DD238792A5 - Verfahren zur herstellung von benzothiophen-derivaten - Google Patents

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DD238792A5
DD238792A5 DD85278412A DD27841285A DD238792A5 DD 238792 A5 DD238792 A5 DD 238792A5 DD 85278412 A DD85278412 A DD 85278412A DD 27841285 A DD27841285 A DD 27841285A DD 238792 A5 DD238792 A5 DD 238792A5
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Abstract

Verbindungen der Formel und pharmazeutisch akzeptable Saeureadditionssalze hiervon, worin R1 in 3- oder 4-Stellung und Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Halogen, C1-C4-Alkoxy, oder C2C5-Alkoxycarbonyl ist; R2 in 2- oder 7-Stellung und eine Gruppe der Formel X(CH2)nNR3R4 ist, worin X CHCH oder (CH2)2 ist; n 1, 2, 3 oder 4 ist und entweder R3 und R4 jeweils unabhaengig H oder C1C4-Alkyl sind oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie haengen, eine 1-Pyrrolidinyl- oder Piperidino-Gruppen bilden, Y H, C1C4-Alkyl, C1C4-Alkoxy oder C2C5-Alkoxycarbonyl-Gruppe in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung ist, und wobei, wenn R2 in 2-Stellung ist, R1 in 3- oder 4-Stellung ist oder alternativ, wenn R2 in 7-Stellung ist, R1 in 3-Stellung ist, sind brauchbar zur Behandlung von Diarrhoe in Mensch und Tier.

Description

-X-(CH2)n-<
worin X-CH=CH-oder-(CH2)2-ist,
η 1,2, 3 oder 4 ist und
entweder R3 und R4 jeweils unabhängig H oder C1-Cj-AlkyI sind oder R3 und R4zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine 1-Pyrrolidinyl- oder Piperidino-Gruppe bilden,
Y H, Ci-C4-Alkyl, C1-C4-AIkOXy oder eine C2-C5-Alkoxycarbonyl-Gruppe in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung ist und worin, wenn R2 in 2-Stellung ist, R1 in3-oder4-Stellung ist, oder alternativ, wenn R2 in 7-Stellung ist, R1 in3-Stellung ist, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel
-CHO
- (HD
worin R1 und Y wie zuvor definiert sind, mit dem aus einer Verbindung der Formel
3P(CH2)nQ Hal" (IV)
durch Umsetzen mit einer starken Base hergestellten Ylid umgesetzt wird, worin η wie zuvor definiert und Q CH2NR3R4 oder CN ist und Hai ein Halogenion ist, und in dem Falle, wo Q CH2NR3R4 ist, die anfallende Verbindung, worin X-CH=CH-ist, zu den Verbindungen der Formel (I), worin X (CH2)2 ist, reduziert wird oder in dem Falle, wo Q CN ist, die anfallende Verbindung zu den Verbindungen der Formel (I), worin X (CH2J2 ist und R3 und R4 beide Wasserstoff sind, reduziert wird, gefolgt, wenn gewünscht, von einer Alkylierung zu den Verbindungen der Formel (I), worin R3 und R4C1-C4-AIkYl sind, und gegebenenfalls Bilden eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes des Produkts.
2. Verfahren nach Punkt 1, worin R1 in3-Stellung und R2 in 2-Stellung ist.
3. Verfahren nach Punkt 1 oder Punkt 2, worin η 2 ist.
4. Verfahren nach irgend einem der Punkte 1 bis 3, worin Q CH2N(CH3J2 ist.
5. Verfahren nach irgend einem der Punkte 1 bis 4, worin R1 Phenyl ist.
6. Verfahren nach Punkt 5, worin R1 Phenyl und in 3-Stellung und R2 in 2-Stellung ist.
7. Verfahren nach Punkt 1, worin die Verbindung der Formel IVS-Dimethylaminopropyltriphenyl-phosphoniumchlorid ist und mit Butyllithium in einem organischen Lösungsmittel bei O0C zur Bildung des Ylids umgesetzt wird.
