CN102351733B - 一种制备2-氨基-n,n-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法 - Google Patents
一种制备2-氨基-n,n-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种制备2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法，选用已经在市场上商业化的原料或者容易制备的甘氨酸甲酯盐酸盐为初始原料，经过氨基保护，氨解，脱保护成盐制备得到2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐。本发明的优越性：原料廉价易得，反应条件温和，工艺稳定，总收率稳定在78％～84％，目标产品纯度稳定在99％以上，且能直接分离得到纯度98％以上的各步中间体，同时由于整个生产过程操作简单，几乎不会产生三废，大大节省生产成本，适合规模化生产，为制备2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐提供了一种新的思路和方法。
Description
(一)技术领域：
本发明涉及有机合成制备化学领域，特别是一种制备2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法。
(二)背景技术：
甘氨酰胺及其衍生物一直被广泛应用于生物、医药、化工领域，最早合成甘氨酰胺化合物的是德国的Ernest Koenigs等(Koenigs E，Mylo B，Ber.1909，41：4427)。后来，人们为了寻找一些具有类似***的具有局部麻醉作用但不会使人上瘾的***物合成了数百种该类化合物，其中利度卡因、丙胺卡因、美匹卡因等表现出很好的麻醉作用(董庭威，谷珉珉，吴世晕等.现代有机化学实验.上海翻译出版社.1987.312)，从而促进了这类化合物的广泛研究，如被用作抗糖尿病剂的取代N-(吲哚-2-羰基)甘氨酰胺(CN1142492)，具有抗血栓形成和XA因子抑制作用的双环取代的甘氨酰胺(CN101213195A)，作为CCK受体***的芳基取代的甘氨酰胺(CN1131144A)，抑制HIV复制的α-羟基甘氨酰胺(CV1777414A)等。同时，甘氨酰胺衍生物也被应用于化工领域，如N-烷基-卤代氨基乙酰胺可用作润滑油的无灰、无磷且无硫抗磨和摩擦调节添加剂(CN200580030478.8)。
2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐作为甘氨酰胺最简单的衍生物，在医药、化工领域的应用尤为广泛，如以其为原料合成的甘氨酰胺杂环衍生物是Lp-PLA2酶抑制剂，可用于治疗动脉粥样硬化 (WO2003/042179)，以其为原料合成的N-烷基氨基乙酰胺类化合物可用作农用杀菌剂或杀真菌剂(CN1105356A)等。现阶段报道的2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐的合成方法主要是以Boc-甘氨酸为起始原料，经过氨解和脱保护成盐得到2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐(Tetrahedron Letters，1997，vol.38，#17 P.3039-3042)，其中的氨解步骤必须使用缩合剂HOBt和EDC/HCl(US2008/318923)或CDI(Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 2：Physical Organic Chemistry(1972～1999)；nb.3；(1991)；p.387～392)活化羧酸，反应完毕后又必须将缩合剂除去，操作工序复杂，且使用的缩合剂原料成本较高，不适合大规模生产。因此，为解决现有技术中存在的这一难题，急待找到一条成本低廉，工艺简单，适合规模化生产且能创造可观经济效益的合成路线。
(三)发明内容：
本发明的目的在于提供一种制备2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法，该方法所有原料均廉价易得，反应条件温和，操作简单，工艺稳定，纯度收率均较高，为制备2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐提供了一种适用于规模化生产的新思路。
本发明的技术方案：一种制备2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法，其特征在于具体制备步骤如下：
(1)氨基保护：甘氨酸甲酯盐酸盐和二碳酸二叔丁酯在碱的催化下在醚类或烃类溶剂中对氨基进行保护，甘氨酸甲酯盐酸盐和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1.0∶1.0～2.0，甘氨酸甲酯盐酸盐和碱的摩尔 比为1.0∶1.0～4.0，甘氨酸甲酯盐酸盐和醚类或烃类溶剂的用量比为1g/5～15mL，反应温度为0～30℃；反应完毕后，浓缩得Boc-甘氨酸甲酯；
(2)氨解：Boc-甘氨酸甲酯和二甲胺于一定压力下在醚类溶剂中缩合成酰胺，其中Boc-甘氨酸甲酯和二甲胺的摩尔比为1.0∶10.0～25.0，Boc-甘氨酸甲酯和醚类溶剂的用量比为1g/5～15mL，反应温度为30～60℃，反应压力为0.1～1.0Mpa；反应完毕后，降温，压滤，滤液浓缩得N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺；
