DE3010599A1 - Derivate von glycinamid, deren herstellung und verwendung - Google Patents

Description

Anmelderin: Stuttgart, den 18. März 1980

Continental Pharma P 3835 S-C 135j avenue Louise
Brüssel (Belgien)

Vertreter:

Kohler-Schwindling-Späth Patentanwälte
Hohentwielstr. 41
7000 Stuttgart 1

Derivate von Glycinamid, deren Herstellung und Verwendung

Die Erfindung "betrifft Derivate von 2-Aminoacetamid, das allgemein Glycinamid genannt wird, sowie die Salze dieser Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen, die wenigstens eines dieser Derivate enthalten, sowie Methoden zu ihrer Anwendung.

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Gewisse Glycinamide sind bereits in chemischen Reaktionen bekannt, wie beispielsweise die Verbindungen mit den Formeln

, 1C₅H₇IiHCH₂CONH₂, C C₅H₁₁NHCH₂COM₂, C₇H₁₅NHCH₂COM₂, C₆H₅MCH₂COM₂

Andere Glycinamide sind aus der DE-OS 2 511 311 als Fungicide bekannt.

Von wiederum anderen Glycinamiden ist bekannt, daß sie gewisse pharmazeutische Eigenschaften besitzen, wie beispielsweise die Verbindung C₂H₂O-CO-(CH₂),M-CH₂-COM₂ und die in der BE-PS 636 245 beschriebenen Verbindungen.

Der Erfindung liegt im wesentlichen die Aufgabe zugrunde, eine Klasse von Derivaten von 2-Aminoacetamid anzugeben, die als Medikamente von besonderem Interesse sind.

Die Derivate nach der Erfindung haben die allgemeine Formel

^fii

- ./^E5 · U)

in der

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ß eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 18 G-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 "bis 18 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 4- "bis 10 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Acylgruppe mit 4 bis 18 C-Atomen, oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 C-Atomen, die durch eine Phenoxy-, Hydroxyl-, Acetoxy-, oder Carboxylgruppe, durch'eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Carbonyl-, Carboxaldehyd-, Acetal- oder Cetalgruppe, durch eine oder mehrere Phenylgruppen oder durch eine oder mehrere durch ein Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom substituierte Phenylgruppen substituiert ist, bedeutet,

IL Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Acylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Benzoylgruppe, eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet ,

Rp Wasserstoff, eine lineare oder verjweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Phenylgruppe bedeutet,

R, Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen oder eine gegebenenfalls durch ein Halogen, wie fluor, Chlor oder Brom substituierte .Phenylgruppe bedeutet, und

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-/IH-

R₁, Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung hat diejenigen Verbindungen der Formel (I) zum Gegenstand, in denen R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 bis 18 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 4 bis β C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Acylgruppe mit 4 bis 12 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7> 8 C-Atomen, die durch eine oder mehrere Phenylgruppen, eine oder mehrere, durch ein Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom substituierte Phenylgruppen, durch eine Phenoxy-, Hydroxyl-, Acetoxy- oder Cart oxylgruppe, durch eine lineare oder verzweigte •Alkoxycaibonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch eine Carbonyl- oder Carboxaldehydgruppe substituiert ist, bedeutet,

Ry. Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Acylgruppe mit 1 bi 4 C-Atomen, eine Benzoylgruppe, eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis C-Atomen oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet,

ßp Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Phenylgruppe bedeutet,

R, Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen oder eine gegebenenfalls durch ein Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom substituierte Phenylgruppe bedeutet, und

Hj, Wasserstoff bedeutet. ./.

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-Is-

Eine bevorzugte Klasse der erfindungsgemäßen Produkte wird von den Produkten nach der Formel (I) gebildet, in denen

E eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5» 6, ?, oder 9 C-Atomen, eine lineare oder vei'zweigte Alkenylgruppe mit 5 bis 10 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Aikinylgruppe mit 4 bis 6 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Acylgruppe mit 4 bis 8 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, die durch eine oder mehrere Phenylgruppen, eine oder mehrere mit einem Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom substituierte Phenylgruppen, durch eine Acetoxy- oder Caboxylgruppe, durch eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgru »pe mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch eine Carboxaldehydgrjppe substituiert ist, bedeutet,

Ry, Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Carboxamidomethylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet ,

Ii₂ Wasserstoff, eine Meth/1-oder Ehenylgruppe bedeutet,

E^ Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine gegebenenfalls durch ein Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom substituierte Phenylgruppe bedeutet, und

H.. Wasserstoff bedeutet.

BAD ORIGINAL 030041/0636

Eine spezielle Klasse der erfindungsgemäßen Produkte besteht aus Derivaten der Formel (I), in denen

R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5, 6, 7) 8 oder 9 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 his 8 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Acylgruppe mit 4- bis 6 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3 oder 4- C-Atomen, die durch eine Phenyl-, Acetoxy- oder Carboxylgruppe, durch eine Alcoxycarbonylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen oder eine Carboxaldehydgruppe substituiert ist, bedeutet,

Ry, Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen^ eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet ,

Sp Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen oder eine Phenylgruppe bedeutet,

R, Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit Ibis 4- C-Atomen und

R^ Wasserstoff bedeutet.

Eine andere bevorzugte Klasse von Produkten nach der Erfindung umfaßt die Derivate der Formel (I), in denen

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R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5>, 6, 7 oder 8 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 5» 6, 7 oder 8 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, die durch eine Phenylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1,oder 2 C-Atomen oder eine Carboxaldehydgruppe substituiert ist, bedeutet,

E^ Wasserstoff, eine Benzoylgruppe oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet,

Rp Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen oder eine Phenylgruppe bedeutet,

R₇. Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, und

R^ Wasserstoff bedeutet.

Von besonderem Vorteil sind die erfindungsgemäßen Produkte nach der allgemeinen Formel (I), in denen

R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5, 6 oder

C-Atomen, die durch eine Carboxylgruppe oder

eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit, 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen substituiert ist, bedeutet,

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R^ Wasserstoff oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet,

R₀ Wasserstoff, eine Methylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, und

R? und Rj, beide Wasserstoff bedeuten.

Von ganz besonderem Interesse sind die Derivate nach der Formel (I), in der

R eine Alkylgruppe mit 2, 3 oder M- C-Atomen bedeutet, die durch eine gegebenenfalls durch ein Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom substituierte Phenylgruppe substituiert ist, bedeutet,

IL Wasserstoff bedeutet,

Rp Wasserstoff, eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet, und

R_ und R^, beide Wasserstoff bedeuten.

Von ganz besonderem Interesse sind die Produkte der Formel (I), in der

R. eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit; 5i 6, oder 9 C-Atomen bedeutet^

R^₁ Wasserstoff, eine Carboximidomethylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet,

R₀ Wasserstoff, eine Methyl-oder Phenylgruppe bedeutet,

R, und R^ beide Wasserstoff bedeuten.

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■AS-

Eine bevorzugte Unterklasse von Produkten der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen, in denen

E eine lineare oder verzweigte .iikylgruppe mit 5, 6» 8 oder 9 Kohlenstoffatomen bedeutet und

H^, Ep, R^ und E^, alle für Wasserstoff stehen.

Venn die Derivate nach der Formel (I) in Porm ihrer Säureadditionssalze vorliegen, kann man sie mittels der üblichen Verfahren in ihre freien Basen oder in Salze anderer Säuren umsetzen.

Die Salze, die am häufigsten verwendet werden, sind die Säureadditionssalze, insbesondere die Additionssalze von nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salzen, die mit geeigneten anorganischen Säuren gebildet werden, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Säuren, wie den aliphatischen, cycloaliphatisehen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure,eine Dialkylessigsäure, wie Dipropylessigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Glucoronsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äfhansulfonsäure, Pantothensäure, Toluolsulfonsäure, SuIfanilsäure, Cyklohexylaminosulfonsäure, Stearinsäure, Alginsäure, ß-Hydroxypropionsäure, ß-Hydroxybuttersäure, Oxalsäure, Malonsäure,

^{030IU1 /0636} BADORiGINAL

Galaktarinsäure und Galakturonsäure. Von diesen Salzen lassen sich ebenfalls natürlich oder künstliche Aminosäuren ableiten, wie beispielsweise Lysinsäure, Glycinsäure, Argininsäure, Ornithinsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Alaninsäure, Valinsäure, Thrioninsäure, Serinsäure, Leucinsaure, Cysteinsäure usw.

Beispiele für Derivate nach der Erfindung sind:

2-n-Pentylaminoacetamid 2-n-Octylaminoacetamid Methylester der S-CDicarboxamidomethyl) aminohexansäure 2-n-Decylaminoacetamid Methylester der 8-(Dicarboxamidomethyl) aminooctansäure 2-n-Hexylaminoacetamid 2-(2-Phenyläthyl)aminoacetamid 2-n-Octadecen-9-ylaminoacetamid 2-(N-Garboaxamidomethyl-N,n hexyl)aminoacetamid 2-(1,Λ-Dimethylpropyn-2-yl)aminoac etamid

Äthylester der N-n-Hexyl-N-carboxamidomethylc arb ami dsäure

2-n-Pentylaminobutyramid 2-($-Phenylpropyl)aminoacetamid 2-Octen-7-ylaminoacetamid e-Carboxamidomethylaminooctansäure 2-(4-Phenylbutyl)aminoacetamid

N-n-Butyl-2-[N-acetyl-W-(4-phenoxybutyl )J aminoisovaleramid.

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Die erfindungsgemäßen Produkte können ein oder mehrere Asymmetriezentren aufweisen. Produkte mit AsymmetrLezentren können in Form optischer Antipoden oder in Form von Mischungen vorliegen, die racemisch sein können. Ihre Trennung in Enantiomere kann durch die Bildung von diasteraoisomeren Salzen erfolgen. Für erfindungsgemäße Produkte, die zwei Asymmetriezentren aufweisen, kann man zwei Racemate mit firythro- "bzw. Threokonfiguration erhalten. Diese beiden Bacemate können durch klassische Verfahren getrennt werden, beispielsweise durch die Bildung von diastereoisomeren Salzen mittels optisch aktiver Säuren, wie beispielsweise Weinsäure, Diacetylweinsäure, Tartranilsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluolweinsäure, und Trennung der diastereoisomeren Mischung durch Kristallisation, Destillation oder Chromatographie aiit anschließender Freisetzung der optisch aktiven Basen von den Salzen·

Die erfindungsgemäßen Derivate können demnach in Form von Mischungen verwendet werden, die mehrere Diaeteriosomere in beliebigem Verhältnis enthalten, in Form von Mischungen, die enantiomere Paare im gleichen Verhältnis (racemische Mischung) oder beliebigen Verhältnis enthalten, sowie auch in Form von optisch reinen Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Produkte können zur Behandlung verschiedener Formen der Epilepsie, zur Behandlung von Dyskinesen, wie die Parkinson'sehe Krankheit,und bei Gedächtnisstörungen verwendet werden. Darüberhinaus kann die Verwendung gewisser Produkte nach der Erfindung zur Behandlung

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von psychischen Störungen, wie Depressionen, in Bet,rächfc gezogen werden.

Die vorliegende Erfindung hat auch pharmazeutische Zubereitungen zum Gegenstand, die als wirksamen Bestandteil mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder dessen Salze in Verbindung mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthalten. Die Zubereitungen können in einer Form vorliegen, die sie zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung geeignet machen. So können beispielsweise die Zubereitungen für die orale Verabreichung flüssig oder fest sein und sich in Form von Komprimetten, Dragees, umhüllten Komprimetten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Sirups oder Suspensionen präsentieren. Die trockenen Zubereitungen für orale Verabreichung enthalten Zusätze und Trägerstoffe, wie sie in der galenisehen Pharmazeutik allgemein üblich sind, neutrale Verdünnungsmittel, Desintegrations-, Binde- und Schmiermittel, wie beispielsweise Lactose, Stärke, Talkum, Gelatine, Stearinsäure, Cellulose und deren Derivate, Kieselsäure, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Calciumphosphat, Calciumcarbonat usw.

Solche Zubereitungen können in solcher Weise ausgeführt werden, daß ihr Zerfall verzögert und dadurch die Wirkungsdauer des enthaltenen Wirkstoffes verlängert wird.