8. Verfahren nach Punkt 1, worin die Verbindung der Formel III 3-Phenyl-benzo[b]thiophen-2-carboxaldehyd ist.
9. Verfahren nach Punkt 7 und Punkt 8, worin das Produkt der Formel I, worin X CH=CH ist, zu 2-(4-Dimethylaminobutyl)-3-phenylbenzo[b]thiophen reduziert wird. -
Anwendungsgebiet der Erfindung
Diese Erfindung bezieht sich auf therapeutische Mittel und insbesondere auf eine Reihe von 3-Phenylbenzo[b]thiophen-Derivaten, die sich als Antidiarrhoe-Mittel als wertvoll erwiesen haben.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Diarrhöe ist eine der Hauptursachen der Morbidität und Mortalität in der Welt, und in den sich entwickelnden Ländern trägt sie mehr zur Kindersterblichkeit bei als jede andere Einzelursache. Selbst in Nordamerika und Europa ist sie ein führender Grund für den Tod oder die Schwächung unter sowohl jungen als auch älteren Menschen. Schwere Diarrhöe wird am häufigsten durch eine Infektion des Dünndarms verursacht; der Mikroorganismus selbst jedoch überschwemmt die Darmschleimhaut nicht, sondern produziert ein Enterotoxin, das, wie angenommen wird, für die Stimulierung aktiver Elektrolyt-Sekretion und daraus sich ergebenden Flüssigkeitsverlust verantwortlich ist.
Obgleich die Einführung oraler Hydratationstherapie die Behandlung entwässernder Diarrhöe stark vereinfacht hat, besitzen Wirkstoffe, die die Geschwindigkeit des Flüssigkeitsverlustes reduzieren, auch eine wichtige Rolle bei der Handhabung des Zustande. Ein solcher Wirkstoff, der in jüngerer Zeit als vielversprechender antisekretorischer Wirkstoff zur Verwendung bei der Behandlung entwässernder Diarrhöe identifiziert worden ist, ist Chlorpromazin. Jedoch hat Chlorpromazin auch ausgeprägte Wirkungen auf das Zentralnervensystem bei den angewandten Dosierungen, arn deutlichsten eine Sedierung. Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen, die bei der Behandlung von Diarrhöe brauchbar sind, die aber wesentlich reduzierte sedative Wirkungen aufweisen.
Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung
So liefert die vorliegende Erfindung Antidiarrhoe-Mittel der Formel Y
(D
und deren pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze, worin R1 in 3- oder 4-Stellung ist und Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Halogen, Ci-C4-Alkoxy, oder Cz-Cs-Alkoxycarbonyl ist, R2 in 2-oder7-Stellung ist und eine Gruppe der Formel
worin X-CH=CH-oder-(CH2)2-ist,
η 1,2, 3 oder 4 ist, und
entweder R3 und R4 jeweils unabhängig H oder Cr-C4-Alkyl sind oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, eine 1-Pyrrolidinyl- oder Piperidino-Gruppe bilden,
Y H, Ci-CrAlkyl, C1-C4-AIkOXy oder eine C2-C5-Alkoxycarbonyl-Gruppe in 4-, 5-, 6- oder 7-Stellung ist und worin, wenn R2 in 2-Stellung ist, R1 in 3- oder 4-Stellung ist, oder alternativ, wenn R2 in 7-Stellung ist, R1 in 3-Stellung ist.
Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger.
Die Erfindung liefert ferner eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon zur Verwendung in der Medizin, insbesondere zur Behandlung von Diarrhöe in Menschen und Tieren.
In den obigen Definitionen bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Alkylgruppen mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen können gerade oder verzweigtkettig sein.
Eine besondere und bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin R1 in 3-Stellung und R2 in 2-Stellung ist. Auch bevorzugt sind Verbindungen, worin X (CH2)n ist, insbesondere, wenn η 2 ist. Eine bevorzugte Bedeutung für R3 und R4 ist Methyl. R1 ist vorzugsweise Phenyl.
So ist eine besondere und bevorzugte Verbindung der Erfindung 2-(4-Dimethylaminobutyl)-3-phenylbenzo[b]thiophen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus einem geeigneten Aryl-substituierten Benzo[b]thiophen-carboxaldehyd hergestellt werden. Das Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht, worin R1 in 3-Stellung und R2 in 2-Stellung dargestellt ist.
