DE3874465T2 - 1,2,3,4-tetrahydroisochonoline als antiarrhythmische mittel. - Google Patents
1,2,3,4-tetrahydroisochonoline als antiarrhythmische mittel.Info
- Publication number
- DE3874465T2 DE3874465T2 DE8888307351T DE3874465T DE3874465T2 DE 3874465 T2 DE3874465 T2 DE 3874465T2 DE 8888307351 T DE8888307351 T DE 8888307351T DE 3874465 T DE3874465 T DE 3874465T DE 3874465 T2 DE3874465 T2 DE 3874465T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methoxy
- formula
- hydroxy
- pharmaceutically acceptable
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 12
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 6
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- MGFREDWKELGWML-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C[NH2+]CCC2=C1 MGFREDWKELGWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUKVBSCXYHWYFD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-6,7-dimethoxyquinolin-2-yl)-7-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-ol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=NC(N3CC=4C=C(C(=CC=4CC3)O)OC)=CC(N)=C21 WUKVBSCXYHWYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJAYMNUBIULRMF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(N)=C(C#N)C=C1OC BJAYMNUBIULRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 benzyloxy compound Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- SVBBUPNPBXZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound C1N(C(C)=O)CCC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 SVBBUPNPBXZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFRQEYFWYJRNTP-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxy-7-phenylmethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=2CCN(C(C)=O)CC=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 UFRQEYFWYJRNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMYOOXHSESTLRT-UHFFFAOYSA-N 1-(7-methoxy-6-phenylmethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=2CN(C(C)=O)CCC=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 ZMYOOXHSESTLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCLBYWORHCEWRE-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxy-2-[1-(7-methoxy-6-phenylmethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethylideneamino]benzonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(N=C(C)N2CC3=CC(OC)=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3CC2)=C1C#N YCLBYWORHCEWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGZFALDHGPSJQF-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-(7-methoxy-6-phenylmethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)quinolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=2CN(C=3N=C4C=C(OC)C(OC)=CC4=C(N)C=3)CCC=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 NGZFALDHGPSJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPMKAUAKEGAJNA-XSUJLISDSA-N solanapyrone g Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]3CCCC[C@@H]3C=C[C@@H]2C)=CC(N)=C(C=O)C(=O)O1 IPMKAUAKEGAJNA-XSUJLISDSA-N 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- RADQTHXRZJGDQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-ol Chemical compound C1CNCC2=CC(O)=CC=C21 RADQTHXRZJGDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYLWNZULCIRWKE-UHFFFAOYSA-N 1-(7-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C(C)=O)CC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 LYLWNZULCIRWKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIKYJBADPCCDRX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-6,7-dimethoxyquinolin-2-yl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=NC(N3CCC=4C=C(C(=CC=4C3)O)OC)=CC(N)=C21 GIKYJBADPCCDRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABGBSLWWNYLDDG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-6,7-dimethoxyquinolin-2-yl)-6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC2=NC(N3CCC=4C=C(C(=CC=4C3)O)OC)=CC(N)=C21 ABGBSLWWNYLDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFNLBMVHXAVIIE-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxy-2-[1-(6-methoxy-7-phenylmethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethylideneamino]benzonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(N=C(C)N2CC3=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=C(OC)C=C3CC2)=C1C#N ZFNLBMVHXAVIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFOZNNOIONAXNT-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-(6-methoxy-7-phenylmethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)quinolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=2CCN(C=3N=C4C=C(OC)C(OC)=CC4=C(N)C=3)CC=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 MFOZNNOIONAXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZVYGOXJMRZJFK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxyquinolin-4-amine Chemical class C1=CC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 UZVYGOXJMRZJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMUXYTAVKHHBSG-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-7-ol;chloride Chemical compound [Cl-].C1C[NH2+]CC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 PMUXYTAVKHHBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHTLPFVHBVOGMZ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-ol Chemical compound C1NCCC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 MHTLPFVHBVOGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGSIKEMUWGSYPG-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-ol;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1[NH2+]CCC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 NGSIKEMUWGSYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004150 EU approved colour Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N Picrotoxin Natural products CC(C)(O)C1(O)C2OC(=O)C1C3(O)C4OC4C5C(=O)OC2C35C LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L Zinc bromide Inorganic materials Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- DUEPRVBVGDRKAG-UHFFFAOYSA-N carbofuran Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)C2 DUEPRVBVGDRKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940006093 opthalmologic coloring agent diagnostic Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N picrotoxin Chemical compound O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(=C)C)[C@@H]1C(=O)O2.O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(C)(O)C)[C@@H]1C(=O)O2 VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf bestimmte 4-Amino-6,7dimethoxy-2-(6,7-disubst.-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)chinoline, die bei der Behandlung von Herzarrhythmien in Menschen verwendbar sind.