Wässrige Suspensionen, Emulsionen und ölige Lösungen werden unter Zusatz von Süßstoffen, wie Dextrose oder Glycerol, Geschmacksstoffen, wie z.B. Vanille, hergestellt und können außerdem Eindickungs-, Netz- und Konservierungsmittel enthalten.

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■χι-

ölige Emulsionen und lösungen werden unter Verwendung eines pflanzlichen oder tierischen Öles hergestellt und können Emulgatoren, Aromastoffe, Dispergentrien, Süßstoffe und Antioxidantien enthalten. Für die parenterale Verabreichung wird als Trägerstoff steriles Wasser, eine wässrige Lösung von Polyvinylpyrrolidinon, Ernußöl, Äthyloleat usw. verwendet. Die injizierbaren wässrigen oder öligen Lösungen können Verdickungsmittel, Netzmittel, Dispergentien und Geliermittel enthalten.

Die erfindungsgemäßen Produkte können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, von denen einige beispielsweise nachstehend beschrieben werden.

Verfahren A

Nach diesem Verfahren wird ein Amin der Formel (II) in ein Glycinamid der Formel (I) umgewandelt:

R. RO

\ \ Il

N-CH-Z > N-CH-C. R„

^Rl ^R2 ^Rl ^R2 ^N(

in) ω *⁴

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In diesen Formeln haben R, R^, Rp, R₇. und R^ die oben angegebenen Bedeutungen, während Z für eine Gruppe steht, die durch Einwirkung eines geeigneten Stoffes in eine Amidogruppe umwandelbar ist. Beispielsweise kann es sich bei Z um eine Carboxylgruppe (-GOOH), um die Nitrilgruppe (-GK), um einen Ester-COORc-, in dem Ri- einen niedrigen Alkylrest (C^ bis C-) oder eine derart substituierte Phenylgruppe bedeutet, daß sie den Ester bezüglich des Angriffes eines nucleophilen Stoffes aktiviert, um eine Amidingruppe

■X

um ein Säurehalogenid

in dem X ein Halogen, wie Brom oder Chlor bedeutet, oder auch um ein Anhydrid handeln. Z kann weiterhin einen Vorläufer einer Carboxylgruppe darstellen, wie beispielsweise die Trichlormethylgruppe,oder eine Oxazolingruppe

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Der Übergang vom Produkt (II) zum Produkt (I), d.h. die Umwandlung eines Amid-Vorläufers in ein Amid,erfolgt mittels klassischer Reaktionen, die in der Chemie ausführlich dokumentiert sind. Nachfolgend werden einige Beispiele für eine solche Umwandlung angegeben.

a) Umwandlung einer Carbonsäure in ein Amid:

Es gibt mehrere Verfahren, welche diese chemische Transformation bewirken. Beispielsweise kann die Garbonsäure mit einem Amin zu einem Salz umgesetzt werden, dessen Pyrolyse ebenso wie die Einwirkung eines Deshydratationsmittels, wie P₂Oc, zur Bildung des Amids führt. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Carbonsäure in ein Säurehalogenid umzusetzen, das anschließend durch die Einwirkung eines Amins in das Amid verwandelt wird. Die Umwandlung der Säure in das Säurehalogenid erfolgt häufig ohne Lösungsmittel unter Verwendung von Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid. Die entsprechenden Bromide können ebenfalls verwendet werden. Um zu gewährleisten, daß die Reaktion vollständig abläuft, ist es häufig nützlich, die Reaktionsmischung auf eine Temperatur zwischen 50 und 150° C zu erwärmen. Wenn es zweckmäßig ist, bei der Reaktion ein Lösungsmittel zu verwenden, handelt es sich um ein neutrales organisches Lösungsmittel. Beispielse hierfür sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Petrolather, und Äther, wie Diäthyläther.

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Die Reaktion zwischen dem Säurehalogenid und dem Amin erfolgt unter Kühlung der Reaktionsmischung auf eine Temperatur zwischen 0° und -50° C sowie unter Einführen des Amins im Überschuß (mindestens 2 Moläquivalente oder mindestens 1 Moläquivalent Amin und 1 Moläquivalent einer tertiären organischen Base, wie beispielsweise Triäthylamin). In klassischer Weise wird das Säurechlorid zu dem Amin hinzugefügt, das sich in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem der oben angegebenen, oder auch in Wasser in Lösung befindet.

Eine weitere Art des Vorgehens besteht darin, eine Garbonsäure und ein Amin in Gegenwart eines Kupplers umzusetzen, wie er beispielsweise bei derPeptinsynthese verwendet wird. Es gibt tatsächlich eine Vielzahl solcher Kuppler, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, N-Äthyl-tT¹ , 3-dimethylaminopropylcarbodiimid, die Phosphine, die Phosphite, sowie die Tetrachloride von Silicium und Titan.

b) Umsetzung von Nitril in Amid

Die Nitrile können sowohl in saurem als auch in basischem Milieu zu Amiden hydrolisiert werden.

Wenn die Hydrolyse unter sauren Bedingungen stattfindet, kann man konzentrierte Schwefelsäure, eine konzentrierte wässrige Lösung von Salzsäure, Ameisensäure ohne Zusatz eines Löstmgsmittels sowie Essigsäure in Gegenwart von Bortrifluorid verwenden. In den meisten Fällen ist es

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vorteilhaft, die Beaktionsmischung auf Temperaturen bis zu 200° C zu erhitzen. Eine weitere Möglichkeit zur Umtwandlung von Nitril in Amid im sauren Milieu besteht in der Behandlung des Nitrile mittels Salzsäure in einem Alkohol, wie Äthanol. Es bildet sich dabei als Zwischenprodukt ein Iminoäther, der sich thermisch in ein Amid umsetzt.

Wenn die Hydrolyse unter basischen Bedingungen erfolgt, so wird in diesem Fall die wässrige Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids verwendet. Die Gegenwart von Wasserstoffsuperoxid kann die Reaktion der Hydrolyse fördern. Die Anmelderin hat ein eigenes Verfahren zur Hydrolyse von Nitril entwickelt, das darin besteht, dae Nitril mit einem Äquivalent Kapferchlorid zu versetzen und die Heaktion in einer wässrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids mit einem pH = 10 durchzuführen, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur. Auch hier kann es vorteilhaft sein, die Hydrolyse bei einer Temperatur durchzuführen, welche zwischen der Umgebungstemperatur und der Bückflußtemperatur der Beaktionsmischung liegt.

Eine weitere, sehr klassische Methode der basischen Hydrolyse von Nitril findet unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxids, vorzugsweise von Kaliumhydroxid, in t-Butanol statt.

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'it

c) Umwandlung von Ester in Amid:

Die Aminolyse eines Esters erfolgt in klassischer Weise entweder in Wasser oder in einem neutralen organischen Lösungsmittel. Als Beispiele für brauchbare Lösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan oder Petroläther, Halogen-Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Chloroform genannt werden.

Die Gegenwart epLner starken Base kann im Fall einer Reaktion mit nur schwach basischen oder sterisch gehinderten Aminen unerläßlich sein. Die vorstehend genannte Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.

d) Umwandlung von Amidin in Amid:

Diese Reaktion erfolgt prinzipiell mittels einer sauren Hydrolyse im wässrigen oder alkoholischen Milieu. Bei der Säure kann es sich um eine anorganische Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder um eine organische Säure, wie Essigsäure handeln. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur im Bereich zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.

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Wenn die Gruppe Z der allgemeinen Formel (II) den Vorläufer einer Carbonsäure darstellt, erfolgt die Umwandlung zur Garbonsäure entweder in Wasser oder in einem neutralen organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure. Unter einem neutralen organischen Lösungsmittel ist ein Lösungsmittel wie ein aromatischer oder aliphatischer Kohlenwasserstoff zu verstehen, der durch Chlor substituiert sein kann, aber nicht zu sein braucht, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Chloroform, Dichlormethan, oder ein Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Als Säure wird allgemein eine Mineralsäure verwendet, wie die Halogenwasserstoffsäuren, konzentrierte oder verdünnte Schwefelsäure, konzentrierte oder verdünnte Salpetersäure oder Phosphorsäure,oder eine organische Säure, wie Essigsäure. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen O und 150° C, vorzugsweise zwischen 50 und 100° C.

In manchen Fällen kann es vorteilhaft sein, die Gruppe Z nicht unmittelbar in ein Amid

"n/V

umzuwandeln, sondern zunächst einen Bestandteil von Z in einen anderen zu transformieren, bevor die Amidgruppe gebildet wird. Die Verfahren, die solche Transformationen

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gestatten, sind aus der Literatur allgemein bekannt, so daß sie nur kurz erwähnt werden sollen.

i) Umwandlung einer Säure in einen Ester und umgekehrt:

Das Verestern einer Säure ist eine sehr allgemeine Reaktion, die auf vielfältige Weise ablaufen kann. In klassischer Weise werden Säure und Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators zur Reaktion gebracht, beispielsweise in Gegenwart von Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Diese Reaktion erfolgt vorteilhafterweise unter wasserfreien Bedingungen, und es wird einer der Reaktionsteilnehmer mit hohem Überschuß eingesetzt. Das Lösungsmittel kann entweder von einem der Reaktionsteilnehmer oder von einem neutralen organischen Lösungsmittel gebildet werden, z.B. von chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, von einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Petrolather. Die Temperatur wird zwischen Normaltemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung gehalten.

Eine andere Verfahrensart besteht im Abdestillieren des Wassers unmittelbar bei seiner Entstehung unter Verwendung eines geeigneten Apparates. Die Verfahrensbedingungen sind die gleichen, wie sie vorstehend beschrieben wurden, abgesehen davon, daß keiner der Reaktionsteilnehmer mit großem Überschuß eingesetzt werden darf.

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Die Hydrolyse des Esters erfolgt unter den gleichen Bedingungen wie die Reaktion der Veresterung, jedoch wird in diesem Fall einer der Reaktionsteilnehmer, bei Vorhandensein das Wasser, mit sehr großem Überschuß eingesetzt. Die Bedingungen der Katalyse und der Temperatur sind die gleichen wie bei der Veresterung.

ii) Umwandlung von Nitril zu Ester

Die Umwandlung von Nitril zu Ester erfolgt, indem man das Nitril in saurem Milieu einem Alkohol aussetzt. Es sind viele für diesen Zweck geeignete Katalysatoren beschrieben worden, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Naphtalinsulfonsäure. Als Lösungsmittel kann der Alkohol, aber auch jedes andere neutrale Lösungsmittel, wie chlorierte Kohlenwasserstoffe, aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, verwendet werden. Die Reaktion läuft bei einer Temperatur ab, die zwischen der Normaltemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegt. Es bildet sich auf diese Weise ein Zwischenprodukt in Form eines Iminoäthers, der durch Hydrolyse in den Ester umgesetzt wird.

iii) Umwandlung eines Nitrils in Säure

Die Hydrolyse eines Nitrils zu einer Carbonsäure findet im sauren oder basischen Milieu statt. Als Säure wird gewöhnlich eine Halogenwasserstoffsäure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure verwendet, oder eine Sauerstoffsäure wie Schwefelsäure oder Salpetersäure. Als Base verwendet

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-II'

man ein Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid. Die Hydrolyse findet in Wasser und unter Rückfluß während mehrerer Stunden statt.

iv) Umwandlung eines Nitrils in ein Amidin

Die Umwandlung eines Nitrils in ein Amidin erfolgt durch Umsetzen des Nitrils mit einem Amin. Es ist häufig vorteilhaft, einen der Heaktionsteilnehmer zu aktivieren, um das Amidin mit einer besseren Ausbeute zu erhalten. Eine aktivierte Form des Nitrils kann ein Iminoäther oder auch ein Iminohalogenid sein. Die Aktivierung des Amins kann durch Bildung eines Salzes mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall erfolgen. Unter diesen Bedingungen werden die Amidine mit einer guten Ausbeute erhalten.

Um das Verfahren verständlicher zu machen, werden nachstehend die wichtigsten Wege angegeben, auf welchen die Derivate nach Formel (II) erhalten werden können.

I. SYNTHESE DER VERBINDUNG (II)

I.Das Derivat der Formel (II) kann aus dem Produkt der Formel (III) durch Alkylierung oder Acylierung erhalten werden:

R₁X R

R-NlI- CH - Z .-· N-CH-Z

I / I

R₂ R₁ R₂

<hi) (π)

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In den Formeln (II) und (III) haben H, R^ und R₂ ^{die ot>en} angegebenen Bedeutungen, dedoch kann in diesem Fall R^ nicht Wasserstoff sein. X stellt eine durch eine nucleophile Reaktion leicht ablösbare Gruppe dar, beispielsweise ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Tosyi-, Mesyl- oder Acyloxygruppe.

Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform oder Dichlormethan, in einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol oder in einem gesättigten oder aromatischen Kohlenwasserstoff wie Petroläther, Benzol oder Toluol stattfinden.

Die Reaktion findet entweder bei Umgebungstemperatur oder bei einer Temperatur zwischen 0 C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels statt. Vorteilhaft kann die Reaktion in Gegenwart einer organischen Base ausgeführt werden, wie beispielsweise Triäthylamin, Pyridin oder N-Dimethylanilin, oder in Gegenwart von anorganischen Basen, wie den Hydroxyden, Carbonaten und Bicarbonaten der Alkali- oder Erdalkalimetalle sowie fein pulverisiertem Kalk.

Eine Variante dieses Verfahrens veranschaulicht die nachstehende Gleichung:

N-H+X-CH-Z > N-CH-Z

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Es ist festzustellen, daß es sich bei der vorstehenden ebenso wie bei der vorausgehenden Reaktion um zwei Reaktionen der Alkylierung oder Acylierung eines sekundären Amins zu einem tertieren Amin handelt. Es versteht sich, daß die Verfahrensbedingungen für diese beiden Reaktionen vollständig vergleichbar sind.

Wenn bei dem gewünschten Produkt nach der Erfindung R und R^. jeweils eine Alkylgruppe darstellen und die Gruppe R,- durch Acylierung des Amins eingeführt wurde, muß das gebildete Amidzum Amin reduziert werden. Es sind zahlreiche Verfahren zum Ausführen einer solchen Reduktion beschrieben worden. Als Beispiele seien erwähnt die Hydrogenierung in Gegenwart von Raney-Hickel oder von Kupferchromat (III) in inerten Lösungsmitteln, z.B. in niedrigen Alkoholen, wie Methanol oder Äthanol oder auch in Essigsäure, sowie die Reduktion mittels Lithium- und Aluminiumhydrid in ithern, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Es versteht sich, daß bei der Wahl der Reduktionsbedingungen zu beachten ist, daß die Gruppe Z ihre Funktion behält .

2.Eine Variante, die jedoch nur dann gilt, wenn Z eine Nitrilgruppe (-CU) ist, kann schematisch wie folgt angegeben werden:

NH

R₂CHO + YCN >

HO-CH-CN

-> N-CH-CN

(iv) ² \nf

030041/0636 ·^Α

In dieser Gleichung haben H, R^, und E₂ die oben angegebenen Bedeutungen, während Y ein Kation darstellt, das nachfolgend näher definiert wird.

Das als zusätzlicher Reaktionsteilnehmer verwendete Cyanhydrin nach Formel (IV) kann entweder zuvor getrennt oder in situ aus einem Aldehyd (Rp - CHO) und einem anorganischen oder organischen Cyanid, wie Natrium-, Kalium- oder Trimethylsilylcyanid oder auch einem Alkylaluminium- oder Alkylammoniumcyanid, hergestellt werden.

Die Kondensation des Amins auf dem Cyanhydrin erfolgt in einem neutralen organischen Lösungsmittel, beispiels~ weise einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Dichlormethan, einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Petroläther, oder auch in einem Äther, wie Diäthyläther oder Dioxan. Um eine gute Ausbeute zu erhalten, ist es manchmal vorteilhaft, bei einer Temperatur zwischen 20 und 120° C zu arbeiten.

Bei dieser Reaktion ist eine Säure als Katalysator wirksam. Man kann beispielsweise zu diesem Zweck eine Halogenwasserstoff säure wählen, wie Salzsäure,oder eine Sauerstoffsäure, wie Schwefelsäure,oder eine organische Säure, wie p~Toluolsulfonsäure.

030041/0636

Die Reaktion zwischen einem Iminiumsalz nach der Formel (V) und einem Gyanid nach der Formel (VI) findet in der gleichen Weise statt:

N = C "f +CN R₁' Nr₂

(ν) (νΐ)

K	CH «2	- CN	Hydrolyse	/
> N-				- Z.
Rl		R \ N <
			- CH I

In der vorstehenden Formel haben R, R^, R₃ und Z wiederum, die oben angegebenen Bedeutungen. Die Addition des Cyanids (VI) zu dem Iminiumsalz (V) findet in einem neutralen organischen Lösungsmittel statt, beispielsweise in einem, chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Dichlormethan, einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Petroläther. Es ist vorteilhaft, bei einer Temperatur zwischen 0° C und der Rückfluß temperatur des Lösungsmittels zu arbeiten.

Je nach den Hydrolysebedingungen wird es sich bei Z um eine Garbonsäure, ein Amid, ein üster oder ein Amidin handeln.

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3· JbJine dritte Variante, welche den Zugang zum Derivat nach Formel (II) ermöglicht, wird durch die .folgende Gleichung wiedergegeben:

Base 0 R

K₂CJI₂Z - > R₁₁CHZ ■ - > ""* N-Ui-Z

\ \^y «2

N-OAIk (lJ )

(VII) (VIII) Rj

(ix)

H, R^, R₂ und Z haben wieder die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel und in den vorstehend beschriebenen Verfahren, während ⁷AIk'eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet.

Das Derivat nach Formel (VII) wird mittels einer starken Base in einem neutralen organischen Lösungsmittel in ein Anion nach Formel (VIII) umgesetzt. Bei der verwendeten Base kann es sich um ein Alkoholat, wie das Kalium-t-Butilat, um ein Metallamid, wie Natrium- oder Lithiumamid, oder auch um eine komplexe Base handeln, die allgemein "Cauberesche" Base genannt wird und bei der es sich um eine Mischung von Metallamiden und Alkoholaten handelt. Das organische Lösungsmittel ist ein aromatischer oder aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Petroläfcher. Die Reaktionstemperatur kann zwischen - 20° G und der fiückflußtemperatur des Lösungsmittels liegen, je nach dem RaktLom;-vermögen des Substrats.

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BAD ORIGINAL

Das Anion des Derivats nach Formel (VII) wird dann einem O-alkylierten Derivat von Hydroxylamin nach Formel (IX) ausgesetzt, um das Produkt nach Formel (II) zu bilden. Diese Substittitions-Reaktion findet in einem neutralen organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen - 20° C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels statt.

4·. Bei dieser Art des Verfahrens, das nur anwendbar ist, wenn Z die Nitrilgruppe (-CS) bildet, wird das Derivat nach Formel (II) durch Umsetzen eines Enamin nach Formel (X) mit Cyanwasserstoffsäure erhalten:

= C- R + HCN > /N-CH-Z

V/ / I

V /

^Ri

(^X) (il) (Z = CN)

In dieser Gleichung haben R₁R^ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen, während R_p von

gebildet wird

030041/0636

Die Cyanwasserstoffsäure kann als solche hinzugegeben oder in situ gebildet werden. Die Additions-Reaktion erfolgt in einem neutralen organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise leicht polar ist, beispielsweise in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Dichlormethanjoder auch in Acetonitril bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegt.

5.Dieses Verfahren besteht in der Reduktion der C-C-Doppelbindung in einemoC-Cyanoenamin nach Formel (XI):

R_g CN

^Nc = c S R Reduktion

^R10 ^N\

R, R,, und R^ haben wieder die oben angegebene Bedeutung, während Rp von der Gruppe

K	\	N -	ri	(I«	CH -	Z
	R2
	(Z =	CN)

afc

gebildet wird.

030041/0636

Die Reduktion der CC-Doppelbindung erfolgt auf klassiche Weise durch Hydrogenieren in Gegenwart eines Katalysators, der zur Klasse der Übergangsmetalle, deren Oxide oder deren Sulfate auf einem neutralen Träger gehört. Als Katalysatoren können Raney-Nickel, Platin, Platinoxid oder auch Palladium auf Kohlenstoff genannt werden. Die Gegenwart eines Lösungsmittels ist erwünscht. Das Lösungsmittel kann ein niederer Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, sein oder auch von Eisessig und einfachen Essigsäurestern gebildet werden. Die Reduktion kann bei Normaldruck oder auch bei Überdruck stattfinden. Die Reduktion kann auch unter Verwendung von Hydriden stattfinden, wie Natriumborhydrid, vorzugsweise in Gegenwart von Lewis-Säure oder von Diboran in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Diglyni, Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Die Reduktionsbedingungen müssen sorgfältig in solcher Weise gewählt werden, daß die Nitrilgruppe erhalten bleibt.

Es sei noch erwähnt, daß die neuere Literatur Wege beschreibt, die ganz allgemein den Zugang zu o0~Cyano enaminen nach Formel (XI) eröffnen.

II. SYNTHESE DER VERBINDUNG NACH FORMEL (III)

Oie Verbindung nach Formel (II), die als Ausgangsstoff Für das erste Verfahren zur Herstellung von Glycinamiden nach der Erfindung dient, kann auf verschiedene Weise erhalten werden.

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. 3010593

1. Eine erste Art der Herstellung und deren Variante besteht in der Alkylierung oder Acylierung des sekundären Amins zu einem tertiären Amin, wie es im Absatz 1.1 beschrieben ist:

RX + H₂N-CH - Z > R-NH- CH - Z

1*2 2

oder

RNH + X-CIi - Z > R-NH- CH - Z

R, Rp und Z haben die oben angegebenen Bedeutungen, während die Bedeutung von X im Verfahren nach 1.1 präzisiert ist.

Die Alkylierung oder Acylierung eines primären Amins zu einem sekundären Amin erfolgt in der gleichen Weise und unter genau den gleichen Bedingungen, wie die Alkylierung bzw. Acylierung eines sekundären Amins zu einem tertiären Amin. Die Arbeitsbedingungen, wie sie im Abschnitt 1,1 beschrieben worden sind, können ohne weiteres mit Erfolg auf die gerade beschriebene Reaktion angewandt werden.

030041/0636

-η

2. Eine Variante, die jedoch nur dann anwendbar ist, wenn Z die Nitrilgruppe (-CN) bedeutet, wird durch die folgende Gleichung wiedergegeben:

R. CHO + YCN HO-CH-CN > HNH-CH-CN

^R2 ^R2

In dieser Gleichung haben R und E₂ die oben angegebene Bedeutung, während Y die gleiche Bedeutung hat wie im Abschnitt 1.2. Dieses Verfahren ist dem im Abschnitt 1.2 beschriebenen Verfahren sehr ähnlich. Der einzige Unterschied besteht darin, daß das eingesetzte Amin in diesem Fall ein primäres und nicht ein sekundäres Amin ist. Dieser einzige Unterschied ist für die Bestimmung der Arbeitsbedingungen nicht kritisch, so daß die im Abschnitt 1.2 beschriebenen Bedingungen mit Erfolg für die Durchführung des vorliegenden Verfahrens verwendet werden können.

Ein dritter Zugang zu Derivaten nach Formel (III) ist dem im Abschnitt 1.3 beschriebenen Verfahren analog und kann wie folgt angegeben werden:

Base G

R CII Z > R₉CHZ * RNH-CH-Z

^{11 ί} RNHOAIk I

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3010593

R, Rp und Z haben die oben angegebenen Bedeutungen, während 'Alk'im Abschnitt 1.3 definiert wurde und für ein niedriges Alkylradikal mit 1 bis 4 C-Atomen steht.

Die Anforderungen bezüglich des Lösungsmittels, der Base und der Temperatur sind für diese Reaktion die gleichen, wie sie im Abschnitt 1.3 angegeben worden sind.

4-. Ein weiterer Zugang zu den Derivaten nach der Formel (III)

besteht in der Bildung eines Imin-Zwischenproduktes der

Formel (XII) aus einem Amin und einer Carbonylverbindung (XIII). Die Reduktion des Imins führt zum Derivat der Formel (III):

^Z H⁺ /

_{+ 0 = c}/ _r R-N = C'

(xiii) ()

Die Kondensation des Amins mit dem Carbonylderivat der Formel (XIII) erfolgt in klassischer Weise in einem neutralen organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise nicht mit Wasser mischbar ist, wie beispielsweise Benzol oder Toluol. Vorzugsweise wird die Reaktion mittels einer organischen oder anorganischen Säure katalysiert. Als Katalysator wird sehr häufig p-Toluolsulfonsäure verwendet. Das auf diese Weise erhaltene Imin wird auf klassische Weise zum Amin reduziert.

