CS221810B2 - Method of making the new isochinoline derivatives with contanets of sulphur - Google Patents

Method of making the new isochinoline derivatives with contanets of sulphur Download PDF

Info

Publication number
CS221810B2
CS221810B2 CS804727A CS472780A CS221810B2 CS 221810 B2 CS221810 B2 CS 221810B2 CS 804727 A CS804727 A CS 804727A CS 472780 A CS472780 A CS 472780A CS 221810 B2 CS221810 B2 CS 221810B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
carbon atoms
hydrogen
formula
phenyl
alkoxy
Prior art date
Application number
CS804727A
Other languages
English (en)
Inventor
Kalman Takacs
Maria H Pap
Gabor Kovacs
Ilona K Ajzert
Antal Simay
Nagy Peter Literati
Marian E Puskas
Gyula Sebestyen
Istvan Stadler
Zoltan Sumeghy
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of CS221810B2 publication Critical patent/CS221810B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových isochinolinových derivátů s obsahem síry, jakož i solí těchto sloučenin.
Je známo, že sloučeniny obecného . vzorce I, v němž R- znamená heterocyklickou skupinu, mají proti křečový účinek a rozšiřují krevní cévy. (Japonské přihlášky č. 76 32 56*9, 76 80 867, 76 86 478 a 76 86 477·) Tyto* deriváty je možno získat známým způsobem reakcí 1-hallgeшImttlislciti.nllinlvých derivátů a heterocyklických sloučenin, které obsahuj sulfihydrylovou skupinu.
Nyní byly získány nové sloučeniny obecného vzorce I
(I) kde
R znamená nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uth.íku, r1 znamená atom vodíta nebo ^опоз^р^^
R2 znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jednm - nebo většm počtem s^u^stituentů- ze skupiny atom halogenu nebo karboxylová skupina a čeřehováná čára znamená další meziuhlíkovou vazbu nebo atom vodíku v poloze 4 a 4 systému·
Bylo také prokázáno, Že isochinolinové deriváty obecného vzorce I mají cenné farmaceutické účinky. Tyto sloučeniny příznivě ovlivňují tvorbu prostaglandinu-E2 z kyseliny arachidonové a tím účinkují jako látky močopudné, protiastmatické,· protizánětlivé a také snižují krevní tlak.
Dále bylo zjištěno, že je možno získat isochinolinové deriváty obecného vzorce I tak, že se uvede v reakci v organickém rozpouštědle v reakci isochinolinový derivát obecného vzorce XI
kde
R má význam uvedený svrchu a
R1 a přerušovaná čára má svrchu uvedený význam a
Hal znamená atom halogenu, s thiolem obecného vzorce III
R2-SH (III) kde
8vrchu uvedený význam, nebo se popřípadě takto získaný isochinolinový derivát obecného vzorče I, v němž R znamená alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku a R1, R2 a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam, se dealkyluje na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R znamená hydroxyskupinu a R1, R^ a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam.
Způsob podle vynálezu se provádí v organickém rozpouštědle, в výhodou v alkoholu, za přítomnosti činidla, které váže kyselinu. Tímto činidlem mohou být alkoholáty, hydroxidy nebo uhličitany alkalictych kovů. Postup se obvykle provádí v teplotním rozmezí 0 až 120 stupňů Celsia, s výhodou při teplotě varu rozpouštědla. V případě, že sloučeniny jsou citlivé na oxidaci, pracuje se v atmosféře inertního plynu. Z inertních plynů padají v úvahu zejména dusík nebo argon. V průběhu reakce se přidá isochinolinový derivát obecného vzorce II nebo jeho roztok к roztoku thiolu obecného vzorce lil a činidla, které váže kyselinu. Sloučeniny je možno přidávat v obráceném pořadí. Výchozí isochinolinové deriváty obecného vzorce II jsou známé a je možno je vyrobit známými způsoby, které byly popsány například v DOS 2 426 267, J. Chem. Soc., 1 931 . 36, s Arch. Pharm., 277. И7, (1939).
Dealkylace alkoxylových skupin substituentu R na hydroxylové skupině se provádí známým způsobem, například kyselým reakčním činidlem, jako pyridinhydrochloridem za současného zahřívání.
Isochinolinové deriváty, které obsahují skupiny, schopné tvořit soli, je móžno převádět známým způsobem reakcí se zásadami nebo s kyselinami na různé soli.
Získané isochinolinové deriváty obecného vzorce I je také možno čistit známými způsoby, například filtrací, odpařením, krystalizací a extrakcí a popřípadě dalším pře kryštelováním. Tyto látky je možno čistit také tvorbou solí.
221610
Alkylové a alkoxylové skupiny o 1 až 4 až 1 až 6 atomech uhlíku mohou, být přímé nebo rozvětvené a mohou být vázány kterýmkoli atomem uhlíku. Pod svrchu uvedeným pojmem se rozumí zejména metfl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl nebo hexyl. Odppoídajjcí alkoxyskupiny je možno odvooit z uvedených alkylových skupin. Z atomů halogenu padpaí v úvahu atomy futuru, chloru, bromu nebo jodu. Pod pojmem organických a anorganických zásad a kyseHn se rozumí hydroxidy alkalických kovů a kovů alkaliclých zemin, hydroxid amorný, jakož i substiuuované amoniové kationty a hydroxidy, které je obsaahuj, halogenovodíkové kyseeiny, anorganické kysiíkaté kysUny, jakož i organické alifatické a arlmaJicOé karboxyl^ové kyseliny. Z těchto zásad a kyssein se o^^^c^o^z^ují svrchu uvedené k^lti.onty Me* a Výhodnými zásadami a kyselinami a tedy i ka^onty a a^ionty jsou ^зИр^^ látky: sodík, PpjssíO, vápník, hydroxidy těchto prvků a hydroxid amooný, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, fosforeCná, benzoová, S^vetová, vinná a jejich kationty a anirnty.
Účinek slouCenin obecného vzorce I na biosyntézu prlstaglanPinů je možno sta^ť^o^it způsobem, který byl popsán například v J. Biol. Chem. 246. 6 700 ¢19711. Jako zdroj enzymu se užívá homogenát semeenných váCků ovci a jako subssrát kyselina arach^oknová. Reakce substrátu, která je spojena s přimmem kyslíku, se stanoví na podkladě změn koncentrace rozpuštěného vzduchu měřením darkovou elektrodou. V průběhu stanovení se stanoví koncentrace slouCenin obecného vzorce I, nutná k dosažení o 50 až 100 % vyššího příjmu kyslíku v ^uMl. Výsledky jsou stanoveny v tabulce.
Mošopudná úCinnost slouCenin obecného vzorce I byla sledována na krysách. VyluCování moči a sodných a draselných iontů bylo stanoveno v průběhu 4 hodin způsobem, popsaným v Arznenítt. Forsch. 21, 559 (1978)· . Pooizánntlivá úCinnost byla stanovena rovněž u krys na otoku tlapky, který byl vyvolán kar-agen^nem. Zábrana byla . udávána v %.
V nássedduící tabulce je uvedena úCinnost slouCenin obecného vzorce I na zvýšení úCinnossi cyklické oxygenázy při poouití kyseHny araihiPonové jako subbsrátu.
V tabulce je uvedena koncentrace, nutná ' ke zvýšení akkivity enzymu o 50 až 100 %, přičemž . koncentrace slouCenin obecného vzorce I je uvedena v μΜ/litr.
Tabulka
Poklad Císlo AC50 % AC100 %
3 100 200
4 70 140
5 40 80
6 60 225
8 48 96
9 95
12 105
14 28C 395
15 62 124
18 69 138
22 720 1 800
Z výsledků pokusů na izolované prύdiurnci moočete, které byly popsány v pubSikaii
J. Pharm. Piarmma., 31 798 (1919) m^a.í s^ouCeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu uklidňující úCinek. Účinek slouCenin z příkladu 9 je stejný jako úCinek theofylinu, úCinek slouCenin z příkladu . 4 je pětkrát vyšší než úCinek theofylinu, vztaženo na zvýšení o 95 až
100 V dávce 1 /ug/ml je sloučenina z příkladu 4 pětkrát účinnější než theofylin, avšak účinnost sloučeniny z příkladu 9 je v tomto případě poloviční vzhledem к účinku theofylinu. Účinek sloučeniny z příkladu 4 je možno prokázat ještě v dávce 0,1 ýug/ml.