- EP-A-0 100 200 beschreibt bestimmte 4-Amino-6,7-dimethoxychinolinderivate als blutdrucksenkende Mittel. Chemical Abstracts 102:45882e (Tetrahedron Letters 1984, 25(42), 4813-16), beschreibt eine Synthese für solche Verbindungen.
- So sieht die Erfindung Verbindungen der Formel
- und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze vor, worin eines von R¹ und R² Methoxy ist und das andere eine Gruppe der Formel -OH, -O.CO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -O.COPh oder -O.COCH&sub2;Ph darstellt, wobei Ph eine Phenylgruppe gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br, I, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, ist.
- Vorzugsweise ist entweder R¹ Hydroxy und R² Methoxy oder R¹ Methoxy und R² Hydroxy.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin eines von R¹ und R² Methoxy und das andere Hydroxy ist, können durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel
- worin eines von R³ und R&sup4; Methoxy und das andere entweder Hydroxy oder eine geschützte Hydroxygruppe, vorzugsweise Benzyloxy, ist, hergestellt werden. Es wird bevorzugt, eine geschützte Hydroxygruppe zu verwenden.
- Die Zwischenprodukte der Formel (II) bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
- Die Cyclisierung wird vorzugsweise mit einer Lewis-Säure, z. B. Zinkchlorid oder -bromid, oder Aluminiumchlorid durchgeführt. Die Verwendung von Zinkchlorid wird bevorzugt. Die Reaktion wird typischerweise durch Erhitzen der Verbindung (II) mit Zinkchlorid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylacetamid, und vorzugsweise am Rückfluß durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird dann mit einer Base, wie wässerigem 2,0 bis 2,5 n Natriumhydroxid behandelt, um jegliche Komplexe zu zerstören, die das Zinkchlorid mit dem Endprodukt bilden kann. Das Produkt kann dann durch herkömmliche Techniken isoliert und gereinigt werden.
- Wenn eines von R³ und R&sup4; eine geschützte Hydroxygruppe ist, muß die Schutzgruppe nach der Cyclisierung entfernt werden, um Verbindungen der Formel (I) zu ergeben, worin R¹ oder R² OH ist. Benzylgruppen werden typischerweise durch Hydrieren der Benzyloxyverbindung in Methanol bei etwa 2,068·10&sup5; Fa (30 psi) bei Raumtemperatur in Anwesenheit eines Palladium-auf-Kohlekatalysators entfernt.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin eines von R¹ und R² -O.CO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -O.COPh oder -O.COCH&sub2;Ph ist, können durch Acylierung der entsprechenden Hydroxyverbindungen gemäß herkömmlichen Techniken, beispielsweise unter Verwendung eines geeigneten Säurechlorids oder -anhydrids, hergestellt werden. Das Schützen der 4-Aminogruppe ist gewöhnlich nicht notwendig.
- Die Zwischenprodukte der Formel (II), worin R³ Methoxy ist und R&sup4; Benzyloxy darstellt, können wie folgt hergestellt werden:
- Ähnlich können die Zwischenprodukte der Formel (II), worin R³ Benzyloxy ist und R&sup4; Methoxy darstellt, aus dem entsprechenden 6-Hydroxy-7-methoxytetrahydroisochinolin hergestellt werden.
- Die Zwischenprodukte der Formel (II), worin eines von R³ und R&sup4; Methoxy und das andere Hydroxy ist, können ähnlich wie oben hergestellt werden, aber unter Weglassung des Benzylierungsschrittes und vorausgesetzt, daß die Phosphoroxychloridkonzentration im Endschritt erhöht wird.
- Die 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinhydrochlorid-Ausgangsmaterialien sind in J.Org.Chem. Bd. 30, Seiten 2247-2250 (Juli 1965), beschrieben.
- Gemäß der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Behandlung von Herzarrhythmien vorgesehen, das das Verabreichen einer wirksamen Herzarrythmien vermindernden oder verhindernden Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon an einen Menschen, der an Herzarrhythmien leidet oder dazu neigt, umfaßt.
- Die Erfindung sieht auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon zur Verwendung als Medikament vor.
- Die Erfindung sieht auch die Verwendung der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung oder Verminderung von Herzarrhythmien vor.
- Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I) zum Vermindern oder Verhindern von Herzarrhythmien kann durch deren Antagonismus von adrenalininduzierten ventrikulären Arrhythmien bei intravenöser Verabreichung an anästhesierte Hunde festgestellt werden.
- Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I) zum Vermindern oder Verhindern von Herzarrhythmien kann auch durch ihre Fähigkeit zum Antagonisieren von picrotoxininduzierten ventrikulären Arrythmien in anästhesierten Katzen festgestellt werden.
- Es wird erwartet, daß zur Verwendung am Menschen bei der Verhinderung oder Verminderung von Herzarrhythmien einzelne orale Dosierungen einer Verbindung der Formel (I) im Bereich von 0,1 bis 10,0 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg), in bis zu 4 Dosen pro Tag genommen, liegen. So könnten einzelne Tabletten oder Kapseln 0,025 bis 10,0 mg aktive Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Vehikel oder Träger enthalten. Es ist zu erwarten, daß Einzeldosierungen für parenterale, z. B. intravenöse, Verabreichung im Bereich von 0,1 bis 10 ug/kg, in bis zu 4 Dosen pro Tag genommen, z. B. 5 bis 1000 ug, je nach Bedarf, liegen. Eine Schwere Herzarrythmie wird vorzugsweise auf dem intravenösen Weg behandelt, um eine rasche Umkehr zum normalen Sinusrhythmus zu bewirken. Variationen dieser Dosierungen können in Abhängigkeit vom Gewicht und dem Zustand der zu behandelnden Person vorkommen, wie von den Fachärzten bestimmt werden wird.
- Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können allein verabreicht werden, werden aber im allgemeinen in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der in bezug auf die beabsichtigte Verabreichungsart und die pharmazeutische Standardpraxis gewählt wird. Sie können sowohl Patienten, die an Arrythmien leiden, als auch prophylaktisch solchen Patienten, die wahrscheinlich Arrhythmien entwickeln, verabreicht werden. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die solche Exzipienten wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln entweder allein oder in Mischung mit Exzipienten oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aromatisierungsmittel und Farbstoffe enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässerigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, beispielsweise genug Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.
- Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindung der Formel (I) sind Salze, die von Säuren gebildet werden, welche nicht-toxische Salze bilden, wie das Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder Hydrogenphosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Lactact-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Benzolsulfonat- und p-Toluolsulfonatsalz. Da die Verbindungen der Formel (I) phenolisch sind, können sie auch Metallsalze bilden, beispielsweise Alkalimetallsalze, wie Natriumsalze.