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PAD ORIGINAL

Die Reduktion findet in Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrogenierungs-Katalysator statt, wie beispielsweise Platin, Platinoxid oder Palladium auf Kohlenstoff, und zwar in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthylacetat oder Eisessig, sowie bei Normaldruck oder vorteilhafter bei erhöhtem Druck. Die Reduktion kann auch mittels eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel wie Methanol, oder Aluminium- und Lithiumhydrid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran,stattfinden.

Es versteht sich, daß das Verfahren zur Reduktion des Imins in solcher Weise gewählt wird, daß die Funktion der Gruppe Z erhalten bleibt. Bei Wahl anderer Ausgangsstoffe kann eine Variante dieses Verfahrens angegeben werden, die zu dem Produkt der Formel (III) über Zwischenprodukte führt, welche die gleichen chemischen !"unktionen haben wie oben angegeben:

C = O +

7 (XIV)

CH - Z

R.

¹C = N - CH - 2 I

(xvr)

Reduktion

'CH-MH -CH - Z / >

030041/0636

₂ Z haben wieder die oben angegebene Bedeutung, während R^ und Rr, von solchen Gruppen gebildet werden, daß

CH- die Gruppe H ergibt.

Die Kondensation des Carbonylderivatsder Formel (XIV) auf dem Amin (XV) und die Sedaktion des Imins (XVI) erfolgt unter den oben beschriebenen Bedingungen.

Gemäß diesem Verfahren, das nur dann brauchbar ist, wenn Z die Carboxylgruppe (-COOH) darstellt, wird ein Kreatinin-Derivat der Formel (XVII) mit einem Aldehyd der Formel (XVIII) umgesetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt der Formel (XIX) anschließend durch Reduktion und Hydrolyse in das Derivat der Formel (III) umgewandelt. Das Reaktionsschema ist wie folgt:

h 0. ⁰C

H-NN-R + R_dCll0 >„.j5 Lr

\ N

(XVI I^ ficVIIl)

■Reduktion

O ^C.^H2'^R8

y-\- n

.H-R

(ιιΛ( ζ 030ΌΑ1

*² K

Il

Z » COOH)

- mull /v

/0636 (^xx)

In diesem Schema haben R, R^ und Z die oben angegebenen Bedeutungen, während der Substituent BgCHp die Werte des Bestes R₂ besitzt.

Die Kondensation des Aldehyds der Formel (XVIII) auf der heterocyklisehen Verbindung der Formel (XVII) erfolgt in einem neutralen organischen Lösungsmittel» beispielsweise in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Dichlormethan, in niederen Alkoholen, wie Methanol oder Äthanol, in aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Petroläther, oder in aliphatischen oder zyklischen Äthern oder auch in Dimethylformaldebyd.

Die Seaktionstemperatur kann in einem weiten Bereich gewählt werden, ,jedoch wird diese Reaktion normalerweise bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und 100° C durchgeführt. Die Anwesenheit der Base ist für den Ablauf der Reaktion unerläßlich. Bei der Base kann es sich um eine anorganische Base, beispielsweise um Alkalimetall- oder .Erdalkalimetallhydroxide,oder um eine organische Base, wie Pyrridin, Triäthylamin oder das Salz einer Carbonsäure, wie ITatriumacetat handeln.

Die Reduktion der CC-Doppelbindung in der Verbindung nach der Formel (XIX) erfolgt auf klassische Weise durch Hydrogenieren in Gegenwart eines Katalysators, der zur Klasse der Übergangsmetalle, deren Oxide oder deren Sulfate gehört und auf einem neutralen .Träger vorliegt. Als Katalysator können Raney-Nickel, Platin, Platinoxid oder auch Palladium auf Kohlenstoff genannt werden. Auch ist das Vorhandensein eines Lösungsmittels

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wünschenswert. Das Lösungsmittel kann unter den niederen Alkoholen wie Methanol und Äthanol, oder aus der Gruppe ausgewählt werden, die von Eisessig und den einfachen Essigsäurestern gebildet wird. Die Reduktion erfolgt bei Normaldruck oder bei Überdruck. Die Reduktion kann auch unter Anwendung von Hydriden, wie Natriumborhydrid, vorteilhaft in Gegenwart von Lewis-Säure, oder von Diboran in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ithanol, Diglym, Tetrahydrofuran oder Dioxan erfolgen.

Die Hydrolyse des Derivats nach Formel (XX) erfolgt in wässrigem Mileu oder in einem neutralen organischen Lösungsmittel. Die Gegenwart von Säure ist für einen guten Ablauf dieser Reaktion unerläßlich. Es kann sich um eine Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder um eine organische Säure wie Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure handeln.

Durch Einsatz anderer heterocyklischer Ausgangsverbindungen kann man ebenfalls zu Derivaten der Formel (III) unter Anwendung der gleichen Reaktionsfolge und Verfahrensbedingungen gelangen· So kann man beispielsweise ausgehen von einem Hydantoin der Formel (XXI), einem Thiohydantoin der Formel (XXII), einem Dioxipiperazin der Formel (XXIII) oder einem 2-Thiono-5-oxo-thiazolidin der Formel (XXIV).

/—\' I—\ fNH _R J,

N_nJHI R-HJW R-Ny^{1 K}"\

0 S

(xxii) · (XXIπ) (xxiv)

0300A1/0636

Ein weiterer Weg zum Erhalt des Produktes der Formel (III), der ebenfalls nur dann benutzbar ist, wenn Z eine Carboxylgruppe (-COOH) bedeutet, geht von einem Amin und einem oCr-Carbonylaldehyd der Formel (XXV) aus und folgt dem Schema:

ίχχν)

— > R-NH-CH-COOH ■ I

^R2.

Die Redox-Aminierung der Giyoxalverbindung (XXV) erfolgt entweder in wässriger Lösung oder in einem neutralen organischen Lösungsmittel, das beispielsweise aus den chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Dichlormethan, aus den niedrigen Alkoholen, wie Methanol oder Äthanol, oder auch aus den aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Petroläther.ausgewählt.ist. Die Reaktion erfolgt also allgemein bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegt.

Vorteilhaft wird ein Thiol (R¹SH) in die Reaktionsmischung als Katalysator eingeführt. R¹ bedeutet hier einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen Phenylkern.

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-T

Verfahren B:

Dieses Verfahren besteht in der Hydrogenolyse eines Sydnonimin der Formel (XXVI) gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema:

N-C r\

H,/Kat. ί

—-- -> RfIIl - CII - C - U

C XXVI)

Hierin haben R, R₅? Rz und R^ die oben angegebene Bedeu-

Q
tung , während W ein Anion bedeutet, wie beispielsweise ein Halogenid-£5ulfat-, Nitrat- oder Phosphation oder ein Anion, das von einer organischen Gruppe abgeleitet ist, wie beispielsweise ein Acetation.

Das Sydnonimin kann nach Verfahren hergestellt werden, die in der Literatur gut beschrieben sind. Seine Hydrogenolyse führt zu einem 2-Aminoacetamid. Bei dem verwendeten Katalysator kann es sich um Palladium auf Aktivkohle, Nickel oder Platinoxid handeln. Allgemein gehört der Katalysator zur Gruppe der Übergangsmetalle, deren Oxide oder Sulfate.

Als Lösungsmittel für die Reaktion kann vorteilhaft Methanol, Äthanol, Petroläther oder ein beliebiges organisches Lösungsmittel verwendet werden, das unter den Reaktionsbedingungen neutral ist. Die Reaktion findet

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BAD ORIGINAL

gewöhnlich bei Umgebungstemperaturen statt, Jedoch kann die Temperatur an das ,Reaktionsvermögen des Moleküls angepaßt werden, und zwar entweder durch Erhöhen oder durch Erniedrigen.

Verfahren G;

Bei diesem Verfahren werden ein Aldehyd und ein Amin in Gegenwart einer Carbonsäure einem Isonitril der Formel (XXVII) ausgesetzt:

R. R-N = C R 0

\ ³ \ u

R„CHO + N-H > y N-CH-C-NHR₀

² / / ^{l 3}

^Rl . ^Rl · ^R2

(xxvii)

R, R^, Rp ^UIld- ^S3 haben wieder die oben angegebene Bedeutung.

Die Kondensation des Amins auf dem Aldehyd erfolgt unter den gleichen allgemeinen Bedingungen wie bei der Synthese des Imins. Diese Bedingungen sind im Abschnitt II.4- beschrieben.

Die Zugabe des Isonitril erfolgt in einem neutralen organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Petrolather, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Dichlormethan, oder in einem Äther, der zyklisch sein kann oder nicht.

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'S Λ-

Die Temperatur, bei welcher die Reaktion stattfindet, ist an das Reaktionsvermögen der eingesetzten Stoffe angepaßt. Wenn die Reaktion stark exotherm ist, kann es nützlich sein, die Reaktionsmischung in einem Eisbad oder in einem Kühlbad auf der Basis von beispielsweise Kohlensäureschnee zu kühlen. Wenn dagegen die Reaktion sehr langsam abläuft, kann es erforderlich sein, die Temperatur bis zur .Rückflußtemperatur zu erhöhen.

Eine Variante dieses Verfahrens besteht darin, zunächst das Aldehyd und das Isonitril der Formel (XXVII) umzusetzen und anschließend das als Zwischenprodukt erhaltene Iminooxyran der Formel (XXVIII) durch das Amin aufzuschließen:

R₂CHO + R₃N = C

fxxvii)

N-R

fxxvm)

N - CH

Die Reaktion zwischen dem Aldehyd und dem Isonitril läuft vorzugsweise bei sehr niedriger Temperatur ab, nämlich zwischen - 30 und - 100° C, und wird vorteilhaft mittels

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BAD ORfGINAL

einer Lewis-Säure, wie beispielsweise das Ätherat von BF katalysiert. Ein A'ther, wie Diäthyläther, entspricht gut den Anforderungen der Reaktion. Um jede Spur von Feuchtigkeit zu vermeiden, wird die Reaktion unter Stickstoff- oder Argonatmosphäre geführt.

Der Aufschluß des Iminooxiran der Formel (XXVIII) erfolgt durch die Zugabe des Amins zur Reaktibnsmischung bei niedriger Temperatur und anschließender, langsamer Temperaturerhöhung bis zur Umgebungstemperatur. Wenn zum Aufschließen des Iminooxiran ein optisch aktives Amin verwendet wird, ist es möglich, vorzugsweise ein bestimmtes der Enantiomeren des Glycinamida mit einer optisch nicht vernacblassigbaren Ausbeute zu erhalten.

Es sei noch bemerkt, daß das Iminooxiran der Formel (XXVTII) durch Oxydation eines Ketenimin der Formel (XXTX) erzeugt werden kann. Das hierbei häufig verwendete Oxydationsmittel ist m-Ohlorperbenzoesäure (mCPBA).

.CVBk R2 N-R3

R₂CH = C = N - R₃ >

fxxviii)

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-sy

Verfahren D:

Gemäß diesem Verfahren wird ein sekundäres Amin RI mit einem Glyoxal der Formel (XXX) zu einem Glycinamid umgesetzt:

OO R O

RR.. NH + H-C-C—11 > Ν—CH-. L 1\,.

η/ ' V_M / ^J

^X|i4

In diesem Schema haben H und R^ die oben angegebenen Bedeutungen, während R, und R^ die gleichen Werte wie ii und R^ haben.

Diese Reaktion erfolgt in zwei Schritten. Wenn die Ausgangsstoffe in Kontakt gebracht werden, erfolgt zunächst eine exotherme Reaktion. Um das gewünschte Glycinamid zu erhalten, muß anschließend die Temperatur der Reaktionsmischung oder des Feststoffes bis auf etwa 150° C und vorzugsweise bis zur Rückflußtemperatur angehoben werden. Diese Reaktion verläuft ohne Lösungsmittel oder auch in einem neutralen organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Petroläther, oder auch in chlorierten Lösungsmitteln, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Wenn die Anwendung einer Base notwendig ist, wird vorzugsweise eine anorganische Base verwendet, beispielsweise das Hydroxid oder Oxid eines

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Alkalimetalles oder Erdalkalimetalle wie ungelöschter Kalk oder Natriumhydroxid, oder auch ein Carbonat, wie Kaliumcarbonat.

Nachstehend werden detaillierte Beispiele zur Herstellung von einigen Derivaten des Glycinamid nach der Erfindung angegeben. Diese Beispiele haben vornehmlich den Zweck, die besonderen Eigenschaften des erfindungsgemäßen Verfahrens zu veranschaulichen.

Beispiel 1 Synthese von 2~n-Octadecylaminoacetamid

CH₃-(CH₂) ₁₇-NH₂ + ClCH₂-C

O NaHCO

In einem Erlenmeyer-Kolben von 50 ml Inhalt, der mit einem Kühler und einem Magnetrührer versehen war, wurden bei Raumtemperatur 21,6 g Octadecylamin (0,08 Mol), 7»48 g Ghloracetamid (0,08 Mol) und 7Ä g Natriumbicarbonat in 35O ml Äthanol gemischt. Die Mischung wurde 16 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen der Lösung wurden die Feststoffe abfiltriert und die Lösung eingedampft.

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Der durch Eindampfen erhaltene Rückstand sowie die abfiltrierten Feststoffe werden zusammen in Cyclohexän umkristallisiert. Ein Sublimieren bei 120 - 14-0° C bei einem Druck von 5·10 ^ mmHg, gefolgt von einer erneuten Umkristallisierung in Cyclohexan erlaubt es, ein analytisch reines Produkt zu erhalten F(⁰C) 102,5 - 103,5·

Analyse: CH N

% berechnet 73,56 12,96 8,57 % gefunden 73,4 12,7 8,55

Beispiel 2: Synthese von 2-n Hexylaminoacetamid

0 NaIICO, O

CH₃-(CH₂)₅-NH₂ + Cl-CI^C ' > CH₃-CCH₂J₅-NII-CII₂-C "'

^ NH, NI

In einem Erlenmeyer-Kolben von 500 ml Inhalt, der mit einem Kühler und einer Magnetröhre versehen war, wurden bei Zimmertemperatur 11 g Hexylamin (0,11 Mol), 10 g Chloracetamia (0,107 Mol) und 9,9 g Natriumbicarbonat (0,118 Mol) in 200 ml Äthanol gemischt. Die Mischung wurde 24 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Natriumchlorid abfilbriert und mit 50 ml Äthanol gewaschen.

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BAD ORIGINAL

Die vereinigten Filtrate wurden eingedampft und die erhaltenen weißen .Feststoffe einmal in 14-0 ml Cyclohexan, einmal in 120 ml Aceton und endlich in einem Minimum an Äthylacetat umkristallisiert. Das so erhaltene Produkt wurde "bei 120 C und bei einem Druck von 3· 10 ^J mmHg sublimiert und anschließend nochmals in 110 ml Cyclohexan umkristallisiert. F(⁰C) 62 - 63.

Analyse:	berechnet	C	,72	H	,46	17	,71
%	gefunden	60	,60	11	,2	17	Λ
%	60	11

Beispiel 3«

Synthese des Methylester von 5-Carboxamidomethyl)aminohexanonsäure

°| + x° NaHCÜ3

CH₃OC-(ClI₂J₅- NH₃Cl" + ClCH₀-C >

NH₂

0 0

H
CH -U-C-(CH ) -NH-CH₁-C

^X NlI

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In einem Erlenmeyer-Kolben von 250 ml Inhalt, der mit einem Kühler und. einer Magnetröhre versehen war, wurden 22 g des Chlorhydrats von 6-Aminocapronsäuremethylester (0,121 Mol) mit 21 g Natriumbicarbonat (0,250 Mol) in 200 ml Isopropanol gemischt. Die Mischung wurde eine Stunde auf Bückfluß gehalten. Dann wurden 11,22 g ChI ο racetamid (0,120 Mol) bei .Raumtemperatur hinzugefügt. Die Suspension wurde 4- Stunden bei .Raumtemperatur gerührt;. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit 50 ml kochendem Äthanol gewaschen. Die vereinigten I¹Lltrate wurden eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Mischung von Methanol und Äther (4-/6) als Elutionsmittel über 1000 g Siliciumdioxid chromatographiert. Das Produkt wurde zwischen der 25· und der 58. Fraktion von 50 ml gesammelt. Es wurde durch Auflösen in Isopropanol und Sättigen der erhaltenen Lösung mit HGl endgültig gereinigt. Eine zusätzliche Umkristallisierung in Isopropanol ergab ein analytisch reines Produkt. F(⁰G): 160.

Analyse CH N

% berechnet 45,28 8,02 11,75

% gefunden 4-5,00 8,05 11,73

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Beispiel 4

a) Synthese von Dodecylaminoacetonitril

₊ HO-CH₂-CN >

In einem Hundkolben von 500 ml Inhalt, der mit einem Magnetrührer versehen war, wurden bei Eaumtemperatur 4,56 g Hydroxyacetonitril (0,08 Mol) mit 16,3 S Dodecylamin (0,088 Mol) mit 250 ml Methanol gemischt. Nach einer Ruhezeit von 16 Stunden bei Normaltemperatur wurde das Methanol der Mischung verdampft. Die danach erhaltene Flüssigkeit wurde unter 10 mmHg destilliert. Die zwischen 106 und 116° C destillierende Fraktion kristallisierte nach dem Abkühlen. F (⁰G) : 28-29.

b) Synthese von 2-n-Dodecylaminoacetamid

H₀SO. D

2 4 g

Es wurden 15>2 g Dodecylaminoacetonitril (0,068 Mol), die in 20 ml Äthanol gelöst waren, tropfenweise zu 2,5 ml HpSO^ in 25 ml mittels eisgekühltem Äthanol gegeben. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, der durch Filtrieren abgetrennt und getrocknet wurde (19 g Hydrogensulfat von Dodecylaminoacetonitril). Dieses Produkt wurde nach

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BAD ORIGINAL

und nach zu 60 ml HoSO^gegeben, das sich in einem Rundkorben von 250 ml Inhalt befand. Die Lösung wurde 1,30 Stunden auf 100° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde sie tropfenweise zu 400 ml durch eisgekühltes Äthanol hinzugegeben. Der sich bildende weiße Niederschlag wurde abfiltriert und in Äthanol umkristallisiert. P(⁰C): 190° Zersetzung.

Analyse CH N

% berechnet 49,38 9,47 8,22 % gefunden 49,30 9,55 8,15

Beispiel 5:

a) Synthese von Hexylaminoacetonitril

+ Hu-CH₂-CN >

In einem Hundkolben von 100 ml Inhalt wurden 5,7 g Hydroxyacetonitril (0,1 Mol) mit 11 g Hexylamin (0,11 Mol), das in 10 ml Methanol gelöst war, gemischt. Während des Mischens steigt die Temperatur schnell an. Man läßt die Lösung 24 Stunden ruhen. Danach wird das Methanol verdampft und die erhaltene Flüssigkeit bei 72° C unter 0,8 mmHg destilliert.

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b) Synthese von 2-n-Hexylaminacetamid

Es wurden 11,2 g Hexylaminoacetonitril (0,081 Mol) tropfenweise zu JO ml H₂SO^, die mit 30 ml Äthanol verdünnt und mit Eis gekühlt war, hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde das Äthanol verdampft. Zu dem so erhaltenen weißen Feststoff wurden 40 ml H₂SO^ hinzugegeben. Diese Lösung wurde 1 Stunde auf 100° C erhitzt. Anschließend wurde sie abgekühlt und tropfenweise zu 200 ml Äthanol hinzugegeben, anschließend filtriert und mit 50 ml Äthanol gewaschen. F(⁰C): 151-152.

Analyse	C	Λ9	H	,87	N	,93
% berechnet	37	,80	7	,80	10	,90
% gefunden	37	7	10

Beispiel 6:

a) Synthese von 2- (n-Pentylamino)-butyronitril

CH₁₁-NH₀ + KCN + CHCHO > C H NH-CH-CN

5 11 ι! i. J j χ χ

In einem Rundkolben von 250 ml Inhalt, der mit einem Magnetstab versehen war, wurden 35 g Na₂SpO_n- in 95 ml Wasser gelöst. Zu dieser mit Eis gekühlten Lösung wurden 14,9 ml Propionaldehyd (0,2 Mol) hinzugefügt. Diese neue Lösung wurde bei 0° C 2 Stunden gerührt. Es bildete sich ein sehr leichter Niederschlag. Nachdem diese Lösung

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Zimmertemperatur angenommen hatte, wurde sie tropfenweise mit 25,9 ml Amylamin (0,2 Mol) versetzt. Kaa ließ die Lösung 2 Stunden reagieren, worauf in einer Menge 13 g KGN (0,2 Mol) hinzugegeben wurde. Nach einer Reaktionszeit von 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit UaCl gesättigt und mit Äther extrahiert. Me Itherphase wurde über MgSO^ getrocknet und mit einer Lösung von HCl in Ither versetzt. Der sich bildende niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. F (⁰C) : 104 - 105.

b) Synthese von 2-(n-Pentylamino)-butyramid

r η °

S¹¹S HCi ι»

CH₁₁NH-CH-CN > C₅H_n-NH-CH-C-NH₂

C₂H₅

In einem ßundkolben von 50 ml Inhalt, der mit einem Magnetstab versehen und mittels Eis gekühlt war, wurden zu 17 ml konzentrierter HCl 1,9 g 2-(n-Pentylamino)-valeronitril (0,01 Mol) hinzugefügt. Nachdem die Feststoffe vollständig gelöst waren, wurde die Lösung 24 Stunden im Kühlschrank gelagert. Danach wurde die Salzsäure mittels eines Hotationsverdampfers verdampft und die Lösung mit 1 η NaOH neutralisiert. Bei pH = 6 wurde die Lösung mehrmals mit Benzol gewaschen. Bei pH =* 11-12 wurde die Lösung mittels Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden vereinigt, über MgSO^, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde bei 70° C und bei 2.10"² mmlig sublimiert. F (⁰C) = 58-59.

030041/0636

Analyse CH N

berechnet	62	,75	11	,70	16	,26
gefunden	62	,7	11	,65	16	,05

Beispiel 7

Synthese von 2-(U-n-Hexyl-N-methylamino)acetamid O ο

₊ CH₃I > V^N-Cl^- ^

In einem fiundkolben von 100 ml Inhalt wurden 7,9 g 2-n-Hexylaminoacetamid (0,05 Mol) und 7,8 g Methyliodit (0,005 Mol) in 50 ml Methanol gemischt. Diese Lösung ließ man einen Monat bei Raumtemperatur ruhen, worauf sie eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in 1 η NAOH bis zum Erreichen eines basischen pH gelöst und dann mit Äther extrahiert. Die Itherphase wurde über MgSO^ getrocknet und eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wurde unter Verwendung einer Benzol-Methanol-Mischung (7 : 3) als Elutionsmittel über einer SiOp-Kolonne chromatographiert. Es wurde auf diese Weise das gewünschte Produkt erhalten. F (⁰C) : 64-65

Analyse	G	,75	H	,70	N	,26
% berechnet	62	,10	11	,32	16	,12
% gefunden	63	11	16

030041/0636

·*:■«■

3010539

Beispiel 8 Synthese von 2-(N-Benzol-N-n-hexyl)aminoacetamid

C H ^{Ü 5}

In einem dreihalsigen Kolben von 50 ml Inhalt, der mit einem Magnetstab, einem Thermometer, einer Bromampulle und einem Kühler mit einem aufgesetzten Bohr mit Calciumchlorid versehen war, wurden 100 ml Chloroform, 6,23 g 2-(n-Hexyl amino) ac et amid (0,04- Mol) und 8 ml Triäthylamin (0,055 Mol) vermischt. Zu dieser auf 10° C abgekühlten Lösung wurden tropfenweise eine Lösung von 5,1 ml Benzoylchlorid (0,044 Mol) in 10 ml Chloroform hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden auf Rückfluß gehalten, anschließend abgekühlt und dreimal mit 1 η HCl, einmal mit Wasser, zweimal mit 1n NaOH und wiederum zweimal mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über MgSQ^ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung von Ä'ther-Pentan und anschließend in Cyclohexan umkristallisiert. F (⁰C) : 97 - 98

Analyse

berechnet	68	,67	8	»4-5	10	,67
gefunden	68	,7	8	,25	10	,60

030041/0636

BAD ORIGINAL

Beispiel 9

Synthese von N~n-Hexyl-2(n-hexylaniino)acetaniid

ο J?

