DE1518298A1

DE1518298A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Sulfamide

Info

Publication number: DE1518298A1
Application number: DE19651518298
Authority: DE
Inventors: Houlihan Dr William J
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1964-01-22
Filing date: 1965-01-19
Publication date: 1969-07-24
Also published as: GB1087602A; GB1087934A; CH456574A; LU47821A1; BR6566384D0; US3320314A; LU47834A1; US3351584A; BE658587A; BE658586A; MC509A1; BR6566383D0; NL6500481A; OA01502A; OA01501A; MC508A1; DE1240846B; NL6500542A; CH456572A

Description

PATENTANWÄLTE

dr. W. Schalk · dipl.-ing. P. Wirth · dipl.-ing. G. Dannenberg DR. V. SCHMIED'KOWARZIK · DR. P. WE I N HOLD

6 FRANKFURT AM MAIN '^ I 0 Z Ci O

OH. ESCHENHEIMER STR. Ϊ9 CaSe 60 — 6012

SANDOZ A.G. Basel / SCHWEIZ

Verfahren zur Herstellung neuer Sulfamide

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen B'ormel I, worin R, - IU gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff oder Chlor stehen, wobei mindestens einer der Substituenten R, - Rj- Chlor bedeuten muss und R,- Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 M Kohlenstoffatomen bedeutet.

Erfindungsgemäss kann man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I gelangen, indem man ein Benzylamin der allgemeinen Formel II, worin R, - R₁. obige Bedeutung haben und Ri für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht oder ein Benzylamin der allgemeinen Formel Ha, worin R₁ - R_ obige Bedeutung haben, mit SuIfamid umsetzt.

Ausserdem können Verbindungen der' allgemeinen Formel Ia, worin R₁ - Ri obige Bedeutung haben, durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Sulfurylchlorid und anschliessende Umsetzung der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R - Ri obige Bedeutung haben, mit Ammoniak erhalten werden.

Die Reaktion sekundärer Benzylamine der allgemeinen Formel II mit SuIfamid geschieht zweckmässigerweise in Gegenwart eines tert. Amins als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 50 und 250°, vorzugsweise zwischen 55 und 125°, z.B. unter Rückfluss bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktion kann unter Rühren durchgeführt werden, doch ist dies nloht unbedingt notwendig.

Als tert. Amine können erfindungsgemäss aliphatische, aromatische, araliphatisch^ oder gemischt aliphatisch-

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aromatische Amine verwendet werden sowie auch stickstoffhaltige basische Heterocyclen wie z.B. N-nied. Alkyl-· pyrrole, Pyridine, Chinoline etc.

Die Reaktion primärer Benzylamine der allgemeinen Formel Ha mit Sulfamid kann zweckmässigerweise in wässrigem Aethancl am Rückfluss durchgeführt werden.

Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Sulfurylchlorid und die der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Ammoniak wird nach in der organischen Chemie für diese Reä&ionen allgemein bekannten Methoden durchgeführt, die Reaktion mit Ammoniak zweckmässigerweise bei Temperatur unter 0°.

Die nach einem der erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können anschliessend auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden, z.B. durch Destillation, k Uoikristallisation und/odsr Chromatograph!3.

Insofern, als die Ausgangsproöultta der allgemeinen For.-nsln II und Ha nau sind- bilden die Verfahren zu ihrer Herstellung ebenfalls einen Teil der vorlia.^snden Erfindung.

Zu dei Verbindungen der allgemeinen Formel II kann man gelangen, indem man entweder ein Gemisch bestehend aus einem Benzaldehyd der allgemeinen Formel IV, worin R, obige Bedeutung haben., einem primären Alkylamin

der allgemeinen Formel VII, worin R.l obige Bedeutung hat und einem niedrigen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise Isopropylalkchol,katalytisch hydriert oder ein Bensoe ■

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säurechlorid der allgemeinen Formel V, worin R, - R,- obige Bedeutung haben, mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel VII in einem inerten Löstingsmittel umsetzt und das dabei entstandene N-Alkyl-Benzamid anschliessend mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Eine weitere Methode besteht darin, dass man ein entsprechend substituiertes Benzylbromid der allgemeinen Formel VI, worin R, - R_ obige Bedeutung haben, mit einem primären Alkylamin der allgemeinen Formel VII umsetzt.

Verbindungen der allgemeinen Formel Ha können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit Hexamethylentetramin umsetzt und das Reaktionsprodukt anschliessend mit Hilfe von wässriger Salzsäure zersetzt.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I entfalten eine charakteristische dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem mit sehr geringen oder überhaupt keinen direkten peripheralen Effekten. Ausserdem wirken sie krampflösend und narkosepotenzierend und unterdrücken spinale Reflexe. Andererseits üben die Verbindungen der allgemeinen Formel I im therapeutisch verwendeten Dosenbereich keine anästhetischen, primär-anaigetischen oder diuretischen Wirkungen aus. Sie sind weder Reserpin-, Serotonin-, noch Histamin- oder Bradykinin-Antagonisten und potenzieren auch nicht die Wirkung von Dopa.

Aufgrund dieser spezifischen Wirkungsqualitäten stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I daher wertvolle Heilmittel dar, die zur ge-

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zielten Therapie verwendet werden können^ vor allem als Sedativa, Tranquilizer , zur Narkosepotenzierung,, Krampflösung und zur Bekämpfung von Angstzuständen. Besonders wertvoll ist in dieser Hinsicht das N-Methyl-N-2,4-dichlor-benzyl-sulfamid, das ausserdem noch entzündungshemmend wirkt.

Diese Verbindung zeichnet sich auch durch eine

k vergleichsweise sehr geringe Toxizität aus (IAr₀ oral bei der Maus = Il8o mg/kg).

Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen v/erden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B. für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk,

Stearinsäure usw. für Sirupe : Rohrzucker-, Invertzucker-,

Glueöselösungen u.a. P für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin,

pflanzliche OeIe und dergl. für Suppositorien : Natürliche oder gehärtete

OeIe und Wachse u.a. mehr.

Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittier, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.

N-Methyl-N-2,4-dichlor-benzyl-sulfamid-Tabletten enthalten neben je 10 mg Magne siums tearat und zv/i sehen 150 bis 250 mg Lactose ja 5, 10, 25, 50 oder 100 mg des Wirkstoffes. Die mittlere tägliche Dosis soll zwischen 50 und 300 mg betragen. 909830/1473

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5Γ

In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.

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-CH₂-N-SO₂NH₂

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Ia

II

Ha

^R4 ^c

III

830/U73 IV

6O-6OI2

^Rl

Z¹ ο

Cl

¹S

R.

yv

VI

R₆'-NH,

VII

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Beispiel It N-Methyl-N-2,4-d.iehlorbenzyl suifamid

a) N-Methyl-g^-dichlcr-benzylamin

In einen Schuttelautcelaven werden 53 S (0,3 Mol) 2,4-Dichlorbenzaldehyd, 150 g Isopropanol, 25 g aktiviertes Raney-Nickel und eine Lösung von 12,4 g (0,4 Mol) Methylamin in 125 ecm Isopropanol gegeben. Der Autoclav wird mit Stickstoff ausgespült, anschliessend verschlossen und mit Wasserstoff bis zu einem Druck von 34 Atmosphären gefüllt. " Nach einstündigem Schütteln bei 50° ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Celit filtriert.Aufarbeitung des Filtrats: Nach dein Entfernen des Lösungsmittels in einem Rotationsverdampfer viird der Rückstand bei 1 mm Druck destilliert. Die zwischen 77° und 80° übergehende Fraktion enthält das N-Methyl-^^-dichlorbenzylamin.

^b) N^ethyl-N^g, 4-dichlorbenzjrlsulfemid

19 g (0,1 Mol) N-MethyI-2,4-dichiorbenzylamin und 9>5 8 (0,1 Mol) Suifamid werden in 100 ecm Pyridin gelöst und die Lösung unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nachdem keine Gas- W entwicklung mehr festzustellen ist, wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer im Vakuum entfernt und der zähflüssige Rückstand aus Methaiiol-Wasser umkristallisiert. Das dabei erhaltene N-Methyl-N-2,4-dichlorbenzylsulfamid hat einen Smp. von 113° bis 115° C.