CHO
CH=CH-(CH.) -NR R 2 η
(II)
In der ersten Stufe werden Verbindungen der Forme! (I), worin X -CH=CH- ist, aus dem Aldehyd (II) nach einer Wittig-Reaktion unter Verwendung des aus dem geeigneten R3, R4-substituierten Aminoaikyitriphenylphosphonium-haiogenid durch Reaktion mit Butyllithium gebildeten Ylids hergestellt.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen durch Zugabe einer Lösung von Butyllithium zu einer gekühlten Lösung des Phosphoniumhalogenids, im allgemeinen des Chlorids, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran. Nach einigen wenigen Minuten wird der Carboxaldehyd (II) zugegeben. Eine Zeitspanne von mehreren Stunden bei Raumtemperatur ist im allgemeinen ausreichend für vollständigen Ablauf der Reaktion, und das Produkt wird dann nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert.
Die Verbindungen der Formel (I), worin X -(CH2^ ist, werden leicht aus den entsprechenden Verbindungen, worin X-CH=-ist, durch katalytische Hydrierung hergestellt. Die Reaktion erfolgt typischerweise bei einem Druck von 4,2 bar (60 psi) und Raumtemperatur in Gegenwart von Platinoxid oder Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator und ist im allgemeinen nach einigen wenigen Stunden beendet.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 in 4-Stellung und R2 in 2-Stellung ist, und die Verbindungen der Formel (I), worin R1 in 3-Stellung und R2 in 7-Stellung ist, werden in genau analoger Weise hergestellt, ausgehend von dem geeigneten 4-Arylbenzo[b]thiophen-2-carboxaldehyd bzw. 3-Aryl-benzo[b]thiophen-7-carboxaldehyd.
Als Variante dieses Verfahrens, insbesondere brauch bar zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R3 und R4 beide Wasserstoff sind und η 3 oder 4 ist, wird der Aldehyd (II) mit dem aus einem Cyanoalkyl-triphenylphosphoniumhalogenid gebildeten Ylid zu einem Cyanoalkylolefin umgesetzt; dessen Reduktion durch katalytische Hydrierung, gefolgt von einer Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, ergibt das entsprechende Aminoalkylprodukt.
Das freie Amin, worin R3 und R4 beide Wasserstoff sind, kann auch nach herkömmlichen Maßnahmen alkyliert werden, um die entsprechenden Verbindungen zu ergeben, worin R3 und R4 Ci-C4-Alkyl sind. So liefert z. B. Methylierung mit einem Gemisch aus Ameisensäure und Formalin das Dimethylamino-Derivat, worin R3 und R4 Methyl sind.
Die Ausgangs-3-Aryl-benzo[b]thiophen-2-carboxaldehyde der Formel (II) und 4-Aryl-benzo[b]thiophen-2-carboxaldehyde sind allgemein bekannte Verbindungen. Sie werden bequem aus dem entsprechenden 3- oder 4-Aryl-benzo[b]thiophen durch Umsetzen mit Butyllithium, gefolgt von Zugabe von Dimethylformamid, hergestellt. Die 3-Aryl-benzo[b]thiophen-7-carboxaldehyde werden aus der entsprechenden 7-Methyl-Verbindung hergestellt, z. B. durch Bromieren mit N-Bromsuccinimid, gefolgt von einer Sommelet-Reaktion. Die Aminoalkyltriphenylphosphoniumhalogenide sind allgemein bekannte Verbindungen, hergestellt entsprechend Literatur-Vorläufern, z. B. durch Umsetzen eines Bromalkyltriphenylphosphoniumhalogenids mit dem geeigneten Amin HNR3R4.
Säuren, aus denen pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze der Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können, sind solche, die nicht-toxische Additionssalze mit pharmazeutisch akzeptablen Anionen bilden, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat,
Gluconat, Saccharat und t-Toluolsulfonat. i
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvoll für die Behandlung von Diarrhöe sowohl in Menschen als auch Tieren, insbesondere zur Behandlung schwerer Formen von Diarrhöe bakteriellen Ursprungs, z. B. in Verbindung mit E.coli-Infektionen in Menschen und Enteritis in Schweinen. Die Verbindungen sind auch von Wert bei der Behandlung milderer Formen des Zustande, wie Reisenden-Diarrhöe.