C,H₁-HH-CH,-C^ + ^C6^H13^NH2

Nur H OCJi₁, ^NHC6^H13

Es wurden in einen Autoklaven 5,6 g des Äthylesters von 2-(n-HexylaminoEssigsäure (0,03 Mol), 15 ml n-Hexylamin (0,1125 Mol) und 100 ml Äthanol gegeben. Die Mischung wurde 40 Stunden auf 120° erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel und der Amin-ttberschuß verdampft. Der Rückstand wurde in pentan bei tiefer Temperatur (-80° C) verfestigt, dreimal in Hexan umkristallisiert und dann in Äther gelöst und mit einer gesättigten Lösung von HCl in Äther versetzt, bis ein saurer pH erreicht war. Das Chlorhydrat wurde dann in Isopropanol umkristallisiert. F (⁰C): 158 - 159.

Analyse	%	C	,29	H	ro	N	,04
%	60	,44	11	,03	10	,92
	60	11	9
< berechnet
gefunden

030041/0636

Beispiel 10 Synthese von 2-(n-Hexylamino)-acetam.id

CuCl₂ O

In einen Erlenmeyer-Kolben von 250 ml Inhalt wurden 1 g n-Hexylaminoacetonitril (0,072 Mol), 1,22 g wasserfreies Kupferchlorid (0,072 Mol) und 100 ml Wasser gegeben. Anschließend wurde Äthanol hinzugefügt, bis eine hompgene Phase erhalten wurde. Danach wurde mittels 1 η NaOH ein pH von von 10 der Lösung eingestellt und die ßeaktionsmischung 4- Stund en bei Baumtemperatur gerührt. Es bildete sich ein malvenfarbiger Feststoff, der durch Filtrieren abgetrennt, dann in Amoniak suspendiert und mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die organische Phase wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über KpCO-, ρ,β-trocknet und dann eingedampft. Der Hackstand wurde in Cyclohexan umkristallisiert. F ^⁰C) : 62-63-

Beispiel 11

Synthese von N-n-Butyl-2- r"(N-acetyl-N(4~phenoxybutyl amino i so val er amid

C₆H -0-(CH₂)₄NH₂ + iiC₄H_yN=i: + CIl₃CUOJl + (CH₃) .,CH-C ^

ClL ClL.

.5 /J

C₆H₅O(CH₂)₄-N-CH-C C

C NH-C₄H₉

O CH₃

030041/0636

BAD ORIGINAL

In einem dreihalsigen Kolben von 25 ml Inhalt, der mit einem Magnetstab, einem Rohr mit Calciumchlorid und einer Ampulle mit Brom versehen, war, wurden. 1,99 g Phenoxybutylamin (0,012 Mol), 1 g n-Butylisonitril (0,012 Mol) und 0,72 g Essigsäure in 5 ml Methanol gemischt. Es bildete sich ein. Niederschlag von Phenoxybutylaminacetat. Die in einem Eisbad gekühlte Suspension wurde unter kräftigem Rühren mit 0,87 g Isobutyraldehyd (0,012 Mol) versetzt. Nachdem die Reaktionsmischung die Raumtemperatur angenommen hatte, war der Niederschlag vollständig gelöst. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur über Nacht fortgesetzt. Danach war der charakteristische Geruch von Isonitril völlig verschwunden. Danach wurde das Methanol verdampft und der ölige Rückstand in 20 ml einer Mischung von Hexan und Benzol (5/1) aufgenommen. Der sich bildende Rückstand wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft und bei 185° 0 und 4.10"² mm Hg destilliert.

Analyse GHN

% berechnet 69,58 9,4-5 7,73 % gefunden 69,15 9,32 7,56

Beispiel 12

Synthese von N-Methyl-N-n-octyl-2-(N-methyl~N-n-octyl) amino acetamid

ο ο ₀

it Il ,,

+ H-C-C-H > CgH^N-C^-C^ CH

CH CH V

^C8^fl17

030041/0636

In einem ßundkolben von 25 ml Inhalt, der mit einem Magnetstab versehen war, wurden 6 g Methyl-n-octylamin (0,0558 Mol) und 1,57 g Glyoxalhydrat (0,0186 Mol) vermischt. Diese Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 3»9 g Kaliumcarbonat hinzugefügt und es wurde diese Suspension 10 Minuten gerührt und dann filtriert. Das erhaltene öl wurde 1 Stunde auf 100° G erhitzt und dann destilliert. Die Fraktion, deren Siedepunkt bei 0,03 mm Hg zwischen 150 und 157° C lag» wurde in 50 ml Wasser gelöst, das mit verdünnter Salzsäure auf einen pH = 1 angesäuert worden war, und dann zweimal mit je 20 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde dann neutralisiert und mit Ghloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über K₂CO₅ getrocknet und eingedampft. Der .Rückstand wurde in Äther gelöst und mit einer Lösung von Salzsäure in Äther angesäuert. Nachdem die Mischung über Nacht auf -2° C gehalten worden war, erhielt man ein weißes Produkt mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 116° 0.

Analyse CH N

berechnet	66	,17	11	,94	7,	72
gefunden	65	,7	11	»32	7,	70

Die Schmelzpunkte und die Umkristallisierungs-Lösungsmittel für die nach der Erfindung hergestellten Derivate sind in der folgenden Tabelle I angegeben.

030041/0636

-it'

M 33 ι

Pi-SB ι K

•Η rH CQ Φ ■HP H -P

cd 0

-P CQ

CQ hO

•ΓΙ R

Cj ¹^

ω ο ο

ο	C	B	4-1
>	exa	exa	cOE
O	JA	r\	<
-P	O	0
Q) O	r-l U	pH U >>
<	Cj	O

co r--

I— 1 -^J- I

CM VO

K Ä 33 K

33 ffi S3 Ä

33 W S3 Ä

33 33 W K

O (3 ra ft O

O C ce

CM

33 CJ

vO

r^ co r-i cm

ι—i fm γ-* ;xl

33 33 33 CJ

CO VO Ul^

CJ O O O

C C C S

ro

CJ

O =cj O

CO

33 U

35 U

33

CJ

O-=cj O

030041/0636

Tabelle I. Ports.

R₁ R₂
R-N-CH-

^NN

CO O

9 nCK

Cf> 12 nC,H,_ CO ^ * *³

^₂ R₃ R₄ F(°C)

Umkristallisierungs-Lösungsmittel

H	H	H	H	69	Ather-Ifentan
H	H	H	H	103	Äther
H	H	H	H	79	Gyclohexan
H	H	H	H	152-153	Äthanol (2)
H,	H	H	H	I9o(zers.)	Äthanol (2)
ι·:	H	H	H	87	Cyclohexan

15 CH₃OC-(CH.,),

CA

70-72

AcOEt

16	C2H.	Ü !■ -OC-(CH	lh	'CH2	}8	H	H	H	H	139-140	EtOH (2)
17	CH„ {	Ch., j _-C	H=CH-			II	H	H	K	85-87	Aceton
IS		„ -Ch			H	H	H	H	58-59	ir'entan

-6Θ--10599

CQ •Ρ U

Φ ■Η γΗ LQ Φ •Η -P H -P γΗ ·Η

co S

-μ m

co ho

•Η d

Fh P

M ro

Ρί

C	CM	Ö
ra	ν *	cd
(U Xl	Γ-Ι O	M
O	C	φ
ι—ί	«3
U
51

CO

ιη ο ιη

EE SEi α
πι

CJ

ο ω

CN

ιΝ

co

53

CJ

■χ,

CJ

u—G

	Ol	ΓΟ	ι—I	1"	CJ
	U			CM
	-—'	Cj—υ	ιΟ		" -
		ι	CJ	U
	CJ	OJ	ν	CJ
	C-J	CM	I	C-J
Γ—,	co	~Ο	OO
	X
ιη	U		U
CJ	1^	CJ	^^
ο	,._	CO	-T
C-J	Cl	Ol	C-J

030041/0636 BAD ORIGINAL

Tabelle I. Ports.

f. f2 />

R-N- CH -c' R₃

N° R R R R R F(⁰C) ümkristallisierungs-

Lösungsmittel ο

O ———■

O O

H	97-98	Cyclohexan
H	115-125	Äther (3)
H	207	MeOH-Äther (1)
H	120-121	MeOH-Äther (1)
H	127-128	Äthanol-Äther (1 )
H	64-65	Cyclohexan
H	142-147	MeOH/äther (4)
H	68-69	5 entan
H	205-2ΰ7	HeOH (1)
H	104-105	Aceton (3)

25 nC K ^CÄ^H--Cs H H

^ t, 13 6 :> \

σ> 20 11C₅H_n H HH

<j> 27 nCH H HH

28 nC.K„ CJi. H H

2<! CK,-CH }; H H

30 nC₆H₁₃ CH₃ H H

31 HC₆H_n H HH

cn 0

> // co

Ö 31 r.C_cK._ (CH₀) ^C-C K 1' H 68-69 -ent an

■■'."' ^J

■jj 3 5 nC.I^. H H H π <;ud-zu. neun ι, ι; ^--j

3. ,CJ_U: H HH.... ... ^

£ CO

O	35	nC H	11
O		5	-(
Jr-	36	C6H5	13
-ν.	37	nC,H 6	13
σ>	38	nC^H 6
co
cn

Tabelle I. Forts.
h ?2 °

R-N-CH-C

K2	R3	K4	F(0C)	Umkrιstal1isierungs Lösungsmittel
H	H	H	149-151	MeOH (4)
H	H	H	90-91	Äther-Ifentan
H	nC6H13	H	158-159	Isopropanol (1)
H	CH3	H	183-184	Isopropanol (1)

H
H

H H CH₃ H 183-184 Isopropanol (1) -^J-

39 nC₆H₁₃ CH₂C^ H H H 183 Äthanol (1)

40 CH₂=CH (CH₂)₅ H H H H 51 Äther

41 11C₅H₁₁ H CH H H 71-72 Sublimation

42 H=C-C- H HHH 75 Äther

γη ^W

^CH3 O

43 nC₁₀H_2] H HHH 195-210 Äthanol (2) —*

&\ CD CO

co

PA

PS

«is

K-SS

I	rH
ω	(D
	4-5
HI	+>
φ	•Η
•Η
IO	CQ
•Η	60
H
, ι	ρ
cd	co :ο
4^>
CO
•Η
U

CJ O

<Ν

4J

Ol

ßi

KJ

OJ

Ä ϋ

SS

«η

C CJ

CO

O ι in

CM

C Π3

οι ο

CM

co

OO	m	O	CO	σ\	CM
	Ι—Ι	r—t	LO	lO	I
I		I	I	I	m
r-		O	CM	OO	rM
ν*	O	LO	LO

+> ο ti Γα) ίί; Ph Pf \ O ■>-> 4·»

S «

υ CJ

< -Ii

	CO	r—ι	CO	rl	C-	U Il C-I	CJ
I—t OO U	ι—I CJ	t—I a LO U	1—( Ό U	LO	-.T	U	OuC (
C	C	C	=	C		ι J	:=
T	ιΛ	O		-C	IO	,_,
					ir.

030041/0636

BAD

Tabelle I. Ports. R₁ R ο

R-N-CH-C R„

R,

co CD CD

co co

5Γ

y [CH,, Κ /

R-

R-

R, F(⁰C)

Ümkristallisierungs· Lösungsmittel

H , Η

Cl
H

H 208-210 Äthanol (1)

H 260-265 Aceton O)

zers.

55 ( Q

56 ι/ Ο

H CH

(CH₃)₂CH C₄H₉

115

mmHg)

H 185

(4.10"^ mmHg)

Aceton-Pentan

Tabelle I. Forte.

R₁ R₂ O

R-N-CH-C^ \

*N

N^c

⁵⁷

_»

O O> OJ Oi

⁶⁰

CH-(CH₂)₃

F(⁰C)

Umkristallisierungs-Lösungsmittel

H 209-211 lthanol (1)

H 152

(2.10"^ inmHg)

H 290-292(_Zers.) Methanol (1)

H 258-26o(zers.) Methanol-Aceton (1)

61 HC₈H₁₇

^{62 nC}8^H17

^nC8^H17

^nC8^H17

H 47

115-116 Äther (1)

70

(1) = HC1

(2) = H~S<

Tabelle I. Forts.

