,48.
gefunden:		6	,70	7,35

030065/0730

Beispiel 21

Analog aura Beispiel 19 erhält man aus 1,67 g t>C-/2-Carboxyäthyl/-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil- -acetonitril und 5 ml Isoamylalkohol 1,7 g oC-Z~²-/3-methylbutoxycarbonyl7-äthyl_7-mercapto-6,7-dime thyl-3,4-dihydro-l- -isochinolil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 120 ⁰C /aus Isopropanol7.

Analyse: C₂1^H28^N2°4^S Molekulargewicht: 404,52 10

	N $>	S <$>
■berechnet:	6,93	7,93
gefunden:	6,99	7,73.
Beispiel 22

je Zu 3,5 g oC-Z^^tnoxy^carl30nyi7'"^me*l^lyl^mercaP"^fco~6,7-dimethoxy-- -3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril werden 0,7 g Hydrascinhydrat und 70 ml abs. Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss 6 Stunden lang gekocht. Nach Abkühlen kristallisiert 3,2 g oC-ZCarbhydrazidomethyiy- -mercapto-ö^-dimethoxy^^-dihydro-l-isochinolil-acetonitril aus.
Schmelzpunkt: 192 - 194 ⁰C /aus abs. Äthanol/.

Analyse: ^ol5^H18^N4°3^S Molekulargewicht: 334,39 C^ κ «A n# s%

berechnet:	53	,87	5	,42	16	,76	.9	,59
gefunden:	54	,22	5	,26	16	,30	9	,89.
Beispiel 23

Zu 1,0 g oC-/2-Hydroxyäthylmercapto7-6,7-dimethoxy-3,4- -dihydro-1-isochinolil werden 5 ml Essigsäureanhydrid und 15 ml Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, dann in Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 20 ml Tetrachlorkohlenwasserstoff versetzt. Man erhält 0,6 g tf.-Z^-Acetoxyäthyl-

030065/0730

mercaptg/-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril, Schmelzpunkt: 157 ⁰O /aus Butanol7

Analyse: ^cl7^H20^N2°4^S Molekulargewicht: 348,41

0 % H # N Ji S i»

berechnet: 58,60 5,79 8,04 9,20

gefunden: 58,62 5,45 8,46 8,92.

Beispiel 24

Zu einer lösung von 3,2 g oL-Carboxymethylmercapto-6,7- -dimethoxy^^-dihydro-l-isochinolil-acetonitril in Pyridin wird 2,1 g Dicydohexylcarbodiimid zugegeben. Das Reaktionegemisch lässt man 2 !Pagen lang bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt und der Rückstand wird aus Butanol kristallisiert. Man erhält 1,9 g 1-Cyano- -9,10-dime thoxy-3,4,6,7- tetrahydro-1,4- thiazino/3,4-a/isochinolin-4-on.
Schmelzpunkt: 186 - 187 ⁰C /aus Butanol/.

Analyse: °15^H14^N2°3^S Molekulargewicht: 302,33

σ $> h# n# s #

9,27 10,61 8,93 10,74.

Zu 3,2 g oL-Carboxymethylmer cap to-6,7-dime thoxy-3,4-dihydro- -1-isochinolil-acetonitril werden 15 ml Pyridin und 15 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch lässt msn. 2 Tagen lang bei Raumtemperatur stehen. 2,8 g l-Oyano-9,10- -dimethoxy-3,4,6,7-1 etrahydro-1,4- thiazino/5,4-a7ieochlnolin- -4-on kristallisiert, welches mit dem Produkt nach Beispiel 24 gleich ist.

Beispiel 26
Analog zum Beispiel 25 erhält man aus 3,3 g oL-/I-Oarboxy-l-

030065/0730

berechnet:	59,59	4,66
gefunden:	59,13	4,60
Beispiel 25

-athylZ-mercapto-o, 7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochlnolil- -acetonitril 2,5 g 1-Cyano^-methyl-^lO-dimethoxy-J,4,6,7- - tetrahidro-1,4- thiazinoß,4-

Schmelzpunkt: 170 - 171 ⁰C /aus abs. Äthanol7. Analyse: ^cl6^H16^N2°3^s Molekulargewicht: 316,38

C f> H^ N # S^

berechnet: 60,74 5,10 8,86 10,14 gefunden: 60,32 5,14 8,79 10,14.

Beispiel 27

Analog zum Beispiel 25 erhält man aus 3,3 g dL-/2-Carboxyäthyl/-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil- -acetonitril 1,9 g 1-Cyano-K
hydro-5H-l,4-thiazepino/3,4-«
Schmelzpunkt: 192 - 194 ⁰O ΙβΛΒ Butanol7.

Analyse: °16^H16^N2°3^S Molekulargewicht: 316,38

berechnet: 60.74 5.10 8.86 10.14 gefunden: 61.18 5.41 8.83 10.30.

Beispiel 28

Analog zum Beispiel 24 erhält man aus 2,3 g S-/1-Isochinolil-methyl/-thioglykolsäure 1,1 g 3,4-Dihydro-l,4- -thiazino/^^-a/isochinolin^-on.

Schmelzpunkt: 104 - 108 ⁰C /aus abs. AthanolJ.

Analyse: O₁₂H₉NOS Molekulargewicht: 215,27

berechnet:	66,95	4	,21	6	,52	14,90
gefunden:	66,64	4	,44	6	,48	15,08.
Beispiel 29

Analog zum Beispiel 24 erhält man aus 2,47 g S-ßsochinolilmethyl/-2-mercapto-propionsäure 1,9 g 3-Methyl-3,4-dihydro-

030065/0730

-1,4-thiazino/3,4-a7isochinolin-4-on. Schmelzpunkt: 67 - 68 ⁰C /aus abs. Äthanol/.

Analyse:	C₁₃H₁₁NOS	η ■$>	Molekulargewi cht:	229,3C
	C /δ	4,84	N *	s a
berechnet:	68,09	4,92	6,11	13,99
gefunden:	68,01		6,13	13,97.
Beispiel 30

Analog zum Beispiel 25 erhält man aus 3,8 g o£-Z2-Carboxyphenyl/-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil- -acetonitril 2,7 g 1 Cyano-12,13-din^ethoxy-9,10-dihydro-7H- ~benzo/f7-l, 4- thiazepino/3,4-a7isochinolin-7-on.

Schmelzpunkt: 233 - 236 ⁰C /aus Butanol7. 15

Analyse:	^C20^H16^N2^C	^}3^S	4	H $>	Molekulargewich t:	364,42
	C fo		4	,43	N «fi	S $
berechnet:	65,91		,32	7,69	8,80
gefunden:	65,60			7,61	8,55.
Beispiel 31

Analog zum Beispiel 25 erhält man aus 2,95 g S-^-Isochinolil- -methyl7-2-mercaptobenzoesäure 2,1 g 7H-benzo/f7-l,4-thiazepino/3 ,4-a7isochinolin-7-on.
Schmelzpunkt: 178 - 180 ⁰C /aus Butanoljf.

Analyse: C₁₇H₁₁NOS Molekulargewicht: 277,33

N /S S^

berechnet: 5,05 11,56

gefunden: 5,00 11,82.

Beispiel 32

Zu 1,0 g l-Cyano-12,13-diraethoxy-9,10-dihydro-7H-benzo/f/- -l,4-thiazepino/?,4-a7isochinolin-7-on werden 10 ml 10 '/S-iges Natriumhydroxid und 20 ml Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, danach

030065/0730

eingedampft. Der Rückstand wird im Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit 5n Salzsäure gesäuert. Man erhält 0,8 g ₀(_-/2"-Carboxyphenyl7-mercapto- -6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril, welches mit dem Produkt nach Beispiel 16 gleich ist.