Die Aktivität der Verbindungen wird unter Anwendung einer Testarbeitswe'iseauf der Grundjage der von Giannella in Infection and Immunity 1976,14,95-99, beschriebenen ermittelt, wobei das Vermögen der Verbindungen zur Hemmung der durch Verabreichung eines Enterotoxins induzierten intestinalen Sekretion in saugenden Mäusen gemessen wird. In der Praxis erhält eine Gruppe von Mäusen eine orale Dosis eines wärmebeständigen Toxins, produziert von E.coli, wie von Staples et al., J. Biol.
Chem. 1980,255,4716, beschrieben. Dies induziert intestinale Flüssigkeitssekretion und verursacht eine Zunahme des Eingeweidegewichts relativ zu dem des übrigen Körpers. Eine weitere Gruppe von Mäusen erhält das Toxin dosiert, gefolgt von der zu untersuchenden Verbindung in verschiedenen Dosisgehalten. Nach 2,5h bei 230C werden die Mäuse getötet und das Eingeweidegewicht als Anteil des übrigen Körpers gemessen. Der EDso-Wert wird als Dosis der Verbindung aufgezeichnet, die den Gehalt an Enterotoxin-induzierter Sekretion auf 50% des in unbehandelten Tieren beobachteten Werts zu reduzieren vermag. Der Test kann auch unter Verwendung eines wärmelabilen Enterotoxins durchgeführt werden, erzeugt z. B. von Vibrio cholerae, wie von Kusama und Craig, Infection and Immunity, 1970,1,80, beschrieben.
Für die Anwendung beim Menschen können die Antidiarrhoe-Verbindungen der Formel (I) alleine verabreicht werden, sie werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, ausgewählt im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die solche Exzipientien, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder eiförmigen Pillen, entweder alleine oder im Gemisch mit Exzipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die aromatisierende oder färbende Mittel enthalten. Sie können parenteral injiziert werden, z. B. intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen enthalten kann, z. B. genügend Salze oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen.
Für orale Verabreichung an menschliche Patienten wird die tägliche Dosierungsmenge der Antidiarrhoe-Mittel der Formel (I) von 1 bis 40 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 20 mg/kg (in unterteilten Dosen) sein. So können Tabletten oder Kapseln der Verbindungen erwartungsgemäß 5 mg bis 25 mg aktiver Verbindung zur Verabreichung einzeln oder von zwei oder mehr zur gleichen Zeit, je nach Eignung, enthalten. In der Praxis wird der Arzt die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist, und sie wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des besonderen Patienten variieren. Die obigen Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittsfall, es kann natürlich aber Einzelfälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche von Vorteil sind, und sie liegen im Bereich der Erfindung.
Die Verbindungen können zusammen mit anderen Mitteln, z.B. Antibiotika, und unter gleichzeitiger Hydratationstherapie, wenn geeignet, verabreicht werden
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1
2-(4-Dimethy!aminobut-1-eny!)-3-pheny!benzc[b]thiophen-oxa!at
Eine Lösung von ßutyllithium (75ml einer 1,6m Lösung in Hexan; 0,12 Mo!) wurde zu einer gerührten Aufschlämmung von S-Dimethylaminopropyl-triphenylphosphoniumchlorid (53,7g, 0,14 Mol) in Tetrahydrofuran (180ml) bei 0°C gegeben. Das anfallende Gemisch wurde 30min bei 00C gerührt, und eine Lösung von 3-Phenylbenzo[b]thiophen-2-carboxaldehyd (16,Sg, 0,071 Mol) in Tetrahydrofuran (20ml) wurde dann in einem Strom zugegeben. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser abgeschreckt, das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt und das anfallende Öl in Diethylether extrahiert. Die etherische Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure (0,5 m) extrahiert, der saure Extrakt durch Zugabe von 2 m Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht und das anfallende Öl in Diethylether extrahiert. Der etherische Extrakt wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und mit überschüssiger Oxalsäure in Diethylether behandelt. Der anfallende Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, um das gewünschte Produkt als Oxalat (26,1 g) zu ergeben. Umkristallisieren aus Isopropylalkohol ergab das reine Produkt als Gemisch von eis- und trans-lsomeren. Schmp. 156-1600C. Gefunden: C 65,56; H 5,89; N 3,65; S 7,77; berechnet für C20H21NS · C2H2O4 · 1A H2O: C 65,74; H 5,89; N 3,49; S 7,96%.
