NO155539B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme isokinolinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme isokinolinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO155539B NO155539B NO801982A NO801982A NO155539B NO 155539 B NO155539 B NO 155539B NO 801982 A NO801982 A NO 801982A NO 801982 A NO801982 A NO 801982A NO 155539 B NO155539 B NO 155539B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- dotted line
- dihydro
- indicated above
- dimethoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- -1 acetoxy, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 2
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 16
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCl QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRCJRVFPPIKUNC-UHFFFAOYSA-N [amino(isoquinolin-1-ylmethylsulfanyl)methylidene]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C(CSC(=[NH2+])N)=NC=CC2=C1 DRCJRVFPPIKUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- WDSUDVLKNFXAMY-UHFFFAOYSA-N 2-(isoquinolin-1-ylmethylsulfanyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1SCC1=NC=CC2=CC=CC=C12 WDSUDVLKNFXAMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDEAKLIJEMLYJF-UHFFFAOYSA-N 2-(isoquinolin-1-ylmethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CSC(C)C(O)=O)=NC=CC2=C1 GDEAKLIJEMLYJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropionic acid Chemical compound CC(Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSAPEHISJGGDFX-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound C1CN=C(C(S)(CC(O)=O)C#N)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 RSAPEHISJGGDFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OVUIDJGWOAWLSM-UHFFFAOYSA-N N#CCC1=NCCC2=C1C=C(OCC)C(OC(C)Br)=C2 Chemical compound N#CCC1=NCCC2=C1C=C(OCC)C(OC(C)Br)=C2 OVUIDJGWOAWLSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- LSNWNTHKHQTQMT-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=NC=CC2=C1 LSNWNTHKHQTQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPJEXPOSGWNTE-UHFFFAOYSA-N 2-(isoquinolin-1-ylmethylsulfanyl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CSCC(=O)O)=NC=CC2=C1 QJPJEXPOSGWNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKBPHZLNBCXBQP-UHFFFAOYSA-N 2-[cyano-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)methyl]sulfanylacetic acid Chemical compound C1CN=C(C(SCC(O)=O)C#N)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AKBPHZLNBCXBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXTVTQGKQFCMED-UHFFFAOYSA-N 3-(isoquinolin-1-ylmethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CSCCC(=O)O)=NC=CC2=C1 TXTVTQGKQFCMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCUZCXLSAVQZBV-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-2-methyl-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound C1CN=C(C(S)(C#N)C(C)C(O)=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 GCUZCXLSAVQZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGHVTWOJKLRIJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-[1,4]thiazino[3,4-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C3=CSC(C)C(=O)N3C=CC2=C1 LCGHVTWOJKLRIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDTZROOEBECHV-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-4-sulfanylbutanoic acid Chemical compound C1CN=C(C(S)(CCC(O)=O)C#N)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 OZDTZROOEBECHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUYRCQAYERFOOE-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-3-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-[1,4]thiazino[3,4-a]isoquinoline-1-carbonitrile Chemical compound C1CN2C(=O)C(C)SC(C#N)=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 PUYRCQAYERFOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHDQLWLOXNGFH-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-4-oxo-6,7-dihydro-[1,4]thiazino[3,4-a]isoquinoline-1-carbonitrile Chemical compound C1CN2C(=O)CSC(C#N)=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ODHDQLWLOXNGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000010790 Spermatocele Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRARDKWGDXWOGN-UHFFFAOYSA-N [1,4]thiazino[3,4-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C3=CSCC(=O)N3C=CC2=C1 IRARDKWGDXWOGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- LSKADZBJRBIRPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyano-3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)-2-methyl-3-sulfanylpropanoate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C(C(S)(C#N)C(C)C(=O)OCC)=NCCC2=C1 LSKADZBJRBIRPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000002599 gastric fundus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Chemical class 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk virksomme isokinolinderivater og salter og cycliske amider derav. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen fremstilling av nye, terapeutisk virksomme svovelholdige isokinolinderivater med den generelle formel:
hvor
R er hydrogen eller C1_^-alkoxy,
R* er hydrogen eller cyano og ;R 2 er allyl, fenyl, halogenfenyl eller en gruppe med formelen (A): ;hvor R 3 er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet ^-alkyl og m og n hver er 0, 1 eller 2, og m + n er minst 1, og R 4er hydrogen, fenyl, hydroxyl, acetoxy, carboxyl, C^_g-alkoxy-carbonyl, carbamoyl, carbazoyl eller dialkylamino med 1-6 carbonatomer i hver alkylgruppe, og den prikkede linje betegner en ytterligere carbon-carbon-binding eller hydrogenatomer i 3- og 4-stillingene på ringen, og av i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav og cycliske amider derav med de generelle formler: ;12 3 ;hvor R, R , R , R , m og n har de ovenfor angitte betydninger. ;Det er kjent at isokinolinderivater som har en analog struktur, men som inneholder en heterocyclisk gruppe R 2 i den generelle formel (I), er sterke spasmolytiske og vasodi-laterende stoffer (se de publiserte japanske patentansøknin-ger nr. 76 32 569; 76 80 867; 76 86 478 og 76 86 477). Disse analoge forbindelser ble fremstilt ved å omsette 1-halogen-methyl-isokinolinderivater med heterocycliske forbindelser inneholdende en sulfhydrylgruppe på i og for seg kjent vis. ;Det har nu overraskende vist seg at de nye isokinolinderivater med den generelle formel (I) har verdifulle farma-søytiske egenskaper. Nærmere bestemt fremmer de produksjonen av prostaglandin-E2 fra arachidonsyre, og de oppviser derfor diuretisk, antiastmatisk og anti-inflammatorisk aktivitet. ;De nye isokinolinderivater med den generelle formel ;(I) og deres salter og cycliske amider fremstilles som følger: a) for fremstilling av ét isokinolinderivat med den generelle formel (I) hvor R er hydrogen eller C, .-alkoxy, og ;12 R , R og den prikkede linje er som ovenfor angitt, omsettes et isokinolinderivat med den generelle formel: hvor R er som angitt like ovenfor, R^ og den prikkede linje er som tidligere angitt, og Hal er et halogenatom, med en thiol av den generelle formel: ;hvor ;R 2 er som ovenfor angitt; eller ;b) for fremstiling av en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R er hydrogen eller C. -alkoxy. R1 og den ;prikkede linje er som ovenfor angitt, og R 2er en gruppe med formel A, hvor R 3 , R 4, m og n er som ovenfor angitt, hydro-lyseres et isothiuroniumsalt med den generelle formel: ;;hvor ;R, R<1> og den prikkede linje er som ovenfor angitt, og X~ er én ekvivalent av et organisk eller uorganisk anion, i et alka-lisk medium, hvorpå det erholdte thiolat med den generelle formel: hvor R, R''" og den prikkede linje er som ovenfor angitt, og Me<+> er én ekvivalent av et organisk eller uorganisk kation, omsettes med et halogen av den generelle formel: ;hvor R 2 er som ovenfor angitt, og Hal er halogen, uten iso-lering, idet ;et erholdt isokinolinderivat med den generelle formel 2 3 (I), hvor R er en gruppe med formelen A, hvor R , m og n 4 1 er som ovenfor angitt, og R er hydroxyl. R, R og den prikkede linje er som ovenfor angitt, eventuelt acetyleres tilet tilsvarende derivat med den generelle formel (I), hvor R 4 er en acetoxygruppe; og/eller ;et isokinolinderivat med den generelle formel (I), 2 3 hvor R er en gruppe med den generelle formel A, hvor R , m og n er som ovenfor angitt, og R 4 er carboxyl eller carbal-koxy, og R, R"1" og den prikkede linje er som ovenfor angitt, om ønskes overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel (I), hvor R <2>er en gruppe med den generelle formel A, hvor R^, m og n er som ovenfor angitt. R, R^" og den prikkede linje er som ovenfor angitt, og R 4 er g-alkoxycarbonyl, carbamoyl eller carbazoyl, ved hhv. forestring, amidering og hydraziddannelse, eller til et cyclisk amid med den generelle formel: ;hvor R, R1, m og n og den prikkede linje er som ovenfor angitt, ved behandling med et dehydratiseringsmiddel; eller ét erholdt isokinolinderivat med den generelle formel (I), hvor R<2> er 2-carboxyfenyl, og R, R<1> og den prikkede linje er som ovenfor angitt, overføres til et cyclisk amid med den generelle formel: ;hvor R, R<*> og den prikkede linje er som ovenfor angitt, ved behandling med et dehydratiseringsmiddel, eller
et erholdt isokinolinderivat med den generelle formel (I), hvor R, R 1 , R 2 og den prikkede linje er som ovenfor angitt, eventuelt overføres til et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt.