- Die antiarrhythmischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) können auch durch Verwendung in Kombination mit einer nicht-selektiven β-Adrenozeptorblockerverbindung, wie Propranolol, oder mit einem kardioselektiven β-Adrenozeptorblockermittel, wie Atenolol, erhöht werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), in welchen alle Temperaturen in ºC sind, illustrieren die Erfindung. "Merck Art 9385" ist der Handelsname einer Marke von Kieselerde. Beispiel 1: 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(6-hydroxy-7methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-chinolin
- 10,92 g N-(1-[6-Benzyloxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl]-äthyliden)-2-cyano-4,5-dimethoxyanilin, 3,16 g wasserfreies Zinkchlorid und 25 ml Dimethylacetamid wurden bei 20º gerührt und dann 2 h am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 40º abkühlen gelassen und dann wurden 16 ml 2n Natriumhydroxid zugesetzt. Die Mischung wurde auf 25ºC gekühlt und 15 min gerührt. 10 ml 2n Natriumhydroxid und 50 ml Wasser wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung dann dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (H&sub2;O), getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselerde (Merck "Art.9385") unter mittlerem Druck unter Eluieren mit Methylenchlorid enthaltend allmählich zunehmende Mengen (1 bis 20%) Methanol chromatographiert. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert und gewaschen (EtO&sub2;), wobei 7,1 g 4- Amino-2-(6-benzyloxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2yl)-6,7-dimethoxychinolin als blaßgelbes Pulver erhalten wurden, Fp. 181-182º.
- Analyse %: Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;H&sub3;O&sub4;: C 71,32 H 6,20 H 8,91 gefunden: C 70,81 H 6,50 H 8,68.
- Eine Suspension von 3,0 g des Produktes von Teil (A) in 400 ml Methanol wurde auf etwa 50º erwärmt, bis der Großteil des Produktes gelöst war. Die Reaktionsmischung wurde dann in eine Hydriervorrichtung überführt und unter einem Wasserstoffdruck von 2,068·10&sup5; Pa (30 psi) in Anwesenheit von 400 mg 5% Pd/C bei Raumtemperatur unter Rühren während 1 ½ h hydriert. Die Reaktionsmischung wurde dann durch "Arbacel" (einer mikrokristallinen Zellulosefilterhilfe) filtriert und eingedampft, wobei 600 mg unreines 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(6-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-chinolin erhalten wurden. Dann wurde der Katalysator 30 min in 200 ml Methylenchlorid/Methanol (4:1) gerührt, die Mischung filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei weitere 1,05 g unreines Produkt erhalten wurden. Die Gesamtmenge des unreinen Produktes (1,65 g) wurde in 300 ml Methylenchlorid/Methanol (4:1) gelöst und mit 50 ml 10%iger Natriumcarbonatlösung geschüttelt. Die organische Phase wurde gewaschen (H&sub2;O), getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes bei mittlerem Druck auf Kieselerde (Merck "Art. 9385") unter Eluieren mit Methylenchlorid enthaltend allmählich zunehmende Mengen von Äthanol (1 bis 25%), gefolgt von Sammeln und Eindampfen der geeigneten Fraktionen, ergab die Titelverbindung. Die Verbindung wurde in 20 ml siedendem Methylenchlorid aufgeschlämmt, abgekühlt, mit Hexan ausgefällt und filtriert und der Feststoff mit Hexan gewaschen und getrocknet, wobei 900 mg reine Titelverbindung als ¼-Hydrat erhalten wurden, Fp. 250- 251º.
- Analyse %: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4;·¼H&sub2;O: C 65,35 H 6,14 N 10,89 gefunden: C 65,62 H 6,27 H 10,47
- (A) 4-Amino-2-(7-benzyloxy-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-6,7-dimethoxychinolin, Fp. 198-199º, wurde ähnlich Beispiel 1(A) unter Verwendung des Produktes von Herstellungsweise 6, Zinkchlorid, Dimethylacetamid und 2,5 n NaOH hergestellt.
- Analyse %: Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub4;·½H&sub2;O: C 69,98 H 6,29 H 8,74 gefunden: C 70,24 H 6,02 H 8,79.