Beispiel 2
2-(4-Dimethylaminobutyl)-3-phenylbenzo[b]thiophen-p-toluolsulfonat
Eine Lösung von 2-(4-Dimethylaminobut-1-enyl)-3-phenylbenzo-[b]thiophen-oxalat (21,6g, 0,065 Mol) in Methanol (250ml) und Wasser 61 OmI) wurde bei einem Druck von 4,2 bar (60 psi) bei Raumtemperatur 4h in Gegenwart von Platinoxid (1 g) hydriert. Am Ende dieser Zeit wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der anfallende Feststoff wurde in Wasser gelöst, der pH mit2m Natriumhydroxidlösung auf 10 eingestellt und das anfallende Öl in Diethylether extrahiert. Der etherische Extrakt wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, mit entfärbender Aktivkohle behandelt und filtriert. Eine Lösung überschüssiger p-Toluolsulfonsäure in Diethylether wurde zugesetzt, um das Produkt als p-Toluolsulfonat auszufällen. Umkristallisieren aus Ethylacetat ergeb das Titelprodukt (21,4g), Schmp. 75-770C
C20H23NS · C7H8O3S, %: I
ber.: C 67,34 H 6,49 N 2,91 gef.: C 67,12 H 6,62 N 2,85 j
Beispiel 3
cis/trans^-fS-Dimethylaminoprop-i-enyO-S-phenylbenzotbl-thiophenoxalat wurde hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgehend von 2-Dimethylaminoethyltriphenylphosphoniumchlorid. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 154-156°C (aus Isopropylalkohol)
C19H19NS · C2H2O4, %: :
ber.: C 65,78 H 5,52 N 3,65 '
gef.: C 65,44 H 5,51 N 3,83
Beispiel 4
2-(3-Dimethylaminopropyl)-3-phenylbenzo[b]thiophen-oxalat
wurde durch Hydrieren des Produkts von Beispiel 3 nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 164-1680C (aus Isopropylalkohol).
C19H21NS- C2H2O4, %:
ber.: C 65,44 H 6,01 N 3,63
gef.: C 65,09 H 6,13 N 3,75
Beispiele 5-12
Die folgenden Verbindungen wurden nach den allgemeinen Arbeitsweisen der Beispiele 1 bis 4 hergestellt, ausgehend von dem geeigneten 3-Aryl-benzothiophen-2-carboxaldehyd (II). Die Verbindungen wurden als ihre Oxalate isoliert.
Beispiel R5 X Y η Schmp.°c Analyse, % (theoretisch in Klammern) CHN 6,24 6,34 3,52 3,25)
5 4-CH3O (CH2)2 H 2 134-136 64,38 (64,37 5,97 5,95 3,02 3,06)
6 4-CO2CH3 (CH2J2 H 2 142-143 63,06 (63,01 5,67 5,80 3,30 3,36)
7 4-F (CH2J2 H 2 161-162 63,37 (63,30 5,59 5,58 3,20 3,23)
8 2-CI (CH2I2 H 2 162-163 61,10 (60,90 6,55 6,58 3,61 3,39)
9 H (CH2)2 5-CH3 2 140-142 66,48 (66,80 6,34 6,31 3,57 3,51)
10 H (CH2J2 7-CH3 1 162-166 66,18 (66,15 6,67 6,58 3,68 3,39)
11 H (CH2)2 7-CH3 2 153-156 66,47 (66,80 6,35 6,03 3,08 3,00)
12 H (CH2J2 5-CO2CH3 2 128-134 Hemihydrat 62,06 (61,79
Beispiel 13 2-(5-Aminopenty!)-3-phenylbenzo[b]thiophen
1. 2-(4-Cyanobut-1 -enyl)-3-phenylbenzo[b]thiophen
Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (27 mMol in 10ml Tetrahydrofuran) wurde zu einer gerührten Aufschlämmung von 3-Cyanopropyl-triphenylphosphoniumbromid (12,3g, 3OmMoI) in Tetrahydrofuran (65ml) bei -100C getropft. Das Gemisch wurde bei dieserTemperatur30min gehalten, und eine Lösung von 3-Phenylbenzo[b]thiophen-2-carboxa!dehyd (4,8g, 2OmMoI) in Tetrahydrofuran (10ml) wurde zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 1,5h gerührt. Die Reaktion wurde durch Eingießen in Wasser (100 ml) und Extrahieren mit Diethylether (3 x 70 ml) abgeschreckt. Die vereinigten Etherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das anfallende Produkt wurde an Kieselgel Chromatographien, unter Elution mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan, um das gewünschte Cyanoolefin (4,1 g)zu ergeben.