(3)脱保护成盐：N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺在酸性条件下在醚类或酯类溶剂中脱Boc并成盐，N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺和酸的摩尔比为1.0∶3.0～5.0，N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺和醚类或酯类溶剂的用量比为1g/5～15mL，反应温度为30～60℃；反应完毕后，降温，析晶，抽滤得2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐。
上述所说的步骤(1)中甘氨酸甲酯盐酸盐和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1.0∶1.0～1.5，甘氨酸甲酯盐酸盐和碱的摩尔比为1.0∶1.0～3.0，甘氨酸甲酯盐酸盐和醚类或烃类溶剂的用量比为1g/8～10mL，反应温度为15～20℃。
上述所说的步骤(2)中Boc-甘氨酸甲酯和二甲胺的摩尔比为1.0∶15.0～20.0，Boc-甘氨酸甲酯和醚类溶剂的用量比为1g/8～10mL，反应温度为40～45℃，反应压力为0.5～0.8MPa。
上述所说的步骤(3)中N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺和酸的摩尔比为1.0∶3.5～4.5，N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺和醚类或酯类溶剂的用 量比为1g/8～10mL，反应温度为40～45℃。
上述所说的步骤(1)中碱为5～20％碳酸钠或碳酸氢钠水溶液，三乙胺或N-甲基吗啉；醚类或烃类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环或二氯甲烷。
上述所说的步骤(2)中醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1，4-二氧六环。
上述所说的步骤(3)中酸为氯化氢气体或其醇、水溶液，甲酸，三氟乙酸或甲基磺酸；醚类或酯类溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
上述所说的步骤(1)中碱是15％的碳酸钠水溶液，醚类或烃类溶剂是二氯甲烷。
上述所说的步骤(2)中醚类溶剂是四氢呋喃。
上述所说的步骤(3)中酸是氯化氢乙醇溶液，醚类或酯类溶剂是乙酸乙酯。
本发明的优越性：原料廉价易得，反应条件温和，工艺稳定，总收率稳定在78％～84％，目标产品纯度稳定在99％以上，且能直接分离得到纯度98％以上的各步中间体，同时由于整个生产过程操作简单，几乎不会产生三废，大大节省生产成本，适合规模化生产。
(四)附图说明：
图1为本发明所涉一种制备2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法的化学反应式。
(五)具体实施方式：
对于实施方式中出现的区间范围，是由于在一次试验中温度随反应过程的进行会出现一定的浮动，其表述是化工合成领域的常规表述。
实施例1：
一种制备2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法，其特征在于具体制备步骤如下：
(1)氨基保护：依次向200L反应釜中加入15％的碳酸钠水溶液55L(1.0eq)，二氯甲烷50L(5mL/g)，二碳酸二叔丁酯17.4kg(1.0eq)，主原料甘氨酸甲酯盐酸盐10kg，于0±2℃搅拌反应2小时。反应完毕后，分液，水相用二氯甲烷萃取，有机相合并盐洗后浓缩得Boc-甘氨酸甲酯14.5kg，收率96.2％，GC纯度98.8％。
Boc-甘氨酸甲酯的核磁数据如下：
1H NMR(300MHZ，CDCl3)，δ1.38(叔丁基3个甲基的H)，δ3.68(甲酯上的H)，δ3.90(亚甲基上的H)，δ7.90(氨基上的H)
(2)氨解：依次向200L高压釜中加入主原料Boc-甘氨酸甲酯8kg，甲基叔丁基醚40L(5mL/g)，用氮气将200L高压釜置换3次后，压入19.1kg(10.0eq)二甲胺，升温至30±2℃，控制压力在0.1±0.05MPa，搅拌反应24h。反应完毕后，将反应体系抽滤，滤液浓缩得N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺7.8kg，收率91.2％，GC纯度98.6％。
N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺的核磁数据如下：
1H NMR(300MHZ，CDCl3)，δ1.39(叔丁基3个甲基的H)，δ2.86(N上取代的两个甲基的H)，δ3.80(亚甲基上的H)，δ7.90(氨 基上的H)
(3)脱保护成盐：依次向200L反应釜中加入乙酸异丙酯80L(5mL/g)，主原料N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺16kg，于30±2℃，滴加25％氯化氢甲醇溶液35kg(3.0eq)，滴毕搅拌反应1小时。反应完毕后，降温析晶得2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐10kg，收率91.2％，GC纯度99.2％。
2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐的核磁数据如下：