Beispiel 2: H-Methyl-N-o-chlorbenzylsulfamid 12,5 g (0,08 Mol) N-Methyl-o-chlorbenzylamin,

und 5,8 g (0,06 Mol) Suifamid werden in 100 ecm Pyridin gelöst. Die Lösung wird unter Rühren am Rückfluss so lange • erhitzt, bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum am Rotations-

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verdampfer entfernt und der zähflüssige Rückstand aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Das dabei erhaltene N-Methyl-N-o-chlorbenzylsulfaniid hat einen Smp. von 112°- 113° c.

Beispiel Jg N-Methyl--N~3j^-flichlorbenzylsulfainid 15 g (0,03 Mol) N-Methyl^^-dichlorbenzylamin [Sdp. I3I-132°/!9 ¹^]* hergestellt nach dem im Beispiel 1 a) beschriebenen Verfahren, und 7,5 g (0,08 Mol) SuIfamid werden in 100 ecm Pyridin gelöst. Die Lösung wird unter Rühren am Rückfluss so lange erhitzt, bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum am Rotationsverdampfer entfernt und der zähflüssige Rückstand aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Das dabei erhaltene N-Methyl-N-3,ⁱl-dichlorbenzylsulfamid hat einen Smp. von 92° bis 93⁰ C.

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Beispiel 4: N--2,3 , 6-Trichlorbenzylsulfamid

a) 2,3i6~TrichJLorbenzyl-bromid

In einem Kolben, versehen mit einem Rührer, einem Tropftrichter und einem Rückflusskühler, werden 19*4 g (0,1 Mol) 2,2,6-Trichiortoluol unter Rühren auf 120° erhitzt. Anschliessend wird tropfenweise 8,5 g (0,105 Mol) Brom mit genügender Geschwindigkeit, um eine starke Brom-Wasserstoff-Entwicklung zu bewirken, hinzugefügt. Nach beendeter Umsetzung wird abgekühlt und das erhaltene rohe 2,3,6-Trichlorbenzylbromid in 120 Teilen Chloroform gelöst.

b) 2,^,6-Trichlorbenzylamin

Eine Lösung von 27*3 g (0,ⁿ öl) rohem 2,j5.»6~Trichlorbenzylbromid in 120 ecm Chloroform v:ird im Eisbad gekühlt und anschliessend mit einer gesättigten Chloroformlösung von 15*4 g (0,11 Mol) Hexamethylentetramin versetzt und das ganze 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene kristalline Salz wird abfiltriert und das Piltrat weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das noch ausgefallene Salz wird abfiltriert und mit dem vorher erhaltenen vereinigt. Dieses Salz, das aus rohem 2,3,6-Trichlorbenzyl-hexamethylentetramin-bromid besteht, wird zu 55 ecm 6-Xi Salzsäure hinzugefügt und das ganze einer Wasserdampfdestillation ausgesetzt. Der Kolbenrückstand wird mit

una

50 #iger Natronlauge alkalisch gemacht/ dreimal mit Diäthyläther ausgeschüttelt. Der Aether wird über Natriumsulfat getrocknet; anschliessend abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Dabei geht das 2,3,6-Trichlorbenzylarain bei 96-98° C und 0,7 - 0,8 mm über.

c)_ÄN-2_ij5,6-Trichlorbenzylsulfamid

4,2 g (0,02 Mol) 2,3,6-Trichlorbenzylamin, J>,Q g (0,04 Mol) Sulfamid und 80 ecm Wasser werden zusammen unter Rühren

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BAD

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Ai

am Rückfluss erhitzt. Arischliessend wird tropfenweise bis zum Entstehen einer klaren Lösung Aethylalkohol zugesetzt. Es wird danach noch während 10 Stunden gerührt und erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur filtriert man das ausgefallene kristalline Produkt ab, kristallisiert es aus Aethanol um und erhält so das N-2,j5,6-Trichlcrbexizylsulfaffiid vom Smp. 117° bis 119° C.

