AT392271B

AT392271B - Verfahren zum herstellen von neuen glycinamidderivaten, deren additionssalzen und deren optischen isomeren

Info

Publication number: AT392271B
Application number: AT275184A
Authority: AT
Original assignee: Continental Pharma
Priority date: 1979-03-22
Filing date: 1984-08-28
Publication date: 1991-02-25
Also published as: ATA275184A

Description

AT 392 271 B

Gewisse Glycinamide sind bereits in chemischen Reaktionen bekannt, wie beispielsweise die Verbindungen mit den Formeln C2H5NHCH2CONH2) iC3H7NHCH2CONH2, C^jHpNHCHjCONH^ Cydo-C6HnNHCH2CX)NH2, C7H15NHCH2CONH2, C6H5NHCH2CONH2, C6H5CH2NHCH2CONH2> pClC6H4CH2NHCH2CONH2.

Andere Glycinamide sind aus der DE-OS 2 511 311 als Fungicide bekannt.

Von wiederum anderen Glycinamiden ist bekannt, daß sie gewisse pharmazeutische Eigenschaften besitzen, wie beispielsweise die Verbindung C2H50-C0-(CH2)3NH-CH2-C0NH2 und die in der BE-PS 636 245 beschriebenen Verbindungen.

Der Erfindung liegt im wesentlichen die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 2-Aminoacetamid anzugeben, die bei der Herstellung von Medikamenten von besonderem Interesse sind und hervorragende spasmolytische Wirkung ohne Sedationswirkung besitzen und zur Behandlung verschiedener Formen von Epilepsie, von Dyskinesen, wie der Parkinson'schen Krankheit, von psychischen Störungen, wie Depressionen, und von Gedächtnisstörungen eingesetzt werden können.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel

R R ;n - CH - conh2 I Ro .(I) in der R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 11 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 bis 18 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 4 bis 10 C-Atomen, eine lineare Alkanoylgruppe mit 5 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 C-Atomen, die durch eine Phenoxy-, Hydroxyl-, Acetoxy- oder Carboxylgruppe, durch eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, durch eine Carbonyl-, Aldehyd-, Acetal- oder Ketalgruppe, durch zumindest eine Phenylgruppe oder durch zumindest eine durch ein Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, substituierte Phenylgruppe substituiert ist, bedeutet,

Rj Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Benzoylgruppe, eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet, R2 Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl Rj als auch R2 Wasserstoff bedeuten, R keine Hydroxyäthylgruppe, Heptylgruppe, 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe, Äthoxycarbonylpropylgruppe, Benzylgruppe oder p-Halogenbenzylgruppe sein kann. Zu den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zählen auch deren mit nicht toxischen, pharmazeutischen brauchbaren Säuren gebildeten Additionssalze und deren optischen Isomere.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

R R

N- CH - Z 1

,(ID

Ro worin R, Rj und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und Z eine Carboxygruppe, eine Estergruppe -COOR3 mit der Bedeutung einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder einer Phenylgruppe, die derart substituiert ist, daß sie den Ester bezüglich des Angriffes eines nucleophilen Agens aktiviert, für R3, eine

Säurehalogenidgruppe -C

X mit der Bedeutung eines Halogens wie Chlor oder Brom für X odereine

Carbonsäureanhydridgruppe darstellt, mit Ammoniak umgesetzt wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Wasserstoff für Rj in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der übrigen Bedeutungen von R j übergeführt und/oder gewünschtenfalls eine -2-

AT 392 271 B erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz umgewandelt oder ein erhaltenes Salz der allgemeinen Formel (I) in ein anderes Salz oder in die Base übergeführt und/oder ein erhaltenes Gemisch von optischen Isomeren in die einzelnen optischen Isomeren aufgespalten wird.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 11 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 bis 18 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 4 bis 6 C-Atomen, eine lineare Alkanoylgruppe mit 5 C-Atomen, oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, die durch zumindest eine Phenylgruppe oder durch zumindest eine durch ein Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom substituierte Phenylgruppe, durch eine Phenoxy-, Hydroxyl-, Acetoxy- oder Carboxylgruppe, durch eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch eine Carbonyl- oder Carboxaldehydgruppe substituiert ist, bedeutet, Rj Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Benzoylgruppe, eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet und Rj Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte

Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl Rj als auch R2

Wasserstoff bedeuten, R keine Hydroxyäthylgruppe, Heptylgruppe, 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe, Äthoxycarbonylpropylgruppe, Benzylgruppe oder p-Halogenbenzylgruppe sein kann.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 9 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 bis 10 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 4 bis 6 C-Atomen, eine lineare Alkanoylgruppe mit 5 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, die durch zumindest eine Phenylgruppe, zumindest eine durch ein Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom substituierte Phenylgruppe, durch eine Acetoxy- oder Carboxylgruppe, durch eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch eine Carboxaldehydgruppe substituiert ist, bedeutet, R j

Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Carboxamidomethylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet und R2 Wasserstoff, eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl Rj als auch R2 Wasserstoff bedeuten, R keine

Heptylgruppe, 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe, Äthoxycarbonylpropylgruppe, Benzylgruppe oder p-Halogenbenzylgruppe sein kann.

Eine spezielle Klasse der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind jene der allgemeinen Formel (I), worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 9 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 bis 8 C-Atomen, eine lineare Alkanoylgruppe mit 5 C-Atomen, oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, die durch eine Phenyl-, Acetoxy- oder Carboxylgruppe, durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen oder eine Carboxaldehydgruppe substituiert ist, bedeutet, R j Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet und R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl R j als auch R2 Wasserstoff bedeuten, R keine Heptylgruppe, 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe, Äthoxycarbonylpropylgruppe oder Benzylgruppe sein kann.

Eine andere bevorzugte Klasse von erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I), sind jene, worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 8 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 bis 8 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 5 bis 8 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, die durch eine Phenylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen oder eine Carboxaldehydgruppe substituiert ist, bedeutet, Rj Wasserstoff, eine Benzoylgruppe oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet und R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl R j als auch R2 Wasserstoff bedeuten, R keine Heptylgruppe, 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe, Äthoxycarbonylpropylgruppe oder Benzylgruppe sein kann.

Von besonderem Vorteil sind erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 7 C-Atomen, die durch eine Carboxylgruppe oder eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist, bedeutet, Rj Wasserstoff oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet und R2 Wasserstoff, eine Methylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl Rj als auch R2 Wasserstoff bedeuten, R keine Heptylgruppe, 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe oder Äthoxycarbonylpropylgruppe sein kann.