V případě použití preparátu tenkého střeva morčat je možno prokázat, že sloučeniny podle vynálezu jsou antagonisty acetylcholinu a histaminu, jak bylo popsáno v publikaci Turner R., Screening Methods in Pharmacology, Academy Press, New York, 1965, str· 42 až 43. V dávce 50 /lg/ml působí theofylin antagonismus 16 % oproti acetylcholinu. Účinek sloučeniny z příkladu 9 je tentýž jako účinek theofylinu, účinek sloučeniny z příkladu 4 je šestinásobný, maximálního antagonismu pro theofylin je možno dosáhnout do 30 % v dávce 200 ^ug/ml, v případě sloučeniny z příkladu 4 je možno dosáhnout 100 % v dávce 50 ^ig/ml a v případě sloučeniny z příkladu 9 je možno dosáhnout 55 % při dávce 100 ^ug/ml. V dávce 50 jug/ml působí theofylin antagonismus proti histaminu do 18 %. Sloučenina z příkladu 9 má tentýž účinek jako theofylin, účinek sloučeniny z příkladu 4 je Šestkrát vyšší. V případě theofylinu je možno dosáhnout maximální inhibice 37 % v dávce 200 yug/ml, v případě sloučeniny z příkladu 4 je možno dosáhnout 100 % v dávce 50 jug/ml a v případě sloučeniny z příkladu 9 je možno dosáhnout 26 % v dávce 100 jug/ml.
Antagonistický účinek sloučeniny podle vynálezu proti serotoninu bylo možno prokázat na proužku těla krysího žaludku způsobem, popsaným v publikaci Эг. J. Pharm., 12. 344 až 349 (1957). V dávce 10 jug/ml působí theofylin inhibici 8 %, sloučenina z příkladu 9 inhibici 8 %, sloučenina z příkladu 6 inhibici 16 % a sloučenina z příkladu 4 inhibici 80 %.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno užít ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují účinnou látku a inertní pevné nebo kapalné, organické nebo anorganické nosiče. Výroba farmaceutických prostředků se provádí běžným způsobem.
Farmaceutické přípravky je možno podávat perorálně, parenterálně, nebo inhalačním způsobem. Jde například o tablety, dražé, kapsle, bonbóny, práškované směsi, aerosoly, vodné suspenze a roztoky, injekční roztoky a sirupy. Tyto přípravky mohou obsahovat různé pevné nosiče a ředidla, sterilní vodná rozpouštědla nebo netoxická organická rozpouštědla. Přípravky pro perorální podání mohou obsahovat sladidla nebo chulové látky. Tablety mohou obsahovat jako nosič laktózu, citronan sodný, uhličitan vápenatý, jako plnidlo škrob, alginovou kyselinu, jako kluznou látku mastek, laurylsíran sodný a stearan hořečnatý. Nosičem pro kapsle jsou například laktóza nebo polyetylénglykol. Vodné suspenze mohou obsahovat také emulgační činidla usnadňující vznik suspenze. Ředidlem pro suspenzi v organickém prostředí může být například etanol, glycerin, chloroform a podobně.
Přípravky, určené к inhalačnímu podání jsou roztoky nebo suspenze účinné látky ve vhodném prostředí, například arašídovém oleji, sezamovém oleji, polypropylénglykolu nebo ve vodě. Injekční přípravky je možno podávat nitrosvalově, nitrožilně nebo podkožně. Jde s výhodou o roztoky ve vodném prostředí s příslušnou úpravou pH. Roztoky je možno doplnit na izotonické roztoky solemi nebo roztokem glukózy.
Při léčbě astmatu je možno к podání přípravků s obsahem účinné látky podle vynálezu užít běžných inhalačních zařízení.
Obsah účinné látky ve farmaceutických přípravcích se může pohybovat v širokém rozmezí 0,005 až 90 %.
Denní dávka účinné látky závisí na závažnosti onemocnění, stáří, tělesné hmotnosti, na typu přípravku a na účinnosti podávané látky a může se pohybovat v širokém rozmezí.
Při perorálním podání se obecně pohybuje denní dávka jako jednotlivá dávka nebo v několika jednotlivých dávkách v rozmezí 0,05 až 15 mg/kg, při inhalačním nebo nitrožilním podání v rozmezí 0,001 až 5 mg/kg. Tyto údaje jsou pouze informativní, je možno se od nich odchýlit v závislosti na podmínkách konkrétního onemocnění. Jako příklad je možno uvést kapsle s obsahem 40 mg účinné látky. Tyto kapsle obsahvuí
400,0 g účinné látky obecného vzorce I
590,0 g laktózy a
10,0 g ttearanu horečnatého.