- (B) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(7-hydroxy-6-methoxy-1,2,3,4tetrahydroisochinol-2-yl)-chinolinhydrochlorid, Fp. 204-205º, wurde ähnlich Beispiel 1(B) durch Reduktion der entsprechenden 7-Benzyloxyverbindung mit H&sub2;/Pd/C in Methanol hergestellt. In diesem Fall wurde das Produkt als Hydrochlorid isoliert. Es wird angenommen, daß dies der Anwesenheit von Chloridionen im Katalysator zuzuschreiben ist.
- Analyse %: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4;·HCl: C 60,35 H 5,79 H 10,06 gefunden: C 60,18 H 5,75 H 9,55
- Die folgenden Herstellungsweisen, in welchen alle Temperaturen in ºC sind, erläutern die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien. Herstellungsweise 1: N-Acetyl-6-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
- 15,47 g 6-Hydroxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid wurden durch Lösen in etwa 100 ml Wasser und Zusetzen von (0,88) wässerigem Ammoniak auf pH 9 bis 10 unter Erhalten eines Niederschlages der freien Base in die freie Base übergeführt. Der Niederschlag ließ sich nicht vollständig in 100 ml Chloroform lösen. Daher wurde die wässerige Phase filtriert und der Feststoff gewaschen (EtOH) und getrocknet. Der Chloroformextrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Die beiden Feststoffe wurden vereinigt, wobei 11,94 g freie Base als blasses Pulver erhalten wurden.
- Eine Suspension von 11,94 g der freien Base in 400 ml Methylenchlorid wurde bei 10º gerührt, wonach 5,66 ml Pyridin zugesetzt wurden, gefolgt vom langsamen tropfenweisen Zusatz von 6,6 ml Acetanhydrid in 10 ml Methylenchlorid. Es trat bald Lösung auf und die Reaktionsmischung wurde dann 2 h gerührt, wobei die Temperatur langsam auf Raumtemperatur ansteigen gelassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Wasser, 100 ml 2n HCl und dann wieder 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wobei 14,03 g Titelverbindung als ¼-Hydrat erhalten wurden, Fp. 139-140º.
- Analyse %: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;NO&sub3;¼H&sub2;O: C 63,84 H 6,92 H 6,21 gefunden: C 63,51 H 6,69 N 6,07.
- Das Tetrahydroisochinolinhydrochlorid-Ausgangsmaterial ist in J.Org.Chem., Bd. 30, Juli 1965, Seiten 2247-2250, beschrieben. Eine andere Herstellung der Titelverbindung ist in J.Org. Chem., Bd. 36, Nr. 20, 1971, Seiten 3006-3010, beschrieben. Herstellungsweise 2: N-Acetyl-7-hydroxy-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
- 2,60 g 7-Hydroxy-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid wurden in Wasser gelöst und die Lösung mit konzentriertem (0,88) wässerigen Ammoniak auf pH 9 basisch gemacht. Die freie Base wurde dreimal mit je 200 ml Methylenchlorid/ Äthanol (9 : 1) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, gewaschen (H&sub2;O), getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid azeotropiert und eingedampft und der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid suspendiert. 1,05 ml Pyridin wurden tropfenweise bei 10º zugesetzt, gefolgt von 1,25 ml Acetanhydrid, und die erhaltene Mischung wurde über ein Wochenende (etwa 68 h) stehen gelassen. Die Lösung wurde mit 2n HCl und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Chromatographie auf Kieselerde (Merck "Art. 9385") bei mittlerem Druck unter Eluieren mit Methylenchlorid enthaltend allmählich zunehmende Mengen von Methanol (0 bis 3%), gefolgt von Sammeln und Eindampfen geeigneter Fraktionen, ergab 1,05 g Titelverbindung als ¼-Hydrat, Fp. 142-144º.
- Analyse %: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;NO&sub3;·¼H&sub2;O: C 63,84 H 6,92 N 6,21 gefunden: C 63,49 H 6,50 N 5,96.
- Das Tetrahydroisochinolinhydrochlorid-Ausgangsmaterial ist in J.Org.Chem., Bd. 30, Juli 1965, Seiten 2247-2250, beschrieben. Eine andere Herstellung der Titelverbindung ist in J.Org. Chem., Bd. 36, Nr. 20, 1971, Seiten 3006-3010, beschrieben. Herstellungsweise 3: N-Acetyl-6-benzyloxy-7-methoxy-1,2,3,4tetrahydroisochinolin
- 14,0 g N-Acetyl-6-hydroxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-¼-hydrat wurden in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Dann wurden 22,6 ml Benzylbromid zugesetzt, gefolgt vom Zusatz einer Lösung von 4,62 g Kaliumhydroxid in 200 ml Wasser und danach 2,04 g Tetra-n-butylammoniumbromid. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht (16 h) heftig gerührt. Dann wurde die organische Schicht abgetrennt, mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes auf Kieselerde (Merck "Art. 9385") bei mittlerem Druck unter Eluieren mit Methylenchlorid enthaltend allmählich zunehmende Mengen von Methanol (0 bis 10%) ergab nach Sammeln und Eindampfen geeigneter Fraktionen die Titelverbindung als Halbfeststoff, der aus Äthylacetat umkristallisiert wurde; dabei wurden 16,84 g reine Titelverbindung erhalten, Fp. 125-126ºC.
- Analyse %: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;NO&sub3;: C 73,29 H 6,80 H 4,50 gefunden: C 73,29 H 6,56 H 4,42.
- Fp. 105º, wurde ähnlich der vorhergehenden Herstellungsweise ausgehend vom entsprechenden 7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Benzylbromid, wässerigem Kaliumhydroxid und Tetrabutylammoniumbromid hergestellt.
- Analyse %: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;NO&sub3;·¼H&sub2;O: C 72,24 H 6,86 H 4,43 gefunden: C 72,02 H 6,89 H 4,29. Herstellungsweise 5: N-(1-[6-Benzyloxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl]-äthyliden)-2-cyano-4,5-dimethoxyanilin
- Die freie Base von 2-Cyano-4,5-dimethoxyanilin (siehe J.Amer.Chem.Soc. 68, Seite 1903 [1946]) wurde durch Lösen des Hydrochlorids in gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 8, Extrahieren mit Methylenchlorid, Waschen des organischen Extraktes mit Wasser, Trocknen (MgSO&sub4;) und Eindampfen hergestellt. Chromatographie des Rückstandes auf Kieselerde (Merck "MK. 9385") unter Eluieren mit Methylenchlorid, gefolgt von Sammeln und Eindampfen der geeigneten Fraktionen, ergab die reine freie Base.
- 3,24 ml Phosphoroxychlorid wurden während 1 min zu einer gerührten Lösung von 10 g N-Acetyl-6-benzyloxy-7-methoxy-1,2,3,4tetrahydroisochinolin in 100 ml Methylenchlorid bei 10º Zugesetzt. Nach Rühren während 20 min bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 5,72 g 2-Cyano-4,5-dimethoxyanilin in 80 ml Methylenchlorid zugesetzt und die erhaltene Suspension 16 h am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann abkühlen gelassen, 60 ml Wasser wurden zugesetzt, gefolgt von 40%igem Natriumhydroxid auf pH 8 bis 9 unter Rühren während 5 min. Dann wurde die organische Schicht abgetrennt und die wässerige Phase dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen (H&sub2;O), getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselerde (Merck Art. 9385) unter mittlerem Druck unter Eluieren mit Methylenchlorid enthaltend allmählich zunehmende Mengen von Methanol (0 bis 10%) chromatographiert. Einige unreine produkthaltige Fraktionen wurden wieder auf Kieselerde chromatographiert, wobei aber Methylenchlorid enthaltend 2 bis 4% Methanol verwendet wurde. Die reinen produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 11,02 g Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten wurden, Fp. 164-165ºC (Zers.).