2. 2-(4-Cyanobutyl)-3-phenylbenzo[b]thiophen
Das obige Cyanoolefin (4,0g, 13,8mMol) wurde in Isopropylalkohol (100ml) gelöst und über 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator 12 h bei 4,2 bar (60 psi) und 400C hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, um 2-(4-Cyanobutyl)-3-phenylbenzo[b]thiophen (3,5g) zu ergeben.
3. 2-(5-Aminopentyl)-3-phenylbenzo[b]thiophen
Eine Lösung des Produkts aus obiger Ziffer 2 (1,0g, 3,43 mMol) in Diethylether (10 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,5g, 13,2mMol) in Diethylether (20ml) getropft und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde anschließend vorsichtig mit Wasser (0,5 ml), gefolgt von 50% Kaliumhydroxidlösung (0,5ml) behandelt. Die anfallenden Feststoffe wurden abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, um das gewünschte Amin als Öl (0,89g) zu ergeben. Eine Probe wurde in das Maleat umgewandelt, das aus einem Gemisch aus Isopropylalkohol und Diisopropylether umkristallisiert wurde. Schmp. 102-1050C
C19H21NS-C4H4O4, %: ber.: C 67,14 H 6,13 N 3,41 gef.: C 66,93 H 6,08 N 3,22
Beispiel 14
2-(5-Dimethylaminopentyl)-3-phenylbenzo[b]thiophen-oxalat
Ein Gemisch aus 2-(5-Aminopentyl)-3-phenylbenzo[b]thiophen (0,35g, 1,18mMol), Ameisensäure (5ml) und Formalin (5ml) wurde auf einem Dampfbad 4h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und in Wasser (20 ml) gegossen. Der pH wurde durch Zugabe von Natriumhydroxidlösung auf 10 eingestellt und das anfallende Öl wurde in Diethylether (2 χ 30ml) extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt wurde in ein wenig Diethylether aufgenommen und als Oxalat durch Zugabe einer etherischen Oxalsäurelösung ausgefällt. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt und aus einem Gemisch aus Isopropylalkohol und Diisopropylether umkristallisiert, um das Titelprodukt (0,1 g) zu ergeben. Schmp. 138-1410C
C21H25NS C2H2O4, %: ber.: C 66,84 H 6,59 N 3,39 gef.: C 67,10 H 6,59 N 3,34
Seispie! 15
2-(4-Piperidinobut-1-enyl)-3-phenylbenzo[b]thiophen
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde befolgt, ausgehend von 3-Phenylbenzo[b]thiophen-2-carboxaldehyd (2,4g, 1OmMoI), aber unter Umsetzung mit dem aus3-Piperidinopropyltriphenylphosphoniumbromid (7,02g, 15mMol) durch Umsetzen mit Butyl lithium (7,5 ml, 1,6 m; 12mMol) gebildeten Ylid. Das Produkt wurde als Hydrochlorid als Gemisch der eis-und transisomeren (2,1 g), Schmp. 200-202°C, isoliert
C23N25NS · HCI, %: ber.: C 71,94 H 6,82 N 3,65 gef.: C 72,29 H 6,99 N 3,74
Beispiel 16
2-(4-Piperidinobutyl)-3-phenylbenzo[b]thiophen-Hydrochlorid
Katalytische Reduktion von 2-(4-Piperidinobut-1-enyl)-3-phenylbenzo[b]thiophen-Hydrochlorid (2,0g) nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 ergab die Titelverbindung, die als Hydrochlorid (1,9g) aus Isopropylalkohol und Diisopropylether isoliert wurde. Schmp. 156-157°C
C23H27NS-HCI-1/2H2O, %: ber.: 69,93 H 7,40 N 3,55 gef.: 69,85 H 7,21 N 3,36
Beispiele 17-20
Die folgenden Verbindungen wurden aus 4-Phenylbenzo[b]thiophen-2-carboxaldehyd durch Umsetzen mit dem geeigneten Aminoalkyltriphenylphosphoniumylid, gefolgt von einer Reduktion nach den allgemeinen Arbeitsweisen der Beispiele 1 und 2, hergestellt. ι