Fremgangsmåtevariant a) kan utføres i et organisk, fortrinnsvis alkoholisk medium, i nærvær av syrebindingsmidler. Som syrebindingsmidler kan anvendes alkalimetallalkoho-later, -hydroxyder eller -carbonater. Reaksjonen utføres ved en temperatur mellom 0° og 120°C, fortrinnsvis ved koke-punktet for det anvendte oppløsningsmiddel. I tilfelle av oxydasjonsfølsomme forbindelser utføres fremgangsmåten under inert atmosfære. Som inert gass kan med fordel anvendes nitro-gen eller argon. I henhold til en foretrukken utførelses-form for fremgangsmåten tilsettes isokinolinderivatene med den generelle formel (II) eller oppløsninger derav til en oppløsning av thioler med den generelle formel (III) og dehyd-ratiseringsmidlet. En omvendt rekkefølge er imidlergid likele-des mulig.
Isokinolinderivatene med den generelle formel (II) som anvendes som utgangsmaterialer, er enten kjente eller kan fremstilles ved fra litteraturen kjente metoder (DE off.skr. nr. 2 426 267, J. Chem. Soc, 1931, 36; og Arch. Pharm., 2 77, 177 (1939)).
Den alkaliske hydrolyse ifølge fremgangsmåtevariant b) utføres fortrinnsvis med alkalimetallhydroxyder, i en blanding av vannblandbare organiske oppløsningsmidler og vann. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i vandige alkoholer. Det fore-trekkes å fremme forløpet av hydrolysen ved oppvarmning av reaksjonsblandingen, f.eks. ved koking i 1 til 2 timer. Thiolatene med den generelle formel (V) fremstilt ved hydrolysen behøver ikke å skilles fra reaksjonsblandingen, og halo-genidene med den generelle formel (VI) kan tilsettes direkte til hydrolyseblandingen. For å fullstendiggjøre reaksjonen kokes fortrinnsvis reaksjonsblandingen også i dette reaksjons-trinn. For å unngå oxydasjons-bireaksjoner utføres reaksjonen fortrinnsvis under en inert gassatmosfære. Isothiuronium-saltene med den generelle formel (IV) som anvendes som utgangs-forbindelser, fremstilles ved å omsette isokinolinderivatene med den generelle formel (II) med thiourea.
Overføringen av R-alkoxygruppene til hydroxygrupper ut-føres ved kjente desalkyleringsmetodér, f.eks. med en sur reaktant, som pyridin-hydroklorid under oppvarmning.
R 4-hydroxylgruppen kan acyleres med reaktive carboxyl-syrederivater. Slike derivater innbefatter f.eks. syre-anhydridene og syrehalogenidene.- Reaksjonen utføres i et inert organisk oppløsni.ngsmiddel, eller i et overskudd av acyleringsmidlet.
R <4->carboxylgruppen kan forestres ved kjente metoder, eller kan overføres til carbamoyl- eller carbazoylgrupper ved omsetning med hhv. ammoniakk og hydrazin. Esterne fremstilles fortrinnsvis i et alkoholisk medium, ved kokning av reaksjonsblandingen. Syreamidene og syre-hydrazidene fåes fortrinnsvis over de tilsvarende estere, som omsettes med ammoniakk eller hydrazin.
De cycliske amider med de generelle formler (VII) og (VIII) fremstilles fortrinnsvis ved å omsette isokinolinderivatene med den generelle formel (I), hvor R <4>er carboxyl med dehydratiseringsmidler, f.eks. syreanhydrider, fortrinnsvis eddiksyreanhydrid eller dicyclohexyl-carbodiimid. De cycliske amider kan overføres til den tilsvarende carboxylsyre ved hydrolyse.
Isokinolylderivatene med den generelle formel (I) som inneholder en gruppe som er i stand til å danne salter, kan overføres til de tilsvarende salter ved omsetning med hhv. baser og syrer, på i og for seg kjent vis.
De erholdte isokinolinderivater med den generelle formel (I) kan isoleres ved kjente metoder, som filtrering, inndampning, krystallisasjon, ekstraksjon, og kan renses ved typiske rensemetoder fra den organiske kjemi, f.eks. omkrystallisasjon. Fremstilling av salter kan også anvendes for rensning.
Uttrykkene "alkyl" eller "alkoxy" med 1-4 eller 1-6 carbonatomer refererer seg til rettkjedede eller for-grenede hydrocarbongrupper som er bundet til den ved siden av liggende enhet over et valgfritt carbonatom derav. Disse grupper innbefatter alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n- og isopropyl, n-, iso- og sek- og t-butylgrupper. Alkylgrupper med 1-6 carbonatomer innbefatter også pentyl- og hexylgrupper. De tilsvarende alkoxy-grupper kan være avledet av de ovenfor angitte alkylgrupper.
Uttrykket "halogen" refererer seg til fluor, klor, brom og jod.
Uttrykket "organiske eller uorganiske baser og syrer" er anvendt for å betegne hydroxyder inneholdende alkalimetall-, jordalkalimetall-, ammonium- og forskjellige substituerte ammonium-ioner; hydrogenhalogenid-syrer, uorganiske oxy-syrer, organiske alifatiske og aromatiske carboxylsyrer. Kationene og anionene, som kan være avledet av disse, er Me - kationer og X -anioner. Foretrukne representanter for slike baser er natrium-, kalium- og calciumhydroxyder, ammonium-hydroxyd; mens foretrukne syrer er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, benzosyre, oxalsyre, vinsyre og kationene og anionene er fortrinnsvis avledet av de ovenfor angitte baser og syrer.
Virkningen av forbindelsene med den generelle formel (I) på biosyntesen av prostaglandiner ble bestemt ved en kjent metode (J. Biol. Chem., 246, 6700 (1971)). Som en enzymkilde ble anvendt et homogenisat av spermatocele av sauer og som substrat arachidonsyre. Omdannelsen av substratet som involve-rer oxygenforbruk, ble overvåket på basis av forandringen i konsentrasjonen av oppløst oxygen, som ble målt med en Clark-elektrode. Under målingene ble konsentrasjonen av de aktive forbindelser, som involverte en 50%, hhv. 100%, økning i oxygenforbruk, bestemt. Konsentrasjonene ble uttrykt i ^uM/1. De oppnådde resultater er angitt i tabellen nedenfor.