Von ganz besonderem Interesse sind die Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I), in der R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, die durch eine gegebenenfalls durch ein Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom substituierte Phenylgruppe substituiert ist, bedeutet, Rj Wasserstoff bedeutet und R2 Wasserstoff, eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet. -3-

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Von ganz besonderem Interesse sind die Verbindungen der Formel (I), in der R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 9 C-Atomen bedeutet, Rj Wasserstoff, eine Carboxamidomethylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet und Rj Wasserstoff, eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl R^ als auch R2 Wasserstoff bedeuten, R keine Heptylgruppe oder 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe, sein kann.

Eine bevorzugte Unterklasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen, in denen R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 9 C-Atomen bedeutet und R.j und R2 für Wasserstoff stehen, wobei, falls sowohl R^ als auch R2 Wasserstoff bedeuten, R keine Heptylgruppe oder 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe sein kann.

Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Form ihrer Säureadditionssalze vorliegen, kann man sie mittels der üblichen Verfahren in ihre freien Basen oder in Salze anderer Säuren umsetzen.

Die am häufigsten verwendeten Salze sind die Säureadditionssalze, insbesondere die Additionssalze mit nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salzen, die mit geeigneten anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder mit geeigneten organischen Säuren wie den aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, eine Dialkylessigsäure, wie Dipropylessigsäure, Propionsäure, Bemsteinsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Pantothensäure, Toluolsulfonsäure, Sulfanilsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, Stearinsäure, Alginsäure, ß-Hydroxypropionsäure, ß-Hydroxybuttersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Galaktarinsäure und Galakturonsäure gebildet werden. Salze lassen sich ebenfalls von natürlichen oder künstlichen Aminosäuren wie Lysin, Glycin, Arginin, Ornithin, Asparagin, Glutamin, Alanin, Valin, Threonin, Serin, Leucin oder Cystein ableiten.

Beispiele für erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen sind: 2-(n-Pentylamino)-acetamid, 2-(n-Octylamino)-acetamid,

Methylester der 6-[(Dicarboxamidomethyl)-amino]-hexansäure, 2-(n-Decylamino)-acetamid,

Methylester der 8-[(Dicarboxamidomethyl)-amino]-octansäure, 2-(n-Hexylamino)-acetamid, 2-[(2-Phenyläthyl)-amino]-acetamid, 2-(n-Octadecen-9-yl-amino)-acetamid, 2-[(N-Carboxamidomethyl-N,n-hexyl)-amino]-acetamid, 2-[(l,l-Dimethyl-propin-2-yl)-amino-]acetamid, Äthylester der N-n-Hexyl-N-carboxamidomethyl-carbaminsäure, 2-(n-Pentylamino)-butyramid, 2-[(3-Phenylpropyl)-amino]-acetamid, 2-(Octen-7-yl-amino)-acetamid, 8-Carboxamidomethylamino-octansäure, 2-[(4-Phenylbutyl)-amino]acetamid,

Methylester von 5-[(Carboxamidomethyl)-amino]-hexansäure bzw. 2-[(N-Benzoyl-N-n-hexyl)-amino]-acetamid.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können ein oder mehrere Asymmetriezentren aufweisen. Verbindungen mit Asymmetriezentren können in Form optischer Antipoden oder in Form von Mischungen vorliegen, die racemisch sein können. Ihre Trennung in Enantiomere kann durch die Bildung von diastereoisomeren Salzen erfolgen. Für erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen, die zwei Asymmetriezentren aufweisen, kann man zwei Racemate mit Erythro- bzw. Threokonfiguration erhalten. Diese beiden Racemate können durch klassische Verfahren getrennt werden, beispielsweise durch die Bildung von diastereoisomeren Salzen mittels optisch aktiver Säuren wie Weinsäure, Diacetylweinsäure, Tartranilsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluylweinsäure, und Trennung der diastereoisomeren Mischung durch Kristallisieren, Destillieren oder Chromatographien mit anschließender Freisetzung der optisch aktiven Basen aus den Salzen.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können demnach in Form von Mischungen verwendet werden, die mehrere Diastereoisomere in beliebigem Verhältnis enthalten, in Form von Mischungen, die enantiomere Paare im gleichen Verhältnis (racemische Mischung) oder beliebigen Verhältnis enthalten, sowie auch in Form von optisch reinen Verbindungen.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können zur Behandlung verschiedener Formen der Epilepsie, zur Behandlung von Dyskinesen, wie die Parkinson'sche Krankheit, und bei Gedächtnisstörungen verwendet -4-

AT 392 271 B werden. Darüberhinaus kann die Verwendung gewisser Produkte nach der Erfindung zur Behandlung von psychischen Störungen, wie Depressionen, in Betracht gezogen werden.

Zumindest eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) und/oder deren Salze in Verbindung mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthaltende pharmazeutische Zubereitungen können in einer Form vorliegen, die sie zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung geeignet machen. So können beispielsweise die Zubereitungen für die orale Verabreichung flüssig oder fest sein und sich in Form von Komprimetten, Dragees, umhüllten Komprimetten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Sirups oder Suspensionen präsentieren. Die trockenen Zubereitungen für orale Verabreichung enthalten Zusätze und Trägerstoffe, wie sie in der galenischen Pharmazeutik allgemein üblich sind, neutrale Verdünnungsmittel, Desintegrations-, Binde- und Schmiermittel, wie beispielsweise Lactose, Stärke, Talkum, Gelatine, Stearinsäure, Cellulose und deren Derivate, Kieselsäure, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Calciumphosphat, Calciumcarbonat usw.

Solche Zubereitungen können in solcher Weise ausgeführt werden, daß ihr Zerfall verzögert und dadurch die Wirkungsdauer des enthaltenen Wirkstoffes verlängert wird. Wässerige Suspensionen, Emulsionen und ölige Lösungen werden unter Zusatz von Süßstoffen, wie Dextrose oder Glycerin, Geschmacksstoffen, wie z. B. Vanille, hergestellt und können außerdem Eindickungs-, Netz- und Konservierungsmittel enthalten. Ölige Emulsionen und Lösungen werden unter Verwendung eines pflanzlichen oder tierischen Öles hergestellt und können Emulgatoren, Aromastoffe, Dispergentien, Süßstoffe und Antioxidantien enthalten. Für die parenterale Verabreichung wird als Trägerstoff steriles Wasser, eine wäßrige Lösung von Polyvinylpyrrolidinon, Erdnußöl, Äthyloleat usw. verwendet. Die injizierbaren wässerigen oder öligen Lösungen können Verdickungsmittel, Netzmittel, Dispergentien und Geliermittel enthalten.