Beispiel X η NR3R4 Schmp.°c Analyse, % (theoretisch in Klammern) CHN 5,94 6,00 3,41 3,27)
17 CH=CH 2 N(CH3J2 108-111(al 67,34 (67,34 6,42 6,36 3,35 3,47)
18 (CH2I2 2 N(CH3J2 148-150(bl 65,51 (65,42 5,73 5,79 3,26 3,22)
19 CH=CH 1 N 114-116(cl 68,94 (68,81 6,04 6,39 3,04 3,24)
20 (CH2J2 1 N 18i(dl(Zers.) 63,86 (63,66
(a) Maleat 1A H2O aus Isopropylalkohol/Diethylether
(b) Oxabt· 1AiHiO au-isopropy^ikohol/Disthv'othsr
(c) Maleat aus Isopropvlaikohol/Diisopropyleiher
(d) Oxalat 1A HjO aus Methanol Beispiel 21
7-(4-Dimethy!aminoprop-1-enyl)-3-pheny!benzo[b]thiophen-Hydrochlorid
(a) 7-Brommethyl-3-phenylbenzo[b]thiophen (13,5g, 44,6mMol) wurde zu einer Lösung von Hexamin (14,0g, 0,1 Mol) in einem Gemisch aus Essigsäure (50 ml) und Wasser (25 ml) gegeben und das Gemisch 3,5 h unter Rühren rückflußgekocht. Konzentrierte Salzsäure (25 ml) wurde zugegeben und das Gemisch weitere 20 min rückflußgekocht. Die Lösung wurde gekühlt, in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluieren mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Hexan gereinigt. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um 3-Phenylbenzo[b]thiophen-7-carboxaldehyd als Öl (4,9g) zu ergeben.
(b) Das Produkt von (a) wurde mit dem aus 2-Dimethylaminoethyltriphenylphosphoniumchlorid und Butyllithium nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellten YMd behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben, die als Hydrochlorid isoliert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert wurde. Schmp. 193-196°C.
C18H19NS-HCI, %:
ber.: C 69,19 H 6,11 N 4,25
gef.: C 68,98 H 5,92 N 4,63
Beispiele 22-24
Die folgenden Verbindungen wurden aus 3-Phenylbenzo[b]thiophen-7-carboxaldehyd und dem geeigneten Äminoalkyltriphenylphosphoniumylid, gefolgt von katalytischer Reduktion nach der allgemeinen Arbeitsweise der Beispiele 1-4 hergestellt.
Beispiel X η Schmp. 0C Analyse, % (theoretisch in Klammern) C H 6,41 6,51 N
22 CH=CH 2 146-150(al 68,64 (68,94 6,13 6,12 4,29 4,02)
23 (CH2)2 1 133-I37(b) 67,14 (67,13 6,48 6,40 3,31 3,40)
24 (CH2)2 2 99-101(bl 67,71 (67,74 3,57 3,29)
(a) Hydrochlorid · V4
(b) Maleat aus Isopropylalkohol/Diisopropylether
Herstellung 1 Herstellung von S-PhenylbenzoibJthiophen-a-carboxaldehyd
Butyllithium (62,5ml einer 1,6m Lösung in Hexan, 0,1 Mol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-Phenylbenzo[b]thiophen (21,0g, 0,1 Mol) in Tetrahydrofuran (150ml) bei -700C getropft. Die Lösung wurde 30min bei -700C gerührt und Dimethylformamid (10ml, 0,13 Mol) zugesetzt. Das anfallende Gemisch wurde 30min bei -700C gerührt und konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Nach einer weiteren Stunde wurde die Reaktion durch Zugabe von verdünnter Salzsäure (100 ml, 2 m) abgeschreckt und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt. Das anfallende Öl wurde in Diethylether extrahiert, der Etherextrakt mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus einem Gemisch aus Diethylether und Hexan kristallisiert, um die Titelverbindung (16,9g), Schmp. 86-890C, zu ergeben.