Beispiel s: :r-2,4-Dichlorbe.-izylsulfamid 8,8 g (0,05 Mol) 2,4-Dichlorbenzylamin,

4,8 g SuIfa-

ffiid und .150 ecm Wasser werden zusammen unter Rühren am EilekIIi2Süi,^;r::^:r erhitzt. Anschliessend wird bis sum Entste hen einer κλεύ- i;isij~_;? Methylalkohol zugesetzt, flach 10-sfeilnüxsem Zvhitzüu uate.; Rühren an Rückfluss wir-·! auf ■Raum temperatur aoitc^ühlt U2iö £-.i-3 a^sgefalleiie kristalline Produkt abfiliiriert. Nach IMaistalj.^ S^r^p mu Metha^^ol-i/aiice:¹ erhält: man das N-2,4-Dichlorbenzyisulf^aiu 7o>:.-. few, 12Q-c.

Beispiel 6: N-2 , 3,4,5,6-Pentachiorbenzvlgulfamid 1,53 g (0,006 McI) 2,3,4,5,o-?entachlorbenzylimin,/das nach dem in Beispiel 4 a) und b) beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, 1,15 g (0,012 Mol) SuIfamid und 25 ecm Wasser werden zusammen uncer Rühren am Rückflussküliler erhitzt. Anschliessend :rird bis zum Entstehen einer klaren Lösung Aethylalkohol zugetropft. Nach 10-stündigem Erhitzen unter Rühren am Rüclif luss vrird auf Raumtemperatur abgekühlt und das ausgefallene kristalline Produkt abfiitriert. Nach Umkristallisieren aus Methanol-lJasser erhält man das N-2,3,4, 5»5~Pentachlorbenzylsulfamid vom Smp. 204 bis 206°C.

Beispiel 7: N-2,4,5-Trjjhlorb.enzylsulfamid 9,4 g (0,G4£ Mol) 2,4,5-Trichiorbenzyrämin7/daB nach^üem in Beispiel 4 a) und b) beschriebenen Verfahren hergestellt

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wurde, 9,6 g (0,1 Mol) Sulfamid und I30 ecm Wasser werden zusammen unter Rühren am Rückflusskühler erhitzt. Anschliessend wird bis zum Entstehen einer klaren Lösung Aethylalkohol zugetropft. Nach 10-stündigem Erhitzen unter Rühren am Rückfluss wird auf Raumtemperatur abgekühlt.und das ausgefallene kristalline Produkt abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser erhält man das N-2,4,5-Trichlorbenzylsulfamid vom Srap. I5I⁰ - 152° C.

Beispiel 3·. N-2-Chlorbenzylsulfamid 14,1 g (0,1 Mol) 2-Chlorbenzylamin,

9*6 g (0,1 Mol) Sulfamid und JOO ecm Wasser werden zusammen unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird bis zum Entstehen einer klaren Lösung Aethylalkohol zugefcropft. Nach 10-stündigem Erhitzen unter Rühren am Rückfluss wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das ausgefallene kristalline Produkt abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Methanol und Wasser erhält man das N-2-Chlorbenzylsulfamid vom Smp. 95 - 96°.

BeiSOiel Qt N-3 * 4-Dichlorbenzylsulfamid 11,0 g (0,062 Mol) 3,4-Dichlorbenzylamin,

9*6 g (0,1 Mol) Sulfamid und 150 ecm Wasser werden zusammen unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird bis zum Entstehen einer klaren Lösung Aethyialkohol zugetropft. Nach 10-stündigem Erhitzen unter Rühren am Rückfluss wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das ausgefallene kristalline Produkt abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Aethanol erhält man das N-3,4-Dichlorbenzylsulf- amid vom Smp. 106-107° C.

Beispiel 10: N-Meth?/l-N-2,3j6-trichlorbenzylsulfamid a) N-Methyi-N-2,3i6-trichlorbenzylamin

40,9 S (0,15 Mol) rohes' 2,3,6-Trichlorbenzylbromid, erhal-

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ten nach dem in Beispiel 4 a) beschriebenen Verfahren, wird in 50 ecm Chloroform aufgelöst, die so erhaltene Lösung zu einer gesättigten Lösung von 1β g (0,5 Mol) Methylamin in Chloroform zugefügt und das ganze während 4 Stden am Rückfluss erhitzt. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur während einer Nacht wird das ausgefallene kristalline Methylamin-hydrobromid abfiltriert, das Filtrat auf einem Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Dabei geht das N~methyl- 2,3,6-trichlorbenzylarain bei 97° und 0,07 mm über. Die Verbindung hat einen Smp.

von 51-53° C.