Beispiel 33

0,46 g Natrium wird in 50 ml abs. Äthanol gelöst und zu der Lösung des erhaltenen Natriumäthylats wird 1,1 g Thiophenol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird aufgekocht und zu dieser Lösung wird 3,1 g ^-Brom-l-cyanomethyl-ö^-dimethoxy-^^-

Il

-dihydroisochinolin in 100 ml abs. Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 4 bis 6 Stunden lang gekocht, danach das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Der Rückstand

ti

wird mit 20 ml abs. Äthanol versetzt, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Nach Abkühlung kristallisiert 2,8 g cC"I^>neny^linercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril aus.

338,42

Schmelzpunkt:	9^H1	160	- 161	5	⁰O /_ä	us abs. Athanol7.
Analyse: 0-,	0	₈N₂C	)₂s	5		Molekül argewicht:
	67,	1"			ti at Xl /β	N 1° S^
berechnet:	66,	43	,36	8,28 9,48
gefunden:		83	,49	8,39 9,39
Beispiel 34

Analog zum Beispiel 33 erhält man aus 3,4 g oL-Brom-1-cyanomethyl-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-l-i8Ochinolin und 1,1 g Thiophenol 2,4 g c/~-Phenyli

-1-isochinolilacetonitril.
30

Schmelzpunkt	: 118 - 119	°C/a	us abs.	Äthanol/.	i> s 56
Analyse:	O₂₁H₂₂N₂O₂S		Molekulargewicht: 366,47	65 8,75
		FT ^l£\	N	34 8,62_U
berechnet:	68,82 6	,05	7,
gefundeni	68,81 6	,51	7,

030065/0730

Beispiel 35, Zu 5,25 g Zj^-AthoxycarbonyV-methylmereapto-e^-dimethoxy-

-3,4~dihydro l-isoehinolil-acetonitril werden 20 ml abs. ir

Äthanol und 20 ml 25 #-ige Ammoniaklösung in kaltem Zustand zugegebene Das Reaktionsgemisch lässt man 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und getrocknet. So erhält man 3,9 g otf/Carboxamidomethyl7-mercapto~6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil- -acetonitril.

Schmelzpunkts 16? - 168 ⁰C /aus"abs. Äthanol/.

Analyse: O₁₅H₁₇N₃O₃S Molekulargewicht: 319,38 C io H £ N # S #

berechnet:
¹⁵

berechnet:	56,	41	5	,37	13	,16	10	,04
gefunden:	56,	59	5	,49	13	,21	9,	91
Beispiel 36

Zu 1,7 g (X- /I~Carboxy-l-äthyl/-mercapto-6,7-dimethoxy-i3,4- ~dihydro-X--iBOchinolil-acetonitril werden 10 ml abs. Äthanol

2Q und 0,2 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss 10 Stunden lang gekocht. Nach Abkühlen kristallisiert 1,6 g &C-/I-Athoxycarbonyl-1- -äthyi7-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil- -acetonitril aus.

ge Schmelzpunkt: 163 - 165 ⁰O /aus 75 tigern AthanolJ.

Analyse: ^ci8^H22^N2°4^S Molekül argewi,chtt 362,45 0$ E % N# S £

Analog zum Beispiel 33 erhält man aus 3,1 g^-Brom-l-cyano- · methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolin und 1,5 g 4-Ghlojfthiophenol 3»5 g c^-Zi-Chlorpheny^ ~3_f4-dihydro-l iaochinolil-acetonitril.

berechnet:	59	,64	6	,12	7,	73	8	,85
gefunden:	59	,24	5	,88	7,	93	9	,21.
Beispiel 37

030065/0730

Schmelzpunkt: 135 - 136 ⁰O /aus Athylaceta^/.

Analyse:	⁰I	?8	Al	^N₂O₂SOl	Molekulargewicht:	372,87
	O		η io	N $ S ^αβ)	Cl Ji
berechnet	: 61,	20	4,60	7,51 8,60	9,51
gefunden:	60,	99	4,65	7,60 8,70	9,71.
Beispiel

Analog zum Beispiel 33 erhält man aus 3,1 g (A-Brom-l- IQ -cyanomethyl-o^-diathoxy^^-dihydro-l-isochinolin und 1,5 g

4-0hl£)i*-thiophenol 2,9 g oC-/4-Chlorphenyl/-mercapto-6,7- -diäthoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril. Schmelzpunkt: 157 - 160 ⁰G /aus abs. Äthanol7.

Analyse:	G	39	1^H21^N2°2	SCl	28	Molekulargewicht:	400,92
	% 62		H	26	JLi /O O /v	01 i
berechnet	62	,91	5,		6,99 7,90	8,84
gefunden:	,43	5,	7,10 7,56	8,81.
Beispiel

*^w Aus 8,3 g S-/r<3^Cyano-ÖC-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-l- -isochinoliOj-methylisothiuiaiiumbromid, 80 ml 96 tigern Äthanol und 24 ml 10 #-igem Natriumhydroxid wird in heissem Zustand eine lösung hergestellt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss 2 Stunden lang gekocht, danach ■* eine Lösung von 4,1 ml Äthylenchlorhydrin in 20 ml abs. Äthanol zugetropft und noch 4 Stunden lang gekocht. Das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt und der Rückstand mit 40 ml Wasser versetzt. 5,4 g ^.-/2-Hydroxiäthyl- -mercaptoy-e^-diäthoxy^^-dihydro-l-isochinolil-aceto-

nitril kristallisiert aus.

Schmelzpunkt: 94 - 96 ⁰C /.aus AthylacetatJ.

Analyse: O₁₇H₂₂N₂O₃S Molekulargewicht: 334,44

Ö30Ö6B/0730

- 4ο -

	C	¹P	H *
berechnet:	61,	05	6,63
gefunden:	60,	76	6,58
Beispiel 40

H % S #

8,38 9,59

8,21 9,70.

Analog zum Beispiel 39 erhält man aus S-/oC-Oyano-o£-6_#7- -diäthoxy-3, 4-dlhydxo-l-isochinoli3y-methylisothiuroniUB· bromid und 4,2 ml 3-Chlorpropanol 3,5 g oo-£3-Hydroxypropylmercapto7-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil- -acetonitril.

Schmelzpunkt: 100 - 105 ⁰O /aus abs. Äthanol/.

Analyse: °18^H24^N2°3^S Molekulargewicht: 348,46

C $ Η^έ Ν9δ S?i

berechnet: 62,04 6,94 8,04 9,20

gefunden: 61,73 6,54 8,34 8,80.

Ö3006S/0730

Claims

Patentanwalt Dr.-Ing. Loin;erbos
Lichtensteinstraße 3, 6000 Frankfurt (Main) 1

d. 23.Juni 1980

Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara RT.. H 104-5 Budapest, To utca 1-5, Ungarn

Patentansprüche

R-GH-S-R

worin

R unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder O₁₄-AIkOXy,

yy oder O_1-4-AIkOXy,

R Waseerstoff, gegebenenfalls durch Phenyl substituiert·!! ⁰1.4--Alkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder durch Alkoxy substituiertes Phenyl, Cyano oder Carbamoyl,

R gegebenenfalls ein- oder mehrfaoh durch Halogen oder durch Alkoxy oder Carboxy substituiertes Phenyl oder eine Grupp/^flf8P^gallgemeinen Formal fij bedeuten,

DU,

worin

R- Wasserstoff, geradekettiges oder versweigtas C_1-4-

-Alkyl oder Phenyl,

■ und η unabhängig voneinander eine Zahl ron 0 bis 2 bedeuten, wobei m+n zusammen mindestens 1 darstellen, und

R^ Wasserstoff, Phenyl, Hydroxy, Acyloxy, Carboxy, C_1- -Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carbazoyl oder Dialkyl-