Den diuretiske aktivitet av forbindelsene med den gener-eller formel (I) ble bestemt på rotter. Mengden av urinen som ble latt i 4 timer og av de uttømte Na<+-> og K -ioner ble bestemt ved kjente metoder (Arzneimitt. Forsch. 21_, 559 (1978) ) . Den antiinflammatoriske aktivitet ble bestemt ved pote-ødema på rotter. Ødemaet ble bevirket med carrageneen, og inhiber-ingen ble uttrykt i %.
I henhold til en prøve utført på isolert trachea av marsvin (J. Pharm. Pharmac. _31, 798 (1979) ) har fremgangsmåteforbindelsene en avslappende aktivitet. Forbindelsene fremstilt i eksempel 9, har den samme aktivitet som theofyllin, mens forbindelsen fra eksempel 4 viser en 5 ganger høyere aktivitet enn theofyllin i forhold til en 95 til 100% avslap-ning. En 1 yug/ml dose av produktet fra eksempel 4 er 5 ganger mere effektiv enn theofyllin, men forbindelsen fra eksempel 9 har bare halvparten av dens virkning. Aktiviteten av forbindelsene erholdt i eksempel 4 er betydelig også ved en dose på 0,1 yUg/ml.
På ileum hos marsvin viser fremgangsmåteforbindelsene en antagonistisk aktivitet mot acetylcholin og histamin (Turner, R., Screening Methods in Pharmacology, Academy Press, New York, 1965, s. 42-43). Anvendt i en 50 ^ug/ml antagonistisk dose mot acetylcholin fører theofyllin til en 16% inhibering. Forbindelsen fra eksempel 9 har samme aktivitet, mens produktet fra eksempel 4 er 6 ganger mere aktivt. Den maksimale inhibering i tilfelle av theofyllin er 30% (ved en dose på 200 ^ug/ml), av forbindelsen fra eksempel 4 er den 100% (i en dose på 50 yug/ml, i tilfelle av forbindelsen erholdt i eksempel 9 er den 55% (i en dose på 100 yug/ml).
Anvendt i en 50 ^ug/ml antagonistisk dose bevirker theofyllin en 18% inhibering mot histamin. Forbindelsen fra eksempel 9 har samme virkning som theofyllin. Forbindelsen erholdt i eksempel 4 er 6 ganger sterkere. Maksimal inhibering for theofyllin er 37% (i en dose på 200 ^ug/ml), for produktet fra eksempel 4 er den 100% (50 ^ug/ml), og for forbindelsen fra eksempel 9 er den 26% (1O0 ^ug/ml).
Den serotinin-antagonistiske virkning av fremgangsmåteforbindelsene ble undersøkt på en gastrisk fundusstrimmel på rotter (Br. J. Pharm. 12, 344-349 (1957)). En 10 ^ug/ml antagonistisk dose av theofyllin ga en 8% inhibering, den av forbindelsen fra eksempel 8 ga en 8% inhibering, den av forbindelsen fra eksempel 6 ga en 16% inhibering, og den av forbindelsen erholdt i eksempel 4 ga en 80% inhibering.
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan anvendes i terapien i form av preparater inneholdende de aktive be-standdeler sammen med inerte, faste eller flytende, organiske eller uorganiske bærere. Preparatene fremstilles ved konvensjonelle metoder fra den farmasøytiske industri.
Preparatene kan opparbeides for oral, parenteral administrasjon eller for innåndning. Egnede preparater innbefatter f.eks. tabletter, dragéer, kapsler, pastiller, pulver-blandinger, aerosolsprayer, vandige suspensjoner eller oppløs-ninger, injiserbare oppløsninger eller siruper. Preparatene kan inneholde passende faste fortynningsmidler eller bærere, et sterilt vandig oppløsningsmiddel eller et ikke-toksisk organisk oppløsningsmiddel. Preparatene fremstilt for oral administrasjon inneholder også konvensjonelle søtnings- og smaksmidler.
Som en bærer for tabletter for oral administrasjon kan f.eks. lactose, natriumcitrat, calciumcarbonat og disinte-greringsmidler som f.eks. stivelse, alginsyre, smøremidler, f.eks. talkum, natriumlaurylsulfat, magnesiumstearat, anvendes.
Typiske bærere for kapsler er lactose og polyethylen-glycol. Vandige suspensjoner kan også inneholde emulgerings-eller suspenderingsmidler. I suspensjonene fremstilt med organiske fortynningsmidler kan f.eks. ethanol, glycerol og kloroform anvendes.
Preparater egnet for parenteral administrasjon'eller innåndning er passende oppløsninger eller suspensjoner av den aktive bestanddel. Passende oppløsningsmidler eller fortynningsmidler er f.eks. jordnøttolje, sesamolje, poly-propylenglycol eller vann. Injeksjonspreparatene kan administreres intravenøst, intramuskulært eller subcutant. Injek-sjonsoppløsningene fremstilles fortrinnsvis med vann, og pH innstilles på en passende verdi. Isotonisk salt- eller glucoseoppløsninger kan også fremstilles.
Hvis preparatene skal anvendes for å helbrede astma, administreres de ved innåndning med konvensjonelt inhalerings-og innnåndningsutstyr.
De farmasøytiske preparater kan inneholde 0,005 til 90% aktiv bestanddel. Den effektive daglige dose kan variere innen et vidt område avhengig av pasientens tilstand, alder og vekt, av det anvendte preparat og av aktiviteten av den spesifikke aktive bestanddel som anvendes.
I tilfelle av oral administrasjon er dagsdosen i alminnelighet 0,05 til 15 mg/kg, og hvis administrasjonen ut-føres ved innåndning eller intravenøst, kan forbindelsene administreres i. en dose på 0,001 til 5 mg/kg én eller flere ganger daglig. Ovenstående data er bare orienterende, og i hvert tilfelle kan justeringer i begge retninger gjøres.
De nedenstående eksempler illustrerer fremstillingen av de nye forbindelser.
Eksempel 1
Til 8 ,0 g S-[a-cyano-a-<6 , 7-dimethoxy-3 ,4-dihydro-l-isokinolyl)]-methyl-isothiuronium-bromid tilsettes 80 ml 96%-ig alkohol og 24 ml 10%-ig vandig natriumhydroxydoppløsning, og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 2 timer. 2 ml ethyljodid i 20 ml alkohol tilsettes så, og blandingen kokes under tilbakeløp i ytterligere 6 timer. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, og residuet tilsettes vann. Man får 5,6 g a- (ethylmercapto) -<6 , 7-dimethoxy-3 ^-dihydro-l-isokinolylj-acetonitril med smp. 113 - 115°C efter krystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C15<H>13N202S (290'38)»
Beregnet: C 62,04%; H 6,25%; N 9,65%; S 11,04%
Funnet: C 62,00%; H 6,10%; N 9,73%; S 11,15%.
Eksempel 2
Ved å gå ut fra 8,0 g S-[a-cyano-ct-(6 , 7-dimethoxy-3 ,4-dihydro-l-isokinolyl)]-methyl-isothiuronium-bromid og 2,5 ml allylbromid og følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, fåes fåes 5,1 g et-(allylmercapto)-(6 , 7-dimethoxy-3 , 4-dihydro-l-iso-kinolyl)-acetonitril som smelter ved 146 - 147°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C16HlgN2<0>9S (302,35):
Beregnet: C 63,56%; H 6,00%; N 9,27%
Funnet: C 63,77%; H 6,25%; N 9,54%.