- Analyse %: Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub4;: C 71,32 H 6,20 H 8,91 gefunden: C 71,46 H 6,18 H 9,15.
- Die Titelverbindung, Fp. 72-73º, wurde ähnlich dem Verfahren der vorhergehenden Herstellungsweise ausgehend von N-Acetyl-7benzyloxy-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Phosphoroxychlorid und 2-Cyano-4,5-dimethoxyanilin hergestellt.
- Analyse %: Berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub4;: C 71,32 H 6,20 H 8,91 gefunden: C 71,04 H 6,16 H 8,64.
Claims (1)
1. Verbindung der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, worin eines von
R¹ und R² Methoxy ist und das andere eine Gruppe der Formel -OH,
-O.CO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl), -O.COPh oder -O.COCH&sub2;Ph darstellt, wobei Ph
eine Phenylgruppe gegebenenfalls substituiert durch einen oder
zwei Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus F, Cl, Br,
I, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹ Hydroxy und R²
Methoxy bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹ Methoxy und R²
Hydroxy bedeuten.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz hievon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
5. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3 oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz hievon zur Verwendung als Medikament.
6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon zur
Herstellung eines Medikaments für die Verhütung oder Verminderung von
Herzarrhythmien.
17. Verbindung der Formel (II)
worin eines von R³ und R&sup4; Methoxy und das andere von R³ und R&sup4;
entweder Hydroxy oder eine geschützte Hydroxygruppe ist, wobei
die geschützte Hydroxygruppe Benzyloxy ist.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878719378A GB8719378D0 (en) | 1987-08-15 | 1987-08-15 | Antiarrythmic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3874465D1 DE3874465D1 (de) | 1992-10-15 |
| DE3874465T2 true DE3874465T2 (de) | 1993-02-25 |
Family
ID=10622374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE8888307351T Expired - Fee Related DE3874465T2 (de) | 1987-08-15 | 1988-08-09 | 1,2,3,4-tetrahydroisochonoline als antiarrhythmische mittel. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4965360A (de) |
| EP (1) | EP0308059B1 (de) |
| JP (1) | JP2800830B2 (de) |
| AT (1) | ATE80395T1 (de) |
| CA (1) | CA1332415C (de) |
| DE (1) | DE3874465T2 (de) |
| DK (1) | DK171299B1 (de) |
| ES (1) | ES2051856T3 (de) |
| FI (1) | FI90420C (de) |
| GB (1) | GB8719378D0 (de) |
| GR (1) | GR3005840T3 (de) |
| IE (1) | IE61749B1 (de) |
| PT (1) | PT88256B (de) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9711650D0 (en) * | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| GB0112061D0 (en) * | 2001-05-18 | 2001-07-11 | Pfizer Ltd | Process for the production of quinazolines |
| GB0118752D0 (en) * | 2001-08-01 | 2001-09-26 | Pfizer Ltd | Process for the production of quinazolines |
| KR100863692B1 (ko) * | 2006-12-08 | 2008-10-15 | 울산대학교 산학협력단 | 퇴행성질환 및 염증질환에 대한 예방치료 효과를 갖는7-하이드록시-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린유도체 |
| KR100870576B1 (ko) * | 2008-08-27 | 2008-11-27 | 울산대학교 산학협력단 | 퇴행성질환 및 염증질환에 대한 예방치료 효과를 갖는 7-하이드록시-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3855228A (en) * | 1972-08-21 | 1974-12-17 | Sterling Drug Inc | 3,4-dihydro-1-or 3-(polyfluoroalkyl)-2(1h)-isoquinolinecarboxamidoximes |
| GR79603B (de) * | 1982-07-24 | 1984-10-31 | Pfizer |
-
1987
- 1987-08-15 GB GB878719378A patent/GB8719378D0/en active Pending
-
1988