R-N-CH-C^

H H H

F(⁰C)

Umkristallisierungs-Lösungsmittel

HHH 92.5

H _ H H 138-139

HHH 154

HHH 228-230

H H H 75

H H H 46

H H H 60

H H H 53

Methanol

Methyläthylketon-MeOH (ι

AcOEt

Äthanol (1)
Hexan-AcOEt .
Pentan
Hexan
Pentan-Äthanol

co

Cn

(3)=Benzoat

-η-

--66--

Die pharmakologischen und biochemischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle II angegeben. In dieser Tabelle stimmen die Nummern der Spalte 1 mit den Nummern in der Spalte 1 der Tabelle I überein. Die in dieser Tabelle angegebenen Resultate sind auf folgende Weise zu interpretieren:

Es wurde die krampfhemmende Wirkung in Bezug auf tonische Krämpfe untersucht, die von Bicucullin ausgelöst werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen würden iuf oralem Wege in Dosen von 10 bis 100 mg/kg verabreicht, jeweils an fünf Mäuse und 3 Stunden vor der intravenösen Injektion von Bicucullin in einer Dosis von 0,6 mg/kg. Es wurde die Anzahl der vor tonischen Krämpfen und vor dem Tod geschützten Mäuse notiert. Die Resultate sind in Form einer Punktzahl wiedergegeben, welche die Gesamtzahl der Tiere wiedergibt, die durch Dosen von 10 und 100 mg/kg der Verbindungen geschützt wurden.

Die DLcn -Werte wurden nach der Methode von Lientfield und Wilcoxon (Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, 19*9) berechnet und in mg/kg ausgedrückt. Die Produkte wurden den Mäusen auf oralem Weg verabreicht.

Die Wirkung auf das Verbalten wurde unter Anwendung einer Methode untersucht, die von der Methode von S.Irvin (Gordon Res. Conf. on Medicinal Chem., 133, 1959) abgeleitet wurde. Die in einem 1%igen Traganthsohleim suspendierten Substanzen wurden auf oralem Weg mittels einer

030041/0636

Magensonde Gruppen von 5 männlichen Mäusen verabreicht (Stamm GDl, Charles River, nüchtern seit 18 Stunden). Wenn die verfügbare Menge der Substanz es erlaubt, betragen die Dosen 3000, 1000 und 300 mg/kg. Wenn die letztgenannte Dosis aktiv ist, wird die Wirkung der Substanz bei 100, 30, 10 und gegebenenfalls auch 3 mg/kg untersucht. Das Verhalten wird 2, 4-, 6 und 24 Stunden nach der Behandlung untersucht. Die Beobachtung wird verlängert, wenn zu dieser Zeit noch Symptome vorliegen. Die Sterblichkeit wird im Verlauf von 14 auf die Behandlung folgenden Tagen registriert. Keines der geprüften Produkte hat bei den Mäusen ein anormales Verhalten ausgelöst. Es ist insbesondere zu erwähnen, daß die Produkte frei von einer sedativen Wirkung sind.

030041/0636

010599

TABELLE II - Biologische Resultate

	Bi cuculIiu	DL5O '"8^8	21J	Bi cucul1 in	I1J') u
1	4	2220	30	4	5 70
CNI	4	780	31	4	1650
3	7	1925	32	6	• jOOO
4	4	>3000	33	5	2880
5	2	>3000	34	6	-:jooo
6	6	>3000	35	5	■-> SdOO
7	2		3o	3
8	1	>3000	3/	7
9	5	1425	38	3
10	1	>3000	39	3
11	2	1950	40
12	5	2800	41	4
13	2	>3000	42	4
14	6	2600	45	b
15			40	3
16	5	> 1000	4/	5
17	2	>3000	48	8
18	2	>1000	4'J	6
19	2	3000	50	7
20	1	>1000	51	6
21	3	640	52	b
22	5	640	5'i	7
23	7	>1000	54	4
24	5	650	55	4
25	5	3660	5 ο	f.
26	3	1950	57	4
27	4	8(,0		5
28	5	4Tj

030041/0636 BAD

Die erfindungsgemäßen Substanzen haben die Eigenschaft, durch Bicucullin erzeugte Krämpfe bei Mäusen zu verhindern. Diese Wirkung zeigt an, daß diese Substanzen eine antiepileptische Wirkung haben, indem sie wahrscheinlich auf das System GABA wirken. Tatsächlich ist das Bicucullin ein spezifischer Antagonist des GABA. Übrigens wurde die Wirkung der Produkte auf die Aktivität des die Synthese von GABA bewirkenden Enzyms, nämlich auf das Glutamat Decarboxylase (GAD), untersucht. Die Aktivität des GAD wurde in homogenisiertem Battenhirn nach der von L.Parker beschriebenen Methode bestimmt (Methods in Enzymology, Ed. S. Fleischer, 1974, Vol. XXXII, Teil V, Seite 779).

Die geprüften Produkte wurden in einer endgültigen Konzen-

—titration von 10 M. zugegeben. Die erfindungsgemäßen Produkte haben sich bei diesem Test allgemein als wirksam erwiesen. Die Produkte Nr. 3» 8, 17 und 33 sind in dieser Hinsicht besonders bemerkenswert. Allgemein erhöhen die erfindungsgemäßen Produkte die Aktivität von GAD ohne die Aktivität von GABA Transaminase (GABA-T), das Katabolismus-Enzym des GABA, zu beeinflussen, was einer Erhöhung des GABA-Gehaltes in Höhe der GABAergischen Neuronen zur Folge hat.

Von den erfindungsgemäßen Substanzen wurde insbesondere 2-n-Pentylaminoacetamid sowie dessen Chlorhydrat besonders untersucht. Die Resultate sind teilweise in der Tabelle III wiedergegeben. Diese Produkte verhindern bei Mäusen von Bicucullin hervorgerufene Krämpfe.

030041/0636

Die DEcq -Werte betragen 11,2 bzw. 5,74· mg/kg bei oraler Verabreichung. Das Chlorhydrat wurde auch intravenös verabreicht. In diesem Fall ist der DE^-Wert 2,19 Dieser Wert ist nicht signifikativ kleiner als der ₀ Wert bei oraler Verabreichung, was anzeigt, daß eine gute Resorption im Darm stattfindet. Die Tabelle III gibt auch den therapeutischen Index (Dl^/DE™) wieder. Für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist dieser therapeutische Index höher als derjenige von Valporat, Diphenylhydantoin und Phenobarbital.

030041/0636

-Xl-

TABELLE III

Durch Bicucullin (0,6 mg/kg i.v.) bei Mäusen

verursachte Krämpfe

Behandlung 3 Stunden vor der Verabreichung von

Bicucullin

Behandlung

2-n-Pentylamino-

acetamid 1925 11,2 172

Chlorhydrat von 2-n-Pentylaminoacetamid 2240

Na-Valproat 1250 Na-Diphenylhydantoin 320

Na-Phenobarbital 185

5,74	390
89,1	14
2,63	122
2,11	88

0300 41/0636

-ti-

Wie das Valproat ist auch 2-n-Pentylaminoacetamid unwirksam bei Strichnin-iCrämpfen. Seine krampfhemmende Wirkung scheint daher nicht medullar, sondern zentral zu sein.

Andererseits scheinen 2-n-Pentylaminoacetamid und sein Chlorhydrat spezifisch auf die GABA-Rezeptoren zu wirken. Diese Annahme isb durch die folgenden Resultate begründet:

1. Beine Wirkung als Gegenmittel zu Bicucullin-Krampfen kann durch eine Erhöhung der Bicucullin-Dosis überwunden werden,

2. das 2-n-Pentylaminoacetamid hemmt Leptazol-Krämpfe bei der Maus nur schwach,

3· das Chlorhydrat von 2-n-Pentylaminoacetamid hat keine Wirkung auf Picrotoxin-Krämpfe.

Tatsächlich wirkt das Leptazol nicht auf die GABA-Üezeptoren und das Picrotoxin wirkt auf eine mit den GABA-Rezeptoren verknüpfte Stelle, jedoch nicht direkt auf diese Rezeptoren. Weiterhin tritt das 2~n-Pentylaminoacetamid in Konkurrenz zu Bicucullin, bei dem es sich um einen spezifischen A ntagonist zum GABA handelt. Die Einwirkung der Chlorhydrats von 2-n-Pentylaminoacetamid auf das GABA-System wird auch durch die Tatsache bestätigt, daß dieses Produkt, ivc-nn es in einer Dosis von 200 mg/kg Ratten oral verabreicht wird, die Aktivität von GAD um 26 % erhöht, ohne diejenige von GABA-T zu modifizieren. Der Anteil von GABA in der schwarzen Substanz, die reich an GABAergischen Endungen ist, ist 2, 3 und 4- Stunden nach der Behandlung um 28, bzw. 55 und 38 % erhöht.

030041/0636

-tt-

Das 2-n-Heptylaminoacetamid besitzt die Eigenschaft, Mäuse gegen einen Tod durch KCN zu schützen. Diese Eigenschaft läßt sich wahrscheinlich durch eine Wirkung auf den Energiestoffwechsel im Hirn während der Anoxie erklären. Diese Wirkung auf den Energiestoffwechsel des Hirns wurde für das Chlorhydrat von 2-n-Pentylaminoacetamid in einer Versuchsreihe bezüglich der zerebralen Anoxie bestätigt, die bei Ratten durch Dekapitation hervorgerufen wurde. Es wurde auf diese Weise gezeigt, daß das Produkt während der ersten Sekunden der Anoxie die Ansammlung von Lactat im Hirn verhindert.

Andererseits erhöht das 2-n-Pentylaminoacetamid die Wirkung von 1-Tryptophan bei Mäusen, was eine Entlastung des zentralen serotoninergischen Systems und demnach das Vorliegen psychotroper Eigenschaften anzeigt, insbesondere antidepressiver Eigenschaften.

Übrigens wurde das 2-n-Octylaminoacetamid bei Mäusen (50 mg/kg i.p.) in einem passiven Ausweichversuch untersucht, wo es das Abklingen des Verhaltens verzögert hat. Dieses Produkt und wahrscheinlich auch andere Verbindungen nach der Erfindung verbessern demnach das Erinnerungsvermögen.

Manche cer erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Aggregation der Plättchen im menschlichen Blutplasma. Die Messung der Hemmung der Plattchenaggregation erfolgte nach der Turbulenz-Methode von G.V. R. Born und M.J. Cross (J.Physiol 168, I78, 1973). Ein an Plättchen reiches Plasma

030041/0636

-is

wurde 3 Minuten vor der Zugabe des die Aggregation auslösenden Wirkstoffes, Trombofax, geimpft. Die Hemmung der maximalen Aggregation wurde mittelo eines Agregometers "Upchurch" gemessen. Bei diesem Versuch haben sich die Verbindungen 1, 11, 14 und 18 als aktiv erwiesen.

Wie bereits dargelegt, wirken 2-n-Pentylaminoacetamid und sein Chlorhydrat auf das GABAergische System, indem es die Transmission von GABA begünstigt, wie es die Gegenwirkung zum Bucucullin zeigt. Diese Wirkung kann auf einer Aktivierung von GAD beruhen. Diese Produkte sind daher besonders angezeigt für die Behandlung der Epilepsie und von Dyskinesen, wie die Parkinson'sehe Krankheit, ein Syndrom, das wahrscheinlich auf einer Insuffizienz des GABA-Systems beruht. Die Aktivität auf den Energiestoffwechsel des Hirns und die Anoxie gestattet ebenfalls, eine Verwendung des Produktes bei ischämischen Hirnerkrankungen in Betracht zu ziehen. Endlich gestattet es die Wirkung von 2-n-Octylaminoacetamid in dem Gedächtnistest und die Wirkung von 2-n-Pentylaminoacetamid auf das serotoninergische System als zusätzliche Indikationen für die erfindungsgemäßen Verbindungen Gedächtnisschwächen und gewisse psychiatrische Erkrankungen, wie Depressionen, vo r ζ u s chi agen.