030065/0730

amino mit 1-6 C-Atomen in jedem Alkylteil bedeutet,

oder
ρ
R geradekettiges oder verzweigtes C_1-6 Alkylen bedeutet und

die gestrichelte Linie eine weitere C-C Bindung oder in der

3- und 4-Stelle des Ringsystems Wasserstoffatome darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass

a/ zur Herstellung der" Isochinolinderivate der allgemeinen Pormel ßj, worin R für Wasserstoff oder C₁ .-

1 2 J-""t

-Alkoxy steht und R , R und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ein Isochinolinderivat der allgemeinen Pormel /ΪΙ/,

R¹ - CH - Hai
20

worin R in dieser VerfahrensvarlaniB angegebene Bedeutung besitzt und R und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai Halogen bedeutet, mit einem Thiol der allgemeinen Pormel ß.1%],
25

R² SH

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, oder

bJ7 zur Herstellung der Isochinolinderivate der allgemeinen Pormel ßj, worin R für Wasserstoff oder Cj^/f

ßj

-Alkoxy steht, und R und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R für die Gruppierung der allgemeinen Pormel £kj steht, worin R⁵, R , m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ein Isothiuroniumsal«

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der allgemeinen Formel

NH,

R* -CH-S-C- NH,

ZTO

worin R, R und die gestrichelte Linie die oben.angegebenem Bedeutungen besitzen und X" ein Äquivalent eines organische*« oder anorganischen Anions bedeutet, im alkalischen Medium hydrolisiert und dae erhaltene Thiolat der allgemeinen Formel £lj

R R

R-CH-S

worin R, R und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Me⁺ ein Äquivalent eines organischen oder anorganischen Kations bedeutet, ohne Isolierung mit einem Halogenid der allgemeinen Formel /TL]

Hai

worin R und Hal die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, und gewünschtenfalls das erhaltene Isochinolinderivat der allgemeinen Formel /XJ, worin R für C-j^-Alleoxy steht und R¹, R² und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einem Isochinolinderivat der

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allgemeinen Formel flj, worin R für Hydroxy steht und R¹, R und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, desalkyliert, und/oder gewünschtenfalls das erhaltene Isochinolinderivat der allgemeinen Formel /1.7» worin R für die Gruppierung der allgemeinen Formel /Ä/ steht und R, R¹, die gestrichelte linie, sowie R , m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und B/ für Hydroxy steht, zu einer Verbindung, worin R^ für Acyloxy steht, acyliert, und/oder gewünschtenfalls das Isochinolinderivat der allgemeinen Formel /Ϊ/, worin R für die Gruppierung der allgemeinen Formel /TkJ steht und R, R # die gestrichelte Linie, sowie R , m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R^ für Carboxy oder Carbalkoxy steht, durch Veresterung, Amidierung oder durch Bildung des Hydrazide zu einem Isochinolinderivat der allgemeinen Formel UJ₁ worin R für die Gruppierung der allgemeinen Formel ßj steht, R, R , die gestrichelte Linie, sowie R , m und η die. oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R^ für C-, g Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder Carbazoyl steht, umsetzt oder durch Behandlung mit einem Dehydratlelerungsmittel zu einem cyclischen Säureamid der allgemeinen Formel

worin R, R¹, die gestrichelte Linie, m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, oder das erhaltene Isochinolinjäerivat der. allgemeinen Formel ßj, worin R für 2-Carboxyphenyl steht und R, R¹ und die gestrichelte

Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen gewUnschtenttUfl

durch

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Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel zu einem cyclischen Säureamid der allgemeinen Formel ßlllj,

worin

R, R und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt,

oder gewünschtenfalls das erhaltene Isochinolinderivat der allgemeinen Formel ßj in ihre Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch IaJ, dadurch gekennzeichnet , dass die Reaktion in einem organischem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch IbJ, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion im Gemisch von mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln und Wasser in Gegenwart von Alkalihydroxide durchgeführt wird.

4. Verfahren zur Herstellung der Isochinoline · derivate der allgemeinen Formel /Jj₁ worin R für Hydroxy steht und R , R² und die gestrichelte Linie, die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen_;nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Desalkylierung mit Pyridin- -hydrochlorid bei einer Temperatur von 100 bis 250 C durchgeführt wird.