Tyto složky se důkladně prcmísí a plní se do tvrdých šestinových kapptí po 200,0 mg směnt. Získá se 10 000 kapptí, z nichž každá obsahuje 40 mg účinné látky.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
0,46 g sodíku se rozpuutí v 50 ml absolutního etanolu a k roztoku takto získaného etylátu sodného se přidá 1,54 g kyseliny Ι^^βϋ^Ι^έ. Reakční směs se povař*! a k získanému roztoku se přidá po kapkách roztok 3,1 g alfa-broo-1-kyanocotel-6,7-dimeeooy-3,4-dChydroisochinolinu ve 100 ml absolutního etanolu. Reakční směs se vaří ještě 1/2 hodiny a pak se rozpouštědlo odppaí ve vakuu. Odparek se smísí s vodou a s několika kapkami 10% hydroxidu sodného, k takto získí-rnému roztoku se přidá aktivní uh.í a roztok se zfiltruje. Filtrát se upraví na pH 4 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Tímto způsobem se získá 1,6 g alfa-(2kkarbcxyfenyl)oerkapto-6,7-dioeeooy-3,4-dillyldOc1-itcchinolylanetcnitrilu. Teplota tání 245 až 247 °C po přetarystal ováni ze směsi. CimetylCormamidu a vody v poměru 1:1.
Analýza: θ20Η18]^2(Ρ4ί^* m^C<^)k^lová hmotnost: 382,43 vypočteno: 62,81 % C, 4,74 % H, 7,33 % η; nalezeno: 63,03 % C, 4,85 % H, 7,05 % N.
Příklad 2
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 16, avšak užije se 1,8 g 1-chlcroeeylitcchiíoliíj a , 1,54 g kyseeiny tlictalicyloi,é, čímž se získá 1,1 g kyseliny S-( 1-ísccIííclylmetyl)-2-mekappCobenzcové. Teplota tání 170 až 172 °C pc pгekryttalciání z iscprcpanolu.
Analýza: Ci7Hi 3NO2S, molekulová hmoCnnct: 295,35 vypočteno: 10,86 % S; nalezeno: 10,50 % S.
Příklad 3
0,46 g sodíku se rozpustí v 50 ml absolutního etaíolu a k takto získanému roztoku etylátu sodíku se přidá 1,1 g ^хоЬьпо^. Reakční směs se povvaí a ke vzniklému roztoku se přidá 3,1 g llfp-broo-1-kylnomítyУ-6,7-dCmíbocy-3,4-dCh1Уdoisocn1noliíj ve 100 ml absolutního etanolu. Reakční směs se pak v1*í ještě 4 až 6 hodin, načež se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Odparek se smísí s 20 ml absolutního etaíolu, přidá se aktivní mí a směs se zfiltruje. Po zcHLazení vykrystalizuje 2,8 g llfa-benyУoeoklpto-6,7-Cioetoxy-3,4-dihyddo-C-Csocn1nolyУlleeonitr01j. Teplota tání 160 až 161 °C pc překrystlloiáíí z etaíolu.
Analýza: Cg^Hgs^OgS, molekulová hmotnost: 338,42 vypočteno: 67,43 % C, 5,36 % H, 8,28 % N, 9,48 % S; nalezeno: 66,83 % C, 5,49 % H, 8,39 % N, 9,39 % S.
Příklad 4
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 3, avšak užije se 3,4 g aH^a^-^t^:^c^m-1-kyanototyl-6,7-diettxyyЗ,4-dihydro“1-ittchiotlinu a 1,1 g rhltfeotlu, čímž se získá 2,4 g alfa-fenyloeгkaptOt6,77ddeeooy-3,44ddlhУdOt1-istthhnolylaaeeotitrilu. Teplota tání 118 až 119 °C po překry^aL-ování z etanolu (abse^^ího).
Analýza: 021^22^2^^^’ mooekulová ^поШо^: 366,47 vypočteno:’ 68,82 % C, 6,05 % H, 7,65 % N, 8,75 % S;
nalezeno: 68,8 1 % C, -.6,51. % H, 7,34 % N, 8,62 % S.
Příklad 5
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 3, avšak užije se 3,1 g alfa-broo-1-kyanototyl-6,7-dioeetoyyЗ,44dd]hУdot1-.ittchio(tLinu a 1,5 g 4-chltгrhitfeotlu, čímž se získá 3,5 g alfa-(4-chlorfonyl)oeгkapts-6,7-dioeetty-3,44dihhУdOt1-istthinolyУaaetotiOtilu. Teplota tání 135 až 136 °C po překrystalování z etylacetátu.
Aiaaýza: CjgHgyNgOgSCC, ^^oe^^Lová ^0^10^: 372,87 vypočteno: nalezeno:
61,20 % C,
60,99 % C,
4,60 % H,
4,65 % H,
7,51 % N,
7,60 % N,
8,60 % S,
8,70 % S,
9,51 % Cl;
9,71 % Cl.
Příklad 6
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 3, avšak užije se 3,1 g alfa-brto-Ί-kyanototyl-6,7-ddettxyyЗ,4-dihydro-1-ittchioslinu a 1,5 g čímž se získá 2,9 g alfa-(4“thltrfeoyl)oerkaattt6,7“dieeooyyЗ,44di^hУdOt1-istthinololaaetentOrilu. Teplota tání 157 až 160 °C po překrystalování z absolutního etanolu.
molekulová hmotnott: 400,92 vypočteno: 62,91 % C, nalezeno: 62,43 % C,
5,28 % H, 6999 % N, 790 % S, 8,84 % Cl;
5,26 % H, 710 % N, 7,56 % S, 8^31 % Cl.