Die neuen Verbindungen nach der Erfindung können in Tagesdosen von 10 mg bis 2 g verabreicht werden, wobei die Einzel· dosis zwischen 10 und 300 mg liegen kann. Im Hinblick auf

030041/0636

- -Ψτ-

die sehr geringe Toxicität der erfindungsgemäßen Produkte können die genannten Dosen ohne Gefahr erhöht werden.

Die erfindungsgemäßen Produkte können in verschiedenen galenischen Formen verwendet werden. Die nachstehend angegebenen Beispiele sind nicht beschränkend und betreffen galenische Zubereitungen, die ein mit dem Buchstaben A bezeichnetes, aktives Produkt enthalten. Dieses Produkt wird von einer der folgenden Verbindungen gebildet:

2-n-Pentylaminoacetamid 2-n-Octylaminoacetamid

Methylester der 6-(Dicarboxamidomethyl)aminohexansäure

2-n-Decylamino ac etamid

Methylester der 8-(Dicarboxamidomethyl)aminooctansäure

2-n-Hexylaminoacetamid 2-(2-Phenyläthyl)aminoacetamid 2-n-0ctadecen-9-ylaminoacetamid 2-(N-Garboxamidomethyl-N-n-hexyl)aminoacetamid 2-(1,1-Dimethylpropyl-2-yl)amino ac et amid

Äthylester der N-n-Hexyl-N-carboxamidomethylcarbamidsäure

2-n-Pentylaminobutyramid 2-(3-Phenylpropyl)aminoacetamid 2-Octen-7-ylaminoacetamid 8-Garboxamidomethylaminooctansäure 2-(4-Phenylbutyl)aminoacetamid

IT-n-Butyl-2- £N-acetyl-N-(4-phenoxybutyl)J aminoisovaleramid.

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Komprime 11 en

A 300 ing

Stärke Sta-fix 1500 "180 mg

Calciumphosphat 100 mg

Aerosi1 5 mg

Magnesiumatearat 15 mg

A 100 mg

Maisstärke 100 mg

Lactose 80 mg

Aerosil 5 mg

Talkum 5 mg

Magnesiumstearat 10 mg

Geleekapseln

A . 50 mg

Lactose 110 mg

Maisstärke 20 mg

Gelatine 8 mg

Magnesiumstearat 12 mg

A 200 mg

Polyvinylpyrrolidon 10 mg

Maisstärke 100 mg

Cutina HE 10 mg

In,jektionslösung I.M« oder I.V.

A 100 mg

Natriumchlorid 20 mg

Natriumacetat 6 mg

destilliertes Wasser ad 5 ml

030041/0636

30Ί0599

Injektionslösung; (I.M.)

Benzylbenzoat Injektionsöl

Sirup

Ammoniumglycyrhiζinat Weinsäure Mipasept Saccharose Aroma Wasser ad

Lösung

Sorbitol Glycerin Anisessenz Prοpylenglycο1 Entmineralisiertes Wasser

Suppositoryen

Halbsynthetisches Glycerin ad

200 mg	ε
ι ε	ε
	8
5 ml	ε
5 ε	ε
0,5	ml
0,5
0,1
70
0,1
100

2	g
50	g
10	g
0,1	ε
10	ε
100	mg
250	mg
5	ε

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Claims (3)

1. Patentansprüche Derivate von Glycinamid der allgemeinen Formel

   H eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 "bis 18 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 oder 18 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 4 bis 10 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Acylgruppe mit 4 bis 18 C-Atomen, oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 C-Atomen, die durch eine Phenoxy-, Hydroxyl-, Acetoxy- oder Carboxylgruppe, durch eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, durch eine Carbonyl-, Carboxaldehyd-, Acetal- oder Cetalgruppe, durch eine oder mehrere Phenylgruppen oder durch eine oder mehrere durch ein Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom substituierte Phenylgruppen substituiert ist, bedeutet,

   IL Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, P, 9 oder 10 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Acylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Benzoylgruppe, eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1, 2, 3, 4·, 5, 6, oder 8 C-Atomen oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet,

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   ηη

   R^ Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2 oder 3 C-Atomen oder eine Phenylgruppe bedeutet,

   R-, Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3, 4-, 5> 6, 7 oder 8 C-Atomen oder eine gegebenenfalls durch ein Halogen wie Chlor, Fluor oder Brom substituierte Phenylgruppe bedeutet, und

   Β;, Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3» 4-, 51 6, 7 oder 8 C-Atomen bedeutet ,

   sowie die mit nichttoxischen, pharmazeutisch brauchbaren Säuren gebildeten Salze dieser Derivate.
2. 2. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen iOrmel (I)

   R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5» 6, 7, 8, 9» 10, 11 oder 12 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 bis 10 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 4 bis 6 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Acylgruppe mit 4 bis 12 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3» 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, die durch eine oder mehrere Phenylgruppen, eine oder mehrere durch ein Chlor-, Fluor- oder Brom-Atom substituierte Phenylgruppen, durch eine Phenoxy-,

   030041/0636

   Hydroxyl-, Acetoxy- oder Carboxylgruppe, durch eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 G-Atomen, durch eine Carbonyl-, Carboxaldehyd-, Acetal- oder Cetalgruppe substituiert ist, bedeutet.

   5. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I)

   R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5, 6» 7, 8 oder 9 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 bis 8 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Acylgruppe mit 4 bis 8 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3, 4-, 5, 6, 7» 8, 9 oder 10 C-Atomen, die durch ein oder mehrere Phenylgruppen, durch ein oder mehrere, durch ein Fluor-, Chlor- oder Brom-Atom substituierte Phenylgruppen, durch eine Phenoxy-, Hydroxyl-, Acetoxy- oder Carboxylgruppe, durch eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4- C-Atomen, durch eine Carbonyl-, Carboxaldehyd-, Acetal- oder Cetal-Gruppe substituiert ist, bedeutet.

   4·. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen i'ormel (I)

   R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5» 6» 7 oder 8 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, die durch eine oder mehrere Phenylgruppen, durch eine oder mehrere, durch

   030041/0636

   ein Chlor-, Fluor- oder Brom-Atom substituierte Phenyl gruppen, durch eine Phenoxy-, Hydroxyl-, Acetoxy- oder Carboxylgruppe, durch eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, durch eine Carbonyl-, Carboxaldehyd-, Acetal- oder Cetalgruppe substituiert ist, bedeutet.

   5· Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I)

   E eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 oder 18 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 bis 18 C-Atomen oder eine Alkylgruppe mit 2, 3, 4-, 5, 6, 7» 8, 9.oder 10 C-Atomen, die durch eine oder mehrere Phenylgruppen, durch eine oder mehrere, durch ein Chlor-, Fluor- oder Brom-Atom substituierte Phenylgruppen, durch eine Phenoxy-, Hydroxyl-, Acetoxy- oder Carboxylgruppe, durch eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4- C-Atomen, durch eine Carbonyl-, Carboxaldehyd-, Acetal- oder Cetalgruppe substituiert ist, bedeutet.

   6. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I)

   E eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5, 6, 8 oder 9 C-Atomen bedeutet.

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   --82--

   7· Derivate nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I)

   S^, bis R₁, Wasserstoff bedeuten.

   8. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I)

   fi eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis C-Atomen bedeutet, die durch eine Phenylgruppe substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls durch ein Fluor-, Brom- oder Chlor-Atom substituiert ist.

   9. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I)

   H eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2 oder 4- bis 10 C-Atomen bedeutet, die durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen substituiert ist.

   10. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe bedeutet, die durch ein oder mehrere Fhenylgruppen, ein oder mehrere, durch ein Chlor- oder Fluor-Atom substituierte Phenylgruppen oder durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen substituiert ist.

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   11. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I)

   R^ eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1, 2, 3 oder 4- C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Acylgruppe mit 1 bis 4- C-Atomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1, 2, 3 oder 4· C-Atomen oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet.

   12. Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I)

   ^2 eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen bedeutet.

   13· Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I)

   fi, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4- C-Atomen bedeutet.

   14-. Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

   es sich um eine der folgenden Verbindungen handelt: 2-n-Pentylaminoacetamid
   2-n-Octylaminoacetamid

   Methylester der 6-(Dicarboxamidomethyl) aminohexansäure

   2-n-Decylaminoacetamid

   Methylester der 8-(Dicarboxamidomethyl) aminooctansäure

   2-n-Hexylaminoac etamid
   2-(2-Phenyläthyl)aminoacetamid iP-n-Octadecen-g-ylaminoac etamid 2-(N-Carboaxamidomethyl-N,n hexyl)aminoacetamid 2-(i,1-Dimethylpropyn-2-yl)aminoacetamid

   Äthylester der N-n-Hexyl-N-carboxamidomethylcarbamidsäure

   2-n-Pentylaminobutyramid 2-(3-Phenylpropyl)aminoacetamid ^-Octen-y-ylaminoacetamid 8-Carboxamidomethylaminooctansäure 2-C4—Phenylbutyl)aminoacetamid

   N-n-Bubyl-2-{N-acetyl-N-(4—phenoxybutyl/Jaminoisovaleramid.

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   15· Verfahren zur Herstellung von Derivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß ein tertiäres Amin der Formel

   R
   ^ N-CH-Z ,

   R₁ R₂

   in der E bis R^ die oben angegebene Bedeutung haben und Z für eine Gruppe steht, die in eine Amidogruppe umwandelbar ist, wie z.B. für eine Carboxyl- oder Nitrilgruppe,für eine Estergruppe

   , in der E₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Phenylgruppe, die derart substituiert ist, daß sie den Ester bezüglich des Angriffes eines nucleophilen Agen aktiviert, bedeutet;, für eine Amidingruppe vom Typ

   für eine Anhydridgruppe, für ein Säurehalogenid

   in dem X ein Halogen, wie Chlor oder Brom bedeutet, oder für einen Vorläufer einer Carboxylgruppe, wie eine Trichlormethyl- oder Oxazolingruppe,

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   in das Derivat nach der allgemeinen Formel (I) umgewandelt wird.

   16. Verfahren zur Herstellung von Derivaten nach einem der Ansprüche 1 "bis 14-, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Sydnonimin einer katalytischen Hydrierung nach dam. folgenden Schema unterwirft

   NC

   \ c /*z V Eat ο R₃

   O N^ > RWH-CH - C - N )

   4 2 ₍ 4

   in dem R und Rg "bis R^ die oben angegebene Bedeutung haben und W^ für ein Anion steht, wie z.B. für das Halogenid-, Sulfat-, Nitrat- oder Phosphation oder für ein von einer organischen Gruppe abgeleitetes Anion, wie z.B. eine Acetatgruppe.

   17. Verfahren zur Herstellung von Derivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß ein Aldehyd RpGHO, ein Isonitril R₅N=C und ein Amin RR^NH in Gegenwart einer Garbonsäure zu einem Derivat nach der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden.

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   18. Verfahren zur Herstellung von Derivaten nach einum der Anspräche 1 bis 14·, in denen Rp Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein sekundäres Amin RR^HH mit Glyoxal nach folgendem Schema umsetzt:

   oo R ο

   NHRR₁ + H-C-C-H > N-CH._}-C ' R._}

   19· Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusammen mit pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen und gegebenenfalls weiteren therapeutischen Wirkstoffen wenigstens ein Derivat der allgemeinen Formel (I) oder eines von dessen Salzen enthält.

   20. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Dragees, Kompi'imetten, Gelatinekapseln, Tabletten, Granulaten, Kapseln, Lösungen, Sirups, Emulsionen oder Suspensionen vorliegt, die in der galenischen Pharmazie klassische Zusätze oder Trägerstoffe enthalten.

   21. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens ein Derivat nach der allgemeinen Formel (I) in Lösung enthält, insbesondere in sterilem Wasser oder in einem öl, wie z.B. Erdnußöl oder A'thyloleat.

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   10599

   22. Verfahren zur Anwendung von Derivaten nach, einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie oral in täglichen Dosen von 10 bis 2000 mg und parenteral in täglichen Dosen von 10 bis 200 mg verabreicht werden.

   2.
3. 3. Verfahren zur Verwendung von Derivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Derivate nach der allgemeinen Eormel (I) zur Behandlung verschiedener Formen von Epilepsie, von Dyskinesen, wie der Parkinson'sehen Krankheit, von psychischen Störungen, wie Depressionen^und von Gedächtnisstörungen eingesetzt wird.

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