Eksempel 3
Ved å gå ut fra 8,0 g S- [a-cyano-ct-<6 , 7-dimethoxy-3 , 4-dihydro-l-isokinolyl)]-methyl-isothiuroniumbromid og 1,7 g ethylenklorhydrin og følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, fåes 6,3 g a-(2-hydroxy-ethylmercapto)-6,7-(dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyD-acetonitril som smelter ved 138 - 140°C efter omkrystallisasjon fra en 50%-ig vandig ethanol-oppløsning.
Analyse for C.15H18N203S (306,38):
Beregnet: C 58,80%; H 5,92%; N 9,14%; S 10,47%
Funnet: C 59,07%; H 5,67%; N 9,08%; S 10,18%.
LD > 500 mg/kg pr. os på mus. En 100 mg/kg dose av forbindelsen på rotter i pote-ødema-prøven førte til en 20% inhibering.
Eksempel 4
Ved å gå ut fra 8,0 g S-[ a-cyano-ct-(6 , 7-dimethoxy-3 ,4-dihydro-l-isokinolyl)]-methyl-isothiuronium-bromid og 2,0 g 3-klorpropanol og følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, fåes 6,2 g et-(3-hydroxy-propylmercapto)-(6 , 7-dimethoxy-3 , 4-dihydro-l-isokinolyD-acetonitril som smelter ved 155 - 156°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for c16<H>2o<N>2°3<S> (320'41):
Beregnet: C 59,98%; H 6,29%; N 8,74%; S 10,01%
Funnet: C 59,96%; H 6,33%; N 8,89%; S 10,39%.
LD50 > 500 mg/kg p.o. på mus. En 100 mg/kg p.o. dose av forbindelsen på rotter i pote-ødema-prøven førte til en 20% inhibering.
Eksempel 5
Til 10,0 g S- [ct-cyano-ct-(3,4-dihydro-l-isokinolyl)]-methyl-isothiuronium-bromid tilsettes 200 ml 96%-ig alkohol og 40 ml 10%-ig vandig natriumhydroxydoppløsning, og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 2 timer. En oppløsning av 2,9 g kloreddiksyre i 30 ml alkohol tilsettes så, og blandingen kokes under tilbakeløp i ytterligere 4 timer. Oppløs-ningsmidlet avdampes i vakuum, og 25 ml vann tilsettes til residuet. Oppløsningen avfarves med trekull, filtreres, og pH innstilles på 4 med konsentrert saltsyre. Man får 4,9 g a-carboxy-methyl-mercapto-(3,4-dihydro-isokinolyD-acetonitril som smelter ved 159-160°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for ci3<Hi>2<N>2°2S
Beregnet: C 59,98%; H 4,65%; N 10,76%; S 12,32%
Funnet: C 59,77%; H 4,72%; N 10,53%; S 11,94%.
Eksempel 6
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 5, men ved å gå ut fra 19,2 g S- [a-cyano-a-(6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydro-l-iso-kinolyl)]-meth.yl-isothiuronium-bromid og 4,7 g kloreddiksyre, fåes 13,3 g a-carboxymethyl-mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3, 4-dihydro-l-isokinolyl)-acetonitril med smp. 173 - 175°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C15H16N904S (320,37):
beregnet: C 56,23%; H 5,03%; N 8,75; S 10,01%
funnet: C 65,22%; H 4,89%; N 8,87%; S 10,04%.
LDj-q > 500 mg/kg p.o. på mus. En 2 mg/kg dose av forbindelsen øket mengden av urinutskillelse i samme grad som en 2 mg/kg p.o. dose av hypothiazid.
Eksempel 7
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, men ved å gå ut fra 2,5 g S-(1-isokinolyl-methyl)-isothiuronium-klorid og 0,9 g kloreddiksyre, fåes 1,3 g S-(1-isokinolyl-methyl)-thioglycolsyre med smp. 186 - 187°C efter omkrystalli-sas jon fra absolutt ethanol.
Analyse for C12Hi;LN<0>9S (233,29):
beregnet: C 61,78%; H 4,75%; N 6,01%; S 13,75%
funnet: C 61,96%; H 4,89%; N 6,01%; S 14,10%.
Eksempel 8
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 5, men ved å gå ut fra 10,0 g S- [a-cyano-a-(3 , 4-dihydro-l-isokinolyl)]-methyl-isothiuronium-bromid og 3,4 g 3-klorpropionsyre, fåes 5,4 g a- (2-carboxyethyl) -mercapto-(3 ,4-dihydro-l-isokinoly])-acetonitril med smp. 149 - 150°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C14H14N202S (274,34):
beregnet: C 61,29%; H 5,14%; N 10,21%; S 11,69%
funnet: C 61,58%; H 5,30%; N 10,20%; S 11,97%.
Eksempel 9
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, men ved å gå ut fra 8,0 g S- [<x-cyano-a-(6, 7-methoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)]-methyl-isothiuronium-bromid og 2,3 g 3-klorpropionsyre, fåes 5,5 g a- (2-carboxyethyl)-mercapto-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-isok.inolyD-acetonitril med smp. 169 - 170°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C16HlgN904S (334,39):
beregnet: C 57,47%; H 5,43%; N 8,38%; S 9,59%
funnet: C 57,44%; H 5,49%; N 8,34%; S 9,70%.
LDj-0 y 500 mg/kg p.o. på mus. En 2 mg/kg dose av forbindelsen øket mengden av urinutskillelse i samme grad som en 2 mg/kg p.o. dose av hypothiazid.
Eksempel 10
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel .5, men ved å gå ut fra 10,0 g S- [a-cyano-ct-(6 ,7-diethoxy-3,4-dihydro-1-isokinolyl)]-methylisothiuronium-bromid og 2,6 g 3-klorpropionsyre, fåes 6,0 g a-(2-carboxyethyl)-mercapto-(6 ,7-diethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyD-acetonitril med smp. 106 - 108°C efter omkrystallisasjon fra en 50%-ig vandig alkohol-oppløsning.
Analyse for ClgH92N204S (352,45):
beregnet: S 8,85%
funnet: S 9,04%
Eksempel 11
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, men ved å gå ut fra 15,0 g S-(1-isokinolyl-methyl)-isothiuronium-klorid og 6,4 g 3-klorpropionsyre, fåes 8,0 g S- (1-isokinolyl-methyl) -3-mercapto-propionsyre som smelter ved 126 - 130°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C13H13N02S (247,31):
beregnet: S 12,97%
funnet: S 12,65%.
Eksempel 12
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, men ved å gå ut fra 8,0 g S-[a-cyano-a-(6, 7-dimethoxy-3 ,4-dihydro-l-isokinolyl)]-methyl-isothiuronium-bromid og 2,3 g 2-klorpropionsyre, fåes 5,1 g a-(1-carboxy-l-ethyl)-mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyD-acetonitril med smp. 155 - 158°C efter omkrystallisasjon fra ethylacetat.
Analyse for C16<H>lgN204<S> (334,39):
beregnet: S 9,59%
funnet: S 9,22%..
Eksempel 13
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, men ved å gå ut fra 15,0 g S-(1-isokinolyl-methyl)-isothiuronium-klorid og 6,4 g 2-klorpropionsyre, fåes 7,1 g S- (1-isokinolyl-methyl) -2-mercapto-propionsyre med smp. 153 - 156°C efter om-krystallisas jon fra 96%-ig ethanol.