Claims (3)

  1. PfiEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby nových isochinolinových derivátů s obsahem síry obecného vzorce I (I) kde
    R znamená nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, r! znamená atom vodíku nebo kyanoskupinu,
    R znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu nebo karboxylová skupina a přerušovaná čára znamená další meziuhlíkovou vazbu nebo atom vodíku v poloze 3 a 4 systému, vyznačující se tím, že se uvede v reakci isochinolinový derivát obecného vzorce IX (II) kde
    R má význam uvedený svrchu a
    R1 a přerušovaná čára má svrchu uvedený význam a
    Hal znamená atom halogenu, s thiolem obecného vzorce III r2-sh (III) kde
    R má svrchu uvedený význam·
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti zásady.
  3. 3. Způsob podle bodů 1 a 2, pro výrobu isochinolinových derivátů obecného vzorce I,
    1 2 v němž R znamená hydroxyskupinu a R , R a přerušovaná čára mají význam, uvedený v bodu 1, vyznačující se tím, že se dealkylace provádí pyridinhydrochloridem při teplotě 100 až 250 stupňů Celsia.
CS804727A 1979-07-02 1980-07-02 Method of making the new isochinoline derivatives with contanets of sulphur CS221810B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79CI1944A HU178454B (en) 1979-07-02 1979-07-02 Process for preparing new isoquinoline derivatives containing sulphur