1H NMR(300MHZ，CDCl3)，δ2.84(N上取代的两个甲基的H)，δ3.50(亚甲基上的H)，δ5.07(氨基上的H)。
实施例2：
一种制备2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法，其特征在于具体制备步骤如下：
(1)氨基保护：依次向50L反应瓶中加入主原料甘氨酸甲酯盐酸盐1kg，甲基叔丁基醚15L(15mL/g)，N-甲基吗啉3.3kg(4.0eq)，降温至30±2℃，滴加二碳酸二叔丁酯3.5kg(2.0eq)，滴毕于30±2℃保温反应1～2h。反应完毕后，浓缩至无溶剂，加入水6L，保温搅拌1～2h，过滤得Boc-甘氨酸甲酯，烘干得1.44kg，收率95.5％，GC纯度98.9％；
Boc-甘氨酸甲酯的核磁数据如下：
1H NMR(300MHZ，CDCl3)，δ1.42(叔丁基3个甲基的H)，δ3.56(甲酯上的H)，δ3.88(亚甲基上的H)，δ7.87(氨基上的H)。
(2)氨解：依次向5L高压釜中加入主原料Boc-甘氨酸甲酯100g， 1，4-二氧六环1.5L(15mL/g)，用氮气将5L高压釜置换3次后，压入596g(25.0eq)二甲胺，升温至60±2℃，控制压力在1.0±0.05MPa，搅拌反应18h。反应完毕后，将反应体系抽滤，滤液浓缩后冷却析晶得N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺99g，收率92.6％，GC纯度99.5％；
N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺的核磁数据如下：
1H NMR(300MHZ，CDCl3)，δ1.42(叔丁基3个甲基的H)，δ2.92(N上取代的两个甲基的H)，δ3.90(亚甲基上的H)，δ7.99(氨基上的H)。
(3)脱保护成盐：依次向100L反应釜中加入1，4二氧六环45L(15mL/g)，主原料N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺3kg，于60±2℃通入氯化氢气体2.7kg(5.0eq)，保温0.5小时。反应完毕后，降温析晶得2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐1.9kg，收率92.4％，GC纯度99.6％。
2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐的核磁数据如下：
1H NMR(300MHZ，CDCl3)，δ2.95(N上取代的两个甲基的H)，δ3.60(亚甲基上的H)，δ5.15(氨基上的H)。
实施例3：
一种制备2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法，其特征在于具体制备步骤如下：
(1)氨基保护：依次向500L反应釜中加入主原料甘氨酸甲酯盐酸盐25kg，四氢呋喃200L(8mL/g)，三乙胺50.4kg(2.5eq)，降温至15±2℃，滴加二碳酸二叔丁酯52.2kg(1.2eq)，滴毕于15±2℃保 温反应1～2h。反应完毕后，加水，分液，有机相浓缩，降温，析晶得Boc-甘氨酸甲酯36kg，收率95.5％，GC纯度99.4％。
Boc-甘氨酸甲酯的核磁数据如下：
1H NMR(300MHZ，CDCl3)，δ1.40(叔丁基3个甲基的H)，δ3.67(甲酯上的H)，δ3.92(亚甲基上的H)，δ7.95(氨基上的H)。
(2)氨解：依次向500L高压釜中加入主原料Boc-甘氨酸甲酯20kg，四氢呋喃200L(10mL/g)，用氮气将500L高压釜置换3次后，压入86kg(18.0eq)二甲胺，升温至40±2℃，控制压力在0.4±0.05MPa，搅拌反应18h。反应完毕后，将反应体系抽滤，滤液浓缩后冷却析晶得N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺20.2kg，收率94.5％，GC纯度98.8％。
N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺的核磁数据如下：
1H NMR(300MHZ，CDCl3)，δ1.40(叔丁基3个甲基的H)，δ2.90(N上取代的两个甲基的H)，δ3.85(亚甲基上的H)，δ7.95(氨基上的H)。
(3)脱保护成盐：依次向500L反应釜中加入乙酸乙酯200L(8mL/g)，主原料N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺25kg，于40±2℃滴加34％氯化氢乙醇溶液53kg(4.0eq)，滴毕搅拌反应1小时。反应完毕后，降温，析晶得2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐15.5kg，收率90.5％，GC纯度99.0％。
2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐的核磁数据如下：
1H NMR(300MHZ，CDCl3)，δ2.90(N上取代的两个甲基的H)， δ3.54(亚甲基上的H)，δ5.12(氨基上的H)。
由此可见，本发明中公开的制备2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法可以得到纯度高的目标产物，纯度稳定在99.0％以上，该合成方法所用原料易得，反应条件温和，工艺简单，总收率稳定在78％～82％，整个生产过程操作简单，几乎不会产生三废，为制备2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐提供了一种新的思路和方法。