Hersteliung 2 3-(4-Methoxypheny!)-benzo[blthiophen
Eine Lösung von Butyllithium in Hexan (15 ml, 1,6 m; 24mMol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-Brombenzothiophen (5 g, 23,SmMoI) in Diethylether (70mi) bei -780C gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei —75 0C gerührt, und dann wurde eine Lösung von wasserfreiem Zinkchlorid (3,2 g, 23,5 mMol) in Diethylether (70 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 30 min bei -700C gehalten und4-Jodanisol (5,2g, 22,2mMol) undTetrakis-triphenylphosphin-palladium (0) (1,4g, 1,2mMol) wurden dann zugegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, und nach einer Stunde wurde 2 η Salzsäure (50 ml) zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und das Rohprodukt an Siliciumdioxid chrornatographiert, um das gewünschte Produkt (2,7 g) zu erhalten. Die Verbindung wurde nach der Arbeitsweise von Herstellung 1 in ihren 2-Carboxaldehyd umgewandelt. Weitere 3-Aryl-benzo[b]thiophen-2-carboxaldehyde wurden in ähnlicher Weise erhalten, aber Lithiumdiethylamid wurde ansteile von Biitylliihium bei der Herstellung der IVieihoxycarbonyl-phenyl-, Fluorphenyi- und Chlorphenyl-Derivate verwendet.
Hersteilung 3 S-Methoxycarbonyl-S-phenyl-benzofblthiophen^-carboxaldehyd
Eine Lösung von 5-Brom-3-phenyl-benzo[b]thiophen-2-carboxaldehyd (15,8g, 5OmMoI), p-Toluolsulfonsäure (0,15g) und Ethylenglykol (30) in Toluol (150ml) wurde unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser mit einer Dean-und Stark-Apparatur 2 h rückflußgekocht, gefolgt von einer Soxhlet-Extraktion mit Molekularsieben für 16 h. Die anfallende Lösung wurde gekühlt, mit Diethylether (150 ml) verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das anfallende Harz wurde mit einem Gemisch aus Diethylether und Benzol verrieben, um das Acetal als weißen Feststoff (15,6g), Schmp. 99-1020C, zu ergeben.
Eine Lösung dieses Produkts (6,3g, 17,4mMol) in Tetrahydrofuran (40ml) wurde bei -40°C mit einer Lösung von n-Butyllithium (12,0ml, 1,6m, 19,2mMol) behandelt. Nach einstündigem Rühren bei -400C wurde das Gemisch auf-750C gekühlt und auf festes Kohlendioxid (30g) gegossen. Wenn das gesamte Kohlendioxid verdampft war, wurde genügend Wasser zugesetzt, um das gesamte feste Material zu lösen (50 ml) und der pH der Lösung wurde durch Zugabe von 1 η Natriumhydroxidlösung auf 9 eingestellt und das Gemisch mit Diethylether (2 χ 50ml) gewaschen. Diemthylsulfat (13,3g, 0,105MoI) wurde über 2,5h zu der anfallenden wäßrigen Lösung gegeben, wobei der pH durch Zugabe von verdünnter Natriumhydroxidlösung bei 8 bis 9 gehalten wurde. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Diethylether (2 χ 50 ml) extrahiert. Die Etherextrakte wurde mit Natriumbicarbonatlösung (30 ml), Wasser (30 ml) gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Verreiben dieses Feststoffs mit einem Gemisch aus Diethylether und Hexan liefert das 5-Methoxycarbonyl-2-acetal (1,86g), Schmp. 118-122°C. Die Mutterlaugen wurden zur Trockne eingedampft und das Produkt in Methanol (50 ml) und Wasser (5 ml) gelöst. Konzentrierte Salzsäure (0,2ml) wurde zugegeben und die Lösung kurz rückflußgekocht und 4h bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt und das anfallende Harz zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumcarbonat getrocknet und eingedampft. Verreiben mit einem Gemisch aus Diethylether und Hexan ergab den gewünschten Titel-Aldehyd (1,7g), Schmp. 185-187°C.

Claims (1)

  1. Erfindungsanspruch:
    1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Y
    — (D
    und deren pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen, worin R1 in 3- oder 4-Stellung ist und Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Halogen, C1-C4-AIkOXy, oder C2-C5-Alkoxycarbonyl ist,
    R2 in 2- oder 7-Stellung ist und eine Gruppe der Formel
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