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS221810B2 true CS221810B2 (en) 1983-04-29

Family

ID=10994753

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS804727A CS221810B2 (en) 1979-07-02 1980-07-02 Method of making the new isochinoline derivatives with contanets of sulphur
CS82941A CS221811B2 (en) 1979-07-02 1980-07-02 Method of making the new isochimoline derivatives with contents of sulphur

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS82941A CS221811B2 (en) 1979-07-02 1980-07-02 Method of making the new isochimoline derivatives with contents of sulphur

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4373104A (cs)
JP (1) JPS5649365A (cs)
AT (1) AT376664B (cs)
AU (1) AU534697B2 (cs)
BE (1) BE884101A (cs)
BG (2) BG36934A3 (cs)
CH (1) CH651554A5 (cs)
CS (2) CS221810B2 (cs)
DD (1) DD151751A5 (cs)
DE (1) DE3023717A1 (cs)
DK (1) DK160422C (cs)
ES (1) ES8105715A1 (cs)
FI (1) FI76324C (cs)
FR (1) FR2460934A1 (cs)
GB (1) GB2053914B (cs)
GR (1) GR69299B (cs)
HU (1) HU178454B (cs)
IL (1) IL60408A (cs)
IN (1) IN151448B (cs)
NL (1) NL190700C (cs)
NO (1) NO155539C (cs)
PL (2) PL126804B1 (cs)
PT (1) PT71472A (cs)
SE (1) SE455701B (cs)
SU (2) SU936809A3 (cs)
YU (1) YU170480A (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
HU189764B (en) * 1983-10-25 1986-07-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing 1-(bis (substituted methyl)-methyl)-isoquinoline-derivatives
HU189765B (en) * 1983-10-25 1986-07-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing n-substituted 1-(bis (hydroxy-metiol)-methyl)-isoquinoline-derivatives
US4584379A (en) * 1985-01-22 1986-04-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Isoquinoline thromboxane synthetase inhibitors
JPS63236994A (ja) * 1987-03-26 1988-10-03 株式会社三協精機製作所 シ−ルド部材
HU209930B (en) * 1990-11-14 1994-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
DE4343683A1 (de) * 1993-12-21 1995-06-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
HUP0000920A3 (en) * 2000-02-28 2002-03-28 Sanofi Synthelabo Pde4 inhibitor isoquinolinylidene derivatives, process for their preparation and medicaments containing them

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985649A (en) * 1959-09-17 1961-05-23 Pfizer & Co C Derivatives of thiabenzopyrrocoline, thiabenzopyridocoline and thiazepine
GB1145254A (en) * 1965-03-18 1969-03-12 Bristol Myers Co Novel tetrahydroisoquinoline derivatives and a process for the preparation thereof
GB1127525A (en) * 1966-04-01 1968-09-18 Pfizer Ltd Di- and tetrahydroisoquinoline derivatives
US3389140A (en) * 1966-05-16 1968-06-18 Bristol Myers Co 1-beta-arylaminoethyl-2-methyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines
US3389141A (en) * 1966-05-16 1968-06-18 Bristol Myers Co 1-beta-aryloxyethyltetrahydro-isoquinolines
US3455933A (en) * 1966-11-15 1969-07-15 American Home Prod Thiazolo and thiazino isoquinoline derivatives
JPS5516138B2 (cs) * 1971-11-17 1980-04-30
US3846432A (en) * 1970-12-29 1974-11-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
AT333763B (de) * 1972-06-20 1976-12-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen und deren salzen
HU170680B (cs) * 1973-05-30 1977-08-28
AT351540B (de) * 1974-07-17 1979-07-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydro- isochinolinderivaten und deren salzen