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5. Verfahren zur Herstellung der Isochinolinderivate der allgemeinen Formel IXJ _% worin R für die Gruppierung ßJ steht und R, R und die gestrichelte Linie die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und in der Gruppierung fkf R^4- für Acyloxy steht und R , m und η die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen» nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Isochinolinderivate der allgemeinen Formel /tj_t worin R für die Gruppierung £K/ steht und R, R und die gestrichelte linie die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und in der Gruppierung /a/ R^ für Hydroxy steht und R⁵, m und η die im Anspruch 1 angegebenen- Bedeutungen besitzen, mit Säureänhydriden oder mit Säurehalogeniden acyliert werden.

6. Verfahren zur Herstellung der Isochinolinderivate der allgemeinen Formel ßj, worin R für die Gruppierung OJ steht und R, R und die gestriohelte Linie die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und in der Gruppierung ßj R* für C-^g-Alkoxycarbonyl steht und R , m und η die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, nach einen der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Isochinolinderivate der allgemeinen Formel /XJ, worin R für die Gruppierung ßj steht und R, R und die gestrichelte Linie die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und . in der Gruppierung ßj ¹ST für Carboxy steht und R , m und η die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in _-g-Alkanalen in Gegenwart von Säurekatalysatoren unter

Kochen verestert werden.

7. Verfahren zur Herstellung der Isochinolinderivate der allgemeinen Formel /IJ, worin R² für die Gruppierung ChI steht und R, R¹ und die gestrichelte Linie die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und in

der Gruppierung /Ä/ R für Carbamoyl oder Carbazoyl steht und R⁵, m und η die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch •gekennzeichnet , dass die erhaltenen Isochinolinderivate der allgemeinen Formel ßj_t worin R für die Gruppierung /A/ steht und R, R¹ und die gestrichelte Linie die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und in der Gruppierung /Ä/ Ir für C-^_g-Alkoxycarbonyl steht und R , m und η die im Anspruch angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkanol bei einer Temperatur von O bis 130 ⁰C zu ihren Säureamiden oder zu ihren Säurehydraziden umgesetzt werden.

■8. Verfahren zur Herstellung der Isochinolin^p derivate der allgemeinen Formel /ΐ7, worin R, R , R und die· gestrichelte Linie die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Salzbildung mit Alkalihydroxiden im Gemisch eines mit

Wasser mischbaren Lösungsmittels und Wassers, bei einer Temperatur von O bis 130 ⁰C durchgeführt wird.

9. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen diuretischer, antiasthmatischer, «e antlphlogistischer und vasodilatatorischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Isochinolinderivate der allgemeinen Formel IXJ',

1 2
worin R, R , R und die gestrichelte Linie die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, Säure oder cyclische Amide derselben mit den üblichen Füllstoffen, Verdünnungsmitteln, Stabilisiermitteln, geschmack- und geruchsverbessernden Zusätzen und weiteren Formulierungshilfini tteln zu pharmazeutischen Zubereitungen formuliert.

10. Neue Isochinolinderivate der allgemeinen Formel ßj', worin R, R¹, R² und die gestrichelte Linie

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die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, Salze und cyclische Amide derselben.

11. oc-^Athylmercaptq7- 6,7-dimethoxy-3,4- -dihydro-l-isochinolil-acetonitril.

12. oi.-^Ällylmercapto7-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro -l-isochinolil-acetonitril.

13. \X.-^-Hydroxyäthylmercapto7-6,7-dimethoxy- -3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril.

14. OC-Z^-Hydrosypropylraercaptoy-o^-dimethoxy- -3 j4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril.

15« Dt-ZÖarboxymethylmercapto7-3,4-dihydro-l- -isochinolil-acetonitril.

16. Dt»-/i5arboxyinethylmercaptq7-6,7-cliinethoxy- -3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril.

17. · oL-/2-Carboxyäthylmercaptq7-3,4-dihydro-1- -isochinolil-acetonitril.