Analyse for C13H13N02S (247,31):
beregnet: C 63,13%; H 5,30%; N 5,66%; S 12,97%
funnet: C 63,10%; H 5,61%; N 5,33%; S 12,52%.
Eksempel 14
Til 8,0 g S- fo-cyano-a-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-iso-kinolyl)]-methyl-isothiuronium-bromid tilsettes 80 ml 96%-ig ethanol og 24 ml 10%-ig vandig natriumhydroxydoppløsning, og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 20 minutter. Til den kokende oppløsning tilsettes dråpevis en oppløsning av 3,6 g 2-diethyl-aminoethyl-klorid-hydroklorid i 10 ml vann. Efter omrøring i ytterligere 3 timer fordampes oppløsnings-midlet i vakuum, blandingen avfarves med trekull, filtreres og surgjøres med en alkoholisk hydrogenkloridoppløsning. Fra oppløsningen felles 6,4 g ot-(2-diethylaminoethyl)-mercapto-(6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydro-l-isokinolyl)-acetonitril-hydroklorid med smp. 169 - 172°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for <C>19<H>2gN302SCl (397,96):
beregnet: C 57,34%; H 7,09%; N 10,56%; S 8,06%; Cl 8,91%
funnet: C 57,37%; H 7,05%; N 10,09%; S 7,83%; Cl 9,00%.
Eksempel 15
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 14, men ved å gå ut fra 8,0 g S-[ct-cyano-a-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)]-methyl-isothiuronium-bromid og 3,0 g 2-dimethyl-aminoethyl-klorid-hydroklorid, fåes 6,6 g a-(2-dimethylamino-ethyl) -mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3, 4-dihydro-l-isokinolyl)-acetonitril-hydroklorid med smp. 210 - 212°C efter om-krystallisas-jon fra absolutt alkohol.
Analyse for C17H24<N>309SC1 (369,91):
beregnet: N 11,36%; S 8,67%; Cl 9,59%
funnet: N 11,21%; S 8,69%; Cl 9,78%.
Eksempel 16
Til en natriumethylatoppløsning fremstilt fra 0,46 g natrium og 50 ml absolutt alkohol tilsettes 1,54 g thiosalicylsyre. Reaksjonsblandingen oppvarmes til kokning, og til den kokende oppløsning tilsettes dråpevis en oppløsning av 3,1 g a-brom-l-cyano-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isokinolin i 100 ml absolutt ethanol. Blandingen kokes i ytterligere en halv time, og oppløsningsmidlet fordampes i vakuum. Til inndampningsresiduet tilsettes 50 ml vann og noen få dråper 10%-ig vandig natriumhydroxydoppløsning, og oppløs-ningen avfarves med trekull mens varm og filtreres. Filtrat-ets pH innstilles på 4 med konsentrert saltsyre. Man får 1,6 g a- (2-carboxyfenyl) -mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3 , 4-dihydro-l-isokinolylhacetohitril med smp. 245 - 247°C efter om-
krystallisasjon fra en 1:1 blanding av DMF og vann.
Analyse for c2o<Hl>8N2°4S (382'43)=
beregnet: C 62,81%; H 4,74%; N 7,33%
funnet: C 63,03%; H 4,83%; N 7,05%.
Eksempel 17
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16, men ved å gå ut fra 1,8 g 1-klormethyl-isokinolin og 1,54 g thiosalicylsyre, fåes 1,1 g S-(1-isokinolyl-methyl)-2-mercapto-benzosyre med smp. 170 - 172°C.
Analyse for C17H13N02S (295,35):
beregnet: S 10,86%
funnet: S 10,50%.
Eksempel 18
Til 3,2 g a-carboxymethyl-mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3 , 4-dihydro-l-isokinolylhacetonitril tilsettes 50 ml absolutt alkohol og 0,3 ml konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 6 timer. Oppløsningen inndampes til halvt volum i vakuum. Ved avkjøling fåes 1,7 g a-(ethoxycarbonyl)-methyl-mercapto-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyD-acetonitril med smp. 128 - 130°C efter omkrystalli-sas jon fra 96%-ig ethanol.
Analyse for C17<H>2Q<N>2<0>4<S> (348,42):
beregnet: C 58,60%; H 5,79%; N 8,04%; S 9,20%
funnet: C 59,02%; H 5,70%; N 8,37%; S 9,28%.
Eksempel 19
Til 1,6 g a-carboxymethyl-mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3 ,4-dihydro-l-isokinolyl)-acetonitril tilsettes 5 ml isobutanol, 50 ml benzen og 3 dråper konsentrert svovelsyre. Blandingen kokes under tilbakeløp i 3 timer og inndampes så til tørrhet. Residuet krystalliseres ved tilsetning av absolutt ethanol. Man får 0,7 g et-(2-butoxycarbonyl)-methyl-mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-acetonitril med smp. 113 - 114°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C,nH_.N-0.S: 19 24 2 4
beregnet: C 60,61%; H 6,42%; N 7,44%; S 8,52%
funnet: C 60,33%; H 6,21%; N 7,46%; S 8,30%.
Eksempel 20
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 19, men ved å gå ut fra 1,67 g a-(2-carboxyethyl)-mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3,4-dihydro-isokinolyl)-acetonitril og 5 ml isobutanol, fåes 1,4 g et-[2-(2-butoxycarbonyl)-ethyl]-mercapto-(6, 7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinoly3)-acetonitril med smp. 120°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C2QH26<N>904S (390,49):
beregnet: C 61,51%; H 6,71%; N 7,17%; S 8,21%
funnet: C 61,14%; H 6,70%; N 7,35%; S 8,48%.
Eksempel 21
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 19, men ved å gå ut fra 1,67 g a-(2-carboxyethyl)-mercapto-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolylhacetonitril og 5 ml iso-amylalkohol, fåes 1,7 g ot-[2-(3-methylbutoxycarbonyl)-ethyl]-mercapto-(6,7-dimethoxy-3, 4-dihydro-l-isokinolyl)-acetonitril med smp. 120°C efter omkrystallisasjon fra isopropanol. Analyse for C2iH28<N>2°4S <404'52):
beregnet: N 6,93%; S 7,93%
funnet: N 7,93%; S 7,73%.
Eksempel 22
Til 3,5 g a-(ethoxycarbonyl)-methylmercapto-(6, 7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl>acetonitril tilsettes 0,7 g hydrazin-hydrat og 70 ml absolutt ethanol, og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 6 timer. Ved avkjøling fåes 3,2 g o- (carbohydrazido-methyl) -mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyD-acetonitril som et krystallinsk produkt som smelter ved 192 - 194°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for <C>15<H>18N4<0>3<S> (334,39):
beregnet: C 53,87%; H 5,42%; N 16,76%; S 9,59%
funnet: C 54,22%; H 5,26%; N 16,30%; S 9,89%.
Eksempel 2 3
■ Til 1,0 g a-(2-hydroxyethylmercaptoH6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-acetonitril tilsettes 5 ml eddiksyre-
anhydrid og 15 ml benzen, og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 4 timer. Blandingen inndampes så til tørrhet,
og residuet tilsettes carbontetraklorid. Man får 0,6 g a- (2-acetoxyethyl-mercapto) -(6 ,7-dimethoxy-3 , 4-dihydro-l-iso-kinolyD-acetonitril med smp. 157°C efter omkrystallisasjon fra butanol.