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5649365A (en) 1981-05-02
US4373104A (en) 1983-02-08
NL190700C (nl) 1994-07-01
DK160422C (da) 1991-08-19
HU178454B (en) 1982-05-28
BG36631A3 (en) 1984-12-16
FI76324B (fi) 1988-06-30
IL60408A (en) 1984-11-30
ATA334880A (de) 1984-05-15
DK284880A (da) 1981-01-03
PT71472A (en) 1980-07-01
NO801982L (no) 1981-01-05
AU534697B2 (en) 1984-02-09
SE8004869L (sv) 1981-01-03
SE455701B (sv) 1988-08-01
CH651554A5 (de) 1985-09-30
GB2053914B (en) 1983-04-27
DK160422B (da) 1991-03-11
GR69299B (cs) 1982-05-13
JPH0131502B2 (cs) 1989-06-26
PL225380A1 (cs) 1981-10-02
DE3023717C2 (cs) 1991-03-21
FR2460934A1 (fr) 1981-01-30
ES8105715A1 (es) 1981-09-01
AU6000180A (en) 1981-02-05
PL126804B1 (en) 1983-08-31
FR2460934B1 (cs) 1984-12-21
SU936809A3 (ru) 1982-06-15
BE884101A (fr) 1980-11-03
PL124602B1 (en) 1983-02-28
SU1047389A3 (ru) 1983-10-07
CS221811B2 (en) 1983-04-29
PL230938A1 (cs) 1982-03-15
AT376664B (de) 1984-12-27
BG36934A3 (en) 1985-02-15
GB2053914A (en) 1981-02-11
NL8003803A (nl) 1981-01-06
DD151751A5 (de) 1981-11-04
YU170480A (en) 1983-06-30
NL190700B (nl) 1994-02-01
FI76324C (fi) 1988-10-10
ES493569A0 (es) 1981-07-01
IN151448B (cs) 1983-04-23
NO155539B (no) 1987-01-05
FI802093A (fi) 1981-01-03
NO155539C (no) 1987-04-15
DE3023717A1 (de) 1981-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1493109A3 (ru) Способ получени (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[2,1- @ ]хиназолинил)оксиалкиламидов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
JPS6089474A (ja) モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
WO2004043956A1 (fr) Composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CS208661B2 (en) Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives
JP2003522166A (ja) 抗腫瘍活性を有する化合物：その製法およびそれを含有する医薬組成物
RU2043994C1 (ru) Глутатионалкиловые эфиры окисленного типа и способ их получения
CS221810B2 (en) Method of making the new isochinoline derivatives with contanets of sulphur
US3752823A (en) N alkyl tetrahydrocarbazoles
EP0816338B1 (en) 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives
US4256886A (en) Process for the preparation of oxadiazolopyrimidine derivatives
GB1568398A (en) Triazolo pyridazine derivatives
HU195486B (en) Process for preparing new pyridine derivatives
US5326879A (en) Indole derivatives
JPS6322049A (ja) 不可逆的ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤
AU698673B2 (en) Heterocyclic chemistry
EP0767777B1 (en) New salts of 2-[(2,6-dichlorophenyl)amine]phenylacetoxyacetic acid with organic basic cations
US4517365A (en) Isocarbostyril derivative
MXPA03005884A (es) Hemimaleato de amlodipina.
EP0831092B1 (en) Hydroquinone derivative and pharmaceutical use thereof
EP0095450A2 (en) Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes
JPS62108863A (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
US4452982A (en) Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them
AU655986B2 (en) Benzothiadiazine derivative
US4338319A (en) Method for the treatment of chronic obstructive airway or cardiac diseases