18· OC-ZS

-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril.

19. CK -^-CarboxyathylmercaptoZ-e,7-diäthoxy- -3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril.

20. oc -ß.-Carboxy-l-äthylmercaptg7-6 _f7-dimethoxy- j -3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril.

21. oe-£2-Diäthylaminoäthylraereaptq7-6,7-dimethoxy-3,4-dihydrol-isochinolil-acetonitril-hydrochlorid

22. oi. -^-Dimethylaminoäthylmercaptq/-6,7-

-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril-hydrochlorid.

23. oC-£>-Carboxyphenylmercaptq7-6,7-dimethoxy- -3» 4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril. 24 · öl-/^.thoxycarbonylmethylmercaptoJ-6,7-diraethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril.

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25. 0(.-/^r2-Butoxycarbonylmethylmercapto/-6,7-dimethoxy-3, 4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril.

26. 0C-_i/~2-/2-Butoxycarl)onyl7-äthyltnercapto_7-617"

-dimethoxy^^-dihydro-l-isochinolil-acetonitril.
5

27. K-/~2-#-Methyl-l-butoxycarbonyl/-äthyl-

mercapto_7-6»7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril.

28. oC-/CarbazoylmethylmercaptoZ-o,7-dimethoxy-3,4~ -dihydro-l-isochinolil-acetonitril.

29. c<,-/2-Acetoxyäthylmercapto7-6,7-dimetho^y-3,4- -dihydro-l-isochinolil-acetonitril.

30. l-Cyano-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-Qc -l,4-thiazino/"*3,4-a_7isochinolin-4-on.

31. l-Gyano-3-methyl-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-1,4-thiazino/"3,4-a_7isochinolin-4-on.

32. l-Oyano-10,ll-dimethoxy-3,4,7,8-tetrahydro-

-5H-l,4-thiazepino/"3,4-a 71SOChInOlIiI-S-On.
" *

33. 3,4-Dihydro-l,4-thiazino/ 3,4-a_7isochinolin-

-4-on.

34. 3-Methyl-3,4-dihydro-l,4-thiazino/"3,4-a_7iso·" chinolin-4-on.

35. l-Cyano-^^-dimethoxy-gtlO-dihydro^H-

-benzo/"f_7-l,4-thiazepino/"3,4-a_-7isochinolin-7-on.

36. 7Η-Ββηζο/"^7-1,4- thiazepino/~3,4-a_7isochinolin-7-on.

37. oC-Phenilmβrcapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-

-l-isochinolil-acetonitril.

38. g6-Phenilmercapto-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-l- -isochinolil-acetonitril.

__c 39. (^

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-3 ^-dihydro-l-isochinolil-acetonitril.

40. «*~/I-Athoxycarbonyl-l-äthyl7-mercapto--6, 7- -dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril..

41. ci.-^i-<iHbrphenil7-mercapto-6,7-diinethoxy"3,4·- -dihydro-l-isochinolil-aeetonitril.

42. aL-$H3HLorphenil7-mercapto-6,7-diäthoxy-3* i -dihydro-l-isochinolil-aeetonitril.

43. ctj-^-Iiydroayät)iyl7-mercapto-6,7-diäthoxy- -3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril.

44. 6L-/3-Hydrosypropylmercaptq7-6,7-diäthoxy-3■, t -dihydro-l-isochinolil-acetonitril.

45. Pharmazeutische Zubereitungen diuretische*·; antiasthmatischer, vasodilatatorischer und antiphlogistlBchei Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens ein Isochinolinderivat der allgemeinen Formel ßj, worin R, R , R und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Salze oder cyoli&ciie Amide derselben zusammen mit pharmazeutisch Üblichen Füllstoffen, Verdünnungsmitteln, Stabilisiermitteln, geschmaoks- und geruchsverbessernden Zusätzen, sowie mit weiteren Formulierungshilfmitteln.

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