N-Methyl-N-2,3,β-trichlorbenzylsulfamid

benzylamin und 7,2 g (0,075 Mol) SuIfamid in 100 ecm Pyridin wird unter Rühren am Rückfluss erhitzt, bis keine Gasentwicklung mehr festzustellen ist.

Das Lösungsmittel wird anschliessend am Rotationsverdampfer im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Methanol-VJasser umkristallisiert. Dabei erhalt man das N-Methyl-N-2,3*6-trichlorbenzylsulfamid vom Smp. 123,5 - 131° C.

Beispiel Il: N-Methyl-N-4-chlorbenzylsulfamid 12,5 g (0,08 Mol) N■-Methyl-p-chlorbenzylamin,

5,8 g (0,0ό Mol)

Sulfamid und 100 ecm Pyridin, vrerden zusammen unter Rühren am Rückflusskühler solange erhitzt, bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist.

Das Lösungsmittel wird anschliessend im Vakuum am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand aus Methanol-v.^Tasser umkristallisiert. Das erhaltene N-Methyl-N-4-chlorbenzylsulfamid hat einen Smp. von 132 - 133° C.

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Beispiel 12? N-Methyi-N-2,6-dichlorbenzylsulfamid

Die im Titel genannte Verbindung wird analog dem Verfahren von Beispiel 10 b) aus N-Methyl-2,6-dichlorbenzylamin und Sulfamid hergestellt. Smp: 148-148,5°. Das N-Methyl-2,6-dichlorbenzylarain erhält man analog dem Verfahren des Beispiels 10 a) durch Umsetzung von 2,6-Dichlorbenzylbromid mit Methylamin.

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Claims

Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, - R,- gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff oder Chlor stehen, wobei mindestens einer der Substituenten R₁ - Rp. Chlor bedeuten muss und Rg Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2ο Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R - R_ gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff oder Chlor stehen, wobei mindestens einer der Substituenten R, - R_ Chlor bedeuten

1 5 muss und Ri für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht.

3· Verbindungen der allgemeinen Formel Ha, worin R₁ - R_c gleich ™ oder verschieden sind und je für Wasserstoff oder Chlor stehen, wobei mindestens einer der Substituenten R, - R,- Chlor bedeuten

4_β N-Methyl-N-2_i4-dichlo:benzylsulfamid.

5. N-Methyl-N-o-chlorbenzyltmlfamid.

6· N-Methyl-N-3,4-dichlorbenzylsulfamid.

7· N-2,3,6-Trichlorbenzylsulfamid.

8. N-2,4-Dichlorbenzylsulfamid.

9. N-2-Chlorbenzylsulfamid.

10. N-3,4-Dichlorbenzylsulfamid.

11. N-Methyl-N-2,3,6-trichlorbenzylsulfaraid.

12. N-Methyl-N-4-chlorbenzylsulfamid.

13. N-2,4,5-Trichlorbenzylsulfamid.

14. N-2,3,4,5,6-Pentachlorbenzylsulfamid.

15. N-Methyl-N-2,6-di chlorbenzylsulfamid.

16. N-Methyl-2,4-dichlorbenzylamin.

17. N-Methyl-2,3,6-trichlorbenzylamin.

18. 2,3*6-Trichlorbenzylamin.

19. N-Methyl-2,6-dichlorbenzylamin. 909830/14 7 3

20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R - R₁- gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff oder Chlor stehen, wobei mindestens einer der Substituenten R, - R_c Chlor bedeuten muss und R,- Wasser-

Ip ο

stoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzylarain der allgemeinen Formel II, worin R, - R,- obige Bedeutung haben und Rl für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, oder ein Benzylamin der allgemeinen Formel Ha, worin R - R₅ obige Bedeutung haben, mit SuIfamid umsetzt.

21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R₁ - R,- gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff oder Chlor stehen, wobei mindestens einer der Substituenten R. - R₁. Chlor bedeuten muss und Rl für eine Alkyl-

1 3 ο

gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R₁ - Rg obige Bedeutung haben, mit Sulfurylchlorid und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R₁ - Rg obige Bedeutung haben, mit Ammoniak umsetzt.

22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R, - R₅ gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff oder Chlor stehen, wobei mindestens einer der Substituenten R₁-R₅ Chlor bedeuten muss und Ri für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder

a) eine Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R₁ - R₅ obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines primären Alkyl- amins der allgemeinen Formel VII, worin Rg obige Bedeutung hat und eines niedrigen aliphatischen Alkohols katalytisch hydriert oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V, worin ^₁-Rc obige Bedeutung haben, mit einem primären Alkylamin der allgemeinen Formel VII umsetzt und das entstandene N-Alkyl-Benzamid anschliessend mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid reduziert oder 909830/U73

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c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin R₁ - Rpobige Bedeutung haben, mit einem primären Alkylamin der allgemeinen Formel VII umsetzt.

23· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ha, worin R₁ - R^ gleich oder verschieden sind und je für Wasserstoff oder Chlor stehen, wobei mindestens einer der Substituenten R₁ - R,- Chlor bedeuten muss, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin R₁ - R₁. obige Bedeutung haben, mit Hexamethylentetramin umsetzt und den so erhaltenen Hexamethylentetramin-Komplex mit Hilfe von wässriger Salzsäure zersetzt.

24· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit Sulfamid in Gegenwart eines tert. Amins ausgeführt wird.

25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ha mit Sulfamid in wässrigem Aethanol ausgeführt wird.

26. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Methyl-N-2,4-dichlorbenzylsulfamid durch Umsetzung von N-Methyl-2,4-dichlorbenzylamin mit Sulfamid erhält.

27· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Methyl-N-o-chlorbenzylsulfamid durch Umsetzung von N-Methyl-ochlorbenzylamin mit Sulfamid erhält.

28. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Methyl-N-3,4-dichlorbenzylsulfamid durch Umsetzung von N-Methyl-3,4-dichlorbenzylamin mit Sulfamid erhält.

29, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-2,3,6-Trichlorbenzylsulfaraid durch Umsetzung von 2,3*6-Trlchlorbenzylamin mit Sulfamid erhält. 909830/1473

30. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-2,4-Dichlorbenzylsulfamid durch Umsetzung von 2,4-Dichlorbenzylamin mit SuIfamid erhält·

31. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-2-Chlorbenzylsulfainid durch Umsetzung von 2-Chlorbenzylamin
mit SuIfamid erhält.

32. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-3*^-Diehlorbenzylsulfamid durch Umsetzung von 3*^-Dichlorbenzylamin mit SuIfamid erhält.

33· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Methyl-N-2,3i6-trichlorbenzylsulfamid durch Umsetzung von
N-Methyl-2,3,6-trichlorbenzylamin mit SuIfamid erhält.

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Methyl-N-4-chlorbenzylsulfamid durch Umsetzung von N-Methyl-pchlorbenzylarain mit SuIfamid erhält.

35· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-2,4,5-Trichlorbenzylsulfamid durch Umsetzung von 2,4,5-Trichlorbenzylamin mit SuIfamid erhält.

36. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-2,3>4,5,6-Pentachlorbenzylsulfamid durch Umsetzung von 2,3,4,5,6 Pentaehlorbenzylamin mit SuIfamid erhält.

37. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Methyl-N-2,6-dichlorbenzylsulfamid durch Umsetzung von N-Methyl-2,6-dichlorbenzylamin mit SuIfamid erhält.

38. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Methyl-2,4-dichlorbenzylamin durch katalytische Hydrierung von 2,4-Dichlorbenzaldehyd und Methylamin in.Gegenwart eines inerten Lösungsmittels erhält.

^ 39· Verfahren nach Anspruch 3# dadurch gekennzeichnet, dass man

·> N-Methyl-2,3,6-trichlorbenzylamin durch Umsetzung von 2,3,6-Tri-

co chlorbenzylbromid mit Methylamin erhält.

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40. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekemiseichtet, dass man 2*3i6-Trichlorbenzylamin durch Umsetzung von 2,3,6-™r:f.ühlorbenzylbromid mit Hexamethylentetramin und Zersetzung dss dabei erhaltenen SiSi^-Trichlorbenzyl-hexamethylentetramin-bromiäs Kit Salzsäure erhält,

41· Heilmittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Der Patentanwalt:

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