Die erfindungsgemäße Aminolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) erfolgt in klassischer Weise entweder in Wasser oder in einem neutralen organischen Lösungsmittel. Als Beispiele für brauchbare Lösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan oder Petroläther und Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chloroform genannt werden. Die Gegenwart einer starken Base kann unerläßlich sein. Die vorstehend genannte Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.

Eine Carbonsäure (II) kann mit Ammoniak zu einem Salz umgesetzt werden, dessen Pyrolyse ebenso wie die Einwirkung eines Dehydratationsmittels, z. B. P2O5, zur Bildung des Amids (I) führt. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Carbonsäure in ein Säurehalogenid umzusetzen, das anschließend durch die Einwirkung von Ammoniak in das Amid verwandelt wird. Die Umwandlung der Säure in das Säurehalogenid erfolgt häufig ohne Lösungsmittel unter Verwendung von Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid. Die entsprechenden Bromide können ebenfalls verwendet werden. Um zu gewährleisten, daß die Reaktion vollständig abläuft, ist es häufig nützlich, die Reaktionsmischung auf eine Temperatur zwischen 50 und 150 °C zu erwärmen. Wenn es zweckmäßig ist, bei der Reaktion ein Lösungsmittel zu verwenden, handelt es sich um ein neutrales organisches Lösungsmittel. Beispiele hierfür sind Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Petroläther und Äther wie Diäthyläther.

Die Umsetzung zwischen dem Säurehalogenid und Ammoniak erfolgt unter Kühlung der Reaktionsmischung auf eine Temperatur zwischen 0 und -50 °C sowie unter Einführen des Ammoniaks im IJberschuß (mindestens 2 Moläquivalente) oder mindestens 1 Moläquivalent Ammoniak und 1 Moläquivalent einer tertiären organischen Base wie beispielsweise Triäthylamin. In klassischer Weise wird das Säurechlorid dem Ammoniak hinzugefügt, der sich in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem der oben angegebenen, oder auch in Wasser in Lösung befindet. Eine weitere Art des Vorgehens besteht darin, eine Carbonsäure und Ammoniak in Gegenwart eines Kupplers umzusetzen, wie er beispielsweise bei der Peptidsynthese verwendet wird. Es gibt tatsächlich eine Vielzahl solcher Kuppler, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, N-Äthyl-N', 3-dimethylaminopropyl-carbodiimid, die Phosphine, die Phosphite, sowie die Tetrachloride von Silizium und Titan.

Verbindungen der Formel (II) mit einer anderen Bedeutung als Wasserstoff für Rj können aus Verbindungen der Formel (II) mit der Bedeutung von Wasserstoff für Rj nach dem Reaktionsschema

RjX R

worin R, Rj, Rj und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, jedoch in diesem Fall Rj nicht Wasserstoff sein kann, und X eine durch eine nucleophile Reaktion leicht ablösbare Gruppe, beispielsweise ein Halogen wie -5-

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Chlor, Brom oder Jod oder eine Tosyl-, Mesyl- oder Acyloxygruppe darstellt, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform oder Dichlormethan, in einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol oder in einem gesättigten oder aromatischen Kohlenwasserstoff wie Petroläther, Benzol oder Toluol stattfinden. Die Umsetzung findet entweder bei Umgebungstemperatur oder bei einer Temperatur zwischen 0 °C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels statt. Vorteilhaft kann die Reaktion in Gegenwart einer organischen Base wie beispielsweise Triäthylamin, Pyridin oder N-Dimethylanilin oder in Gegenwart von anorganischen Basen wie den Hydroxyden, Carbonaten und Bicarbonaten der Alkali- oder Erdalkalimetalle sowie fein pulverisiertem Kalk durchgeführt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (Π) können nach dem Reaktionsschema

R. N - Η + X - CH - Z I Ro

Rn ;n - ch - z, i Ro worin R, Rj, R2 und X und Z - mit gewisser Einschränkung - die oben angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden.

Wenn bei der gewünschten Verbindung (I) R eine Alkylgruppe darstellt und die Gruppe durch Acylierung des Amins eingeführt wurde, muß das gebildete Amid zum Amin reduziert werden. Es sind zahlreiche Verfahren zum Ausführen einer solchen Reduktion beschrieben worden. Als Beispiele seien erwähnt die Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel oder von Kupferchromit in inerten Lösungsmitteln, z. B. in niedrigen Alkoholen wie Methanol oder Äthanol oder auch in Essigsäure, sowie die Reduktion mittels Lithium- und Aluminiumhydrid in Äthem wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Es versteht sich, daß bei der Wahl der Reduktionsbedingungen zu beachten ist, daß die Gruppe Z unverändert bleibt.

Eine weitere Methode zum Herstellen einer Verbindung (II) verläuft nach dem Reaktionsschema o R.

Base 2CH2Z > r2chz V N-OAIk (IV) (V) R\ (VI) ;n - ch - z,

Ri i Ro (Π) worin R, R j und R2 und - mit gewisser Einschränkung - Z die obige Bedeutung besitzen und 'Alk' eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, welches auch dann anwendbar ist, wenn Rj für Wasserstoff steht.

Hiebei wird zunächst die Verbindung der Formel (IV) mittels einer starken Base in einem neutralen organischen Lösungsmittel zu einem Anion der Formel (V) umgesetzt. Bei der verwendeten Base kann es sich um ein Alkoholat wie das Kalium-t-Butylat, um ein Metallamid wie Natrium- oder Lithiumamid oder auch um eine komplexe Base handeln, die allgemein "Caubere'sche" Base genannt wird und bei der es sich um eine Mischung . von Metallamiden und Älkoholaten handelt. Das organische Lösungsmittel ist ein aromatischer oder aliphatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Petroläther. Die Reaktionstemperatur kann je nach Reaktionsfähigkeit der Verbindung (VII) zwischen -20 °C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegen.

Das Anion der Formel (V) wird dann mit einem O-alkylierten Derivat des Hydroxylamins der Formel (VI) zur Verbindung der Formel (II) umgesetzt, wobei in einem neutralen organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -20 °C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gearbeitet wird.

Beim Arbeiten nach dem Reaktionsschema ,Z H-4 . Z Reduktion rnh2 + o = c; -> R - N = C'

Rn \

Rn (VII) (vm) -> RNH - CH - Z , I r2(Π) -6-

AT 392 271B worin R, R2 und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, wird das Amin mit dem Carbonylderival der Formel (VII) in üblicher Weise in einem neutralen und vorzugsweise nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol, vorzugsweise in Anwesenheit einer anorganischen oder einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure kondensiert, worauf das so erhaltene Imin in üblicher Weise zum Amin (II) reduziert wild.

Die Reduktion findet vorzugsweise in Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator wie Platin, Platinoxid oder Palladium auf Kohlenstoff, in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Äthylacetat oder Eisessig bei Normaldruck oder vorteilhafter bei erhöhtem Druck statt. Die Reduktion kann auch mittels eines Alkalimetallhydrids wie Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel wie Methanol oder mittels Aluminiumoder Lithiumhydrid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran stattfinden. Das Imin wird in solcher Weise reduziert, daß die Gruppe Z erhalten bleibt. Bei Wahl anderer Ausgangsstoffe kann die Verbindung der Formel (II) in analoger Weise entsprechend dem Reaktionsschema

R3 H+ % C-0 + H2N-CH-Z- -> \ 1 r4 r2 (IX) (X) R3 v V X = N - CH - Z I Ro (XI) :c-nh-ch-z, I

Reduktion

Rn (II) worin R2 und Z die oben angegebene Bedeutung haben, und R3 und R4 von solchen Gruppen gebildet werden, R3^ daß -CH- die Gruppe R ergibt. R4

Zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel (II) mit der Bedeutung der Carboxylgruppe (-COOH) für Z wird ein Kreatininderivat der Formel (XII) mit einem Aldehyd der Formel (XIII) umgesetzt und das so erhaltene Reaküonsprodukt der Formel (XIV) anschließend durch Reduküon und Hydrolyse in die Verbindung der Formel (II) umgewandelt, wobei entsprechend dem Reaktionsschema

Y\ N-R + RcCHOY N (XII) (XIII) /R5 0 cXCH* Y N\ H (XIV)

V

Reduktion

O CH2-R5 H

RNH-CH-COOH N-R

I, Y

N

H (II) (XV) -7-

X

AT 392 271 B worin R, R2 und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen und der Rest R5CH2 die Bedeutung von R2 besitzt, vorgegangen wird. Die Kondensation des Aldehyds der Formel (XIII) mit der heterozyklischen Verbindung der Formel (XII) erfolgt in einem neutralen organischen Lösungsmittel, beispielsweise in chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform oder Dichlormethan, in niederen Alkoholen wie Methanol oder Äthanol, in aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Petroläther oder in aliphatischen oder zyklischen Äthem oder auch in Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur kann in einem weiten Bereich gewählt werden, jedoch wird diese Umsetzung normalerweise bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und 100°C durchgeführt. Die Anwesenheit der Base ist für den Ablauf der Reaktion unerläßlich. Bei der Base kann es sich um eine anorganische Base, beispielsweise um Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, oder um eine organische Base wie Pyridin, Triäthylamin oder das Salz einer Carbonsäure wie Natriumacetat handeln. Die Reduktion der C-C-Doppelbindung in der Verbindung nach der Formel (XIV) erfolgt in üblicher Weise durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators, der zur Klasse der Übergangsmetalle, deren Oxiden oder deren Sulfaten gehört und auf einem neutralen Träger vorliegt. Als Katalysator können Raney-Nickel, Platin, Platinoxid oder auch Palladium auf Kohlenstoff genannt werden. Auch ist das Vorhandensein eines Lösungsmittels wünschenswert. Das Lösungsmittel kann ein niederer Alkohol wie Methanol und Äthanol oder Eisessig und ein einfacher Essigsäureester sein. Die Reduktion erfolgt bei Normaldruck oder bei Überdruck. Die Reduktion kann auch unter Anwendung von Hydriden wie Natriumborhydrid, vorteilhaft in Gegenwart von Lewis-Säure oder von Diboran in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Diglym, Tetrahydrofuran oder Dioxan erfolgen. Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (XV) erfolgt in wässerigem Milieu oder in einem neutralen organischen Lösungsmittel. Die Gegenwart von Säure ist für einen guten Ablauf dieser Reaktion unerläßlich. Es kann sich um eine Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder um eine organische Säure wie Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure handeln.

Durch Einsatz anderer heterozyklischer Ausgangsverbindungen kann man unter Anwendung der gleichen Reaktionsfolge und Verfahrensbedingungen ebenfalls zu Verbindungen der Formel (II) gelangen. So kann man beispielsweise von einem Hydantoin der Formel (XVI), einem Thiohydantoin der Formel (XVII), einem Dioxopiperazin der Formel (XVIII) oder einem 2-Thiono-5-oxo-thiazolidin der Formel (XIX) ,0

N-H

R-N

O (XVI) (XVII) (XVIII) (XIX) ausgehen.

Verbindungen der Formel (II) mit der Bedeutung der Carboxylgruppe (-COOH) für Z können entsprechend dem Reaktionsschema

O O

11 II R'SH RNH2 + R2C - C - H -> R - NH - CH - COOH , (XX) r2 (Π) -8-

AT 392 271 B worin R und R2 die obige Bedeutung besitzen und R' einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen

Phenylrest darstellt, hergestellt werden, wobei die Redox-aminierung des α-Carbonylaldehyds (XX) entweder in wässeriger Lösung oder in einem neutralen organischen Lösungsmittel wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform oder Dichlormethan, einem niedrigen Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder einem aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Toluol oder Petroläther, vorgenommen wird. Die Umsetzung erfolgt bei einer zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels liegenden Temperatur. Vorteilhaft wird ein Thiol (R’SH) in die Reaktionsmischung als Katalysator eingeführt. Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert.

Beispiel 1:

Herstellung von 2-rrN-Benzovl-N-n-hexvlVamino1-acetamid -c c6h13nh-ch2-c^ + NH0 V/C6H5c o I II > c6h13n-ch2-c-nh2

In einem dreihalsigen Kolben von 250 ml Inhalt, der mit einem Magnetrührer, einem Thermometer, einer Bromampulle und einem Kühler mit einem aufgesetzten Rohr mit Calciumchlorid versehen war, wurden 100 ml Chloroform, 6,23 g 2-(n-Hexylamino)-acetamid (0,04 mol) und 8 ml Triäthylamin (0,055 mol) vermischt. Zu dieser auf 10 °C abgekühlten Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 5,1 ml Benzoylchlorid (0,044 mol) in 10 ml Chloroform hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 20 h auf Rückfluß gehalten, anschließend abgekühlt und dreimal mit 1 η-HCl, einmal mit Wasser, zweimal mit 1 n-NaOH und wiederum zweimal mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über MgSC>4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Äther und Pentan und anschließend aus Cyclohexan umkristallisiert. Fp = 97 bis 98 °C

Analyse %C % H % N berechnet: 68,67 8,45 10,67 gefunden: 68,7 8,25 10,60

Beispiel 2 (entspricht Beispiel 20 der Tabelle II Herstellung von 2(n-Pentvlamino~)acetamid

Es wurden in einem Autoklaven 5,6 g (0,03 M) 2-(n-Pentylamino)essigsäureethylester und 0,113 M (1,92 g) Ammoniak in Gegenwart von 100 ml Ethanol 40 h auf 120 °C erhitzt. Das Lösungsmittel und der überschüssige Ammoniak wurden abgezogen und der Rückstand mit Pentan aufgenommen, bei tiefer Temperatur verfesügt und anschließend zweimal mit Ethanol umkristallisiert.

Das gebildete 2(n-Pentylamino)acetamid weist einen Schmelzpunkt von 151°C auf.

Auf analoge Weise, unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien wurden die in der folgenden Tabelle I angegebenen Verbindungen erhalten. -9-

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Tabelle! 5 Rj R2

I I R - N - CH - CONH2 10

Nr. R Rj R2 Fp (°C) Umkristallisierungs- Lösungsmittel 15 1 nC8H17 H H 79 Aceton/ 2 nC6H13 H H 62-63 Cyclohexan Cyclohexan 20 3 nC5H 11 H H 46 Cyclohexan 4 HO(CH2)6 H H 96-97 AcOEt 25 5 HO(CH2)6 -ch2c^ H 115 Isopropanol 30 6 0 II CH3OC-(CH2)5 nh2 -ch2-c H 116-117 Isopropanol 7 HO-(CH2)4- N% H H 81 EtOH (1) 35 8 0 II CH3OC-(CH2)5 H H 160 MeOH (1) 9 nC7H15 H H 69 Äther-Pentan 40 11 nCpHjcj H H 79 Cyclohexan 12 nC6H13 H H 152-153 Äthanol (2) 45 14 nC10H21 H H 87 Cyclohexan 15 0 II CH3OC-(CH2)7 H H 70-72 AcOEt 50 16 0 II C2H5-OC-(CH2)7 H H 139-140 EtOH (2) 55 17 CH3(CH2)7-CH=CH-(CH2)g H H 85-87 Aceton -10- 2 5

AT 392 271 B

Tabelle I. Forts. R1 R2

R - N - CH - CONH 10

Nr. R R1 R2 Fp (°C) Umkristallisierungs- Lösungsmittel 15 18 c7h15-ch 1 ch3 H H 58-59 Pentan 19 C8Hi7 c6h5-cC H 99 Cyclohexan 20 20 C5H11 H H 151 Äthanol (2) 25 21 (CH3)2CH(CH2)2CH 1 ch3 H H 50-51 Hexan 30 22 C5H11-CH 1 ch3 0 H H 52-53 Pentan 35 23 II CH3OC-(CH2)7 -CH0-C^ Z \ nh2 H 125 EtOH 24 (CH3)2CH(CH2)3-CH 1 ch3 H H 63 Pentan 40 25 nC6H13 C6H5’CC H 97-98 Cyclohexan 45 26 nC5Hll H H 115-125 Äther (3) 27 nC6H13 H H 207 MeOH-Äther (1) 50 28 c4h9-ch c2h5 H H 127-128 Äthanol-Äther (1) 29 nC6Hi3 H H 142-147 MeOH/Äther (4) 55 - 11 -

AT 392 271B

Tabelle I. Forts. 5 Rj R2

I I R - N - CH - CONH2 10 Nr. R R1 r2 Fp (°C) Umkristallisierungs- Lösungsmittel 15 30 nC8H17 (CH3)3C-C^ H 68-69 Pentan 31 nC5H 11 H H 205-207 MeOH (1) 20 32 nC5H 11 H H 104-105 Aceton (3) 33 nC5Hll H H 149-151 MeOH (4) 25 34 C6H5-(CH2)2 H H 90-91 Äther-Pentan 35 nC6H13 ch2c^ H 183 Äthanol (1) nh2 30 36 CH2=CH(CH2)5 H H 51 Äther 37 nC5Hll H ch3 71-72 Sublimation 35 ch3 38 1 HC=C-C- H H 75 Äther | ch3 40 39 nC10H21 H H 195-210 Äthanol (2) 40 nC6H13 (CH3)3C-C^ H 15 Pentan 45 41 nC5Hll H C6H5 100-101 Cyclohexan 50 42 nC6H13 C2H5-°-CC H 52-53 Pentan 43 nC5Hll H C2H5 58-59 Cyclohexan -12- 55

AT 392 271 B

Tabelle I. Forts.

R1 R2 I I R - N - CH - CONH2

Nr. R R1 R2 Fp (°C) Umkristallisierungs- Lösungsmittel 44 (ö) -<ch2>3 H H 215-218 MeOH (1) 45 CH2=CH-(CH2)6 H H 63 AcOEt/Pentan 46 HOOC(CH2)7 H H 144-145 Aceton/H20 (1) 47 <P) '<CH2>4 H H 208-210 Äthanol (1) 48 ( <0> )2CH-(CH2)2- H H 106 Aceton-Pentan 49 m) -o-(ch2)2 H H 209-211 Äthanol (1) 50 (C2H50)2CH-(CH2)3 H H 152 (0,027 mbar) 51 (Ö) -<CH2>2 H {öy 290-292 (Zers.) Methanol (1) 52 CI _ <o)·®2 H H 92,5 Methanol 53 (CH3)2CH-CH H H 138-139 Methyläthyl- I keton-MeOH (1) ch3 -13-

AT 392 271B

Tabelle I. Forts,

I I R - N - CH - CONH2

Nr. R R1 r2 Fp(°C) Umkristallisierungs- Lösungsmittel 54 ch3-(ch2)3-c=o H H 154 AcOEt 55 ci- <^cT) -(ch2)3 H H 228-230 Äthanol (1) 56 Cl- @ -(CH2)4 H H 75 Hexan-AcOEt 57 nC5Hll C02C2H5 H 46 Pentan 58 nC5Hll C02nC8H17 H 60 Hexan 59 \S) -<CH2>4 co2c2h5 H 53 Pentan-Äthanol (1) = HCl (2) = H2S04 (3) = Benzoat (4) = h3po4

Die pharmakologischen und biochemischen Wirkungen der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle II angegeben. In dieser Tabelle stimmen die Nummern der Spalte 1 mit den Nummern in der Spalte 1 der Tabelle I überein. Die in dieser Tabelle angegebenen Resultate sind auf folgende Weise zu interpretieren:

Es wurde die krampfhemmende Wirkung in Bezug auf tonische Krämpfe untersucht, die von Bicucullin aufgelöst werden. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen wurden auf oralem Wege in Dosen von 10 bis 100 mg/kg verabreicht, jeweils an fünf Mäuse und 3 h vor der intravenösen Injektion von Bicucullin in einer Dosis von 0,6 mg/kg. Es wurde die Anzahl der vor tonischen Krämpfen und vor dem Tod geschützten Mäuse notiert. Die Resultate sind in Form einer Punktzahl wiedergegeben, welche die Gesamtzahl der Tiere wiedergibt, die durch Dosen von 10 und 100 mg/kg der Verbindungen geschützt wurden.

Die LD^Q-Werte wurden nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, 1949) berechnet und in mg/kg ausgedrückt. Die Produkte wurden den Mäusen auf oralem Weg verabreicht.

Die Wirkung auf das Verhalten wurde unter Anwendung einer Methode untersucht, die von der Methode von S. Irvin (Gordon Res. Conf. on Medicinal Chem., 133, 1959) abgeleitet wurde. Die in einem l%igen Traganthschleim suspendierten Substanzen wurden auf oralem Weg mittels einer Magensonde Gruppen von 5 männlichen Mäusen verabreicht (Stamm CD1, Charles River, nüchtern seit 18 h). Wenn die verfügbare Menge der Substanzen es erlaubt, betragen die Dosen 3000,1000 und 300 mg/kg. Wenn die letztgenannte Dosis aktiv -14-

AT 392 271 B ist, wird die Wirkung der Substanz bei 100,30,10 und gegebenenfalls auch 3 mg/kg untersucht. Das Verhalten wird 2,4,6 und 24 h nach der Behandlung untersucht. Die Beobachtung wird verlängert, wenn zu dieser Zeit noch Symptome vorliegen. Die Sterblichkeit wird im Verlauf von 14 auf die Behandlung folgenden Tagen registriert. Keines der geprüften Produkte hat bei den Mäusen ein anormales Verhalten ausgelöst. Es ist insbesondere zu erwähnen, daß die Produkte frei von einer sedativen Wirkung sind.

Tabelle II - Biologische Resultate

Nr. Bicucullin LD50 mg/kg Nr. Bicucullin LD50 mg/kg 1 4 2220 2 4 780 28 4 1950 3 7 1925 29 6 1650 4 4 >3000 30 5 >3000 5 2 >3000 31 6 2880 6 6 >3000 32 5 >3000 7 2 33 3 >3000 8 1 > 3000 34 7 9 5 1425 35 11 2 1950 36 4 12 5 2800 37 4 14 . 6 2600 38 6 15 40 3 16 5 > 1000 41 5 17 2 > 3000 42 8 18 2 > 1000 43 6 19 2 3000 44 7 20 1 > 1000 45 6 21 3 640 46 6 22 5 640 47 7 23 7 > 1000 48 4 24 5 650 49 5 25 5 3660 26 3 1950 27 4 860

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen haben die Eigenschaft, durch Bicucullin erzeugte Krämpfe bei Mäusen zu verhindern. Diese Wirkung zeigt an, daß diese Substanzen eine antiepileptische Wirkung haben, indem sie wahrscheinlich auf das System GABA wirken. Tatsächlich ist das Bicucullin ein spezifischer Antagonist des GABA. Übrigens wurde die Wirkung der Produkte auf die Aktivität des die Synthese von GABA bewirkenden Enzyms, nämlich auf das Glutamat Decarboxylase (GAD), untersucht. Die Aktivität des GAD wurde in homogenisiertem Rattenhirn nach der von L. Parker beschriebenen Methode bestimmt (Methods in Enzymology, Ed. S. Fleischer, 1974, Vol. XXXII, Teil V, Seite 779). Die geprüften Produkte wurden in einer endgültigen Konzentration von 10'^ M. zugegeben. Die erfindungsgemäß herstellbaren Produkte haben sich bei diesem Test allgemein als wirksam erwiesen. Die Produkte Nr. 3, 8,17 und 31 sind in dieser Hinsicht besonders bemerkenswert Allgemein erhöhen die erfmdungsgemäß herstellbaren Verbindungen die Aktivität von GAD ohne die Aktivität von GABA Transaminase (GABA-T), das Katabolismus-Enzym des GABA, zu beeinflussen, was einer Erhöhung des GABA-Gehaltes in Höhe der GABAergischen Neuronen zur Folge hat.

Von den erfmdungsgemäß herstellbaren Stoffen wurde insbesondere 2-n-Pentylaminoacetamid sowie dessen Chlorhydrat besonders untersucht Die Resultate sind teilweise in der Tabelle III wiedergegeben. Diese Produkte verhindern bei Mäusen von Bicucullin hervorgerufene Krämpfe.

Die ED^Q-Werte betragen 11,2 bzw. 5,74 mg/kg bei oraler Verabreichung. Das Chlorhydrat wurde auch intravenös verabreicht In diesem Fall ist der ED^Q-Wert 2,19 mg/kg. Dieser Wert ist nicht signifikant kleiner als der ED^Q-Wert bei oraler Verabreichung, was anzeigt, daß eine gute Resorption im Darm stattfindet. Die -15-

AT 392 271 B

Tabelle III gibt auch den therapeutischen Index (LD^q/ED^q) wieder. Für die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen ist dieser therapeutische Index höher als derjenige von Diphenylhydantoin und Phenobarbital.

Tabelle ΙΠ

Durch Bicucullin (0,6 mg/kg i.v.) bei Mäusen verursachte Krämpfe Behandlung 3 h vor der Verabreichnung von Bicucullin

Behandlung LD50 ED50 LD50/ED50 2-n-Pentylamino acetamid 1925 11,2 172 Chlorhydrat von 2-n-Pentylaminoacetamid 2240 5,74 390 Na-2-Propylpentanoat 1250 89,1 14 Na-Diphenylhydantoin 320 2,63 122 Na-Phenobarbital 185 2,11 88

Wie das Na-2-Propylpentanoat ist auch 2-n-Pentylamino-acetamid unwirksam bei Strichnin-Krämpfen. Seine krampfhemmende Wirkung scheint daher nicht medullär, sondern zentral zu sein.

Anderseits scheinen 2-n-Pentylaminoacetamid und sein Chlorhydrat spezifisch auf die GABA-Rezeptoren zu wirken. Diese Annahme ist durch die folgenden Resultate begründet: 1. Seine Wirkung als Gegenmittel zu Bicucullin-Krämpfen kann durch eine Erhöhung der Bicucullin-Dosis überwunden werden, 2. das 2-n-Pentylaminoacetamid hemmt Leptazol-Krämpfe bei der Maus nur schwach, 3. das Chlorhydrat von 2-n-Pentylaminoacetamid hat keine Wirkung auf Picrotoxin-Krämpfe.

Tatsächlich wirkt das Leptazol nicht auf die GABA-Rezeptoren und das Picrotoxin wirkt auf eine mit den GABA-Rezeptoren verknüpfte Stelle, jedoch nicht direkt auf diese Rezeptoren. Weiterhin tritt das 2-n-Pentylaminoacetamid in Konkurrenz zu Bicucullin, bei dem es sich um einen spezifischen Antagonist zum GABA handelt. Die Einwirkung des Chlorhydrats von 2-n-Pentylaminoacetamid auf das GABA-System wird auch durch die Tatsache bestätigt, daß dieses Produkt, wenn es in einer Dosis von 200 mg/kg Ratten oral verabreicht wird, die Aktivität von GAD um 26 % erhöht, ohne diejenige von GABA-T zu modifizieren. Der Anteil von GABA in der schwarzen Substanz, die reich an GABAergischen Endungen ist, ist 2, 3 und 4 h nach der Behandlung um 28 bzw. 33 und 38 % erhöht.

Das 2-n-Heptylaminoacetamid besitzt die Eigenschaft, Mäuse gegen einen Tod durch KCN zu schützen. Diese Eigenschaft läßt sich wahrscheinlich durch eine Wirkung auf den Energiestoffwechsel im Hirn während der Anoxie erklären. Diese Wirkung auf den Energiestoffwechsel des Hims wurde für das Chlorhydrat von 2-n-Pentylaminoacetamid in einer Versuchsreihe bezüglich der zerebralen Anoxie bestätigt, die bei Ratten durch Dekapitation hervorgerufen wurde. Es wurde auf diese Weise gezeigt, daß das Produkt während der ersten Sekunden der Anoxie die Ansammlung von Lactat im Hirn verhindert.

Andererseits erhöht das 2-n-Pentylaminoacetamid die Wirkung von 1-Tryptophan bei Mäusen, was eine Entlastung des zentralen serotoninergischen Systems und demnach das Vorliegen psychotroper Eigenschaften anzeigt, insbesondere antidepressiver Eigenschaften. Übrigens wurde das 2-n-Octylaminoacetamid bei Mäusen (50 mg/kg i.p.) in einem passiven Ausweichversuch untersucht, wo es das Abklingen des Verhaltens verzögert hat. Dieses Produkt und wahrscheinlich auch andere erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen verbessern demnach das Erinnerungsvermögen.

Manche der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen hemmen die Aggregation der Plättchen im menschlichen Blutplasma. Die Messung der Hemmung der Plättchenaggregation erfolgte nach der Turbulenz-Methode von G.V. R.Bom und M.J. Cross (J. Physiol 168,178,1973). Ein an Plättchen reiches Plasma wurde 3 Minuten vor der Zugabe des die Aggregation auslösenden Wirkstoffes, Trombofax, geimpft. Die Hemmung der -16-

Claims

AT 392 271 B maximalen Aggregation wurde mittels eines Aggregometers "Upchurch" gemessen. Bei diesem Versuch haben sich die Verbindungen 1,11,14 und 18 als aktiv erwiesen. Wie bereits dargelegt, wirken 2-n-Pentylaminoacetamid und sein Chlorhydrat auf das GABAergische System, indem es die Transmission von GABA begünstigt, wie es die Gegenwirkung zum Bucucullin zeigt. Diese Wirkung kann auf einer Aktivierung von GAD beruhen. Diese Produkte sind daher besonders angezeigt für die Behandlung der Epilepsie und von Dyskinesen, wie die Parkinson'sche Krankheit, ein Syndrom, das wahrscheinlich auf einer Insuffizienz des GABA-Systems beruht. Die Aktivität auf den Energiestoffwechsel des Hirns und die Anoxie gestattet ebenfalls, eine Verwendung des Produkts bei ischämischen Himerkrankungen in Betracht zu ziehen. Endlich gestattet es die Wirkung von 2-n-Octylaminoacetamid in dem Gedächtnistest und die Wirkung von 2-n-Pentylaminoacetamid auf das serotoninergische System als zusätzliche Indikationen für die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen die Behandlung von Gedächtnisschwächen und von gewissen psychiatrischen Erkrankungen, wie Depressionen, vorzuschlagen. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können in Tagesdosen von 10 mg bis 2 g verabreicht werden, wobei die Einzeldosis zwischen 10 und 300 mg liegen kann. Im Hinblick auf die sehr geringe Toxizität der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können die genannten Dosen ohne Gefahr erhöht werden. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zum Herstellen von neuen Glycinamidderivaten der allgemeinen Formel R. :n-ch-conh2 ,(I) Ro in der R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 11 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 bis 18 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 4 bis 10 C-Atomen, eine lineare Alkanoylgruppe mit 5 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 C-Atomen, die durch eine Phenoxy-, Hydroxyl-, Acetoxy- oder Carboxylgruppe, durch eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, durch eine Carbonyl-, Aldehyd-, Acetal- oder Ketalgruppe, durch zumindest eine Phenylgruppe oder durch zumindest eine durch ein Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, substituierte Phenylgruppe substituiert ist, bedeutet, Rj Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Benzoylgruppe, eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet, R2 Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl Rj als auch R2 Wasserstoff bedeuten, R keine Hydroxyäthylgruppe, Heptylgruppe, 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe, Äthoxycarbonylpropylgruppe, Benzylgruppe oder p-Halogenbenzylgruppe sein kann, sowie von deren mit nichttoxischen, pharmazeutisch brauchbaren Säuren gebildete Additionssalzen und den optischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, daß ein Aminoessigsäurederivat der allgemeinen Formel R\ N-CH-Z ,(ID Ri 1 % worin R, Rj und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und Z eine Carboxylgruppe, eine Estergruppe -COOR3 mit der Bedeutung einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder einer Phenylgruppe, die derart -17- AT 392 271B substituiert ist, daß sie den Ester bezüglich des Angriffes eines nucleophilen Agens aktiviert, für Rj, eine Säurehalogenidgruppe - mit der Bedeutung eines Halogens wie Chlor oder Brom für X oder eine X Carbonsäureanhydridgruppe darstellt, mit Ammoniak umgesetzt wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von Wasserstoff für R^ in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der übrigen Bedeutungen von Rj übergeführt und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz umgewandelt oder ein erhaltenes Salz der allgemeinen Formel (I) in ein anderes Salz oder in die Base übergeführt und/oder ein erhaltenes Gemisch von optischen Isomeren in die einzelnen optischen Isomeren aufgespalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt wird, worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 11 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 bis 18 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 4 bis 6 C-Atomen, eine lineare Alkanoylgruppe mit 5 C-Atomen, oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, die durch zumindest eine Phenylgruppe oder durch zumindest eine durch ein Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom substituierte Phenylgruppe, durch eine Phenoxy-, Hydroxyl-, Acetoxy- oder Carboxylgruppe, durch eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch eine Caibonyl- oder Carboxaldehydgruppe substituiert ist, bedeutet, R j Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Benzoylgruppe, eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet und R2 Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl Rj als auch Rj Wasserstoff bedeuten, R keine Hydroxyäthylgruppe, Heptylgruppe, 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe, Äthoxycarbonylpropylgruppe, Benzylgruppe oder p-Halogenbenzylgruppe sein kann.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt wird, worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 9 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 bis 10 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 4 bis 6 C-Atomen, eine lineare Alkanoylgruppe mit 5 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, die durch zumindest eine Phenylgruppe, zumindest eine durch ein Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom substituierte Phenylgruppe, durch eine Acetoxy- oder Carboxylgruppe, durch eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch eine Carboxaldehydgruppe substituiert ist, bedeutet, Rj Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Carboxamidomethylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet und R2 Wasserstoff, eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl Rj als auch R2 Wasserstoff bedeuten, R keine Heptylgruppe, 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe, Äthoxycarbonylpropylgruppe, Benzylgruppe oder p-Halogenbenzylgruppe sein kann.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt wird, worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 9 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 bis 8 C-Atomen, eine lineare Alkanoylgruppe mit 5 C-Atomen, oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, die durch eine Phenyl-, Acetoxy- oder Carboxylgruppe, durch eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen oder eine Carboxaldehydgruppe substituiert ist, bedeutet, Rj Wasserstoff, eine lineare oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet und R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl Rj als auch R2 Wasserstoff bedeuten, R keine Heptylgruppe, 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe, Äthoxycarbonylpropylgruppe oder Benzylgruppe sein kann.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt wird, worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 8 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkenylgruppe mit 5 bis 8 C-Atomen, eine lineare oder verzweigte Alkinylgruppe mit 5 bis 8 C-Atomen oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, die durch eine Phenylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen oder eine Carboxaldehydgruppe substituiert ist, bedeutet, Rj Wasserstoff, eine Benzoylgruppe oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet und R2 Wasserstoff, eine -18- AT 392 271 B Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl Rj als auch R2 Wasserstoff bedeuten, R keine Heptylgruppe, 1,1,3,3 -Tetramethylbutylgruppe, Äthoxycarbonylpropylgruppe oder Benzylgruppe sein kann.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt wird, worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 7 C-Atomen, die durch eine Carboxylgruppe oder eine lineare oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist, bedeutet, Rj Wasserstoff oder eine Carboxamidomethylgruppe bedeutet und R2 Wasserstoff, eine Methylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl Rj als auch R2 Wasserstoff bedeuten, R keine Heptylgruppe oder Äthoxycarbonylpropylgruppe sein kann.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt wird, worin R eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, die durch eine gegebenenfalls durch ein Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom substituierte Phenylgruppe substituiert ist, bedeutet, Rj Wasserstoff bedeutet und R2 Wasserstoff, eine Methyloder Phenylgruppe bedeutet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt wird, worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 9 C-Atomen bedeutet, Rj Wasserstoff, eine Carboxamidomethylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet und R2 Wasserstoff, eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet, wobei, falls sowohl Rj als auch R2 Wasserstoff bedeuten, R keine Heptylgruppe oder 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe sein kann.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß durch Wahl entsprechender Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt wird, worin R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 9 C-Atomen bedeutet und Rj und R2 für Wasserstoff stehen, wobei, falls sowohl Rj als auch R2 Wasserstoff bedeuten, R keine Heptylgruppe oder 1,1,3,3-Tetramethylbutylgruppe sein kann.
10. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen des neuen 2-(n-Pentylamino)-acetamids, 2-(n-Octylamino)-acetamids, Methylesters der 6-[(Dicarboxamidomethyl)-amino]-hexansäure, 2-(n-Decylamino)-acetamids, Methylesters der 8-[(Dicarboxamidomethyl)-amino]-octansäure, 2-(n-Hexylamino)-acetamids, 2-[(2-Phenyläthyl)-amino] -acetamids, 2-(n-Octadecen-9-yl-amino)-acetamids, 2-[(N-Carboxamidomethyl-N,n-hexyl)-amino]-acetamids, 2-[(l,l-Dimethyl-propin-2-yl)-amino-]acetamids, Äthylesters der N-n-Hexyl-N-carboxamidomethyl-carbaminsäure, 2-(n-Pentylamino)-butyramids, 2-[(3-Phenylpropyl)-amino]-acetamids, 2-(Octen-7-yl-amino)-acetamids, 8-Carboxamidomethylamino-octansäure, 2-[(4-Phenylbutyl)-amino]acetamids, Methylesters von 5-[(Carboxamidomethyl)-amino]-hexansäure bzw. 2-[(N-Benzoyl-N-n-hexyl)-amino]-acetamids, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (Π) einer Aminolyse unterworfen wird. -19-