Analyse for C17<H>2o<N>2<0>4<S> (348,41):
beregnet: C 58,60%; H 5,79%; N 8,04%; S 9,20%
funnet: C 58,62%; H 5,45%; N 8,46%; S 8,92%.
Eksempel 24
Til en pyridinoppløsning av 3,2 g a-(carboxymethyl-mercapto) -(6 ,7-dimethoxy-3 , 4-dihydro-l-isokinolyl>-acetonitril tilsettes 2,1 g dicyclohexyl-carbodiimid. Reaksjonsblandingen hensettes ved værelsetemperatur i 2 dager. Oppløsningsmidlet fordampes i vakuum, og residuet omkrystalliseres fra butanol. Man får 1,9 g l-cyano-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-l,4-thiazino-[3,4-a]-isokinolin-4-on med smp. 186 - 187°C efter omkrystallisasjon fra butanol.
Analyse for C^H^N^S (302,33):
beregnet: C 59,59%; H 4,66%; N 9,27%; S 10,61%
funnet: C 59,13%; H 4,60%; N 8,93%; S 10,74%.
Eksempel 2 5
Til 3,2 g a-(carboxymethyl-mercapto)-(6 , 7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-acetonitril tilsettes 15 ml pyridin og 15 ml eddiksyreanhydrid. Oppløsningen hensettes ved værelsetemperatur i 2 dager. Man får 2,8 g 1-cyano-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-l,4-thiazino-[3,4-a]-isokinolin-4-on i krystallinsk form. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 24.
Eksempel 2 6
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25, men ved å gå ut fra 3,3 g a-(1-carboxy-l-ethyl)-mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-acetonitril, fåes 2,5 g l-cyano-3-methyl-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-l,4-thiazino-[3,4-a]-isokinolin-4-on med smp. 170 - 171°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C16H16<N>203S (316,38):
beregnet: C 60,74%; H 5,10%; N 8,86%; S 10,14%
funnet: C 60,32%; H 5,14%; N 8,79%; S 10,14%.
Eksempel 27
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25, men ved å gå ut fra 3,3 g a-(2-carboxyethyl)-mercapto-(6,7-dimethoxy-3, 4-dihydro-l-isokinoly]}-acetonitril, fåes 1,9 g 1-cyano-10,ll-dimethoxy-3,4,7,8-tetrahydro-5H-l,4-thiazepino-[3,4,a]-isokinolin-5-on med smp. 192 - 194°C efter omkrystal-lisas jon fra butanol.
Analyse for ci6Hi6N2°3<S:>
beregnet: C 60,74%; H 5,10%; N 8,86%; S 10,14%
funnet: C 61,18%; H 5,41%; N 8,83%; S 10,30%.
Eksempel 28
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 24, men ved å gå ut fra 2,3 g S-(1-isokinolyl-methyl)-thioglycolsyre, fåes 1,1 g 3,4-dihydro-l,4-thiazino-[3,4-a]-isokinolin-4-on med smp. 104 - 106°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C^HgNOB (215,27):
beregnet: C 66,95%; H 4,21%; N 6,52%; S 14,90%
funnet: C 66,64%; H 4,44%; N 6,48%; S 15,06%.
Eksempel 29
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 24, men ved å gå ut fra 2,47 g S-(1-isokinolyl-methyl)-2-mercapto-propionsyre, fåes 1,9 g 3-methyl-3,4-dihydro-l,4-thiazino-[3,4-a]-isokinolin-4-on med smp. 67 - 68°C efter omkrystalli-sas jon fra absolutt ethanol.
Analyse for C^H^NOS (229,30):
Eksempel 30
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25, men ved å gå ut fra 3,8 g a-(2-carboxyf enyl)-mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3 ,4-dihydro-l-isokino ly l)-acetonitril, fåes 2,7 g 1-cyano-12,13-dimethoxy-9,10-dihydro-7H-benzo-[f]-1,4-thiaze-pino-[3,4-a]-isokinolin-7-on med smp. 233 - 236°C efter om-krystallisas jon fra butanol.
Analyse for C2o<H>16N2°3 (<3>64'42):
Eksempel 31
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25, men ved å gå ut fra 2,95 g S-(1-isokinolyl-methyl)-2-mercapto-benzosyre, fåes 2,1 g 7H-benzo-[f]-1,4-thiazepino-[3,4-a]-isokinolin-7-on med smp. 178 180°C efter omkrystallisasjon fra butanol.
Analyse for C^H^NOS (277,33):
Eksempel 32
Til 1,0 g l-cyano-12,13-dimethoxy-9,10-dihydro-7H-benzo-[f]-l,4-thiazepino-[3,4-a]-isokinolin-7-on tilsettes 10 ml 10%-ig vandig natriumhydroxydoppløsning og 20 ml alkohol. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 8 timer, hvorefter den inndampes. Residuet oppløses i vann, oppløsn-ingen avfarves med trekull, filtreres og surgjøres med en 5 N vandig saltsyreoppløsning, hvorved man får 0,8 g et-(2-carboxyfenyl) -mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3 ,4-dihydro-l-isokino-lyiD-acetonitril, som er identisk med produktet fra eksempel 16.
Eksempel 33
Til en natriummethylatoppløsning fremstilt fra 0,46 g natrium og 50 ml absolutt ethanol tilsettes 1,1 g thiofenol. Reaksjonsblandingen bringes til kokning, og en oppløsning av 3,1 g a-brom-l-cyanomethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isokinolin i 100 ml absolutt ethanol tilsettes til den kokende opp-løsning. Blandingen kokes i ytterligere 4 til 6 timer, hvorpå oppløsningsmidlet fordampes i vakuum. Til residuet tilsettes 20 ml absolutt ethanol, oppløsningen avfarves méd trekull og filtreres, hvorved man får 2,8 g a-f enyl-mercapto-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-acetonitril i krystallinsk form med smp. 160 - 161°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C^H.gN-O^S (338,42):
Eksempel 34
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 33, men ved å gå ut fra 3,4 g a-brom-l-cyanomethyl-6,7-diethoxy-3,4-dihydro-isokinolin og 1,1 g thiofenol, fåes 2,4 g a-fenyl-mercapto-(6,7-diethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyD-acetonitril med smp. 118 - 119°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C21H2?<N>9<0>2<S> (366,47):
Eksempel 35
Til 5,25 g (a-ethoxycarbonyl)-methyl-mercapto-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyD-acetonitril tilsettes 20 ml kold absolutt ethanol og 20 ml av en kold 25%-ig vandig ammoniakkoppløsning. Blandingen hensettes ved værelsetemperatur 1 dag. Det utfelte produkt frafiltreres og tørres, hvorved man får 3,9 g a-(carboxamidomethyl)-mercapto-(6 ,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinoly]>-acetonitril med smp.
167 - 168°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol. Analyse for C^H^N^S (319,38):
Eksempel 36
Til 1,7 g a- (1-carboxy-l-ethyl) -mercapto-<6 , 7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyD-acetonitril tilsettes 10 ml absolutt ethanol. og 0,2 ml konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 10 timer. Ved avkjøling ut-krystalliserer 1,6 g a-(1-ethoxycarbonyl-l-ethyl)-mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3, 4-dihydro-l-isokinolyl)-acetonitril fra reaks jons-blandingen. Smeltepunkt: 163 - 165°C efter omkrystallisasjon fra en 75%-ig vandig ethanoloppløsning.