Claims (10)
1.一种制备2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法，其特征在于具体制备步骤如下：
(1)氨基保护：甘氨酸甲酯盐酸盐和二碳酸二叔丁酯在碱的催化下在醚类或烃类溶剂中对氨基进行保护，甘氨酸甲酯盐酸盐和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1.0∶1.0～2.0，甘氨酸甲酯盐酸盐和碱的摩尔比为1.0∶1.0～4.0，甘氨酸甲酯盐酸盐和醚类或烃类溶剂的用量比为1g/5～15mL，反应温度为0～30℃；反应完毕后，浓缩得Boc-甘氨酸甲酯；
(2)氨解：Boc-甘氨酸甲酯和二甲胺于一定压力下在醚类溶剂中缩合成酰胺，其中Boc-甘氨酸甲酯和二甲胺的摩尔比为1.0∶10.0～25.0，Boc-甘氨酸甲酯和醚类溶剂的用量比为1g/5～15mL，反应温度为30～60℃，反应压力为0.1～1.0Mpa；反应完毕后，降温，压滤，滤液浓缩得N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺；
(3)脱保护成盐：N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺在酸性条件下在醚类或酯类溶剂中脱Boc并成盐，N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺和酸的摩尔比为1.0∶3.0～5.0，N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺和醚类或酯类溶剂的用量比为1g/5～15mL，反应温度为30～60℃；反应完毕后，降温，析晶，抽滤得2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐。
2.根据权利要求1所说的一种制备2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法，其特征在于所说的步骤(1)中甘氨酸甲酯盐酸盐和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1.0∶1.0～1.5，甘氨酸甲酯盐酸盐和碱的摩尔比为1.0∶1.0～3.0，甘氨酸甲酯盐酸盐和醚类或烃类溶剂的用量比为1g/8～10mL，反应温度为15～20℃。
3.根据权利要求1所说的一种制备2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法，其特征在于所说的步骤(2)中Boc-甘氨酸甲酯和二甲胺的摩尔比为1.0∶15.0～20.0，Boc-甘氨酸甲酯和醚类溶剂的用量比为1g/8～10mL，反应温度为40～45℃，反应压力为0.5～0.8MPa。
4.根据权利要求1所说的一种制备2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法，其特征在于所说的步骤(3)中N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺和酸的摩尔比为1.0∶3.5～4.5，N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺和醚类或酯类溶剂的用量比为1g/8～10mL，反应温度为40～45℃。
5.根据权利要求1所说的一种制备2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法，其特征在于所说的步骤(1)中碱为5～20％碳酸钠或碳酸氢钠水溶液，三乙胺或N-甲基吗啉；醚类或烃类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环或二氯甲烷。
6.根据权利要求1所说的一种制备2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法，其特征在于所说的步骤(2)中醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1，4-二氧六环。
7.根据权利要求1所说的一种制备2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法，其特征在于所说的步骤(3)中酸为氯化氢气体或其醇、水溶液，甲酸，三氟乙酸或甲基磺酸；醚类或酯类溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
8.根据权利要求5所说的一种制备2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法，其特征在于所说的步骤(1)中碱是15％的碳酸钠水溶液，醚类或烃类溶剂是二氯甲烷。
9.根据权利要求6所说的一种制备2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法，其特征在于所说的步骤(2)中醚类溶剂是四氢呋喃。
10.根据权利要求7所说的一种制备2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法，其特征在于所说的步骤(3)中酸是氯化氢乙醇溶液，醚类或酯类溶剂是乙酸乙酯。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |