FI82033B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt glycinamidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt glycinamidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82033B FI82033B FI800900A FI800900A FI82033B FI 82033 B FI82033 B FI 82033B FI 800900 A FI800900 A FI 800900A FI 800900 A FI800900 A FI 800900A FI 82033 B FI82033 B FI 82033B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- reaction
- formula
- amine
- temperature
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 82033
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista glysiiniamidi-johdosta Förfarande för f rainställning av terapeutiskt aktivt glycinamidderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista glysiiniamidijohdosta, jonka kaava I on ^ 0 / T \ R-NH-CH2-C (I) ^NH2 jossa R on suora pentyyliryhmä tai suora tai haarautunut C2 - C5 alkyyliryhmä, joka on substituoitu ainakin yhdellä fenyylillä tai ainakin yhdellä halogeenisubstituoidulla fenyylillä, tai sen suoloja toksittomien ja farmaseuttisesti käyttökelpoisten happojen kanssa.
Eräitä glysiiniamideja tunnetaan jo kemiallisissa reaktioissa, kuten yhdisteitä, joilla on kaavat: CH3NHCH2CONH2, C2H5NHCH2CONH2, 1C3H7NHCH2CONH2, C2H9NHCH2CONH2, C6HHNHCH2CONH2, C7H15NHCH2CONH2, C6H5NHCH2CONH2, C6H5CH2NHCH2CONH2/ pClC6H5CH2NHCH2CONH2.
Eräiden muiden glysiiniamidien tiedetään olevan fungisideja, DOS 2 511 311.
Eräillä toisilla glysiiniamideilla tiedetään olevan farmaseuttisia ominaisuuksia, esimerkiksi yhdisteillä, joiden kaava on C2H2O-CO-(CH2)3NH-CH2-CONH2 t ja belgialaisessa patentissa 636.245 kuvatuilla yhdisteillä.
2 82033
Keksinnön mukaan saadut 2-amino-asetamidijohdokset ovat erityisen mielenkiintoisia lääkeaineina.
Jos kaavan I mukainen johdos on additiosuola happojen kanssa, se voidaan muuntaa tavanomaisilla menetelmillä vapaaksi emäkseksi tai suoloiksi muiden happojen kanssa.
Kaikkein yleisimmin käytettyjä suoloja ovat additiosuolat happojen kanssa, erityisesti toksittomat, farmaseuttisesti sopivat additiosuolat sopivien epäorgaanisten happojen, kuten esimerkiksi suolahapon, rikkihapon tai fosforihapon kanssa tai sopivien orgaanisten happojen kanssa. Näitä orgaanisia happoja ovat esimerkiksi alifaattiset, sykloalifaattiset, aromaattiset, aralifaatti-set tai heterosykliset, karbosykliset tai sulfonihapot, esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, dialkyylietikkahapot, kuten dipropyylietikkahappo, propionihappo, meripihkahappo, glykolihap-po, glukonihappo, maitohappo, omenahappo, viinihappo, sitruuna-happo, askorbiinihappo, glukuronihappo, maleiinihappo, fumaari-happo, palorypälehappo, aspartiinihappo, glutamiinihappo, bent-soehappo, antraniilihappo, hydroksibentsoehappo, salisyylihappo, fenyylietikkahappo, mantelihappo, embonihappo, metaanisulfoni-happo, etaanisulfonihappo, pantoteenihappo, tolueenisulfonihappo, sulfanillihappo, sykloheksyyliaminosulfonihappo, steariinihappo, alfiinihappo, a-hydroksipropionihappo, β-hydroksivoihappo, oksaalihappo, malonihappo, galaktarihappo, glakturonihapot. Nämä suolat voivat olla peräisin myös aminohapoista, jotka ovat peräisin koko luonnosta tai eivät ole, kuten lysiinistä, glysii-nistä, arginiinista, ornitiinista, asepragiinista, glutamiinista, alamiinista, valiinista, treoniinista, seriinistä, leusiinista, kysteiinistä ja vastaavista.
Esimerkkejä keksinnön mukaisista johdoksista ovat: 2-n-pentyyliaminoasetamidi, 2-(2-fenyylietyyli)aminoasetamidi, 2-(3-fenyylipropyyli)aminoasetamidi, 3 82033 2-(4-fenyylibutyy1i)aminoasetamidi.
Keksinnön mukaan saaduissa tuotteissa voi olla yksi tai useampi asymmetriakeskuksia. Tuotteet, joissa on asymmetriakeskus, voivat esiintyä optisina antipodeina tai raseemisena tai ei-rasee-misena seoksena. Niiden erottaminen enantiomeereiksi voidaan suorittaa muodostamalla diastereoisomeerisia suoloja. Keksinnön mukaisista tuotteista, joissa on kaksi asymmetriakeskusta, voidaan saada kaksi rasemaattia, jotka vastaavat erytro- ja treo-konfiguraatioita; nämä kaksi rasemaattia voidaan erottaa tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi muodostamalla diastereoisomee-rista suoloja optisesti aktiivisten happojen, kuten viinihapon, diasetyyliviinihapon, tartraniilihapon, dibentsoyyliviinihapon, ditoluyyliviinihapon kanssa ja erottamalla diastereoisomeerit kiteyttämällä, tislaamalla, kromatograafisesti ja sen jälkeen vapauttamalla näistä suoloista optisesti aktiiviset emäkset.
Keksinnön mukaisia johdoksia voidaan siten käyttää joko seoksina, jotka sisältävät useita diastereoisomeereja mielivaltaisissa suhteissa, tai enantiomeeripareina yhtä suurissa suhteissa (ra-seeminen seos) tai ei-yhtä suurissa suhteissa, tai optisesti puhtaina yhdisteinä.
Keksinnön mukaisia tuotteita voidaan käyttää hoidettaessa epilepsian eri muotoja, hoidettaessa dyskinesiaa, kuten parkinso-nismia ja hoidettaessa muistihäiriöitä. Eräitä keksinnön mukaisia tuotteita voidaan käyttää myös hoidettaessa psyykkisiä häiriöitä, kuten depressiota.
Siten esimerkiksi seokset, jotka annetaan oraalisesti, voivat olla nesteitä tai kiinteitä aineita, tabletteina, sokeripäällys-teisinä pillereinä, päällystettyinä tabletteina, kapseleina, rakeina, jauheina, siirappeina tai suspensioina. Kuivat oraaliset formulaatiot sisältävät galeenisessa farmasiassa tavallisesti käytettyjä lisäaineita ja apuaineita, inerttejä laimentimia, 4 82033 hajotusaineita, sideaineita ja voiteluaineita, kuten laktoosia, tärkkelystä, talkkia, gelatiinia, steariinihappoa, selluloosaa ja sen johdoksia, piihappoa, magnesiumsstearaattia, polyvinyyli-pyrrolidinia, kalsiumfosfaattia, kalsiumkarbonaattia ja vastaavia.
Nämä valmisteet voidaan tehdä sellaisiksi, että hajoaminen kestää kauemmin ja siten myös aktiivisen komponentin vaikutusaika.
Vesisuspensioiden, emulsioiden ja öljyliuosten valmistuksen yhteydessä käytetään makeutusaineita, kuten dekstroosia tai glyserolia, flavoriaineita, kuten esimerkiksi vanilliinia. Ne voivat sisältää myös sakeuttimia, kostutusaineita, säilytysai-neita.
öljyemulsiot ja -liuokset valmistetaan kasveista tai eläimistä peräisin olevaan öljyyn ja ne sisältävät emulgointiaineita, fla-voriaineita, dispergointiaineita, makeutusaineita ja antioksi-dantteja. Parenteraalista antamista varten väliteaineena käytetään steriiliä vettä, vesipitoista polyvinyylipyrrolidoniliuosta, maapähkinäöljyä, etyylioleaattia ja vastaavia. Nämä vesipitoiset tai öljymäiset injisoitavat liuokset voivat sisältää sakeuttimia, kostutusaineita, dispergointiaineita ja geeliyttämisaineita.
Jäljempänä kuvataan menetelmiä, joilla voidaan valmistaa kaavan I mukaisia glysiiniamideja (kaava 1' käsittää myös tunnettuja yhdisteitä).
5 82033
Menetelmä A
Tässä valmistustavassa amiini II muunnetaan kaavan I mukaiseksi glysiiniamidiksi.
R R v O
\ \ '1 N-CH-Z —* N-CH-C
R1 R, R1 R. N
N R
II 1' jossa R, R-| , R2» R3 ja R4 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä ja Z on funktio, joka sopivan reaktiokomponentin vaikutuksesta voidaan muuntaa amiditunktioksi, esimerkiksi karboksyylihappo-funktio (-COOH), nitriilifunktio (-CN), esteritunktio (-COOR5, jossa R5 on alempi alkyyliradikaali C-j - C3 tai substituoitu fenyyliradikaali, jolloin se aktivoi esterin nukleofiilin hyökkäykselle), amidiinifunktio:
✓ »H
. C
^ r3
N
^ R, happohalogenidifunktio: q
O
- c \
X
jossa X on halogeeniatomi, kuten kloori tai bromi, tai myös anhydridifunktio. Z voi olla myös karboksyylihapon prekursori, kuten esimerkiksi trikloorimetyyliryhmä tai oksatsoliini: 6 82033 -^N τ ^ o —
Tuotteen II muuntaminen tuotteeksi 1' so. amidin prekursorin muuntaminen amidiksi, suoritetaan kemiassa yleisesti tunnetuilla raditionaalisilla reaktioilla, kuten esimerkiksi: (a) Muunnetaan karboksyylihappo amidiksi.
Tämä kemiallinen muunnos voidaan tehdä usealla menetelmällä. Esimerkiksi karboksyylihappo saatetaan kosketuksen amiinin kanssa, jolloin näin muodostuneen suolan pyrolyysi johtaa amidiin, kuten myös dehydratointiaineen, kuten PaOa:n vaikutus. Eräässä toisessa menetelmässä muunnetaan karboksyylihappo hap-pohalogenidiksi ja sen jälkeen amidiksi amiinin vaikutuksesta. Hyvin usein happo muunnetaan happohalogenidiksi ilman liuotinta tionyylikloridin, fosforipentakloridin tai fosforioksikloridin avulla. Myös vastaavia bromideja voidaan käyttää. Reaktion saattamiseksi loppuun on usein hyödyllistä kuumentaa reaktioseos lämpötilaan välille 50 ja 150°C. Jos liuotin on hyödyllinen reaktion kululle, se on inertti orgaaninen liuotin, kuten hiilivety, esimerkiksi bentseeni, tolueeni tai petrolieetteri tai eetteri, kuten dietyylieetteri.
Reaktio happohalogenidin ja amiinin välillä suoritetaan jäähdyttämällä reaktioseos lämpötilaan välillä 0 ja -50°C lisäämällä ylimäärä amiini (vähintään 2 ekvivalenttia tai vähintään 1 ekvivalentti amiinia ja vähintään 1 ekvivalentti tertiääristä orgaanista emästä, kuten esimerkiksi trietyyliamiinia). Happo-kloridi lisätään tavallisesti amiiniliuoksena inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi edellä mainitussa liuottimessa, tai liuoksena vedessä.
Eräässä toisessa tavassa karboksyylihappo saatetaan reagoimaan 7 82033 amiinin kanssa käyttämällä mukana kytkentäainetta, kuten esimerkiksi peptidisynteesissä käytettyä kytkentäainetta. Tällä hetkellä kytkentäaineita on olemassa suuri joukko, kuten esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidi, N-etyyli-N',3-dimetyyliaminopro-pyylikarbodi-imidi, fosfiinit, fosfiitit, piitetrakloridi tai titaanitetrakloridi.
(b) Nitriilin muuntaminen amidiksi.
Nitriilit voidaan hydrolysoida amideiksi joko happamessa mediumissa tai emäksisessä mediumissa.
Jos hydrolyysi suoritetaan happamissa olosuhteissa, voidaan käyttää väkevää rikkihappoa, vesipitoista väkevää suolahappoa, muurahaishappoa ilman liuotinta, etikkahappoa booritrifluoridin läsnäollessa. Useimmissa tapauksissa on edullista kuumentaa re-aktioseosta lämpötiloissa, jotka voivat olla jopa 200°C. Nitriili voidaan muuntaa amidiksi happamessa mediumissa myös käsittelemällä nitriili suolahapolla alkoholissa, kuten etanolissa. Välituotteena muodostuu tällöin iminoeetteriä, joka muunnetaan lämmön avulla amidiksi.
Jos hydrolyysi suoritetaan emäksisissä olosuhteissa, voidaan käyttää alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidin vesiliuosta. Vetyperoksidin mukanaolo edistää hydrolyysireaktiota. Hakija on kehittänyt nitriilin hydrolysoimiseksi oman menetelmän, jossa yhteen nitriiliekivalenttiin lisätään 1 ekvivalentti kupari(II)-kloridia ja reaktio suoritetaan alkalimetallihydroksidin vesiliuoksessa pH-arvossa 10, mieluummin huoneen lämpötilassa. Hydrolyysi on usein edullista suorittaa lämpötilassa, joka on ympäröivän lämpötilan ja reaktioseoksen refluksointi lämpötilan välissä. Toisessa nitriilien tavanomaisessa emäksisessä hydrolyysimene-telmässä käytetään alkalimetallihydroksidia, mieluummin kalium-hydroksidia t-butanolissa.
8 82033 (c) Muunnetaan esteri amidiksi.
Esterin aminolyysi suoritetaan traditionaalisesti vedessä tai inertissä orgaanisessa liuottimessa. Käyttökelpoisista liuottimista mainittakoon esimerkkeinä aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni tai tolueeni, alifaattinen hiilivety, kuten heksaani tai petrolieetteri, halogenoitu hiilivety, kuten dikloorimetaani tai kloroformi. Vahvan emäksen mukanaolo voi olla oleellista, jos reaktio ei ole kovin emäksinen tai kun kyseessä on steeri-sesti estyneet amiinit. Tämä reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilan ja liuottimen refluksointilämpötilan välisessä lämpötilassa.
(d) Amidiini muunnetaan amidiksi.
Tämä reaktio suoritetaan pääasiallisesti hydrolysoimalla hapolla vesipitoisessa tai alkoholipitoisessa mediumissa. Happo voi olla epäorgaaninen happo, kuten suolahappo tai rikkihappo tai orgaaninen happo, kuten etikkahappo. Reaktio tapahtuu huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen refluksointilämpötilan välisessä lämpötilassa.
Kun yleiskaavan ryhmä Z on karboksyylihapon prekursori, karbok-syylihapoksi muuntaminen tapahtuu joko vedessä tai inertissä orgaanisessa liuottimessa hapon läsnäollessa. Inertillä orgaanisella liuottimena tarkoitetaan esimerkiksi aromaattista tai alifaattista hiilivetyä, joka voi olla kloorattu, esimerkiksi bentseeniä, tolueenia, kloroformia, dikloorimetaania, tai eetteriä, kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania tai dioksaania. Happona käytetään yleensä mineraalihappoa, kuten halogeenivety-happoja, väkevää tai laimeaa rikkihappoa, väkevää tai laimeaa typpihappoa, fosforihappoa tai orgaanista happoa, kuten etikka-happoa. Reaktiolämpötila on välillä 0 ja 150°C, mieluummin välillä 50 ja 100°C.
9 82033
Eräissä tapauksissa voi olla edullista, että ryhmää Z ei muunneta suoraan amidiksi: ^ O - C ^ \ ^ r3
N
\ vaan että Z muunnetaan toiseksi ryhmäksi ennen amiditunktion muodostamista. Nämä muunnosmenetelmät ovat yleisesti tunnettuja alalla. Seuraavassa ne käydään nopeasti läpi.
- Hapon muuntaminen esteriksi ja päinvastoin.
Hapon esteröinti on hyvin yleinen reaktio, joka voi tapahtua eri tavoin. Traditionaalisesti happo ja alkoholi saatetaan reagoimaan happokatalyytin, kuten suolahapon tai rikkihapon tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti vedettömissä olosuhteissa ja toista reaktiokomponent-tia käytetään suuri ylimäärä. Liuotin voi olla jompi kumpi reak-tiokomponentti tai inertti orgaaninen liuotin, kuten kloorattu hiilivety, esimerkiksi kloroformi tai hiilitetrakloridi, tai aromaattinen tai alifaattinen hiilivety, kuten bentseeni, tolu-eeni tai petrolieetteri. Lämpötila on normaalin lämpötilan ja reaktioseoksen refluksointilämpötilan välillä.
Toisessa menetelmässä tislataan vesi pois heti muodostuessaan sopivalla laitteella. Reaktio-olosuhteet ovat samat kuin mitä edellä on kuvattu paitsi, että toista reaktiokomponenttia ei saa käyttää suurta ylimäärää.
Esteri hydrolysoidaan samanlaisissa olosuhteissa kuin esteröin-tireaktio. Tässä tapauksessa kuitenkin käytetään hyvin suuri ylimäärä toista komponenttia, tässä tapauksessa vettä. Katalyytit ja lämpötilat ovat samat kuin esteröinnissä.
10 82033 4 - Nitriilin muuntaminen esteriksi.
Nitriili muunnetaan esteriksi antamalla alkoholin vaikuttaa tähän nitriiliin happamessa mediumissa. Voidaan käyttää monia katalyyttejä, kuten suolahappoa, bromivetyhappoa, jodivetyhappoa, rikkihappoa, p-tolueenisulfonihappoa ja naftaleenisulfonihappoa. Liuottimena voidaan käyttää alkoholia tai mitä tahansa muuta inerttiä orgaanista liuotinta, kuten kloorattuja hiilivetyjä tai alifaattisia tai aromaattisia hiilivetyjä. Reaktio tapahtuu normaalin lämpötilan ja liuottimen refluksointilämpötilan välisessä lämpötilassa. Välituotteena muodostuu iminoeetteriä, joka muunnetaan esteriksi hydrolysoimalla.
- Nitriilin muuntaminen hapoksi.
Nitriilin hydrolyysi karboksyylihapoksi suoritetaan happamessa mediumissa tai emäksisessä mediumissa. Happona käytetään yleensä halogeenivetyhappoa, kuten suolahappoa tai bromivetyhappoa, tai okshappoa, kuten rikkihappoa tai typpihappoa. Emäksenä käytetään alkalihydroksidia kuten natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia. Tämä hydrolyysi tapahtuu vedessä refluksointilämpötilassa usean tunnin aikana.
- Nitriilin muuntaminen amidiiniksi.
Nitriili muunnetaan amidiiniksi saattamalla nitriili reagoimaan amiinin kanssa. Usein on edullista aktivoida toinen reagensseista niin, että saadaan amidiinia suuremmalla saannolla. Nitriilin aktivoitu muoto voi olla iminoeetteri tai iminohalogenidi. Amiini voidaan aktivoida suolana alkali- tai maa-alkalimetallin kanssa. Amidiineja saadaan näissä olosuhteissa hyvillä saannoilla.
Menetelmän selventämiseksi seuraavassa on kuvattu tärkein johdosten II valmistustapa.
11 82033 I Yhdisteen II synteesi 1. Johdos II voidaan saada tuotteesta III alkyloimalla tai asyloiinalla
R
RjX \
R - NH - CH - Z -^ N-CH-Z
I 1 "l R2
III II
R, R-| ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, mutta tässä tapauksessa R-| ei ole vety. X on ydintä hyvin hylkivä ryhmä, kuten halogeeni, esimerkiksi kloori, bromi tai jodi, tosyyli- tai mesyyliryhmä tai asyylioksiryhmä. Reaktio voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa kuten kloroformissa, dikloorimetaanis-sa, alkoholissa, kuten metanolissa tai etanolissa, tyydytetyssä tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten petrolieetterissä, bent-seenissä, tolueenissa. Reaktio tapahtuu joko huoneen lämpötilassa tai lämpötilassa välillä 0°C ja liuottimen refluksointilämpötila. Reaktio voidaan edullisesti suorittaa orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin tai N-dimetyylianiliinin läsnäollessa tai epäorgaanisen emäksen, kuten alkali- tai maa-alkali-metallihydroksidien, -karbonaattien ja -bikarbonaattien tai hienoksi jauhetun kalkin läsnäollessa.
Seuraavassa on kuvattu tämän menetelmän muunnos: R \ R\
N - II + X - CH - Z -2 N-CH-Z
R1^ R2 r2 i2 82033
On huomattava, että edellä oleva reaktio ja sitä edeltänyt reaktio ovat sekundäärisen amiinin alkylointi tai asylointi tertiääriseksi amiiniksi. Näiden kahden reaktion olosuhteet ovat ilmeisestikin varsin samanlaiset.
Jos tuotteessa R ja Ri tarkoittavat alkyyliradikaalia ja jos substituenttiin Ri on liitetty asyloimalla amiini, näin muodostunut amidi on pelkistettävä amiiniksi. Tällaisen pelkistyksen suorittamiseksi on kuvattu lukuisia menetelmiä; esimerkkeinä mainittakoon hydraus Raney-nikkelin tai kupari (II)kromidin läs-näolles sa inerteissä liuottimissa, kuten alemmissa alkoholeissa, esimerkiksi metanolissa tai etanolissa tai etikkahapossa; ja pelkistäminen litiumalumiinihydridillä eettereissä, kuten die-tyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa.
Ilmeistä on, että pelkistysolosuhteita valittaessa on otettava huomioon että ryhmän Z funktionaalisuus on säilytettävä.
2. Muunnos, joka on voimassa vain, kun Z on nitriili (-CN), voidaan esittää kaaviollisesti seuraavasti: / > R ^ r'nh r.
R2CHO + YCN-£ MO-CII-CN 1 N-CM-CN
. R2 - Rl" R2
IV II
jossa R, Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on kationi, erityisesti kuten jäljempänä on määritelty.
Kerareagenssina käytetty syanohydriini IV voidaan syntetisoida etukäteen tai se voidaan muodostaa in situ aldehydistä (RaCHO) tai epäorgaanisesta tai orgaanisesta syanidista, kuten natrium-tai kaliumsyanidista tai trimetyylisilyylisyanidista tai myös 13 82033 alkyylialumiini- tai alkyyliammoniumsyanidista.
Amiinin kondensointi syanoh'ydriinin kanssa suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten klooratuissa hiilivedyissä, esimerkiksi kloroformissa tai trikloorimetaanissa, tai aromaattisessa tai alifaattisessa hiilivedyssä, esimerkiksi bentsee-nissä, tolueenissa tai petrolieetterissä, tai myös eetterissä, kuten dietyylieetterissä tai dibksaanissa. Hyvän saannon saamiseksi on joskus edullista toimia lämpötilassa 20 ja 120°C.
Happo katalysoi reaktiota. Siksi voidaan valita esimerkiksi halogeeni vetyhappo, kuten suolahappo tai oksihappo, kuten rikkihappo tai orgaaninen happo, kuten p-tolueenisulfonihappo.
Reaktio iminiumsuolan V ja syanidin VI välillä tapahtuu samalla tavoin.
R\ Θ ✓ " . \ +CN N-CH-CN hvdrolyysi r/ 1r2 -* h' · —* R2
V VI
V
R\ N - CH - 2 V * R2 jossa R, Ri, R2 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä.
Syanidin VI additio iminiumsuolaan V suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten klooratuissa hiilivedyissä esimerkiksi kloroformissa tai dikloorimetaanissa, tai alifaattisessa tai alifaattisessa hiilivedyssä, esimerkiksi bentseenissä, tolueenissa tai petrolieetterissä. Toiminta tapahtuu edullisesti lämpötilassa välillä 0°C ja liuottimen refluksointilämpötila. Hydrolyysiolosuhteista riippuen Z on karboksyylihappo, amidi, esteri tai amidiini.
14 82033 3. Kolmas muunnos, jolla voidaan valmistaa johdosta II, voidaan esittää seuraavalla kaaviolla: p _ .. o \ R2CH2Z s ^ R2CHZ n-ch-z
RV R ^ R
N-Alk 1 '2 VII VIII n'
II
IX
jossa R, R-j , R2 ja Z tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa ja edellisissä menetelmissä ja Alk on alempi alkyyliradikaali C-| - C4.
Johdos VII muunnetaan anioksi VIII vahvalla emäksellä inertissä orgaanisessa liuottimessa. Käytetty emäs voi olla alkoksidi, kuten kalium t-butoksidi tai amidi, kuten natrium- tai litium-amidi tai myös kompleksiemäs, jota kutsutaan "Caubere'n emäs” ja joka on amidin ja alkoksidin seos. Orgaaninen liuotin on aromaattinen tai alifaattinen hiilivety, kuten bentseeni, tolueeni tai petrolieetteri. Reaktiolämpötila voi olla välillä -20°C ja liuottimen refluksointilämpötila riippuen substraatin reaktiivisuudesta.
Johdoksen VII anioni saatetaan sen jälkeen kosketukseen hydrok-syyliamiinin O-alkyloidun johdoksen IX kanssa niin, että muodostuu tuote II. Tämä korvausreaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa välillä -20°C ja liuottimen refluksointilämpötila.
4. Tässä menetelmässä, joka on voimassa vain silloin, kun Z on nitriiliryhmä (-CN), johdos II saadaan enamiinista X lisäämällä syanivetyhappoa.
9 X c = C / ♦ HCN -> N - CH - Z
X R> K
R1 1 11 II (Z=CN) is 82033 jossa R, Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja
^ CH RlO
tarkoittaa substituenttia R2.
Syanivetyhappo voidaan lisätä sellaisenaan tai se voidaan muodostaa in situ. Tämä additioreaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, mieluummin hieman polaarisessa liuottimessa, kuten klooratuissa hiilivedyissä, esimerkiksi kloroformissa tai dikloorimetaanissa, tai myös aseonitriilissä. Lämpötila on välillä huoneen lämpötila ja liuottimen refluksointilämpötila.
5. Tässä menetelmässä pelkistetään Λ-syanoenamiinin XI hiili-hiili kaksoissidos Rq γν r
C " C. r pelkistys . N - CH - Z
„ ^ \ .. / ----f ---' I
10 \ R1 R2 R1 X! II (Z=CN) jossa R, Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin yleiskaavassa ja R9 \
CH
on substituentti R2.
Hiili-hiili kaksoissidoksen pelkistäminen suoritetaan traditionaalisesti hydraamalla, kun mukana on katalyyttiä ryhmästä, johon kuuluvat transiitiometallit, niiden oksidit ja niiden sulfidit inertillä tukiaineella. Katalyytteinä voidaan mainita Raney-nikkeli, platina, platinaoksidi tai palladium hiilellä.
Liuottimen käyttö on toivottavaa. Liuotin valitaan ryhmästä, joka sisältää alemmat alkoholit, kuten metanolin tai etanolin, tai myös ryhmästä, joka sisältää jääetikan ja sen yksinkertaiset esterit. Pelkistäminen suoritetaan tavallisessa paineessa tai korkeammassa paineessa. Pelkistäminen voidaan suorittaa myös 16 82033 hydrideillä, kuten natriumboorihydridillä, edullisesti Lewis-hapon läsnäollessa tai diboraanilla liuottimessa, kuten metano-lissa, etanolissa, diglyymissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaa-nissa. Pelkistysolosuhteet on valittava niin, että nitriiliryhmä säilyy.
Lisäksi on huomattava, että selityksessä on kuvattu eräitä hyvin yleisiä tapoja oi -syanoenamiinien XI valmistamiseksi.
Il Yhdisteen III synteesi
Reagenssi II, joka on glysiiniamidien ensimmäisen synteesimenetelmän lähtöaine, voidaan valmistaa seuraavilla eri menetelmillä.
1. Ensimmäistä synteesimenetelmää ja sen muunnosta voidaan verrata sekundäärisen amiinin alkyloimiseen tai asyloimiseen terti-ääriseksi amiiniksi, joka on esitetty kappaleessa 1.1 RX + H..N CH - Z -* R - NH - CM - 7
1 I I
R2 R2 tai
RNH-+ X CH - Z -> R " Nil - CH - Z
2 i i B2 *2 jossa R, R2 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on määritelty menetelmässä 1.1.
Primäärisen amiinin alkylointi tai asylointi sekundääriseksi amiiniksi tapahtuu samalla tavoin ja oleellisesti samoissa olosuhteissa kuin sekundäärisen amiinin alkylointi ja asylointi tertiääriseksi amiiniksi; kappaleessa 1.1 kuvattuja koeolosuhteita voidaan helposti ja menestyksellisesti soveltaa oheiseen reaktioon.
17 82033 2. Seuraavan kaavion avulla voidaan esittää arvokas muunnos, joka on voimassa vain, kun Z on nitriiliryhmä (CN): ' X RH 2
R2CHO + YCN-- HO-CH-CN —-^ RNH-CH-CN
R I
2 r2 \ /
III
jossa R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y tarkoittaa samaa kuin kappaleessa 1.2. Tämä menetelmä on hyvin samanlainen kuin kappaleessa 1.2 kuvattu menetelmä. Ainoa ero on, että tässä tapauksessa käytetty amiini on primäärinen amiini sekundäärisen amiinin asemesta. Tämä ainoa ero ei ole kriittinen toimintaolo-suhteuden määrittämisen kannalta, joten kappaleessa 1.2 kuvattuja olosuhteita voidaan soveltaa menestyksellisesti oheisen menetelmän suorittamisessa.
3. Seuraavassa on esitetty kaaviollisesti kolmas johdoksen III valmistusmenetelmä, joka on samanlainen kuin mitä on kuvattu kappaleessa 1.3:
Emäs 0
R,CH_Z -R-CHZ -^ RNH - CU - Z
i * RNHOAlk | R2 jossa R, R2 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja Alk tarkoittaa samaa kuin menetelmässä 1.3 ja on alempi alkyyliradikaali C-| -C4.
Tämän menetelmän liuottimeen, emäkseen ja lämpötilaan kohdistuvat vaatimukset on määritelty kappaleessa 1.3.
Tälle johdoksen III valmistustavalle on tunnusomaista, että ie 82033 amiinista ja karbonyyliyhdisteestä XIII muodostetaan välituotteen imiini XII. Pelkistämällä imiini päästään johdokseen III.
/ Z z „ / H* '
RNH2 + o = C _ R - N = C pelkistys) RNH-CH-Z
X R, \ p " 1 2 H2 R2
XIII XII III
Amiinin ja karbonyylijohdoksen XIII välinen kondensointi suoritetaan traditionaalisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, mieluummin veteen sekoittumattomassa liuottimessa, kuten bent-seenissä tai tolueenissa. Reaktiota on edullista katalysoida orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla. Tässä katalyysissä käytetään usein p-tolueenisulfonihappoa. Näin saatu imiini pelkistetään tavalliseen tapaan amiiniksi.
Pelkistäminen suoritetaan vedyn ja hydrauskatalyytin, kuten platinan, platinaoksidin tai palladiumhiilen läsnäollessa, liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, etyyliasetaatissa tai jääetikassa huoneen lämpötilassa tai edullisemmin korotetussa paineessa. Reaktio voidaan suorittaa myös alkalimetallihydridil-lä, kuten natriumboorihydridillä liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa ja litiumboorihydridillä liuottimessa, kuten eetterissä tai tetrahydrofuraanissa.
Imiinin pelkistysmenetelmä on ilmeisestikin valittava niin, että ryhmän Z funktionaalisuus säilyy. Valitsemalla eri reagenssit voidaan kuvata menetelmän eri muunnos, jonka avulla voidaan valmistaa tuotetta III välituotteiden kautta, joissa on samat kemialliset funktiot kuin edellä.
19 82033 R + *6 6X H N r - M - ΓΗ - 7
C = 0 + H,N - CH - Z -? _ ^ C “ N , L
R, ' 2 I R7 R, r2
XVI XV XVI
R6 *
\ CH-NH - CH - Z
/ ' V R2 jossa R2 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja ryhmillä Rg ja R7 on esimerkiksi seuraava merkitys:
V
CH on R.
Y
Karbonyylijohdoksen XIV kondensointi amiinin XV kanssa ja imiinin XVI pelkistäminen suoritetaan edellä kuvatuissa olosuhteissa.
5. Tässä synteesimenetelmässä, jota voidaan käyttää vain, kun Z on karboksyyliryhmä (-COOH), kreatiniinin johdos XVII saatetaan kosketukseen aldehydin XVIII kanssa, minkä jälkeen näin saatu tuote XIX pelkistetään ja hydrolysoidaan johdokseksi III.
R8 l
0 0 C
H-N .N-R + R„CHO -) H-N N-R -.
: Y Y
N N
nh Nh pelkistys
XVII XVIII
O CH 2 ~ R8
RNH-CH-Z hydrolyysl ^^ H
> * H-N N-R
:· Y
\ III(Z = C00H1
XX
20 82033 Tässä kaaviossa R, Ra ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja substituentti ReCHa tarkoittaa radikaalia Ra.
Aldehydin XVIII kondensointi heterosyklisen yhdisteen XVII kanssa suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten klooratuissa hiilivedyissä, esimerkiksi kloroformissa tai dik-loorimetaanissa, alemmissa alkoholeissa, kuten metanolissa tai etanolissa, aromaattisissa tai alifaattisissa hiilivedyissä, kuten bentseenissä, tolueenissa tai petrolieetterissä, alifaattisissa tai syklisissä eettereissä tai myös dimetyyliformami-dissa.
Reaktiolämpötila voidaan valita laajalta väliltä, mutta tämä reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa välillä huoneen lämpötila ja 100eC.
Emäksen mukanaolo on oleellista reaktioiden kululle. Tämä emäs voi olla epäorgaaninen emäs, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidi tai orgaaninen emäs, kuten pyridiini, trietyyliamiini tai karboksyylihapon suola, kuten natriumase-taatti.
Yhdisteen XIX hiili-hiili kaksoissidoksen pelkistäminen suoritetaan tavalliseen tapaan hydraamalla, kun mukana on katalyyttiä ryhmästä, johon kuuluvat transitiometallit, niiden oksidi ja niiden sulfidit inertillä tukiaineella. Katalyytteinä voidaan mainita Raney-nikkeli, platina, platinaoksidi tai myös palladium hiilellä. Mukana on parhaiten myös liuotinta, joka on valittu alemmista alkoholeista, kuten fenolista tai etanolista tai myös ryhmästä, johon kuuluvat jääetikka ja sen yksinkertaiset esterit. Tämä pelkistäminen suoritetaan tavallisessa paineessa tai korkeammassa paineessa. Pelkistäminen voidaan suorittaa myös hydri-deillä, kuten natriumboorihydridillä, edullisesti Lewis-hapon läsnäollessa, tai diboraanilla liuottimissa, kuten metanolissa, etanolissa, diglyymissä, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa.
21 82033
Johdoksen XX hydrolyysi suoritetaan vesipitoisessa mediumissa tai inertissä orgaanisessa liuofetimessa. Hapon mukanaolo on oleellista tälle reaktiolle. Happo voi olla epäorgaaninen happo, kuten suolahappo tai rikkihappo tai orgaaninen happo, kuten etikkahappo tai p-tolueenisulfonihappo.
Lähtöaineena käytettyä heterosykliä muuntamalla voidaan saada johdos III samalla kun säilytetään reaktiojärjestys ja koeolosuhteet. Siten voidaan lähteä hydantoiinista XXI, tiodihydantoiinis-ta XXII, di-oksopiperatsiinista XXIII tai 2-tiono-5-oksatiatsoli-diinista XXIV.
0 0 0
r~( γΛ -X
R-N NH R-N NH f N-H
Y Y *-γ κ-γ ° s \ s
XXI XXII XXIII XXIV
6. Eräässä toisessa tuotteen III valmistustavassa, joka myös on voimassa vain, kun Z on karboksiryhmä (-COOH), käytetään amiinia ja oi -karbonyylialdehydiä XXV seuraavan kaavion mukaisesti: ; 0 0 il il r'sh
RNH2 + R2C-C-H ·) R-NH-CH-COOH
R2 xxv m
Glyoksaaliyhdisteen XXV hapettava-pelkistävä aminointi suoritetaan joko vesiliuoksessa tai inertissä orgaanisessa liuottimessa, 22 82033 esimerkiksi klooratuissa hiilivedyissä, kuten kloroformissa tai dikloorimetaanissa, tai alemmissa alkoholeissa, kuten metanolissa tai etanolissa, tai myös aromaattisissa tai alifaattisissa hiilivedyissä, kuten bentseenissä, tolueenissa tai petrolieetteris-sä. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja liuottimen refluksointilämpötilan välillä.
Reaktioseokseen lisätään edullisesti katalyyttinä tiolia (R'SH) (R' on alempi alkyyliradikaali Ci - C4 tai fenyylirengas).
Menetelmä B
Tässä menetelmässä hydrogenolysoidaan sydnonimiini XXVI seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: R h2
\ / O
1^77· C 0 H2/katalys. Il / R3
I I W ---> RNH - CH - C - N
N C ,R3 r X R
n * \ / R2 K4
O X N
X
r4
XXVI
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja W on anioni, kuten halogenidi, sulfaatti, nitraatti, fosfaatti tai orgaanisesta radikaalista peräisin oleva anioni, kuten asetaatti.
Sydnonimiini syntetisoidaan tunnettujen lähteiden mukaisesti; sen hydrogenolyysi johtaa 2-aminoasetamidiin.
Käytetty katalyytti voi olla palladium aktiivisella hiilellä, nikkeli, platinaoksidi. Katalyytti on yleensä valittu ryhmästä, johon kuuluvat transitiometallit, niiden oksidit ja niiden sul-fidit.
Il 23 82033
Reaktioliuotin voi olla edullisesti metanoli, etanoli, petroli-eetteri tai mikä tahansa orgaaninen liuotin, joka on inertti reaktion olosuhteissa. Reaktio tapahtuu tavallisesti huoneen lämpötilassa, mutta lämpötila voidaan sovittaa molekyylin reaktiivisuuteen joko nostamalla tai alentamalla sitä.
Menetelmä C
Tässä menetelmässä aldehydi tai amiini ja isonitriili XXVII saatetaan reagoimaan karboksyylihapon läsnäollessa.
R1 R3N= C :R 0 R,CHO + ^ N - H _> A M " 2 / * n-CH-C-NHR, R / ' 3 1 Rj R2
XXVII
jossa R, Ri, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Amiinin kondensointi aldehydin kanssa suoritetaan samoissa yleis-olosuhteissa kuin imiinin synteesi. Nämä olosuhteet ovat kuvattu kappalessa II.4.
Isonitriilin additio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuotti-messa, kuten aromaattisissa tai alifaattisissa hiilivedyissä, esimerkiksi bentseenissä, tolueenissa tai petrolieetterissä, tai klooratuissa hiilivedyissä, esimerkiksi kloroformissa tai di-kloorimetaanissa, tai eettereissä, jotka voivat olla myös syklisiä.
Lämpötila, jossa reaktio tapahtuu, on sovitettu reagenssin reak-tiivisuuteen; jos reaktio on voimakkaasti eksoterminen, voi olla hyödyllistä jäähdyttää reaktioseosta jäähauteessa tai 24 82033 jäädytyshauteessa, jossa on esimerkiksi kuivajäätä; jos reaktio taas on hyvin hidas, lämpötila on ehkä nostettava refluksointi-lämpötilaan asti.
Tämän menetelmän muunnoksessa saatetaan ensin reagoimaan keskenään aldehydi ja isonitriili XXVII ja sen jälkeen avataan amiinin avulla välituotteena muodostunut imino-oksiraani XXVIII
\_ N-R3 R2CHO + R3N»C /\ / I R\n-h H 0
XXVI1 ' XXVIII
RN ^ 0
N - CH - C
V ^ x »hr,
Aldehydin ja isonitriilin välinen reaktio suoritetaan parhaiten erittäin alhaisessa lämpötilassa (välillä -30°C ja -100°C) ja sitä katalysoidaan edullisesti Lewis-hapolla, kuten esimerkiksi BFs-eteraatilla. Reaktiovaatimukset täyttää myös eetteri, kuten dietyylieetteri. Kosteuden pääsyn estämiseksi reaktio suoritetaan typpi- tai argonkaasukehässä.
Imino-oksiraani XXVIII aukaistaan lisäämällä reaktioseokseen amiinia alhaisessa lämpötilassa, minkä jälkeen lämpötilaa nostetaan vähitellen huoneen lämpötilaan.
Käyttämällä imino-oksiraanin aukaisemiseen optisesti aktiivista amiinia on mahdollista saada ensisijassa yhtä glysiiniamidin enantiomeeria merkittävällä optisella saannolla.
Huomionarvoista on myös, että imino-oksiraani XXVIII voidaan syntetisoida hapettamalla setenimiini XXIX. Yleisesti käytetty hapetin on m-klooribentsoehappo (mCPBA).
25 82033 R, M-R,
m.CPBA J
R2CH = C = N - R -> X / u
XXIX XXVIII
Menetelmä D
Tässä tavassa saatetaan sekundäärinen amiini RRiNH reagoimaan glyoksalin XXX kanssa niin, että muodostuu glysiiniamidia.
0 0 r 0
Il li \ S
' 'N-CH -C R
RR,NH + H-C-C-H -9 2 \ ✓ 3 K4 jossa R ja Ri tarkoittavat samaa kuin edellä ja R3 ja Ra tarkoittavat samaa kuin R ja Rx, Tämä reaktio tapahtuu kahdessa vaiheessa. Kun reagenssit saatetaan toistensa kanssa kosketukseen, tapahtuu ensin eksoterminen reaktio. Halutun glysiiniamiinin saamiseksi reaktioseoksen tai saadun kiinteän aineen lämpötila on sen jälkeen nostettava noin 150°C:een, edullisesti refluksointilämpötilaan. Tämä reaktio tapahtuu ilman liuotinta tai inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten aromaattisissa tai alifaattisissa hiilivedyissä, esimerkiksi bentseenissä, tolueenissa tai petrolieetterissä, tai myös klooratuissa liuottimissa, esimerkiksi kloroformissa tai hiili-tetrakloridissa. Jos emästä on käytettävä, käytetään mieluummin epäorgaanista emästä, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-hydroksidia tai -oksidia, kuten sammuttamatonta kalkkia tai nat-riumhydroksidia, tai myös karbonaattia, kuten kaliumkarbonaattia.
26 8 2 0 3 3 Jäljempänä on annettu yksityiskohtaisia valmistusesimerkkejä eräistä kaavan 1' mukaisista glysiiniamidijohdoksista. Näiden esimerkkien tavoitteena on havainnollistaa lähemmin keksinnön mukaisen menetelmän erityispiirteitä.
Esimerkki 1 2-n-oktadekyyliaminoasetamidin synteesi . o CH3- (CH2) 17-NH2 + C1CH2C^ Natic03 ^ NH2
CH3-(CH2)17-NH-CH2-C
\ NH2 500 ml Erlenmeyer-pullossa, joka oli varustettu jäähdytyssystee-millä ja magneettisekoittimella, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 21,6 g oktadekyyliamiinia (0,08 moolia), 7,48 g klooriasetami-dia (0,08 moolia) ja 7,4 g natriumbikarbonaattia 350 ml:aan me-tanolia. Tätä seosta refluksoitiin 16 tuntia. Liuoksen jäähdyttämisen jälkeen kiinteä aines suodatettiin ja liuos haihdutettiin. Haihdutusjäännös ja aikaisemmin suodatettu kiinteä aines yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista. Analyyttisesti puhdas tuote saatiin sublimoimalla 120 - 140°C:ssa paineessa 5.10“3 mm Hg, minkä jälkeen kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista.
Sp. (°C): 102,5 - 103,5°C
Analyysi C H N
% laskettu 73,56 12,96 8,57 % saatu 73,4 12,7 8,55
II
27 82033
Esimerkki 2 2-n-hekswliaminoasetamidin' synteesi ^ 0 CH3- (CH2) 5NH2 + C1-CH2-C -3_^ CH -(CH-),-NH-CH2-C^ NH2 ' N H 2 500 ml Erlenmeyer-pullossa, joka oli varustettu jäähdytyssystee-millä ja magneettisekoittimella, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 11 g heksyyliamiinia (0,11 moolia), 10 g klooriasetamidia (0,107 moolia) ja 9,9 g natriumbikarbonaattia (0,118 moolia) 200 ml:aan etanolia. Tätä seosta refluksoitiin 24 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen natriumkloridi suodatettiin ja tuote pestiin 50 ml:11a etanolia.
Yhdistetyt suodokset haihdutettiin ja saatu valkoinen kiinteä aine kiteytettiin kerran uudelleen 140 ml:sta sykloheksaania, kerran 120 ml:sta asetonia ja kerran mahdollisimman pienestä määrästä etyyliasetaattia. Näin saatu tuote sublimoitiin 120°C:ssa paineessa 3.10-3 mm Hg ja kiteytettiin uudelleen 110 ml:sta sykloheksaania.
Sp. (°C) 62 - 63
Analyysi C H N
% laskettu 60,72 11,46 17,71 % saatu 60,60 11,2 17,4
Esimerkki 3
Metwli-5-(karboksiamidometvvlilamino-heksanoaatin synteesi 28 82033 o H + ^ 0 ch3oc-(ch2)5- NH3C1 + C1CH2 NaHC03 \ nh2 ' * o 11 ch3~o~c-(CH2) -nh-ch2-c N NH2 250 ml:n Erlenmeyer-pullossa, joka oli varustettu jäähdytyssys-teemillä ja magneettisekoittimella, sekoitettiin 22 g 6-aminokap-ronihapon metyyliesterin hydrokloridia (0,121 moolia) ja 21 g (0,250 moolia) natriumbikarbonaattia 200 ml:aan isopropanolia. Tätä seosta refluksoitiin 1 tunti ja sen jälkeen lisättiin huoneen lämpötilassa 11,22 g (0,120 moolia) klooriasetamidia. Suspensiota sekoitettiin 4 päivää huoneen lämpötilassa. Saatu sakka suodatettiin ja pestiin 50 ml:11a kiehuvaa etanolia. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin 1000 g:11a silikaa eluoimalla metanolin ja eetterin seoksella (4/6). Tuote otettiin talteen 25. ja 58. 50 ml jakeen välillä.
Se puhdistettiin lopuksi liuottamalla isopropanoliin ja kyllästämällä näin saatu liuos HClrlla. Kiteyttämällä uudelleen isopropa-nolista saatiin analyyttisesti puhdasta tuotetta.
Sp. (°C): 160
Analyysi C H N
% laskettu 45,28 8,02 11,73 % saatu 45,00 8,05 11,73
Esimerkki 4 (a) Dodekyyliaminoasetonitriilin synteesi
C12H25 nh2 + HO-CH2-CN-------> C-| 2H25NH-CH2-CN
500 ml pullossa, joka oli varustettu magneettisekoittimella, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4,56 g (0,08 moolia) hydroksi-asetonitriiliä ja 16,3 g (0,088 moolia) dodekyyliamiinia 250
II
29 82033 ml:aan metanolia. Seoksen annettiin seistä 16 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen metanoli haihdutettiin. Saatu neste tislattiin 10-2 mm Hg paineessa. Jae, joka tislautui välillä 106 - 116°, kiteytyi jäähdytettäessä.
Sp. (°C): 2Θ - 29 (d) 2-n-dodekvvliaminoasetamidin synteesi H2S04 ^ 0 C12H25"NH"CH2“CN —-* C12H25NH"CH2"Cx x NH2
Liuos, joka sisälsi 15,2 g (0,068 moolia) dodekyyliaminoasetonit-riiliä 20 mlrssa etanolia, lisättiin tipottain 2,5 ml:aan H2S0* 25 ml:ssa jäillä jäähdytettyä etanolia. Muodostunut valkoinen sakka suodatettiin ja kuivattiin (19 g dodekyyliaminoasetonit-riilin vetysulfaattia). Tuote lisättiin hitaasti 60 cm3:iin HaSO* 250 ml:n pullossa. Tätä liuosta lämmitettiin 1,30 tuntia 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen se lisättiin tipottain 400 ml:aan jäissä jäähdytettyä etanolia. Muodostunut valkoinen sakka suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista.
Sp. (°C): 190 (haj.)
Analyysi C H N
% laskettu 49,38 9,47 8,22 % saatu 49,30 9,55 8,15
Esimerkki 5 (a) Heksvvliaminoasetonitriilin synteesi
CeHxaNHa + HO-CH-CN -> CeHx3NH-CH2-CN + HaO
100 ml:n pullossa sekoitettiin 5,7 g (0,1 moolia) hydroksiaseto-nitriiliä ja 11 g (0,11 moolia) heksyyliamiinia liuotettuna 3o 82033 10 ml:aan metanolia. Lämpötila nousi nopeasti sekoittamisen aikana. Liuoksen annettiin seistä 24 tuntia. Metanoli haihdutettiin ja saatu neste tislattiin 72°C:ssa 0,8 mm Hg paineessa, (b) 2-n-hekswliaminoasetamidin synteesi 11,2 g (0,081 moolia) heksyyliaminoasetonitriiliä lisättiin tipottain 31 mitään H2SO*, joka oli laimennettu 30 mlraan jäissä jäähdytettyä etanolia. Lisäämisen jälkeen etanoli haihdutettiin ja saatuun valkoiseen kiinteään aineeseen lisättiin 40 ml rikkihappoa. Tätä liuosta kuumennettiin 1 tunti lOO°C:ssa, minkä jälkeen se jäähdytettiin ja lisättiin tipottain 200 ml:aan jäissä jäähdytettyä etanolia. Muodostunut valkoinen sakka suodatettiin ja pestiin 50 ml:11a etanolia.
Sp. (°C): 151 - 152
Analyysi C H N
% laskettu 37,49 7,87 10,93 % saatu 37,80 7,80 10,90
Esimerkki 6 2-(n-pentvyliamino)butvronitriilin synteesi C2Hs
CsHia.-NH2 + KCN + CaHsCHO -> CsHxxNH-CH-CN
250 ml:n pullossa, joka oli varustettu magneettisekoittimella, liuotettiin 35 g Na2S20s 95 ml:aan vettä. Jäissä jäähdytettyyn liuokseen lisättiin 14,9 g (0,2 moolia) propionialdehydiä ja tätä uutta liuosta sekoitettiin 2 tuntia 0°C:ssa. Muodostui hyvin vähän sakkaa. Liuoksen annettiin lämmetä takaisin huoneen lämpötilaan ennen kuin siihen lisättiin tipottain 23,9 ml amyyli-amiinia (0,2 moolia). Annettiin reagoida 2 tuntia, minkä jälkeen 31 82033 lisättiin yhdellä kertaa 13 g (0,2 moolia) KCN. Liuoksen annettiin reagoida 24 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin eetterillä. Eetteri-faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja siihen lisättiin IIC1 — liuosta eetterissä. Muodostunut sakka suodatettiin ja kuivattiin. Sp. (°C): 104 - 105 (b) 2-(n-pentyyliamino)-bytyyriamidin synteesi C,H, p (2 5 || C5H11NH_CH_CN -—1 > C5HirNH-CH-C-NH2 C2H5 50 ml:n pullossa, joka oli varustettu magneettisekoittimella ja jota jäähdytettiin jäissä, lisättiin 1,9 g (0,01 moolia) 2-(n-pentyyliamino)valeronitrii1iä 17 ml:aan väkevää suolahappoa.
Kun kiinteä aine oli liuennut kokonaan, liuosta säilytettiin 24 tuntia jääkaapissa. Sen jälkeen suolahappo haihdutettiin pyörö-haihduttimella ja liuos neutraloitiin IN natriumhydroksidi1iuok-sella. Liuos pestiin pH-arvossa 6 useita kertoja bentseenillä. Liuos uutettiin pH-arvossa 11 - 12 eetterillä; eetteriuutteet yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatu jäännös sublimoitiin 70°C:ssa 2.10"2 mm Hg paineessa.
Sp. (°C); 58 - 59
Analyysi C H N
% laskettu 62,75 11,7 16,26 % saatu 62,7 11,65 16,05
Esimerkki 7 2-(N-n-heksyyli-N-metyyliamino)asetamidin synteesi
O
c6h13nh-ch2-c + ch3i —-> c6h13n -ch2-cx NH2 .CH NH2 32 8 2 0 3 3 100 ml:n pullossa sekoitettiin 7,9 g (0,05 moolia) 2-(n-heksyy-liamino asetamidia ja 7,8 g (0,055 moolia) metyylijodidia 50 ml:aan metanolia. Tämä liuos jätettiin 1 kuukaudeksi huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen se haihdutettiin. Jäännös liuotettiin IN NaOH-liuokseen, kunnes pH oli emäksinen. Sen jälkeen uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatu kiinteä aine kromatografoitiin Si02~pylvääs-sä eluoimalla bentseeni-metanoliseoksella (7:3), jolloin saatiin haluttua tuotetta.
Sp. (°C) =64-65
Analyysi C II N
% laskettu 62,75 11,70 16,26 % saatu 63,10 11,32 16,12
Esimerkki 8 2-(N-bentsyyli-N-n-heksyyli)aminoasetamidin synteesi
0 C,H
O 'W 6 5 ^0 cc C II ..NH-CH.-c" +(ÖY-C^ Et3hL ‘ “ 613 2 \S v -c6h13n-ch2-c-nh2 nh2 n Cl 258 ml:n kolmikaulakolvissa, joka oli varustettu magneettisekoit-timella, lämpömittarilla, tiputussuppilolla ja jäähdyttäjällä, jonka huipussa oli kalsiumkloridiputki, sekoitettiin 100 ml kloroformia, 6,23 g (0,04 moolia) 2-(n-heksyyliamido)asetamidia ja 8 ml (0,055 moolia) trietyyliamiinia. Liuos jäähdytettiin 10°C:een ja siihen lisättiin tipottain 5,1 ml (0,044 moolia) bentsoyylikloridia liuotettuna 10 mlraan klorformia. Reaktiose-osta refluksoitiin 20 tuntia, jäähdytettiin ja pestiin kolme kertaa IN suolahapolla, kerran vedellä kaksi kertaa IN natrium-hydroksidilla ja kaksi kertaa vedellä. Kloroformiliuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin eetterin ja pentaanin seoksesta ja sen jälkeen sykloheksaanista.
33 82033
Sp. (°C): 97 - 98
Analyysi C H N
% laskettu 68,67 8,45 10,67 % saatu 68,7 8,25 10,60
Esimerkki 9 N-n-hekswli-2-(n-heksyvliamino)asetamidin synteesi
/ 0 /0 ^ V S
CeH13NH-CH2-C + C6Hi3NHa -> C6H13NH3 -CH2~C
X OCaHa ^NHCeHis
Autoklaaviin lisättiin 5,6 g (0,03 moolia) 2-(n-heksyyliamino)-etikkahapon etyyliesteriä, 15 ml (0,1125 moolia) n-heksyyliamii-nia ja 1 ml etanolia. Seosta kuumennettiin 40 tuntia 120°C:ssa. Liuotin ja ylimääräinen amiini haihdutettiin. Jäännös jähmetettiin bentseenissä alhaisessa lämpötilassa (-80°C), kiteytettiin kolme kertaa uudelleen heksaanista ja liuotettiin sen jälkeen eetteriin. Liuokseen lisättiin kyllästettyä HCl-liuosta eetterissä, kunnes pH oli hapan. Hydrokloridi kiteytettiin uudelleen isopropanolista.
Sp. (°C): 158 - 159
Analyysi c H N
% laskettu 60,29 11,2 10,04 % saatu 60,44 11,03 9,92
Esimerkki 10 2-(n-heksyvliamino)asetamidin synteesi
CuCl2 o
CeHxaNHCHaCN + HaO -> CeHxaNH-CHa-C-NHa 34 8 2 0 3 3 250 ml:n Erlenmeyer-pulloon lisättiin 1 g (0,072 moolia) n-heksyyliaminoasetonitriiliä, 1,22 g (0,072 moolia) dehydratoitua kupari(II)kloridia ja 100 ml vettä. Sen jälkeen lisättiin etanolia, kunnes saatiin homogeeninen faasi. Liuoksen pH säädettiin arvoon 10 lisäämällä IN natriumhydroksidia. Reaktioseosta sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin muodostui purppu-ranväristä kiinteää ainetta, joka suodatettiin, suspendoitiin uudelleen ammoniakkiliuokseen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi pestiin kolme kertaa vedellä, kuivattiin kalium-karbonaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista.
Sp. (°C): 62 - 63
Esimerkki 11 N-n-butyyli-2-/N-asetyyli-N (4-fenoksibutyyli)/aminoisovaler-amidin synteesi
O
CeHs-0-(CHa)*NH+nC4„eN=C+CH3C00H + (CH3)aCH-C -=►
V H
CH ‘ CH, \ / ?H / C,H,0(CH,).-N-CH-C 6 5 2 4, c nnh-c.h0 //N 49 O CH, 25 ml:n kolmikaulakolvissa, joka oli varustettu magneettisekoit-timella, kalsiumkloridiputkella ja tiputussuppilolla, sekoitettiin 1,99 g (0,012 moolia) fenoksibutyyliamiinia, 1 g (0,012 moolia) n-butyyliisonitriiliä ja 0,72 g etikkahappoa 5 ml:aan metanolia, jolloin muodostui fenoksibutyyliamiini-asetaattisakka. Tähän suspensioon, jota jäähdytettiin jäähauteella, lisättiin 35 82033 samalla hyvin sekoittaen 0,87 g (0,012 moolia) isobutyraldehydiä.
Kun reaktioseos oli lämmennyt takaisin huoneen lämpötilaan, sakka oli liuennut kokonaan.
Sekoittamista jatkettiin vielä huoneen lämpötilassa yön yli (tunnusomainen isonitriilin haju hävisi kokonaan). Sen jälkeen metanoli haihdutettiin ja jäännösöljy otettiin 20 mitään heksaa-nin ja bentseenin 5/1 seosta. Muodostunut kiinteä aine suodatettiin ja suodos haihdutettiin ja tislattiin 185°C:ssa 4.10-2 mm Hg paineessa.
Analyysi C II N
% laskettu 69,58 9,45 7,73 % saatu 69,15 9,32 7,56
Esimerkki 12 N-metyyli-N-n-oktyyli-2-(N-metyyli-N-n-oktyyli)aminoasetamidin synteesi_______ 00 o 2CgH17NH + H-C-C-H -^ CgH^N-CI^-C CH 3
I 1 ^ N
CH3 CH \ C8H 17 25 mltn pullossa, joka oli varustettu magneettisekoittimella, sekoitettiin 6 g (0,0558 moolia) metyyli-n-oktyyliamiinia ja 1,57 g (0,0186 moolia) glyoksaalihydraattia. Tätä liuosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisättiin 3,9 g kaliumkarbonaattia ja suspensiota sekoitettiin 10 minuuttia, minkä jälkeen se suodatettiin. Saatua öljyä kuumennettiin 1 tunti 100°C:ssa ja sen jälkeen tislattiin. Jae, joka tislaantui välillä 150 ja 157°C/0,03 mm Hg, liuotettiin 50 ml:aan vettä, 36 8 2 0 3 3 joka oli tehty happameksi pH-arvoon 1 laimealla suolahapolla.
Sen jälkeen uutettiin kaksi kertaa 20 ml:11a eetteriä. Vesifaasi neutraloitiin ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin eetteriin ja tehtiin happameksi suolahapon eetteriliuok-sella pidettiin yksi yö -2°C:ssa, jolloin saatiin tuotetta, joka suli 115 - 116°C:ssa.
Analyysi C H N
% laskettu 66,17 1 1 ,94 7,72 % saatu 65,7 11,32 7,70
Kaavan 1' mukaisten johdosten sulamispisteet ja liuottimet, joista uudelleenkiteyttäminen suoritettiin, on koottu seuraavaan taulukkoon I.
37 82033
G
•H
4J
Ο ·Η
Ρ C
Μ 1¾ γΗ Φ W (Λ
>ι X
4J Φ >ι £ QJ Ο Ή ·Η
-Ρ rH C C 'W
h >; Φ Φ <-< ^
>; >, ιΰ fO O O
c in w (Λ c c a> \ x .* <o £ 2~ oj -ηφφ a
.H G SZ SZ O O
H O O O -P H ^ ^ <u 4JrHr-icj a £ ~ 5 XJ 0) x ^ o o o o o D W >1 >i υ in 3 <; ι/l in «i w -p ω Σ O PO Γ" " _ q
£ ? S T £ . « VO
„ <S VO - v£ A \o σν ^ ω ~ ee* x * x x x 3= X = O \/ V „ „ I x SÄXXX ax =
o «IS
X
X ^ · 3 «-Ä ä x x x * “ = = < 1 H x «- ----%/ντ- - υ ·
N M
x x 5 υ ιΛ νΛ p-> -~- N ' -Γ4 ^ S "J x X VO VO O ^ u ί 2 5s g" ooi *« Ävo ?ΐπ 3 g ®« Λ 5> ,-« N «n >ί ιΛ Ό _Γ* 00 38 8 2 0 3 3
•H
P
O
3
•H
t—I
(Λ >i '2
-P G
>i <0
Ql Λ3 ·Η ·Η
-P -P G G
•H G 3--2 ^ φ <fl (N <N Ό G Qj (Λ '— O) (5 i .* ·* — . "1
dl H ·Ρ (1) H .w 0) 2 r S
«H P M £ ^ H
Ή 0)0)0000 *j o 2 4) -P -P >-l C C --) ω =C ^ ^ Ό .p 4J Λί 3 3 O 9¾ f,
D 0)0)>ι·Ρ·Ρ>’ u -P *{! O
z> uwwwuw < w<g-
•O
en m © /-> m 'Z> <n ^ σ* (J h-» m CO Ui o σ\ <n σ> l ^ r» l lii \_/ vo O N O oo O (Τ' i/3 oo rt in O' n· n oo in
H H
v n vj . Oi Qi ιί ti . K x x x x z x x x x x 3 \ / ~ \\ /
M U
O I te χ χ x x x x x X x x
s£ NS
g K-υ iJ .
id! QS~Z M
f-J ~ OS Ä B B B B B B BBB
OS
H
Ä sxxxxx x xxx
CO
N
X
u X i" u — Il r» n x — X υ
N U I
te S w r-» CO
υ i z-' x x r- in ri v-/ o=.u n o —a in m σ> n n n ι ox· r-ι x <i f-ι s X OsU > <-> m X oo x x no o «n ^__~ is h σι · io h i- m x <n x υυυυαυ x n x n.
a a a e a e o ouu o o ^ n m m o n oo Z (J\ f-l l-l <-<<-< <-< *+ r+ r* r-i 39 82033 c
•H
μ
O
3
•H
r—| u> >1
•U
O) ·Η
μι C
•H 03 ' \/ (tJ ΓΝ C 1Λ — a> -H _ <D <U -H C C ~ r-l £ Ή 10 2 2 rH o O Ό «3 _ 2 a) -h c v> ·μ ^ tl -n λ; ^ c o c •3 s, -P Φ (U μ 01 S w W a a. W a *-« <Ό
U ^ ιΛ u*> i/"> PH
o o\ mi I <N Ό W Q\ r* O Cs| ^ \n wo n *3· o: cc, *? v- OS X X X K XÄ 'To \ / ä \/ fö a •Γ* fr·) k x x x x * s
_1 <S X
«- U
O I
5ί K-Ä of4 X X X X XX
3 n « <a:
H
<N
K 0^/ * * * % /* S i u m · x n
VO X
(J u ' n n xx xx u -u a» u i n n ✓“N ' '
(M O <N
X ^ X
u es u
x w <«3 X
x xx υ x
o CJ — <_> O
oi I I es
|H /O l~< O »U PV
H H iO rt O (O
X M X X M = 00 ΙΛ U ιΛ X υ υ o w· ο υ v-'
O o O r-> <S Γ0 'J
X — <s es es es rs 40 8 2033 c Ή
-P
o 3
rH »"H
(/) S« λ ^
Jj iH r-i *H
>, ~ ~ * H ~ a) -1-1 <V "±
|J £ ·Η ·Η -P C -H
•H (O^PM-P itP r* nj m <1) <D Φ Ό Φ ^ c w ^ P 4-> φ <n -p ""
ω .* JJ4JI
$ (u -h « « -j oja; Sir 3 ·§ a ? r s o ^ s § .g 2 ϋ § s « 2 § co* ^ £ S s s w Z £ £ '£ < m h «o r-~ in
r> 00 (N CM CM (Λ nJ σν O O
U OX rt Η Η n O N ^
0 I toil II III
v-' n» m cm o c- <r cm m i/i u σ> γη n n ό vj o o o H r·* fsj «—« —· n • os es -i
>S \ OS X X X X X XX SS S S
« =\ V
U
rH en i os s S X X X ss ssx 9 CM S NS OS —U Si z> ·
-ί S—S CM
“3 OS SÄSSSSSSSS
SS
s
X
« ^ . I
/ X X S S USX
0 m 1 i—» un m m S S en s
Ό CM S U
U O O
S ιΛ
X
JJJ
CO fH CO CO CJ — U CO CO ΓΝ. f-N rl H H H H | M H rH ΓΗ r« S s s s σ sx ssx VO m VO Ό X Όνο CO in vn
UUUUvfUUUUU
e e e a u aa ccc o lo ό η» co σ Ori cMcnii X cm cm cm cm CM en en menen \ n «' 82033
C
•H
V
O
0
H
—H
S- Ή .—. -—'
Jj C Ή ^ >1 2 "" w 01 ^ 4-1 +J -H H n ^ H C M -H ~ O ^ CL) O O ^ £ -
I zUi a -cl ΐ I
3 ω°2σα);Η£.ο <U I ^ ft Λ 5 ±J _Ω 4-> (0 T3 o 4J O O «o ^.-9 a, ^ 3 11 D II) V) *-* Ä , „ m ω Ό 2 W H H W WW W ω rl <3\ < 2 ιΛ h in co ^ „ Γ!
M rH ON »— f""4 CO rnf>· tO CS
o i I i i co iO i r- i w ON O CO CO »-« *+ £ >y on lo oo ^ on
H rH »M
K> f1 X* X X X X X X S X * m O N / r \ / u <*i ^ , aP asKx^M x xx x x νΛ £ θ' νϊ υ cj x o; _ u e 3 l ^ rtC 2 N rt) 5ΚΖ X X X X X X xx X =
H
X
rl <N
Ä XXXXOSXXXX
^ /
X
u ΙΛ
Cs| ^ /-n Csl
DJ <N X
x u __ (J ' CO CO ·— r-· W tn (O frt) X 11 X 1 x cj
—l | rl rl r-s U Π U**U " U X
X (O X .X X II X I 2 ιηΧΌΌ vo esim o “ O Oo u u u X u ö ^ e u e a e uc x e o m Ό r- oo as o-·* n ^ z m m co o") ci <TvT <f_ <r 42 82033
C
•H
+J
0 3 •H »H W
1 -S - c - £ £ 5 «o
V (0 «3 (0 fN
c w w ti ?* oi ® * S 1= ~ a c 3 S !i 3 o “
λι ij 4J H 4^ H S 4J
1 S S S s £ | § I
3 0404l/)P4WS<*£ rt oo in r-s 00 O CO OJ £ <
0U 'fSTTVVnT
w r» ΟΝωιπΌ'ί ·* 2 10 1/1 N - * CC* X XX S3 * * * * s \y U m
-« , « XXXXÄÄXX
Q <M x x x_u D ·
3 «N X X x^ X s£ * XX
jrf· I no N
e ; o o °\/ °\\ / X I O T " u X I S3 x * x n o
/> I
m «o “» XX x
<N <-> N
CJ S-' <J
ro
/-N O
(N r->
X CN
U X r-
“· I w (N
^ 1 x
Γ" «O rl ro rH
rl l-ll-« rl rl [ 1 V X
ä xx x *lv) u.y
oo Ό «n Ό yo O
a u · u a y = o a c o c c u x a ιΛΌ p» CO 04 Ori 35 SsTSTO'»'»^1'1 il
V
43 82033 c
•H
-P
O
α
•H
r-e
W
>, 1
U C
Φ 5
•H — C
* 2 ci cL
S '
QJ -H -H H
«H r-l C C
H O o o
0) G
Ό nj Φ £ 3 V M <2 D W < ^
N' N
I I
o o r-< rl _ O lO · · 5 r-N -· Ό -Ϊ ^ ^ ° 0 I I O o 60 O 60 w 00 O ΙΛ B IDÄ
O Ό Ä 1-1 0 fS I
I CS <S *> rl E r-l 6
""· oP K* y* -P a- X
£' \ / * Ä» g * "i \ / :',i - -j§) »' ί B ps — u rj v B'· ° £> 1 « P v 2 es ^
3) «—* « * X K CS S
£ * 2" H OS g
H
“ b x * * m
B
U
es r-\ es ä
r-s U
o· es ^ - g i -P w u
u I
& 5 i ¢) @
C C
o n n 'J S
5E t/y ιΛ eO >0 _ 44 82033 c
•rH
v 0 5 5 I—I (/) +J c
·>, O
Q) ^ ij Φ •P — ^ ~
c — I
Q) Ή ·Η -rj ÖJ ·Η #—( Ή C ·Η H rl O ° 5 m r-l o C c <0 «
<u c (0 «3 (/) -M
Ό «3 4J 4J X 4J
g i) φ 4) Φ <D
3 M S Σ K W
/N '--* ·.
n -n -o rt I (0 -< ° -c £ νΛ
N rH w w VO
| CS O ·"· *-> Ov N θ' Ό 7 o o ^60 es «s * 0 N o. a ' ' ^ *2 w CS O oo f· m e ov vo ^ rl g es es M -ί _ ~ “v * M* XX ÄXKg .* o \_ ' *> y35
/0 V / I
- V «" * - « (Q) « «e | of* x = (o) = » “ 1 “ “ X X x X ^ f* X co n o x a <J en r-s
N N H
r-v X ji es (J es ~
X W <r^ -P
0 i es nj v— X X fö
1 υ u O
έ | (6) «: -e-e ύ4> u χ/ o ου ϋ o e a il il il n r-s r~» /—v Q 00 σν o r-t es H N M ·ί 2s E ” K S ό s> wv_^w \ 45 82033 c
•»H
-u 0 ' 3 e
^ 0 H
£ S 5 £ ^ ω c 5 ^ ~ s 5 3 ^ < "
r .H <U — -H -H H -H
φ <—I -H Ή Ή C G C C
m O -H ^ rHiflfOOjfl
Jo C >i 4-> O <3 Π3 03 3 £ £x w c w -u w ^
ai 4j XjOO^ X C X G
a oi oiaiu-u a» ω <u ^ P 2 sscwxxx^ s
σ> O
-* ro ro U in h <n (vT oo Tr oo inioO 00 σ% ro in <n r~ -a· io m
rH H (N
X X XX XXX X
ro *r
CC CC
\ / O z _ \ / cT X X xx XXX x *T u
X
4J I
«5
•r~ <N X
CC - u ^ Xs1 X X xx xxx x o X - z
X
X I
X _ H
.J X -u X in i' ιίΐ ^ < X r-ι x m £h (N x (N 2 X X X xx X UNC(N °N S ^ o o o ·£ o u u u ex
01 ro Xl X
ro -e ^ CT ST
O — -* - ^ ^ (S ro II <N (N nj
X x X U X X S
u u- υ i u u y.
- ώ ? ί φ φ ί s 45 , ^ H e i pj pc >-i m u «-UUUtifc: un,
XX
Il II
nro ^minr-coaiO^™ °2S ^ιοιοιονοτοΓ-'-'
S
46 82033
Yhdisteiden farmakologiset ja biokemialliset tulokset on koottu oheiseen taulukkoon II, Tässä taulukossa pystyrivin 1 numerot vastaavat taulukon L pystyrivin 1 numeroita. Taulukon tulokset tulkitaan seuraavasti.
Antikonvulsiivinen teho tutkittiin bikukulliinin indusoimien toonisten kouristusten avulla. Keksinnön mukaisia yhdisteitä annettiin oraalisesti 10 ja 100 mg/kg 5 hiirelle 3 tuntia ennenkuin intravenöösisti injisoitiin bikukulliinia 0,6 mg/kg. Hiirien lukumäärä, jotka saivat suojan toonisia kouristuksia vastaan, ja kuolleitten hiirien määrä merkittiin ylös. Tulokset on annettu pistelukuna, joka tarkoittaa niiden eläinten yhteismääränä, jonka yhdisteiden 10 ja 100 mg/kg suuruiset annokset suojasivat.
LD5Q-arvot laskettiin Lichtfield'in ja Wilcoxon'in menetelmällä (J. Pharmaco. Exp. Ther. 96, 99, 1949) ja ilmoitettiin mg/kg:na. Tuotteet annettiin' oraalisesti hiirille.
Vaikutus käyttäytymiseen tutkittiin käyttämällä menetelmää, joka oli johdettu S. Irwin'in menetelmästä (Gordon Res. Conf. on Medicinal Chem., 133, 1959). Aineet, jotka oli suspendoitu 1-prosenttiseen traganttikumilimaan, annettiin oraalisesti mahaletkun avulla 5 uroshiiren ryhmille (CD1, Charles River-kanta, paastotettu 18 tuntia). Jos lääkettä oli riittävästi saatavissa, annokset olivat 3000, 1000 ja 300 mg/kg. Jos jälkimmäiset annokset olivat aktiivisia, lääkkeen vaikutus tutkittiin annoksilla 100, 30, 10 ja jos mahdollista annoksella 3 mg/kg. Käyttäytymistä tutkittiin 2, 4, 6 ja 24 tuntia käsittelyn jälkeen. Tarkkailua jatkettiin, jos oireet yhä jatkuivat tänä ajankohtana. 14 päivän kuluttua käsittelystä otettiin ylös kuolleitten hiirien määrä. Yksikään testatuista tuotteista ei aiheuttanut hiirillä epänormaalia käyttäytymistä. Erityisesti on huomattava, että niillä ei ole sedatiivisia vaikutuksia.
47 82033
TAULUKKO II - BIOLOGISET TULOKSET
Bikukulliini DL^Q mg/kg Bikukulliini DL50 mg/kg 1 A 2220 29 A 1950 2 A 780 30 A 570 3 7 1925 31 6 1650 A A >3000 32 5 >3000 5 2 >3000 33 6 2880 6 6 >3000 3A 5 >3000 72 35 3 >3000 8 1 >3000 36 7 9 5 1A25 37 3 10 1 >3000 38 3 11 2 1950 39
12 5 2800 AO A
13 2 >3000 AI A
IA 6 2600 A2 6 15 A5 3 16 5 >1000 A6 5 17 2 >3000 A7 8 18 2 >1000 A8 6 19 2 3000 A9 7 20 1 >1000 50 6 21 3 6A0 51 6 22 5 6A0 52 7
23 7 >1000 53 A
2A 5 650 5A A
25 5 3660 55 6
26 3 1950 56 A
27 A 860 57 5 28 5 A35 48 82033
Yhdisteillä on se ominaisuus, että ne estävät bikukulliinilla indusoituja kouristuksia hiirillä. Tämä vaikutus osoittaa, että näillä yhdisteillä on antiepileptinen teho, mahdollisesti, koska ne vaikuttavat GABA-systeemiin. Itse asiassa bikukulliini on GABA:n spesifinen antagonisti. Lisäksi tutkittiin tuotteiden vaikutusta GABA syntetisoivan entsyymin, dekarboksylaasiglutamaa-sin (GAD) aktiivisuuteen. GAD:n aktiivisuus määritettiin rotan aivojen homogenisaateissa L. Parker'in kuvaamalla menetelmällä (Methods in Enzymology, toim. S. Fleischer, 1974, Voi. XXXII, osa V., s. 779). Testattuja tuotteita lisättiin niin, että loppukonsentraatio oli 10-“M. Keksinnön mukaiset tuotteet olivat yleensä aktiivisia tässä testissä. Tuotteet n:o 3, 8, 17 ja 33 olivat erityisen merkittäviä tässä suhteessa. Yleisesti sanoen keksinnön mukaiset tuotteet lisäävät GAD-transaminaasin (GABA-T), joka on GABA-katabolian entsyymi, aktiivisuutta, mikä nostaa GABA-määriä GABA-ergisten neuronien tasolle.
Keksinnön mukaisista yhdisteistä tutkittiin erityisesti 2-n-pentyyli aminoasetamidia ja sen hydrokloridia. Osa tuloksista on annettu taulukossa III. Nämä tuotteet inhiboivat bikukulliinilla indusoituja kouristuksia hiiressä: EDs0-arvot ovat vastaavasti 11,2 ja 5,74 mg/kg per os. Hydrokloridi annettiin myös intravenöösisti. Tässä tapauksessa EDso-arvo on 2,19 mg/kg. Tämä arvo ei ole merkittävästi alempi kuin oraalisen antamisen jälkeen, mikä osoittaa yhdisteen absorboituvan erinomaisesti suoli-kanavassa. Taulukossa III on annettu myös terapeuttinen indeksi (LDso/EDso). Keksinnön mukaisilla yhdisteillä tämä terapeuttinen indeksi on suurempi kuin valproaatilla, difenyylihydantiinilla ja fenobarbitaalilla.
49 82033
Taulukko III
Hiiret: Bikukulliinilla indusoidut kouristukset (0,6 mg/kg intravenöösisti) Käsittely 3 tuntia ennen kouristusten indusointia Käsittely dl50 de5q dl50/de50 mg/kg mg/kg 2-n-pentyyliamino- asetamidi 1925 11,2 172 2-n-pentyyliamino- asetamidi HCl 2240 5,74 390
Na-valproaatti 1250 89,1 14
Na-difenyylihydantoiini 320 2,63 122
Na-fenobarbitaali 185 2,11 88
Kuten valproaattikin 2-n-pentyyliaminoasetamidi on inaktiivinen strykniinillä indusoituja kouristuksia vastaan. Sen antikonvul-siivinen vaikutus ei näytä olevan medullaarinen vaan sentraalinen.
2-n-pentyyliaminoasetamidi ja sen hydrokloridi näyttävät lisäksi vaikuttavan spesifisesti GABA-reseptoreiden tasolla. Tätä osoittavat seuraavat tulokset.
(1) sen antagonistinen vaikutus bikukulliinisa johtuvia kouristuksia vastaan voidaan ylittää lisäämällä bikukulliiniannoksia, (2) 2-n-pentyyliaminoasetamidi estää vain hieman leptatsolista johtuvia kouristuksia hiirillä, (3) 2-n-pentyyliaminoasetamidihydrokloridilla ei ole mitään vaikutusta pikrotoksiinista johtuviin kouristuksiin.
Itse asiassa leptatsol ei vaikuta GABA-reseptoreiden tasolla ja pikrotoksiimi vaikuttaa GABA-reseptorin viereiseen kohtaan mutta ei suoraan siihen. Lisäksi 2-n-pentyyliaminoasetamidi kilpailee bikukulliinin, GABA-spesifisen antagonistin kanssa. Vahvistuksena 2-n-pentyyliaminoasetamidohydrokloridin ja GABA-systeemin välisestä vaikutuksesta on se, että annettuna 200 mg/kg per os ro- so 82033 tiliä tämä tuote tehostaa GAD-aktiivisuutta 26 % muuttamatta GABA-T-entsyymin aktiivisuutta; mustan aineen, joka sisältää runsaasti GABA-ergisiä päätteitä, GABA-aktiivisuus kasvaa vastaavasti 28, 33 ja 38 % kahden, kolmen ja neljän tunnin kuluttua käsittelystä.
2-n-heptyyliaminoasetamidi pystyy suojaamaan hiiriä KCN:n tappavaa vaikutusta vastaan. Tämä aktiivisuus selittyy hyvin todennäköisesti sillä, että tämä yhdiste vaikuttaa serebraaliseen energeettiseen metaboliaan annoksien aikana. Tämä serebraaliseen energeettiseen metaboliaan kohdistuva vaikutus on vahvistettu 2-n-pentyyliaminoasetamidihydrokloridilla koesarjassa, jossa on tutkittu rotan dekapitoimalla aiheutettua serebraalista anoksiaa. Tällä tavoin on osoitettu, että tämä tuote estää laktaatin kerääntymistä aivoissa annoksien ensimmäisten sekuntien aikana.
n-2-pentyyliaminoasetamidi lisäksi tehostaa hiirille 1-trypto-faanin vaikutuksia, mikä on osoitus siitä, että yhdiste auttaa sentraalista serotoniinienergistä systeemiä, ja että yhdisteellä on siten psykotrooppisia ominaisuuksia, erityisesti antidepressiivisiä ominaisuuksia.
2-n-oktyyliaminoasetamidia (50 mg/kg intraperitoneaalisesti) on tutkittu myös kokeessa, jonka kohteena on ollut passiivinen ehkäisy hiirillä. Tässä kokeessa se on viivyttänyt käyttäytymis-ekstinktiota. Tämä yhdiste ja hyvin todennäköisesti myös muut keksinnön mukaiset yhdisteet parantavat siten muistin säilymistä.
Eräät yhdisteet estävät verihiutaleiden agglutinoitumista ihmisen plasmassa. Verihiutaleiden agglutinoitumisen estyminen mitataan G.V.R. Born'in ja M.J. Cross'in turbidometrisella menetelmällä (J. Physiol. 168. 178, 1973). Runsaasti verihiutaleita sisältävää plasmaa inkuboidaan 3 minuuttia ennen indusointiaineen, Trombofax'in lisäämistä. Agglutinoitumisen maksimiamplitudin estäminen mitataan Upchurch-agglutomittarin avulla. Tässä kokees- si 82033 sa ovat osoittautuneet aktiivisiksi yhdisteet 1, 11, 14 ja 18.
2-n-pentyyliaminoasetamidi ja sen hydrokloridi vaikuttavat GABA-ergiseen systeemiin edistämällä GABA:n transmissiota, josta on osoituksena bikukulliinin vaikutuksen vastainen teho. Tämä teho saattaa olla peräisin GAD:n aktivoitumisesta. Näiden tuotteiden erityisiä käyttöindikaatioita olisivat siten epilepsian ja dyskinesian, kuten parkinsonismin, joka oireyhtymä on erittäin todennäköisesti seuraus GABA-systeemin riittämättömyydestä, hoito. Serebraaliseen energeettiseen metaboliaan ja anoksiaan kohdistuvan vaikutuksen vuoksi tätä tuotetta voi olla mahdollista käyttää myös serebraalisiin iskemisiin tauteihin. 2-n-oktyyliami-noasetamidin muistitestissä osoittamansa vaikutuksen ja 2-n-pentyyliaminoasetamidin serotoniiniergiseen systeemiin kohdistaman vaikutuksen vuoksi on mahdollista ehdottaa keksinnön mukaisten yhdisteiden lisäindikaatioiksi muistihäiriöitä ja eräitä psykiatrisia tauteja, kuten depressiota.
Keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä annetaan päiväannoksena 10 mg - 2. Yksikköannos on 10 - 300 mg. Keksinnön mukaisten tuotteiden erittäin alhaisesta toksisuudesta johtuen mainittuja annoksia voidaan lisätä vaaratta.
Keksinnön mukaisia tuotteita voidaan käyttää erilaisina galeeni-sina muotoina. Seuraavien esimerkkien, jotka eivät ole rajoittavia, kohteena ovat galeeniset formulaatiot, jotka sisältävät alalla merkittyä aktiivista tuotetta.
Tämä aktiivinen tuote on jokin seuraavista yhdisteistä: 2-n-pentyyliaminoasetamidi 2-(2 — fenyylietyyli)aminoasetamidi 2-(3-fenyylipropyyli)aminoasetamidi 2-(4-fenyylibutyyli)aminoasetamidi.
Claims (2)
1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista glysiiniamidi-johdosta, jonka kaava (I) on ^ 0 R-NH-CHo-C ^nh2 j ossa R on suora pentyyliryhmä tai suora tai haarautunut C2~c5 alkyyli-ryhmä, joka on substituoitu ainakin yhdellä fenyylillä tai ainakin yhdellä halogeenisubstituoidulla fenyylillä, tai sen suolojen toksittomien ja farmaseuttisesti käyttökelpoisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että (a) muunnetaan sekundäärinen amiini, jonka kaava on: R-NH-CH2-Z jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, Z on amidifunktioksi muunnettavissa oleva ryhmä, eli nitriili-tai esteriryhmä -COOR5, jossa R5 on C1-C3 alkyyli, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, tai (b) kondensoidaan amiini, jonka kaava on H2N-CH2-CONH2 yhdisteen kanssa, jonka kaava on RX' tai amiini, jonka kaava on RNH2 amidin kanssa, jonka kaava on X'-CH2~CONH2 joissa kaavoissa R tarkoittaa samaa kuin edellä, X1 on tehokkaasti atomiryhmiä torjuva ryhmä, kuten halogeeni, ja mahdollisesti näin saatu kaavan (I) mukainen johdos muunnetaan happoadditiosuo-laksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste on: 2-n-pentyyliaminoasetamidi tai 2-(2-fenyylietyyli)aminoasetamidi. 53 8 2 0 3 3
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
LU81068 | 1979-03-22 | ||
LU81069 | 1979-03-22 | ||
LU81069A LU81069A1 (fr) | 1979-03-22 | 1979-03-22 | Derive de glycinamide, preparation de ce derive, son utilisation ainsi que composition contenant ce derive |
LU81068A LU81068A1 (fr) | 1979-03-22 | 1979-03-22 | Derives de la glycinamide, leur preparation et utilisation, ainsi que compositions contenant ces derives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI800900A FI800900A (fi) | 1980-09-23 |
FI82033B true FI82033B (fi) | 1990-09-28 |
FI82033C FI82033C (fi) | 1991-01-10 |
Family
ID=26640253
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI800900A FI82033C (fi) | 1979-03-22 | 1980-03-21 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt glycinamidderivat. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4639468A (fi) |
AT (1) | AT381302B (fi) |
AU (1) | AU536499B2 (fi) |
CA (1) | CA1184567A (fi) |
CH (1) | CH645091A5 (fi) |
DE (2) | DE3010599A1 (fi) |
DK (1) | DK162714C (fi) |
ES (1) | ES490536A0 (fi) |
FI (1) | FI82033C (fi) |
FR (1) | FR2451913A1 (fi) |
GB (1) | GB2048852B (fi) |
GR (1) | GR68005B (fi) |
IE (1) | IE49751B1 (fi) |
IL (1) | IL59679A (fi) |
NL (1) | NL191508C (fi) |
NO (1) | NO157817C (fi) |
PT (1) | PT70992A (fi) |
SE (1) | SE453917B (fi) |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2937698A1 (de) * | 1979-09-18 | 1981-04-02 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | N-propionylsarcosinanilide, deren herstellungsverfahren und arzneimittel auf deren basis |
DK373383A (da) * | 1982-08-20 | 1984-02-21 | Midit | Fremgangsmaade til fremstilling af omega-aminosyrederivater |
US4798687A (en) * | 1987-02-06 | 1989-01-17 | Pennwalt Corporation | 2-Amino-N-[1,2-Diphenyl-1-(thifluoromethyl)ethyl]acetamide derivatives |
US4904681A (en) * | 1987-12-01 | 1990-02-27 | G. D. Searle & Co. | D-cycloserine and its prodrugs as cognitive enhancers |
US4891058A (en) * | 1988-07-18 | 1990-01-02 | Ici Americas Inc. | 1-alkyl-3-aryl imidazolidine-2,4-diones and herbicidal use |
US5278191A (en) * | 1988-08-31 | 1994-01-11 | G. D. Searle & Co. | Diphenylmethylaminoacetamide derivatives as anti-convulsants |
US5288905A (en) * | 1988-10-07 | 1994-02-22 | G. D. Searle & Co. | Glycyl urea derivatives as anti-convulsants |
US4944796A (en) * | 1988-11-14 | 1990-07-31 | Ici Americas Inc. | Certain 2-(disubstituted amino) acetanilide herbicides |
DE3915755A1 (de) * | 1989-05-13 | 1990-11-29 | Bayer Ag | Fungizide mittel sowie substituierte aminosaeureamid-derivate und deren herstellung |
IL94466A (en) * | 1989-05-25 | 1995-01-24 | Erba Carlo Spa | Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation |
US5075337A (en) * | 1989-07-26 | 1991-12-24 | G. D. Searle & Co. | Alpha-deuterated 2-alkylaminoacetamide derivatives having reduced toxicity for treatment of CNS disorders |
US5153226A (en) * | 1989-08-31 | 1992-10-06 | Warner-Lambert Company | Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia |
DE4102042A1 (de) * | 1991-01-24 | 1992-07-30 | Bayer Ag | Substituierte aminosaeureamid-derivate deren herstellung und verwendung als fungizide |
US5141960A (en) * | 1991-06-25 | 1992-08-25 | G. D. Searle & Co. | Tricyclic glycinamide derivatives as anti-convulsants |
GB9306899D0 (en) * | 1993-04-01 | 1993-05-26 | Erba Carlo Spa | Substituted (arylalkylaminobenzyl) aminopropionamide derivatives and process for their preparation |
GB9306886D0 (en) * | 1993-04-01 | 1993-05-26 | Erba Carlo Spa | Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation |
US5585358A (en) * | 1993-07-06 | 1996-12-17 | Yissum Research Development Corporation Of The Hebrew University Of Jerusalem | Derivatives of valproic acid amides and 2-valproenoic acid amides, method of making and use thereof as anticonvulsant agents |
US6191165B1 (en) * | 1996-05-31 | 2001-02-20 | Allelix Neuroscience Inc. | Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders |
EP1014966B1 (en) * | 1996-05-31 | 2006-08-02 | Allelix Neuroscience Inc. | Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders |
IT1283489B1 (it) * | 1996-07-23 | 1998-04-21 | Chiesi Farma Spa | Ammidi di alfa-amminoacidi,loro preparazione e loro impiego terapeutico |
GB9727523D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
ATE375975T1 (de) * | 1998-03-26 | 2007-11-15 | Univ Saskatchewan | Aliphatische aminosäure und aminophosphonsäure, aminonitrile und aminotetrazole als zellulares rettungsmittel |
US6984754B1 (en) | 1998-03-26 | 2006-01-10 | University Of Saskatchewan Technologies Inc. | Aliphatic amino carboxylic and amino phosphonic acids amino nitriles and amino tetrazoles as cellular rescue agents |
AU2985100A (en) * | 1999-02-08 | 2000-08-25 | Checkpoint Genetics, Inc. | (n)-substituted amino acids, antioxidant pharmaceutical compositions containing same and methods using same |
HUP0600526A2 (en) * | 2000-07-21 | 2006-11-28 | Teva Pharma | Use of derivatives of valproic acid and 2-valproenic acid amides for the treatment of mania in bipolar disorder |
ATE301995T1 (de) * | 2000-08-17 | 2005-09-15 | Teva Pharma | Verwendung von derivaten der valproinsäureamide und 2-valproinsäureamid zur behandlung und prävention von schmerzen und/oder kopfschmerzen |
ATE397584T1 (de) * | 2000-11-21 | 2008-06-15 | Ucb Pharma Sa | N-alkylierte gaba verbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
SK287304B6 (sk) | 2001-02-16 | 2010-06-07 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Substituované amínové deriváty ako inhibítory GlyT-1, farmaceutické prostriedky s ich obsahom, ich použitie, spôsob ich prípravy, ich medziprodukty a spôsob ich prípravy |
US20030035784A1 (en) * | 2001-03-05 | 2003-02-20 | Kao Corporation | Hair cosmetic, aminocarboxylic acid amide and method for producing the same |
NZ531586A (en) | 2001-09-03 | 2005-09-30 | Newron Pharm Spa | Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an alpha-aminoamide and its analgesic use |
EP1438956A1 (en) * | 2003-01-16 | 2004-07-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
KR101277520B1 (ko) * | 2004-09-10 | 2013-06-21 | 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. | (할로벤질옥시)벤질아미노-프로판아미드를 포함하는 선택적 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 유용한 약제학적 조성물 |
CA2577321C (en) * | 2004-09-13 | 2013-07-23 | Jeffrey A. Levine | Alkylaminoacetamide lubricant additives |
FR2896991A1 (fr) * | 2006-02-03 | 2007-08-10 | Inst Nat Sante Rech Med | Procede pour preparer un compose organique a l'etat solide et compositions pharmaceutiques comprenant ledit compose organique |
CN102351733B (zh) * | 2011-07-21 | 2014-03-19 | 凯莱英医药化学(阜新)技术有限公司 | 一种制备2-氨基-n,n-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法 |
CN106795096B (zh) | 2014-06-25 | 2020-05-29 | 爱康泰生治疗公司 | 用于递送核酸的新型脂质和脂质纳米颗粒制剂 |
JP6053724B2 (ja) * | 2014-06-26 | 2016-12-27 | 国立大学法人九州大学 | イオン交換樹脂及び金属の吸着分離方法 |
JP7072386B2 (ja) | 2015-06-29 | 2022-05-20 | アクイタス セラピューティクス インコーポレイテッド | 核酸の送達のための脂質および脂質ナノ粒子製剤 |
RS63986B1 (sr) | 2015-10-28 | 2023-03-31 | Acuitas Therapeutics Inc | Novi lipidi i lipidne formulacije nanočestica za isporuku nukleinskih kiselina |
CN106187829B (zh) * | 2016-07-29 | 2017-12-15 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种制备乙二胺基乙磺酸盐的方法 |
US11357856B2 (en) | 2017-04-13 | 2022-06-14 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids for delivery of active agents |
WO2018200943A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Novel carbonyl lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
WO2019036008A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Acuitas Therapeutics, Inc. | LIPIDS FOR USE IN LIPID NANOPARTICULAR FORMULATIONS |
CA3073018A1 (en) * | 2017-08-17 | 2019-02-21 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids for use in lipid nanoparticle formulations |
US11542225B2 (en) | 2017-08-17 | 2023-01-03 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids for use in lipid nanoparticle formulations |
WO2019036030A1 (en) | 2017-08-17 | 2019-02-21 | Acuitas Therapeutics, Inc. | LIPIDS FOR USE IN LIPID NANOPARTICLE FORMULATIONS |
KR101953366B1 (ko) | 2018-12-26 | 2019-02-28 | 정종문 | 침향을 포함하는 기억력 및 인지능력을 향상시키는 기능성 건강식품 및 이의 제조방법 |
BR112021013654A2 (pt) | 2019-01-11 | 2021-09-14 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipídeos para liberação de nanopartículas lipídicas de agentes ativos |
USD926577S1 (en) | 2019-09-23 | 2021-08-03 | Verdant Ventures | Tamper-resistant lid assembly |
US11326923B2 (en) | 2019-10-08 | 2022-05-10 | Verdant Ventures | Tamper-resistant lid assembly for dispensing a premeasured amount of liquid |
IL299787A (en) | 2020-07-16 | 2023-03-01 | Acuitas Therapeutics Inc | Cationic lipids for use in lipid nanoparticles |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2368208A (en) * | 1940-12-16 | 1945-01-30 | Emulsol Corp | Chemical compounds and method of preparing same |
US2781385A (en) * | 1953-09-21 | 1957-02-12 | Gefgy Chemical Corp | Diamidocarboxylic acids and certain salts thereof |
LU43649A1 (fi) * | 1962-05-09 | 1963-07-16 | ||
JPS5319654B2 (fi) * | 1974-03-14 | 1978-06-22 | ||
DE2832009A1 (de) * | 1978-07-20 | 1980-01-31 | Deutsches Krebsforsch | Verwendung von sarkosin und sarkosinderivaten ls tumorhemmende wirksubstanzen |
-
1980
- 1980-03-20 DE DE19803010599 patent/DE3010599A1/de active Granted
- 1980-03-20 DE DE3050800A patent/DE3050800C2/de not_active Expired
- 1980-03-21 ES ES490536A patent/ES490536A0/es active Granted
- 1980-03-21 AT AT0154680A patent/AT381302B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-21 CH CH225380A patent/CH645091A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-21 SE SE8002204A patent/SE453917B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-03-21 IL IL59679A patent/IL59679A/xx unknown
- 1980-03-21 DK DK123580A patent/DK162714C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-03-21 NO NO800830A patent/NO157817C/no unknown
- 1980-03-21 FR FR8006390A patent/FR2451913A1/fr active Granted
- 1980-03-21 PT PT70992A patent/PT70992A/pt active IP Right Revival
- 1980-03-21 FI FI800900A patent/FI82033C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-22 GR GR61512A patent/GR68005B/el unknown
- 1980-03-24 GB GB8009801A patent/GB2048852B/en not_active Expired
- 1980-03-24 NL NL8001721A patent/NL191508C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-03-24 CA CA000348319A patent/CA1184567A/en not_active Expired
- 1980-03-24 AU AU56784/80A patent/AU536499B2/en not_active Expired
- 1980-03-24 IE IE599/80A patent/IE49751B1/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-08-23 US US06/768,185 patent/US4639468A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK123580A (da) | 1980-09-23 |
GB2048852B (en) | 1983-03-30 |
DE3010599C2 (fi) | 1989-03-02 |
SE453917B (sv) | 1988-03-14 |
DK162714C (da) | 1992-04-21 |
IE49751B1 (en) | 1985-12-11 |
FI82033C (fi) | 1991-01-10 |
NL191508C (nl) | 1995-08-21 |
NO800830L (no) | 1980-09-23 |
NO157817B (no) | 1988-02-15 |
NL191508B (nl) | 1995-04-18 |
DE3050800C2 (fi) | 1989-06-22 |
AU5678480A (en) | 1980-09-25 |
CH645091A5 (fr) | 1984-09-14 |
ES8104790A1 (es) | 1981-04-16 |
NO157817C (no) | 1988-05-25 |
SE8002204L (sv) | 1980-09-23 |
ES490536A0 (es) | 1981-04-16 |
DK162714B (da) | 1991-12-02 |
IL59679A0 (en) | 1980-06-30 |
AT381302B (de) | 1986-09-25 |
FI800900A (fi) | 1980-09-23 |
DE3010599A1 (de) | 1980-10-09 |
ATA154680A (de) | 1986-02-15 |
IL59679A (en) | 1984-11-30 |
GB2048852A (en) | 1980-12-17 |
IE800599L (en) | 1980-09-22 |
NL8001721A (nl) | 1980-09-24 |
FR2451913B1 (fi) | 1984-07-13 |
FR2451913A1 (fr) | 1980-10-17 |
AU536499B2 (en) | 1984-05-10 |
US4639468A (en) | 1987-01-27 |
CA1184567A (en) | 1985-03-26 |
GR68005B (fi) | 1981-10-26 |
PT70992A (fr) | 1980-04-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI82033B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt glycinamidderivat. | |
KR20180012788A (ko) | 브리바라세탐의 제조 방법 | |
PT1720544E (pt) | Novos derivados azabicíclios, o processo para a sua preparação, e os compostos farmacêuticos que os contenham | |
JP5208934B2 (ja) | 光学活性アミンの製造方法 | |
JP2007537182A (ja) | 鎮痛活性を有する3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン誘導体 | |
JPH0322869B2 (fi) | ||
Voznesenskaia et al. | Enantioselective synthesis of α-perfluoroalkylated prolines, their 6, 7-membered homologues and derivatives | |
US20070249723A1 (en) | Methods for preparing sulfonamide compounds | |
BRPI0919635B1 (pt) | processo para preparação de cinacalcet | |
PL82184B1 (fi) | ||
CA2767893C (fr) | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable | |
RU2391344C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 7Н-ПИРРОЛ[2,3-d]ПИРИМИДИНА, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
BE885303A (fr) | Glycinamides | |
Ding et al. | 5-(Aminomethyl)-3-aryldihydrofuran-2 (3H)-ones, a new class of monoamine oxidase-B inactivators | |
KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
EP1412335A2 (en) | ENANTIOSELECTIVE TRANSFORMATION OF $g(a), $g(b)-UNSATURATED ALDEHYDES USING CHIRAL ORGANIC CATALYSTS | |
CN104628730A (zh) | 一类光学纯手性环状n,n-缩醛的合成方法 | |
SK8695A3 (en) | Indolinylsubstitutes n-hydrozyurea and n-hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical agents on their base | |
KR100850850B1 (ko) | 아토르바스타틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
CN101268062A (zh) | 对gaba-b-受体具有亲合性的2-羟基-丙酸衍生物和3-羟基-苯并呋喃-2-酮衍生物 | |
Włoszczak et al. | Organocatalytic Activation of Pyruvates Toward Michael Addition to Nitroalkenes: Synthesis of γ‐Aminobutyric Acid (GABA) Derivatives | |
JPS639491B2 (fi) | ||
KR20090104253A (ko) | 아토르바스타틴의 제조방법, 이에 사용되는 중간체 화합물및 이들의 제조방법 | |
Cież et al. | Synthesis of optically active isothiazole derivatives from L-(α)-amino acids | |
LU85035A1 (fr) | Derives d'amides d'acides amines,leurs preparation et utilisation ainsi que les compositions contenant ces derives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |
Owner name: CONTINENTAL PHARMA |