Analyse for ClgH22N904S (362,45):
Eksempel 37
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 33, men ved å gå ut fra 3,1 g a-brom-l-cyanomethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroxy-isokinolin og 1,5 g 4-klorthiofenol, fåes 3,5 g a-(4-klorf enyl) -mercapto-(6 , 7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isokinoly])-acetonitril som smelter ved 135 - 136°C efter omkrystallisasjon fra ethylacetat.
Analyse for C,qH N?02SC1 (372,87):
Eksempel 38
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 33, men ved å gå ut fra 3,1 g a-brom-l-cyanomethyl-6,7-diethoxy-3,4-dihydroisokinolin og 1,5 g 4-klorthiofenol, fåes 2,9 g a-(4-klorf enyl) -mercapto-(6 , 7-diethoxy-3, 4-dihydro-l-isokinoly])-acetonitril med smp. 157 - 160°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C2]<H>2<1N>2<0>2<S>C1 (400,92):
Eksempel 39
8,3 g S- [a-cyano-a-(6 , 7-diethoxy-3, 4-dihydro-l-isokinolyl)]-methyl-isothiuronium-bromid oppløses i 80 ml av en 96%-ig
ethanoloppløsning og 24 ml av en 10%-ig vandig natrium-hydroxydoppløsning under oppvarmning. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 2 timer, hvorpå en oppløsning av 4,1 ml ethylenklorhydrin i 20 ml absolutt ethanol tilsettes dråpevis, og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i ytterligere 4 timer. Oppløsningsmidlet fordampes i vakuum, og 40 ml vann tilsettes til residuet. Man får 5,4 g a-(2-hydroxyethyl-mercapto) -<6, 7-diethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl)-acetonitril i krystallinsk form med smp. 94 - 96°C efter om-krystallisas jon fra ethylacetat.
Analyse for C17H22N203S (334,44):
Eksempel 40
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 39, men ved å gå ut fra 8,3 g S-[a-cyano-o-(6,7-diethoxy-3,4-dihydro-l-iso-kinolyl)]-methyl-isothiuronium-bromid og 4,2 ml 3-klor-propanol, fåes 3,5 g a-(3-hydroxypropyl-mercapto)-(6,7-diethoxy-3,4-dihydro-l-isokinolyl>-acetonitril med smp. 100 - 105°C efter omkrystallisasjon fra absolutt ethanol.
Analyse for C18<H>24N2°3S (348,46):
Foretrukne forbindelser er forbindelsene fremstilt i eksempler 3, 4, 6, 9 og 10.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme isokinolinderivater med den generelle formel:
hvor
R er hydrogen eller C^^-alkoxy, R^ er hydrogen eller cyano og
R 2 er allyl, fenyl, halogenfenyl eller en gruppe med formelen (A):
hvor R^ er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet C^_^-alkyl og m og n hver er 0, 1 eller 2, og m + n er minst 1,
og R 4er hydrogen, fenyl, hydroxyl, acetoxy, carboxyl, c^_^-alkoxy-carbonyl, carbamoyl, carbazoyl eller dialkylamino med 1-6 carbonatomer i hver alkylgruppe, og den prikkede linje betegner en ytterligere carbon-carbon-binding eller hydrogenatomer i 3- og 4-stillingene på ringen, samt i farmasøytisk henseende akseptable salter derav og cycliske amider derav med de generelle formler:
hvor R, R 1 , R 3, m og n har de ovenfor angitte betydninger, karakterisert ved at a) for fremstilling av et isokinolinderivat med den generelle formel (I) hvor R er hydrogen eller C..-alkoxy, og 12 R , R og den prikkede linje er som ovenfor angitt, omsettes et isokinolinderivat med den generelle formel:
hvor R er som angitt like ovenfor, R^" og den prikkede linje er som tidligere angitt, og Hal er et halbgenatom, med en thiol av den generelle formel:
hvor
R 2 er som ovenfor angitt; eller b) for fremstiling av en forbindelse med den generelle formel (I), hvor R er hydrogen eller C..-alkoxy, og den prikkede linje er som ovenfor angitt, og R 2er en gruppe med formel A, hvor R 3 , R 4, m og n er som ovenfor angitt, hydro-lyseres et isothiuroniumsalt med den generelle formel:
hvor
R, R''' og den prikkede linje er som ovenfor angitt, og X er én ekvivalent av et organisk eller uorganisk anion, i et alka-lisk medium, hvorpå det erholdte thiolat med den generelle formel:
hvor R, R"*" og den prikkede linje er som ovenfor angitt, og Me<+> er én ekvivalent av et organisk eller uorganisk kation, omsettes med et halogen av den generelle formel:
hvor R 2 er som ovenfor angitt, og Hal er halogen, uten iso-lering, og at
et erholdt isokinolinderivat med den generelle formel 2 3 (I), hvor R er en gruppe med formelen A, hvor R , m og n 4 1 er som ovenfor angitt, og R er hydroxyl, R, R og den prikkede linje er som ovenfor angitt, eventuelt acetyleres tilet tilsvarende derivat med den generelle formel (I), hvor R 4 er en acetoxygruppe; og/eller
et isokinolinderivat med den generelle formel (I), 2 3 hvor R er en gruppe med den generelle formel A, hvor R , m og n er som ovenfor angitt, og R 4 er carboxyl eller carbal-koxy, og R, R<1> og den prikkede linje er som ovenfor angitt,
om ønskes overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel (I), hvor R <2>er en gruppe med den generelle formel A, hvor R<3>, m og n er som ovenfor angitt. R, R<1> og den prikkede linje er som ovenfor angitt, og R<4> er C, ,-alkoxycarbonyl, carbamoyl eller carbazoyl, ved hhv. forestring, amidering og hydraziddannelse, eller til et cyclisk amid med den generelle formel:
hvor R, R<1>, m og n og den prikkede linje er som ovenfor angitt, ved behandling med et dehydratiseringsmiddel; eller et erholdt isokinolinderivat med den generelle formel 2 1 (I), hvor R er 2-carboxyfenyl, og R, R og den prikkede linje er som ovenfor angitt, overføres til et cyclisk amid med den generelle formel:
hvor R, R''' og den prikkede linje er som ovenfor angitt, ved behandling med et dehydratiseringsmiddel, eller
et erholdt isokinolinderivat med den generelle formel (I), hvor R, R 1 , R 2 og den prikkede linje er som ovenfor angitt, eventuelt overføres til et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 0C-(2-hydroxy-ethylmercapto)-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isokinolyl)-acetonitril,
karakterisert ved at det fremstilles ut fra de dertil egnede utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av <K-(3-hydroxy-propylmercapto)-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1-isokinolyl)-acetonitril,
karakterisert ved at det fremstilles ut fra de dertil egnede utgangsmaterialer.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av o<-carboxymethyl-mercapto-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-iso-kinolyl)-acetonitril,
karakterisert ved at det fremstilles ut fra de dertil egnede utgangsmaterialer.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av cx-(2-carboxyethyl) - mercapto-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1-isokinolyl)-acetonitril,
karakterisert ved at det fremstilles ut fra de dertil egnede utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU79CI1944A HU178454B (en) | 1979-07-02 | 1979-07-02 | Process for preparing new isoquinoline derivatives containing sulphur |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO801982L NO801982L (no) | 1981-01-05 |
NO155539B true NO155539B (no) | 1987-01-05 |
NO155539C NO155539C (no) | 1987-04-15 |
Family
ID=10994753
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO801982A NO155539C (no) | 1979-07-02 | 1980-07-01 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme isokinolinderivater. |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4373104A (no) |
JP (1) | JPS5649365A (no) |
AT (1) | AT376664B (no) |
AU (1) | AU534697B2 (no) |
BE (1) | BE884101A (no) |
BG (2) | BG36934A3 (no) |
CH (1) | CH651554A5 (no) |
CS (2) | CS221811B2 (no) |
DD (1) | DD151751A5 (no) |
DE (1) | DE3023717A1 (no) |
DK (1) | DK160422C (no) |
ES (1) | ES8105715A1 (no) |
FI (1) | FI76324C (no) |
FR (1) | FR2460934A1 (no) |
GB (1) | GB2053914B (no) |
GR (1) | GR69299B (no) |
HU (1) | HU178454B (no) |
IL (1) | IL60408A (no) |
IN (1) | IN151448B (no) |
NL (1) | NL190700C (no) |
NO (1) | NO155539C (no) |
PL (2) | PL124602B1 (no) |
PT (1) | PT71472A (no) |
SE (1) | SE455701B (no) |
SU (2) | SU936809A3 (no) |
YU (1) | YU170480A (no) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
HU189765B (en) * | 1983-10-25 | 1986-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing n-substituted 1-(bis (hydroxy-metiol)-methyl)-isoquinoline-derivatives |
HU189764B (en) * | 1983-10-25 | 1986-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing 1-(bis (substituted methyl)-methyl)-isoquinoline-derivatives |
US4584379A (en) * | 1985-01-22 | 1986-04-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Isoquinoline thromboxane synthetase inhibitors |
JPS63236994A (ja) * | 1987-03-26 | 1988-10-03 | 株式会社三協精機製作所 | シ−ルド部材 |
HU209930B (en) * | 1990-11-14 | 1994-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them |
DE4343683A1 (de) * | 1993-12-21 | 1995-06-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen |
HUP0000920A3 (en) * | 2000-02-28 | 2002-03-28 | Sanofi Synthelabo | Pde4 inhibitor isoquinolinylidene derivatives, process for their preparation and medicaments containing them |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2985649A (en) * | 1959-09-17 | 1961-05-23 | Pfizer & Co C | Derivatives of thiabenzopyrrocoline, thiabenzopyridocoline and thiazepine |
GB1145254A (en) * | 1965-03-18 | 1969-03-12 | Bristol Myers Co | Novel tetrahydroisoquinoline derivatives and a process for the preparation thereof |
GB1127525A (en) * | 1966-04-01 | 1968-09-18 | Pfizer Ltd | Di- and tetrahydroisoquinoline derivatives |
US3389141A (en) * | 1966-05-16 | 1968-06-18 | Bristol Myers Co | 1-beta-aryloxyethyltetrahydro-isoquinolines |
US3389140A (en) * | 1966-05-16 | 1968-06-18 | Bristol Myers Co | 1-beta-arylaminoethyl-2-methyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines |
US3455933A (en) * | 1966-11-15 | 1969-07-15 | American Home Prod | Thiazolo and thiazino isoquinoline derivatives |
FR2119989B1 (no) * | 1970-12-29 | 1975-10-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
JPS5516138B2 (no) * | 1971-11-17 | 1980-04-30 | ||
AT333763B (de) * | 1972-06-20 | 1976-12-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen und deren salzen |
HU170680B (no) * | 1973-05-30 | 1977-08-28 | ||
AT351540B (de) * | 1974-07-17 | 1979-07-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydro- isochinolinderivaten und deren salzen |
-
1979
- 1979-07-02 HU HU79CI1944A patent/HU178454B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-06-25 DE DE19803023717 patent/DE3023717A1/de active Granted
- 1980-06-26 IL IL60408A patent/IL60408A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-06-26 AT AT0334880A patent/AT376664B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-30 PT PT71472A patent/PT71472A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-06-30 IN IN753/CAL/80A patent/IN151448B/en unknown
- 1980-07-01 AU AU60001/80A patent/AU534697B2/en not_active Ceased
- 1980-07-01 SU SU802942303A patent/SU936809A3/ru active
- 1980-07-01 CH CH5069/80A patent/CH651554A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 YU YU01704/80A patent/YU170480A/xx unknown
- 1980-07-01 NL NL8003803A patent/NL190700C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 PL PL1980225380A patent/PL124602B1/pl unknown
- 1980-07-01 SE SE8004869A patent/SE455701B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 BE BE0/201252A patent/BE884101A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 PL PL1980230938A patent/PL126804B1/pl unknown
- 1980-07-01 DD DD80222310A patent/DD151751A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 GB GB8021506A patent/GB2053914B/en not_active Expired
- 1980-07-01 US US06/164,939 patent/US4373104A/en not_active Ceased
- 1980-07-01 NO NO801982A patent/NO155539C/no unknown
- 1980-07-01 GR GR62324A patent/GR69299B/el unknown
- 1980-07-01 DK DK284880A patent/DK160422C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 FR FR8014645A patent/FR2460934A1/fr active Granted
- 1980-07-01 BG BG8362873A patent/BG36934A3/xx unknown
- 1980-07-01 FI FI802093A patent/FI76324C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-01 BG BG8048347A patent/BG36631A3/xx unknown
- 1980-07-02 CS CS82941A patent/CS221811B2/cs unknown
- 1980-07-02 ES ES493569A patent/ES8105715A1/es not_active Expired
- 1980-07-02 CS CS804727A patent/CS221810B2/cs unknown
- 1980-07-02 JP JP8928180A patent/JPS5649365A/ja active Granted
-
1981
- 1981-05-15 SU SU813282447A patent/SU1047389A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4824965A (en) | 4-oxo-4,5,6,7-Tetrahydroindole derivatives | |
US4775675A (en) | Thiazolidinecarboxylic acid derivatives and treatment of liver diseases therewith | |
PL131190B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine | |
EP0070518A2 (en) | Imidazoquinoxaline compounds | |
KR20010041109A (ko) | 아미노구아니딘 히드라존 유도체, 이의 제조방법 및 이의약제 | |
FI59253B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi-2h-tieno(2,3-e) och (3,4-e)-1,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid-derivat | |
NZ562541A (en) | Dihydropyridine derivatives | |
GB1592996A (en) | Acylated pyrrole carboxylic acids and derivatives thereof | |
PL85030B1 (no) | ||
IE60743B1 (en) | New 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c) thiazole derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them. | |
EP0649839A1 (en) | Isoquinolinone-, phthalazinone-, quinazolinone- and benzotriazolinone derivatives, their preparation and their use as anti-thrombotics | |
NO155539B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme isokinolinderivater. | |
FI86173B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar. | |
US4153698A (en) | Isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US4032641A (en) | Nicotinoyl carnitine derivatives | |
IL31915A (en) | Thiazolines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
CS226901B1 (en) | Thiazoloisoquinoline derivatives | |
USRE32519E (en) | Sulfur-containing isoquinoline derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
US4425349A (en) | Sulfur-containing isoquinoline derivatives in pharmaceutical compositions and methods of use | |
US4198512A (en) | 1-Oxo-1,2-dihydroisoquinoline derivatives | |
US4576954A (en) | Anti-rheumatic 5-(substituted amino)-1,2-dithiol-3-one compounds and their use | |
US4189480A (en) | Isoquinoline derivatives | |
FI62531C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav | |
US4163786A (en) | Thiazoloisoquinolines with coronary and respiratory effects | |
SU1189349A3 (ru) | Способ получени 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов или их солей |