- 1988-08-09 ES ES88307351T patent/ES2051856T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-09 EP EP88307351A patent/EP0308059B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-09 DE DE8888307351T patent/DE3874465T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-09 AT AT88307351T patent/ATE80395T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 PT PT88256A patent/PT88256B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 CA CA000574572A patent/CA1332415C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-12 IE IE247488A patent/IE61749B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 FI FI883760A patent/FI90420C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 DK DK452088A patent/DK171299B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-15 JP JP63203058A patent/JP2800830B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-08-23 US US07/397,605 patent/US4965360A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-30 GR GR920402174T patent/GR3005840T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3005840T3 (de) | 1993-06-07 |
| FI90420C (fi) | 1994-02-10 |
| IE61749B1 (en) | 1994-11-30 |
| DK171299B1 (da) | 1996-08-26 |
| EP0308059B1 (de) | 1992-09-09 |
| IE882474L (en) | 1989-02-15 |
| PT88256A (pt) | 1989-06-30 |
| JP2800830B2 (ja) | 1998-09-21 |
| US4965360A (en) | 1990-10-23 |
| JPH01110680A (ja) | 1989-04-27 |
| DK452088D0 (da) | 1988-08-12 |
| ES2051856T3 (es) | 1994-07-01 |
| FI883760A0 (fi) | 1988-08-12 |
| EP0308059A1 (de) | 1989-03-22 |
| DE3874465D1 (de) | 1992-10-15 |
| GB8719378D0 (en) | 1987-09-23 |
| FI883760A (fi) | 1989-02-16 |
| CA1332415C (en) | 1994-10-11 |
| FI90420B (fi) | 1993-10-29 |
| DK452088A (da) | 1989-02-16 |
| ATE80395T1 (de) | 1992-09-15 |
| PT88256B (pt) | 1995-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3152880C2 (de) | ||
| DE2934747C2 (de) | ||
| AT363096B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phthalazinderivaten und deren salzen | |
| DE2366106C2 (de) | 2-Amino-6,7-dimethoxy-4-(methoxysubstituierte-lÄ3»4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0528922B1 (de) | Neue sulfonylverbindungen | |
| EP0047923B1 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE2238504B2 (de) | l-Phenoxy-3-alkylaminopropan-2-ol -Derivate | |
| DE3622036A1 (de) | Benzimidazolderivate | |
| DE3230209A1 (de) | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| EP0105210B1 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung | |
| DE3874465T2 (de) | 1,2,3,4-tetrahydroisochonoline als antiarrhythmische mittel. | |
| DE69007837T2 (de) | Substituierte 1-[3-Heteroarylmethoxyphenyl]alkanole und verwandte Verbindungen, für die Behandlung von Asthma, Arthritis und ähnlichen Krankheiten. | |
| DD280965A5 (de) | Verfahren zur herstellung von antiarrhythmisch wirkenden mitteln | |
| DD143254A5 (de) | Verfahren zur herstellung von tetrahydroisochinolin-derivaten | |
| DE1815808B2 (de) | 1 -(Alkanoylamiitophenoxy)-3-alkylamino-2-propanole deren Herstellungsverfahren und pharmazeutische Zusammensetzungen auf deren Basis | |
| DE1914571B2 (de) | L-3hydroxy-6-oxomorphinan-verbindungen | |
| DE3049959C2 (de) | ||
| DE2410938A1 (de) | Chinazolinderivate und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2724478C2 (de) | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE68912252T2 (de) | Imidazolantiarrythmische Mittel. | |
| DE2854727A1 (de) | Polyfluorhydroxyisopropyl-substituierte bicyclische und tricyclische carbostyrile, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE69424816T2 (de) | N-Benzylpiperazinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen | |
| EP0180833B1 (de) | 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel | |
| DE2024049C3 (de) | a-(3,4-Dihydroxyphenyl)-a- (2-piperidinyl)methanol | |
| DE1901637A1 (de) | Indolyltetrahydropyridine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |