DE1959898A1

DE1959898A1 - ortho-substituierte Phenaethylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1959898A1
Application number: DE19691959898
Authority: DE
Inventors: Pesterfield Jun Enos Charles; Patel Jashabhai Kalidos
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1968-11-29
Filing date: 1969-11-28
Publication date: 1970-06-18
Also published as: NL6917600A; AT299155B; AT298447B; FR2024548B1; CA921048A; BE742364A; IL33453A0; FR2024548A1

Description

Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit or-üho^sub.stituierten Phenathylaminen, insbesondere mit Derivaten des 2-Hydroxyplienäthylamins, die wertvolle pharrnakologische Eigenschaften besitzen, mit Verfahren zu ihrer Herstellung und mit therape'itischen Zusammensetzungen, die diese Verbindungen als aktiven Bestandteil enthalten.

Überraschenderweise wurde" gefunden, daß Verbindungen der Formel I

.CH₂-CH₂-NH-B

in der

Wasserstoff, Hydroxy, Chlor oder niedrig Alkoxy oder niedrig Alkyl mit- höch^stens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
Hydroxy, Methoxy, Acetoxy oder Propionoxy bedeutet,

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B Alkyl, Isoalkyl oder Cycloalkyl bedeutet, wobei jede dieser Gruppen 3 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder dj ^ci Gruppe -CR^R^ri- bedeutet, worin R₃, R₄ und R₅ jeweils Methyl oder Äthyl darstellt.

und ihre Säureadditionssalze wertvolle pharrnakologische Eigenschaften besitzen. Standardversuche" an warmblütigen Tieren haben gezeigt, daß Verbindungen der Formel I und besonders ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze fähig sind, den Blutdruck zu senken. Daraus kann man schließen, daß die Verbindungen und ihre Salze als hypotensive Mittel beispielsweise bei Hypertension nützlich sind.

Die Ausdrücke "niedrig Alkyl" und "niedrig Alkoxy" bedeuten Alkyl- und Alkoxygruppen, die 1 bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für niedrige Alkylgruppen sind somit Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Bütyl·, tert.-Butyl. Methyl und Äthyl sind bevorzugt. Beispiele für niedrige Alkoxygruppen sind Hethoxy-, Athoxy-j Isopropoxy- und Butoxygruppen. Der Ausdruck "Alkyl" bedeutet einen aliphatischen," gesättigten, nicht-verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der 3 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome enthalten kann, wobei dieser Rest mit dem Stickstoffatom mittels des ersten, zweiten oder dritten Kohlenstoffatoms davon verbunden sein kann. Beispiele für solche Alkylgruppen sind 1- und 2-Propyl-, 1- und 2-Butyl- und 1-, 2- und 3-Pentyl-, -hexyl-, -heptyl- und -octylgruppen. "Isoalkyl" bedeutet einen terminal verzweigten, gesättigten Kohlenv/asserstof frest der Formel -(CH₀) -CH(CH-)-^ worin η Null oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 5 darstellt. Solche Isoalkylgruppen sind Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl-(3-methylbutyl), Isohexyl-(4-methylpentyl), Isoheptyl-(5-methylhexyl) und Isooctyl-(6-methylheptyl). Cycloälkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.

Eine Reihe primärer, sekundärer und tertiärer ortho-substituierter Phenäthylamine sind bekannt. Für diese Verbindungen v/urde

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jedoch keine hypotensive Aktivität berichtet. So erhöhen das bekannte 2-Hydroxyphenäthylamin, seine N-Methyl- und' N, N-Dimethylderivate den Blutdrück, wie dies auch eine große Anzahl anderer Phenäthylaroine tun, die als synpathicomimetisehe Amine bekannt sind. Das bis dahin unbekannte N-Athyl-2-hydroxyphenäthylamin wurde synthetisiert und geprüft; es zeigt ebenso pressorische Aktivität.

Strukturell verwandte ortho-substituierte Phenäthylamine sind , beschrieben worden, beispielsweise von Horii und Inoi, Yakugaku Zasshi, -T7, 1O95 bis 1100 (1957) und in der US-Patentschrift Nr, 2 525 674, worin sekundäre Amine, die sich vom oc-Methyl-ß-C2-methoxyphehyl)-äthylamin ableiten, beschrieben werden und in der japanischen Patentschrift Nr, 3572/61, die ähnliche Derivate von ß-I4ethyl-ß-( 2-methoxyphenyl )-äthylamine umfaßt. Obgleich für eine Anzahl dieser Verbindungen biologische Aktivität beschrieben wurde, wurde von keiner Verbindung berichtet, daß sie hypotensive Eigenschaften aufweist. So ist es bekannt, daß das<x-(2-Methoxyphenyl)-ß-methylaminopropan ein wertvolles therapeutisches Kittel ist, das jedoch bei Hypertension kontraindiziert ist, vgl. Merck-Index,. 7, Auflage (1960), Seite 669.

Somit befaßt sich die vorliegende Erfindung mit neuen Derivaten des 2-Hydroxy- und 2-Kethoxypher.ä thy !amins, die unerwartete und wertvolle Eigenschaften besitzen, indem sie blutdruckerniedrigende Aktivität an warmblütigen Tieren zeigen. ',

In Bezug auf ihre Herstellung können Verbindungen der Formel I in zwei Gruppen klassifiziert werden, i) solche Arten der Formel I₁ die von der Formel Ia umfaßt werden

Ia

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worin R ' Hydroxy oder Methoxy bedeutet und

R₁ und B die unter Formel I gegebene Definition besitzen,

und ii) solche Arten der Formel I, und besonders die Hydrochloride davon, die von der Formel Ib umfaßt werden

CH₂-CH₂-NH-B

Ib

worin R₁" die für R. unter Formel I gegebene Bedeutung besitzt,

ausgenommen Hydroxy,
' Rp" Acetoxy oder nur Propionoxy bedeutet und

B die unter Formel I gegebene Bedeutung besitzt.

Die Verbindungen der Formel Ia und ihre Säureadditionssalze werden durch Reduktion einer Verbindung der Formel II

H-A-NH-B'

II

hergestellt, worin

A die Carbonyl- oder die Methylengruppe bedeutet, B¹ die für B gegebene Bedeutung besitzt und zusätzlich ebenfalls Alkanoyl oder Is.oalkanoyl mit 3 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen darstellt, vorausgesetzt, daß entweder 'nur A oder B¹ eine Carbonylgruppe enthält, und R₁ und R₂' die unter Formel Ia gegebene Bedeutung besitzen, wobei die Reduktion in einem inerten Lösungsmittel mit einem komplexen Metallhy.drid oder Boran oder Dibcrsn durchgeführt wird, gewünschtenfalls wird ein Produkt, worin R₁ niedrig Alkoxy und/oder R₂' Methoxy bedeuten, in die entsprechende Verbindung, in der R₁ und/oder R₂' Hydroxy bedeuten, durch Ätherspaltung Überführt wird und gewünschtenfalls ein Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organi schen Säure umgewandelt wird. Π Λ Q ο ο r , *

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BAD ORIGINAL

Die Ausdrücke "Alkanoyl" und "Isoalkanoyl" bedeuten Alkarioyl-.reste, die den Alkyl- und Isoalkylgruppen, wie sie 'unter Formel I definiert wurden, entsprechen.

Die Reduktion v/ird mit Boran, Diboran oder einen komplexen Metallhydrid, wie Natriurnborhydrid, in Gegenwart von Aluminiumchlorid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und ähnlichen in Gegenwart eines aprotischen inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äthyläther oder ähnlichem, ausgeführt. Es ist ratsam, Feuchtigkeit auszuschließen, und besonders dann, wenn Boran oder Diboran verwendet v/erden, in inerter Atmospäre, beispielsweise in einer Stickstoffatomosphäre, zu arbeiten. Zu Beginn wird die Reaktion durch Temperaturkontrolle, indem man kühlt, gemäßigt; Beendigung· der Reaktion wird durch Erwärmen erreicht, gewöhnlich, indem man die Reaktionsmischung auf Siedetemperatur erhitzt. Das Produkt wird durch übliche Verfahren isoliert. ■

Die Ausgangsmaterialien der Formel II sind Amide, in denen eine der Gruppen A oder B¹ die Carbonylfunktion enthält.

Amide der Formel II, worin A die Carbonylgruppe bedeutet, kön-

an nen beispielsweise durch Behandlung eines Isocumaüon-C2-oxol,2-dihydrobenzo/~b_7furans) der Formel III

III

worin- R. die unter Formel Ia gegebene Bedeutung besitzt, mit einem Amin der Formel HpM-B, worin B die unter Formel I gegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden. Diese Amide werden erhalten, indem man die Reaktionsteilnehmer mischt, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol.

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Leichtes Erwärmen, beispielsweise zur Rückflußtemperatur, kann angewendet werden, um die Reaktion zu beschleunigen. Die Amide v/erden durch übliche Verfahren in kristalliner oder flüssiger Form isoliert und sind im allgemeinen genügend rein, um bei dem oben angegebenen Reduktionsverfahren ohne weitere Reinigung verwendet werden zu können..

Die Isocumarane der Formel III sind bekannt, oder sie können aus bekannten Materialien hergestellt werden, wie es in den Beispielen näher beschrieben wird.

Die Amide der Formel II, worin B¹ n-Alkanoyl bedeutet, können * durch Alkanoylierung eines primären Amins der Formel IV

IV

worin R. und R₂ ¹ die unter Formel Ia gegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden. Geeignete Alkanoylierungsmittel sind beispielsweise n-Alkancarbonsäureanhydride; die angewandten Alkanoylierungsverfahren sind die bekannten.

Ψ Eine Anzahl primärer Amine der Formel IV ist bekannt, andere können hergestellt werden beispielsv/eise durch Reduktion der entsprechenden Phenylacetamide.

Eine Anzahl von Verbindungen, die unter die Formel Ia. fallen und durch die Formel Ic dargestellt werden

CH₀CH₀NH-B"

²² Ic

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worin R- Wasserstoff, Hydroxy, Chlor oder niedrig Alkyl oder niedrig Alkoxy mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen be-

- deutet, ·. : . ■■'.."■ .' ^: ·. - ■.-■'■.■..■

R₂ ¹ Hydroxy oder Methoxy bedeutet und

B" Alkyl oder Isoalkyl bedeutet, wobei jede der Gruppen 3 bis einschließlich 8 Kohlen stoffatome enthält, oder Cycloalkyl mit 5 bis einschließiich 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und ihre Säureadditionssalze können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die Reduktion einer Verbindung der Formel V

CH-CH-N-Z

^- ι t ι

P QX

worin P und Q zusammen eine Bindung darstellen, X Wasserstoff und

-Z-X Alkyl, Isoalkyl oder Cycloalkyl bedeuten öder Q und X zusammen eine Bindung,
P Wasserstoff und

Z Alkyliden, Isoalkyliden oder Cycloalkyliden bedeuten und ■R«, und Rp¹ die oben gegebenen Definitionen besitzen,

mit aktiviertem Wasserstoff oder einem kom-plexen Metallhydrid, gewünschtenfall s Hydrolyse eines Produkts, das niedrige■ .Alkyl'*-■ gruppen enthält, zu dem entsprechenden Hydroxyderivat und gewünschtenf alls Umwandlung des Produkts in ein üäureadditionssalze mit einer organischen oder anorganischen Säure einschließt.

Eine Reihe der in den obigen Definitionen verwendeten Ausdrücke wurde bereits definiert, zusätzlich bedeuten die Ausdrücke . "Alkyliden" und "Isoalkyliden" 1,1-Alkylengruppen, die "Alkyl" und "Isoalkyl'' entsprechen; "Cycloalkyliden" bedeutet 1,1-Cyclo- alkylen^ das "Cycloalkyl" entspricht.

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Das Verfahren wird vorzugsweise in flüssiger Phase ausgeführt, gegebenenfalls in Gegenwart eines jnerten Lösungsmittels, wie eines niedrigen Alkanols, beispielsweise Methanol, Äthanol oder Propanole Verwendet man für die Reduktion Wasserstoff, so wird er durch einen metallischen Katalysator katalytisch aktiviert, wobei das Metall eines"der Palladium- oder Platingruppe ist. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Platin auf Tierkohle oder Palladium auf Tierkohle. Es ist vorteilhaft, bei Drucken bis zu 100 Atmosphären und bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 100°C zu arbeiten. Das Produkt wird aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert, gewöhnlich in Form eines Salzes, wie das Hydrochlorid.

Verwendet man ein komplexes Metallhydrid, wird eine Lösung der Verbindung der Formel V in einem niedrigen Alkanol mit Natriumborhydrid behandelt und das Produkt in bekannter Weise isoliert.

Die Ausgangsverbindungen der Formel V werden hergestellt, indem man einen Phenylacetaldehyd, der in dem Phenylring gemäß den Bedeutungen von R₁ und R-¹ substituiert ist, mit einem Amin HpN-B" mischt, worin B" die unter Formel Ic gegebene Definition besitzt, oder indem man ein Phenyläthylamin, das in dem Phenylring gemäß den Bedeutungen von R^ und Rp' substituiert ist, mit einem 2- oder 3-Alkanon oder einem Cycloalkanon entsprechend den für den Substituenten B" unter Formel Ic gegebenen Definitionen für "Alkyl" und "Cycloalkyl" vermischt, gegebenenfalls in Lösung. Sie werden im allgemeinen nicht in Substanz isoliert, sondern sofort der oben beschriebenen Reduktion unterworfen.

/ ■ ■■

Die notwendigen Phenylacetaldehyde und Phenäthylamine sind ent— weder bekannt oder v/erden durch bekannte chemische Umsetzungen hergestellt.

Die Erfindung befaßt,sich ebenfalls mit 2-(niedrig Alkanoyloxy)-phenäthy1aminen und ihren Hydrochloridsalzen der Formel Ib

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CH₂-CH₂-NH-B-HCl

Ib

Wasserstoff, Chlor, niedrig Alkoxy oder niedrig Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Acetoxy oder Propionoxy bedeutet und

Alkyl, Isoalkyl oder Cycloalkyl darstellt, wobei jede der Gruppen 3 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome enthält, oder die Gruppe -CR₃R₄R₅ bedeutet, worin R₃, R₄ und R₅ jeweils Methyl oder Äthyl bedeuten.

Obgleich diese Estersalze der 2-Hydroxyverbindungen, die von der Formel I umfaßt werden, mit anderen physiko-chemischen Eigenschaften ausgestattet sind, sind sie in Bezug auf. ihre pharmakologische Aktivität, die hypotensiv ist, den entsprechenden Phenolen sehr ähnlich. Diese erwähnten Ester sind wertvolle Mittel für die Behandlung von hypertensiven Zuständen.

In der Formel Ib enthalten die niedrig Alkyl- und niedrig AIkoxygruppen 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatome; unter den niedrig Alkyl- und niedrig Alkoxygruppen sind die Methyl-, Äthyl-, Methoxy- und Äthoxygruppen bevorzugt.

Die Estersalze der Formel Ib und die entsprechenden freien Basen werden durch Alkanoylierung einer Verbindung der Formel VI "

CH₂-CH₂-NH-B

VI

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worin R^" und .B die oben gegebene Definition besitzen, mit Acetyl- oder Propionylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart des entsprechenden Säureanhydrids hergestellt.

Die Alkanoylierung wird durch Behandeln eines Salzes der Formel VI mit einem Säurechlorid, gegebenenfalls in Gegenwart des entsprechenden Säureanhydrids, bei Temperaturen im Eereich von Raumtemperatur bis 120°C hergestellt. Das Produkt wird isoliert, indem man die flüchtigen Bestandteile der Reaktionsmischung im Vakuum entfernt und den Rückstand aus einem niedrigen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, gegebenenfalls unter Verdünnung, mit einem niedrigen Dialkyläther, wie Diäthyläther,oder einem niedrigen Alkanon, wie Aceton, umkristallisiert.

Die phenolischen Aminhydrochloride der Formel VI können gemäß dem in dem ersten Teil, dieser Anmeldung beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie jedoch zu beschränken. Die Temperaturen sind in°C angegeben.

Beispiel 1

a) N-n-Propyl-2-hydroxyphenäthylamin-hydrochlorid Eine Lösung von 19,32 g N-n-Propyl-2-hydroxyphenylacetamid (F = 65°C, Zers.) in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise während 1 Stunde zu einer gerührten Lösung von 1 Mol Boren in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0° unter Stickstoff zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung (0°) wird dann sorgfältig durch Zugabe von 700 ml 3n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Tetrahydrofuran wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Das unlösliche Rohprodukt wird gesammelt und an der Luft getrocknet. Umkri-

stallisation dieses Materials aus Äthanol/Äther liefert • 0 09825/2136

das oben genannte Propylamin-hydrochlorid, F = 187°(Zers.).

Das Ausgfngsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:

b) N-n-Propyl-2-hvdroxyphenylacetamid

Eine Lösung von 20 ml n-Propylamin in 50 ml Benzol wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 15 g Isocumaron in 150 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Nach Beendigung der Zugabe v/ird die klare Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur 1/2 Stunde gerührt und dann auf dem Dampfbad eine v/ei-_> tere 1/2 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt, und der ölige Rückstand wird heftig in 200 ml Petroläther (Kp. = 30 bis 60°) verrührt, wobei das'Produkt sich als farbloser kristalliner Feststoff, F = 65° (Zers.) abscheidet.

Beispiel 2

a) N-n-Butvl-2-hvdroxvphenäthylamin-hvdrochlorid

Eine Lösung von 31 g öligem N-n-Butyl-2-hydroxyphenylacetamid in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Lösung von 1 Hol Boran in 300 ml Tetrahydrofuran bei 0 unter Stickstoff zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischurig 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. 580 ml wäßrige Sn-Chlorwasserstoffsäure wird vorsichtig zu der auf 0° gekühlten Reaktionsmischung gegeben, und das Tetrahydrofuran wird durch Destillation entfernt. Das unlösliche Material v/ird gesammelt, mit etwas wäßriger Chlorwasserstoffsäure gewaschen und aus Methanol/ Äther umkristallisiert, wobei man das Produkt vom F = 190° (Zers.)erhält.

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:

b) N-n-Butyl-P-hyriroxyphenylacetamid

Eine Lösung vor 15 ml n-Butylanin in 50 ml Benzol wird . tropfenweise, zu. einer .gerührten Lösung von 17 g Isocumaron in-· 100 ml B.en.z.ol. bei·. Raum temperatur zugegeben. Nach Been-

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BAD ORIGINAL

digung der Zugabe wird die Reaktionsrnischung 1/2 Stunde am Rückfluß erhitzt, und die Lösungsmittel werden durch De'stillation bei vermindertem Druck entfernt, wobei man das Amid als Öl erhält.

Boispiel 3

a) N~Isopropvl-2-hvdroxvphenäthv1amin-hvdrochlorid Eine Lösung von 12 g N-Isoprppyl-2-hydroxyphenylacetamid (F = 117 bis 118°) in 125 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1 Mol Boran in 188 ml Tetrahydrofuran bei 0° unter Stickstoff zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird durch Zugabe von 740 ml wäßriger 3n-Chlorwasserstoffsäure vorsichtig angesäuert, und das Tetrahydrofuran wird dann durch Destillation entfernt. Der wäßrige Rückstand wird dann durch Zugabe von 100 ml 9n-Ammoniurnhydroxydlösung alkalisch gemacht, und die entstehende Lösung wird erschöpfend mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wird in 35 ml Äthanol aufgenommen, mit 7,8 ml äthanolischem 8, 7n-Chlorv;asserstoff versetzt, und die Lösung wird mit 200 ml Äther verdünnt. Der Niederschlag, F = 169° (Zers.) wird gesammelt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert, wobei man das Produkt als das Hydrochlorid, F = 169,5° (Zers.) erhält.

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:

b) N-1sopropv3-2-hydroxypher.ylacetamid

Eine Mischung von 19,8 g Isocumaron und 300 ml Isopropylamin •wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, und das überschüssige Amiη wird dann durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird in heißem Benzol gelöst, und die Benzollösu.ng wird eingedampft, bis die Kristallisation beginnt. Die ausgefallenen

Kristalle werden gesammelt und mit einer zweiten Charge, die durch weitere Konzentrierung der Mutterlaugen erh.alten wurde,· * vereinigt. Umkristallisation de? Feststoffs aus Benzol/Hexan liefert das Isopropylamid als farblose Kristalle, F= 117 bis 118°.

Beispiel 4

^a)■N-sek.-Butyl-2-hydroxyphenäthylamin-hydrochlorid Eine Lösung von 12,44 g N-sek.'-Butyl-S-hydroxyphenylacetamid (F = 63°) in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise während 1 Stunde zu einer gerührten Lösung von 1 Mol Boran- in 180 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0 unter Stickstoff zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die auf Ό gekühlte Reaktionsmischung wird dann durch Zugabe von 580 ml 3n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert,· und das Tetrahydrofuran wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die zurückbleibende wäßrige Mischung wird dann mit wäßrigem Ammoniak auf p„ 9 eingestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden einmal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand durch azeotrope Destillation mit Benzol weiter getrocknet. Das Amin. wird als Öl erhalten und in 300 ml wasserfreiem Äther gelöst. Durch die gekühlte (0 ) und heftig gerührte Ätherlösung wird 1 Stunde Chlorwasserstoffgas geleitet. Die Mischung wird dann bei Zimmertemperatur 1 weitere Stunde gerührt, und das unlösliche Hydrochlorid wird durch Filtration gesammelt, F = 148° (Zers.). Umkristallisation aus Äthanol/ Äther liefert das Produkt, F = 149° (Zers.).

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:

b) N-sek.-Butyl-2-hydroxyphenylacetamid

Eine Lösung von sek.-Bufcylamin in 50 τηΐ Benzol wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 15 g Isocumaron in

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100 ml wasserfreiem Benzol zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung auf einem Dampfbad 1/4 Stunde ern Rückfluß erhitzt, und dann wird das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Das zurückbleibende Öl wird in Petroläther (Kp. 30 bis 60°) bei 0° 1 Stunde gerührt, wobei sich das Amid als farbloser kristalliner Feststoff, F =63 abscheidet.

c) Aus N-Isobutyl-2-hydroxyphenylacetamid, hergestellt gemäß dem in Teil b) angegebenen Verfahren aus Isocumaron und Isobutylarriin, erhält man gemäß dem Verfahren, das in Teil a) beschrieben ist, das Hydrochlorid von N-Isobutyl-2-hydroxy- ^ phenäthylamin, F = 235 bis 236°.-

d). Verwendet man anstelle von sek.-Butylamin, wie in Teil b) beschrieben, Isoamylamin und reduziert das so erhaltene Amid gemäß dem in Teil a) beschriebenen Verfahren, so erhält man N-(3-Methylbutyl)-2-hydroxyphenäthylamin-hydrochlorid, F = 215 bis 216° (Zers.).

e) Verwendet man 4-Methylpentylamin anstelle von sek.-Butylamin bei dem in Teil b) beschriebenen Verfahren und reduziert das so erhaltene Amid gemäß dem in Teil a) beschriebenen Verfahren, so erhält man N~(4-Methylpentyl )-2-hydroxyphenäthylarnin-

K hydrochlorid, F = 137 bis 138,5°.

w / - ■

Beispiel 5

a) N-tert.-Buty 1-2-hyclroxyphenäthylamin-hydrochlorid Eine Lösung von, 28 g N-tert.-Butyl-2-hydroxyphenylacetamid in 125 ml Tetrahydrofuran wird tropfenv/eise zu einer gerührten Lösung von 1 Hol Boran in 400 ml Tetrahydrofuran bei 0° _i unter Stickstoff gegeben. Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird durch vorsichtige Zugabe von 800 ml wäßriger 3n-Chlorwasserstoffsäure, angesäuert, und das Tetrahydrofuran wird dann durch Destillation entfernt. Es scheidet sich ein

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dieses

Öl ab,und/kristallisiert teilweise beim Stehen. Das unlösliche Material wird durch azeotrope Destillation mit Äthanol/ Benzol getrocknet, und der Rückstand wird mit Äther verrieben. Das kristalline Material wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert, wobei man das Produkt erhält, F= 239° (Zers.).

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:

b) N-tert.-Butyl-2-hydroxyphenylacetamid Eine Lösung von 18,3 g 2-Hydroxyphenylessigsäurelacton in 175 ml tert.-Butylamin wird 15 Stunden am Rückfluß erhitzt, und dann wird das überschüssige Amin durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man das Amid erhält, das nicht weiter gereinigt werden muß.

Beispiel 6

a) N-Cyclopropyl-2-hydroxynhenäthylflT.in-hydrochlorid Eine Lösung von 19,12 g N-Cyclopropyl-2-hydroxyphenäthylacetamid (F = 125°, Zers.) in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird während 1 Stunde zu einer gerührten Lösung von 1 Mol Boran in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0° unter Stickstoff zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe v/ird die Mischung 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die auf 0° gekühlte Reaktionsrnischung wird danach durch Zugabe von 7 ml Sn-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Tetrahydrofuran wird unter 'vermindertem Druck durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird mit verdünntem wäßrigen Ammoniak auf p„ 9 eingestellt und erschöpfend mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden einmal mit Wasser gev/aschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Xthers auf einem Rotationsverdampfer liefert das gewünschte Amin als Öl. Wässerfreier Chlorwasserstoff wird durch eir.e gerührte Lösung "des Amins in 500 ml Wasserfreiem Ätheir 1 Stunde durch'geleitet. Das farblose kristalline'Hydrochlorid, das sich bildet, 'wird gesammelt und gut mit

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BAD ORIGINAL

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Äther gewaschen. Umkristallisation aus Methanol/Ather liefert «Jas Produkt, F = 168°.

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:

b) N-Cyclopropyl-^-hydroxyphenylacetamid Eine Lösung von 20 q Cyclopropylamin in 50 ml Benzol wird tropfenweise während 15 Minuten zu einer gerührten Lösung von 20 g Isocumaron in 100 ml wasserfreiem Benzol zugegeben. Die Mischung wird 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann bei Dampfbadtemperatur 15 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt,, und zu der heißen Mischung v/erden 50 ml Petroläther gegeben. Beim Kühlen scheidet sich das Amid ab. Es wird gesammelt und gut mit Benzol gev/aschen, F = 125 (Zers.).

Beispiel 7

a) N-Cyclopenty1-2-hydroxyphenäthy1amin-hydrochlorid · Eine Lösung von 13,16 g N-Cyclopentyl-2~hydroxyphenylacetamid (F = 128°, Zers.) in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise während 1 Stunde zu einer gerührten Lösung von 1 Mol Borah in 130 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0° unter Stickstoff zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die auf 0° gekühlte Reaktionsmischung wird sorgfältig mit 550 ml 3n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Tetrahydrofuran wird durch■Destillation unter vermindertem Druck entfernt» Die zurückbleibende wäßrige Mischung wird 15 Stunden stehengelassen, und das unlösliche Material wird gesammelt und an der Luft getrocknet. Umkristallisation aus Äthanol/Äther, liefert das Produkt, F = 201° (Zers.,)..

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt;

b) N-Cyclopenty1-2-hydroxyphenylacetamid Eine Lösung von 15 ml Cyclopentylamin in 5O ml Benzol wird

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tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 15 g Isocumaron in 100 ml wasserfreiem Benzol zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe .wird die entstehende klare Reaktionsmischung auf einem Dampfbad 1/2 Stunde am Rückfluß erhitzt, und dann werden ca, 50 ml des Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Feststoff, der sich beim Abkühlen bildet, wird gesammelt und gut mit kaltem Benzol gewaschen. Pas Amid hat einen F = 12 8° (Zers.).

Beispiel 8

a) N-Isopropyl^-hydroxy-S-methoxYphenäthylamin-hydrochlorid Eine Lösung von 19,3 g N-Isopropyl^-hydroxy-S-methoxyphenylacetamid (F = 135 bis 136°) in 350 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise während 1 Stunde zu einer gerührten und auf 0° gekühlten Lösung von 1 Mol Boran in 300 tnl wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die auf 0° gekühlte Reaktionsmischung wird mit 700 ml wäßriger 3n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Tetrahydrofuran wird dann unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt. Die Mischung wird abgekühlt, durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak auf p_H 9 eingestellt Und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser qewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet* Entfernung des Äthers auf einem Rotationsverdampfer liefert das Isopropylamin als farbloses Öl. Wasserfreier Chlorwasserstoff wird durch eine gerührte Lösung des Amins in 500 ml wasserfreiem Äther wahrend 1 Stunde durchgeleitet-, und die Mischung wird dann 1 weitere Stunde gerührt. Das Amih-hydrochlorid wird gesammelt, mit Äther gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Methanol/Äther umkristallisiert, F = 179 bis 180°.

DaS Äusgangsmateriäi vurde folgendermaßen hergestellt:

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b) 2, S-Dimethoxy'Dhenylacetylchlorid

Eine Lösung von. 101 g 2,3-Dimethoxyphehylessigsäure in 300 ml Benzol wird tropfenweise zu einer gerührton Lösung ' von 100 ml Thionylchlorid in 200 ml Benzol gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, und überschüssiges Reagens und Lösungsmittel werden auf einem Rotary-Verdarnpfer bei Zimmertemperatur entfernt, wobei man das Säurechlorid erhält, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet werden kann.

c.) 7-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo/~b 7furan

Eine Lösung von 43 g 2,3-Dimethoxyphenylacetylchlorid in * 200 ml Schwefelkohlenstoff wird langsam zu einer Suspension von 53,2 g wasserfreiem Aluminiumchlörid in, 1400 ml Schwefelkohlenstoff bei 0° zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe v/ird die Mischung 24 Stunden bei 0 gerührt. Die Mischung v/ird dann in eine Mischung von 500 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Eis gegossen, die Schwefelkohlenstoffschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äther gewäschen. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck liefert einen öligen Rückstand, der im Vakuum destilliert wird. Das Produkt wird bei 115°/O,OO5 Torr, gesammelt und wird sofort ._ /fest.

d) N~Isopropyl-2-hydroxy-3-methoxyphenylacetamid Eine Lösung von 22 ml Isopropylamin in 50 ml Benzol wird tropfenweise während 1/2 Stunde zu einer gerührten Lösung von 22 g 7-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo/~b_7furan in 150ml Benzol zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe v/ird die Lösung' bei Dampfbadtemperatur 15 Minuten am Rückfluß erhitzt· und dann auf die Hälfte ihres Volumens konzentriert. Die Mischung wird heftig gerührtjund 50 ml Petroläther werden zugefügt. Der Feststoff wird gesammelt und gut mit kaltem "Benzol gewaschen. Trocknen an der Luft liefert das gewünschte Amid, F = 135 bis 136°.

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e) Verwendet man n-Butylarnin anstelle von Isopropylamin bei dem in Teil d) beschriebenen Verfahren und reduziert das so erhaltene Arnid gemäß dem in Teil a) beschriebenen Verfahren, so erhält man W-n-Butyl^-hydroxy-S-methoxyphenäthylaminhydrochlorid, F = 177 bis 178°.

Beispiel 9

a) N-IsoprQpyl-?-hydroxv-3-methyloh&näthy] r-nin-hydrochlorid Eine Lösung von 18 g JJ-Isopropyl-2-hydroxy-3-methylphenylacetamid CF = 141 bis 142,5°) in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1 Mol Boran in 175 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei 0° zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung bei Rückflußtemperatur 4 Stunden erhitzt. 250 ml wäßrige 3n-Chlorwas.serstoff säure wird vorsichtig zu der gekühlten Reaktionsmischung zugegeben, und dann wird das Tetrahydrofuran durch Destillation unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation entfernt. Die Reaktionsrnischung wird 15 Stunden stehengelassen, und der entstehende Peststoff wird gesammelt und durch azeotrope Destillation mit Äthanol/Benzol getrocknet. Zwei ümkristallisationen aus Methanol/Äther liefern das Produkt, F = 181 bis ie?,5°.

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:

b) o-To]ν 1 glyoxyl_säurechlorid

Eine Lösung von 112,5 g o-Kresol in 560 ml wasserfreiem Benzol wird' während 50 Minuten zu einer gerührten Lösung von .14 3,3 g Oxalylchlorid in 1030 ml Benzol gegeben, wobei durch äußeres Erhitzen bei Rückflußterr.peratur gehalten wird. Nach Beendigung der.Zugabe wird die Reaktionsmischung 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Benzol (Lösungsmittel.) und überschüssiges Oxalylchlorid werden durch Destillation entfernt, und der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man das Säurechlorid, 2-Hydroxy-3-methylphenyiglyoxalsäurechiorid, als gelbes Öl, Kp. = 106 /iö Torr.

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1953898

n^⁵ 1,5123 erhält.

c) 2,3-Dioxo-7-methyl-2,3-dihydrob;jnzo/~b_7furan

Eine Lösung von 148,1 g o-Tolylchlorglyoxalat in 180 ml 1,1,2,2-Tetrachloräthan wird während eines Zeitraums von 90 Minuten zu einer eiskalten Suspension von 115 g Aluminiumchlorid in 420 ml symm.-Tetrachloräthan gegeben. Die Reaktionsmischung wird dann 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. 400 ml wäßrige 3n-Chlorwasserstoffsäure und dann Wasser werden ,zu der gekühlten Mischung gegeben«, Die Mischung wird mit wenig Chloroform verdünnt, um die Emulsion ^ zu trennen, und die organische Schicht wird abgetrennt. Die organische Schicht wird mit 3n-Chlorwasserstoffsäure, dann mit Wasser und schließlich mit etwas gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und das meiste Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgestreift. Der Rückstand wird rait Tetrachlorkohlenstoff verdünnt, und die sich abscheidenden gelben Kristalle werden gesammelt und getrocknet, F = 97 bis 128°.

d) 2-Hydroxy~3-rne thy !mandelsäure Iac ton

Eine Mischung von 30 g 2,3-Dioxo-7-methyl-2,3-dihydrobenzo-/~b_7furan und 3 g 10%-iges Palladium auf Tierkohle in 750 ml " Essigsäure wird unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck geschüttelt. Nachdem ca. 4175 ml Wasserstoff verbraucht sind, hört die Auf nähme von Wasserstoff auf. Die filtrierte Lösung v/ird bei vermindertem Druck von dem Lösungsmittel abgestreift. Der Rückstand wird in Äther gelost und «nit Natriumbicarbonatlcsung und dann mit etwas Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgestreift, wobei man das Lacton als gelbes Öl erhält.

e) 7-Hethvl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo/~b 7furan

Eine Mischung von 1,61 g rotem Phosphor, 0,537 g Jod und 20 ml Eisessig v/ird bei Zimmertemperatur 25 Minuten stehen-

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gelassen, und eine Lösung von 7,3 g 2-Hydroxy-3-methylmandelsäurelacton in 9 ml Essigsäure und 0,54 ml Wasser werden dann zugefügt. Die entstehende Reaktionsmischung wird 3 Stunden am Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wird heiß filtriert, und das Filtrat wird in eine gut gerührte Lösung von 2,5 g Natriumbisulfit in 100 ml Wasser gegossen. Nachdem die Mischung 1 Stunde gerührt wurde, wird das kristalline Produkt gesammelt, gut mit Wasser gewaschen

ο -3 und getrocknet. Sublimation bei 80 /5 χ 10 Torr, liefert das Lacton als leicht gelbe Kristalle, F = 95 bis 96,5°.

f) N-Isopropy 1-2-hydr oxy t-3-nrte thy !phenyl acetamid 15 ml Isopropylamin werden zu einer gerührten Lösung von 15 g 7-Methyl-2-oxo-l,2-dihydrobenzo/~b_7furan in 130 ml trockenem Benzol gegeben. Die entstehende Lösung wird bei Zimmertemperatur IS Minuten gerührt, dann bei 50° 1 Stunde und schließlich 2 Stunden bei Rückflußtemperatur. Das Benzol wird unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation entfernt, und die Mischung wird dann·15 Stunden stehengelassen. Das gesammelte weiße kristalline Amid hat nach dem Trocknen einen.F = 141 bis 142,5°.

Beispiel 10

a) N-n-Octyl-2-hydroxyphenäthvlamin-hydrochlorid Eine Lösung von' 22,6 g N-n-Octyl-2-hydroxyphenylacetamid (F = 42 bis 49°) in 60 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Lösung von 3n-Boran in 172 ml Tetrahydrofuran bei 0 unter Stickstoff'zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsrnischung 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Zu der gekühlten Reaktionsmischung werden sorgfältig 250 ml wäßrige 3n-Chlorwasserstoffsäure zugefügt, und das Tetrahydrofuran wird dann abdestilliert. Das Produkt scheidet sich aus dem wäßrigen Fückstand ab und wird gesammelt, durch azeotrope Destillation mit Benzol/Äthanol getrocknet und zweimal aus Methanol/Äther umkristallisiert, F = 107 bis 109°.

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Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:

b) N-n~Qctyl-2-hydroxyphenylacetamid

12 rnl n-Octylamin werden zu einer Lösung von 12 g Isocumaron in 130 ml Benzol zugegeben, und die entstehende leicht gelbe Lösung wird 4 Stunden bei 70° gerührt und dann 2 Tage bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert. Eine Lösung des zurückbleibenden Öls in Äther wird mit v/äßriger 3n-Chlorv/asserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man ein schweres Öl erhält, das langsam kristallisiert, F = 42 bis 49°.

Beispiel 11

a) N-Cycloocty1-2-hydroxyphenäthylamin-hydrochlorid . Eine Lösung von 26,3 g N-Isopropyl-2-hydroxyphenylacetamid (F = 96 bis 108°) in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Lösung von 1 Mol Boran in 202 ml Tetrahydrofuran bei 0° unter Stickstoff gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Zu der gekühlten Reaktionsmischung gibt man vorsichtig 295 ml wäßrige 3n-Clilorwasserstoffsäure und , entfernt dann das Lösungsmittel durch Destillation. Der Niederschlag wird gesammelt und dann mit v/äßriger 3n-Chlorwasser stoff säure gewaschen«, Der Feststoff wird durch azeotrope Destillation mit Äthanol/Benzol getrocknet und dann aus Me-■thanol/Ather umkristallisiert, wobei man das Produkt als weiße Kristalle erhält, F = 133 bis 137° (Zers.K

Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:

b ) N-Cycloocty1-2-hydroxyohenylacetamid Eine Mischung aus 15 g Isocumaron, 20 ml Cyclooctylamin und 150 ml Benzol wird über Macht am Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel wird dann durch Destillation unter verminder-

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tem Druck entfernt.' Der Rückstand wird in Äther gelöst und zuerst mit wäßriger 2n-Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird über ϊ-iagnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man das Amid als schweres Öl, das kristallisiert, erhält, F = 96 bis 108°.

Beispiel 12

Reduktion der folgenden Amide:

N-Isopropyl-2,6-dihydroxypheny!acetamid, F = 90° (Zers.),
N-Isop ropyl-2-hydroxy-5~methyiphenylacetamid, F = 145° (Zers.), N-Isopropyl-2-hydroxy-4-methoxyphenylacetamid, F = 85° (Zers.), N-Isopropyl-2~hydroxy-5-methoxyphenylacetamid (Öl) und
N-Isopropyl-^-hydroxy-S-chlorphenyiacetamid, F = 178 bis 179°

mit Diboran in Tetrahydrofuran in der in den Beispielen 1 bis 11 beschriebenen Weise liefert die folgenden Amine:

a) N-Isopropyl-^jo'-dihydroxyphenathylamin-hydrochlorid, F =
144° (Zers.),

b) N-Isopropyl^-hydroxy-B-methylphenäthylamin-hydrochlorid, F = 162° (Zers.),

c) N»Isopropyl-2-hydroxy-4~methoxyphenäthylamin-hydroChlorid, F - 152° (Zers.),

d) N-Isopropyl^-h'ydroxy-S-methoxyphenäthylamin-hydrochlorid, F = 117° (Zers.),

e) N-Isopropyl— 2-hydroxy-5-chlox"ph en ä thy lamina-hydro Chlorid,
F = 199° (Zers,).

Die erforderlichen Ausgangsmaterialien werden aus den folgenden Isocumaronen und den geeigneten Aminen, wie es in den vorhergehenden Beispielen beschrieben wurde, erhalten:
S-Oxo-4-hydroxy-2,3-dihydrobenzo/~b_7furan,
2-Oxo-5-methyl-2,3-dihydrobenso/"b_7furan,
2-Oxo-5-methoxy-2,3-dihydrobenzo/~b_7furan,
2-Oxo-5-chlor-2,3-dihydrobenzo/~b 7furan*
2-Oxo-6-methoxy-2,3-dihydrobenzo(b]furan.

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Die erforderlichen Isocumarone können folgendermaßen hergestellt werden:

2,6-Dimethoxypheny!acetonitril, das man beispielsweise aus 2,6-Dimethcxybenzoesäure durch Veresterung, Reduktion des Benzylalkohol mit Boran, Umwandlung in das Benzylchlorid mit Thionylchlorid und Behandlung mit Katriumcyanid erhalten kann, wird mit Natriumhydroxyd hydrolysiert, wobei man 2,6-Dimethoxypheny!essigsäure, F =149 bis 150°, erhält. Diese wird mit 46%-iger Bromwasserstoffsäure behandelt, wobei man 2,6-Dihydroxyphenylessigsäure erhält, die dann mit p-Toluolsulfonsäure zu dem 2-Oxo-4-hydroxy-2 , 3-dihydrobenzo/~"b_7f uran, F = 138 bis 140° cyclisiert wird. 2-Oxo-5-methyl-2,3-dihydrobenzo/~b_7furan, F = 73 bis 74°, wird in analoger V/eise aus 2-Methoxy-5-methylphenylacetonitril erhalten.

Ähnlich wird 2-Oxo-5-chlor-2,3-dihydrobenzo/~b_7furan, F = 132°, aus 2-Hydroxy-5-chlorphenylessigsäure durch Ringschluß mit p-Toluolsulfoncäure erhalten.

2-Oxo-5-methoxy-2,3-dihydrobenzo/~b_7furan, F = 90 bis 91°, wird aus 2,5-Dimethoxyphenylacetylchlorid durch Zugabe einer Lösung aus 23,2 g des Säurechlorid in 100 ml Schwefelkohlenstoff zu einer Suspension von 28 g wasserfreiem Aluminium-r Chlorid in 700 ml des gleichen Lösungsmittels unter Stickstoff und bei 0° erhalten. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung bei 0° 24 Stunden gerührt und dann mit einer Mischung aus 400 ml Chlorv/asserstoffsäure und Eis zersetzt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte und die organische Schicht werden mit Wasser, wäßrigem Natriumhydröxyd und wieder mit Wasser gewaschen. Kach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die organische Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man die gewünschte Verbindung erhält, die'durch Destillation bei 115 bis 117°/O,O5 Torr, weiter gereinigt, werden kann. - , . - ,

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BAD ORIGINAL

Beispiel 13-

N-n-Butyl-S-chlor^-hydroxyphc-näthylarTiin-hydrochlorid a) Eine Lösung von 31,7 g N-n-Butyl-S-chlor-^-hydroxyphenylacetamid in 160 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer gerührten und auf 0° gekühlten 1-molaren Lösung von Boran in 288 ml des gleichen Lösungsmittels unter einer Schutzschicht von Stickstoff zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die entstehende Mischung 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die .auf 0° gekühlte Mischung wird vorsichtig mit 380 ml wäßriger 3n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem . Druck entfernt. Nach·Stehen über Nacht wird der Niederschlag gesammelt und getrocknet. Umkristallisation aus Methanol/Äther liefert das Produkt als farblose Kristalle, F = 130,5 bis 132°.

b) Ähnlich erhält man aus ·2-Οχο-7-π^ηγ1-2,3-dihydrobenzo/~*b 7-furan und n— Butylamin N-rn-Butyl-2-hydroxy-3-methyl phenyl acetamid, F = 52 bis 54 , das, wie in Teil a) beschrieben, reduziert wird, wobei man N-n-Butyl-2-hydroxy-3-methylphenäthylamin-hydrochlorid, F = 130 bis 131°, erhält.

c) N-n-Butyl-5-chlor-2-hydröxyphenylacetamid

Eine Mischung von 28 g 2-Oxo-5-chlor-2,3-dihydrobenzo/~"b_7-furan und 2 8 ml n-Butylamin in 280 ml wasserfreiem Benzol wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird dann unter vermindertem Druck auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens konzentriert, und Petroläther wird bis zum Trübungspunkt zugegeben. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit kaltem Benzol gewaschen und getrocknet, wobei man das Amid, F = 107 bis 109°, erhält.

Beispiel 14 N-n-Hexyl-2-hydroxyphenäthylamin-hydroch]orid

Verwendet man n-Hexylamin anstelle von n-But.ylamin in dem Verfahren von Beispiel 2, so erhält man die Titelverbindung als

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- 26 das Hydrochlorid mit einem F = 112° (Zers.).

Beispiel 15

N-Isopropyl-?-hydroxyphenäthy3 gnin-hydrochlorid Eine Lösung von 9,7 g N-Isopropyl-2-hydroxyphenylacetamid in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise bei Zimmertemperatur zu einer gerührten Suspension von 3,8 g Lithiumaluminiumnydrid in 100 ml des gleichen Lösungsmittels zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die entstehende Mischung bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und dann 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Lithiumaluminiurn- * hydrid wird durch sorgfältige Zugabe von 25 ml Isopropanol zu der gekühlten Mischung zertsört. Danach werden 150 ml wäßrige 3n-Chlorwasserstoffsäure zugefügt und die Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Feststoff wird gesammelt, mit 3n-Chlorwasserstoffsäure gewaschen und getrocknet. Umkristallisation ausMethanol/Ather liefert das Produkt als farblose Kristalle, F = 169 bis 171°, ein Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe zeigt keine Schmelzpunktdepression.

Beisoiel 16

N-n-Butyl-2-hydroxvphenäthylamin-hvdrochlorid

ψ Ei-ne Lösung von 3,5 ml Buttersäureanhydrid in 15 ml wasserfreiem Benzol wird tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 3,0 g 2-Hydroxyphenäthylamin und 1,6 ml Triäthylamin in 30 ml _:, Benzol zugegeben; Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Mischung wird mit Kaliurnbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die Lösung konzentriert, wobei man das N-(2-Hydroxyphenäthyi)-butyramid als ein Öl erhielt, das langsam fest wurde, F = 7O .

Dieses Material wurde dann, wie in Teil b) von Beispiel 2 beschrieben, reduziert, wobei man das Aminhydrochlorid, F =

rhielt, das in j<

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188,5 bis 190°, erhielt, das in jeder Beziehung mit dem in

Beispiel -2 beschriebenen Produkt identisch war.

Beispiel 17

a) H-Isopropyl-P-methoxvphenetyr/larnin-hydrochlorid Eine Lösung von 14,5 g N-Tsopropyl-2-methoxyphenylacetamid in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise während 1 Stunde zu einer gerührten Lösung von 1 Mol Boran in 140 ml des gleichen Lösungsmittels bei 0° und unter Stickstoff, zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. 500 ml wäßrige 3n-Chlorwesserstoffsäure v/erden sorgfältig zu der gekühlten Mischung (0°) gegeben, und das Lösungsmittel wird dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die Mischung wird mit wäßrigem Ammoniak bis zur basischen Reaktion (p„ 8 bis 9) versetzt und dann mit Äther extrahiert. Diese Extrakte werden einmal mit Wasser gewaschen und dann Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Äthers unter vermindertem Druck liefert das Aniin als farbloses Öl. Viasserfreier Chlorwasserstoff wird durch die gerührte Lösung dieses Amins in 500 ml wasserfreiem Äther 1 Stunde geleitet. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 weitere Stunde gerührt, und das unlösliche Aminhydrochlorid wird gesammelt. Umkristalliration aus Hethanol/Ather liefert N-Isopropyl-P-methoxyphenäthylamin-hydrochlorid als farblose Nadeln, F = 1(51° (Zers.).

Ähnlich erhält man aus den entsprechenden Acetamiden die folgenden Aminhydrochloride: , .

b) N-Isopropyl-Z-methoxy-S-chlorphenäthylarr.in-hydrochlorid, F »" 171 bis 172°, ·

c) N-Isopropyl^^-dimethoxyphcnäthylamin-hydrochlorid, F = 182° (Zers.),

d) N-Isopropyl^-methoxy-S-methylpher.äthylairiin-hydrochlorid,

■■'■'· 009825/2 136 "" ■ ~ " *°°°" ^r ' ^Λ '

e) N-n-Butyl^-methoxy-S-chlorphenäthylamin-hydrochlorid, F = ISO bis 191°,

f) K-Isopropyl-2,3-dimethoxyphenärhylarnin-hydrochlorid, F = 121° (Zers.),

g) N-Isopropyl-2, S-dirnethoxyphenäthylainin-hydrochlorid, F = 138° (Zers.),

h) N-n-Butyl-2,3-dimethoxyphenäthylamin-hydrochlorid, F = 135°.

Die Ausgangsmaterialien wurden auf folgende Weise erhalten:

Eine Lösung von 24 g Thionylchlorid in 50 ml Benzol wird trop-" fenv/eise zu einer gerührten Lösung von 24,9 g 2-Methoxyphenylessigsäure in 200 ml wasserfreiem Benzol gegeben. Nach Beendigung dor Zugabe wird die Mischung 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann 1 weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Überschüssiges Reagens und das Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt, und das zurüclbleibendedunkelgefärbte Öl wird bei 100°/l,5 Torr, destilliert, wobei man 2-Methoxyphenylacetylchlorid, das erneut bei 85°/O,5 Torr, destilliert wird, erhält.

Eine Lösung von 15 ml Isopropylamin in 50 ml Äther wird tropfenweise zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 15,5 g 2-Methoxyphenylacetylchlorid in 350 ml wasserfreiem "Äther gegeben. Kach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 15 Minuten am Rückfluß erhitzt und der Feststoff durch Filtration entfernt. Die Atherlösung v/ird mit V/asser gut gewaschen und dann über v/asserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Äthers unter vernindertem Druck liefert N-Isopropyl-2-methoxyphenylacetamid als farblosen Feststoff, F = 108° (Zers.).

Ähnlich erhält man aus Isopropylamin und

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BAD ORIGINAL

1) 2-Methoxy-5-chlorphenylessigsäure,

2) 2,6-Dimethoxyphenylessigsäure (erhalten (durch-Hydrolyse von 2,6-Dimethoxypheny1acetonitril),

3) 2,3-Dimethoxyphenylessigsäure,

4) 2-Methoxy-5-methylphenylessigsäure (erhalten aus 5-Methylsalicylsäure durch Veretherung und Veresterung mit Dimethylsulfat, Reduktion des entstehenden Methyl-2-methoxy-5-methylbenzoats zu dem entsprechenden Benzylalkohol und Kettenverlängerung durch Nitrilsynthese),

5) 2,5-Dimethoxyphenylessigsäure und

6) aus n-Butylamin und 2-Methoxy-5-chlorphenylacetylchlorid:

N-Isopropyl-2-methoxy-5-chlorphenylacetamid, F = 132 , N-Isopropyl-2,6-dimethoxyphenylacetamid, F = 137 , N-Isopropyl-2,3-dimethoxyphenylacetamid, F = 116 , N-Isopropyl-2-methoxy~5-methylphenylacetamid, F = 108 , N-Isopropyl-2,5-dimethoxyphenylacetarr.id, F « 100° (Zers. ) und N-n-Butyl-2'-methoxy-5-chlorphenylacetamid, F = 104 bis 105°.

In ahnlicher Weise erhält man aus

7) 2,3-Dimethoxyphenylessigsäure und n-Butylamin das folgende Amid: N-n-Buty1-2,3-dimethoxyphenylacetamid, F - 72°.

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Beispiel 18 ' . ■ ■

K-Isopropvl-2-hyd'roxypher.ät'nylarnirihepi:anoat . ■■:■■-·

Eine Lösung von 10,0 g N-Isopropyl-2-hydroxyphenäthylaminhydrochlcrid in i-iethanol wird mit einem Äquivalent wäßrigem' Natriumhydroxyd behandelt. Die entstehende Mischung wird zur Trockne aufkonzentriert und der Rückstand mit Isopropanol extrahiert . Die Extrakte werden unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man die freie Base erhält.

Eine Lösung dieser freien Base in Methanol wird mit 6,6 g Heptancarbonsäure behandelt. Die entstehende Lösung wird aufkonzentriert, wobei man ein schweres Öl erhält, das langsam kristallisiert. Zwei Umkristallisationen aus Äther liefern das Salz als weiße Kristalle, F = 93,5 bis 95,5°.

Beispiel 19

N-Isopropyl-2, 3-dihydroxypher.äthylamiri-hvdroch lorid Eine Mischung von 1 g N-Isopropyl-2-hydroxy-3-methoxyphenäthylamin-hydrochlorid in 30 ml konzentrierter wäßriger Chlorwasserstoffsäure wird·in einem abgeschmolzenen Rohr 3 Stunden bei 160° erhitzt. Konzentration der entstehenden Lösung unter vermindertem Druck liefert das Produkt, das aus Methanol/Äther umkristallisiert wird, F = 145°.

Beispiel 20

N-Isopropyl-2-hydroxyohenäthylamin-hydrochlorid a) Eine Mischung von 0,8 g N-Isopropyl-2-methoxyphenäthylaminhydrochlorid und 30- ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird auf 160° in einem abgeschmolzenen Rohr 3 Stunden erhitzt. Die entstehende klare Lösung wird unter vermindertem Druck aufkonzentriert, und der erhaltene Feststoff wird aus Methanol/Äther umkristallisiert, wobei man das Produkt als farblose Kristalle erhält, F = 168 bis 169° (ZersJ. Die Verbindung war in jeder Beziehung identisch mit der Verbindung, die gemäß Beispiel 3 hergestellt wurde.

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^BA®

mm J J^ mm

In ähnlicher Weise erhält man aus

N-Isopropyl-2-methoxy-5-chlorphenäthylamin-hydrochlorid, N-Isapropyl^.G-dimethoxyphenäthylerp.inr-hydrochlorid, N-Isopropy l-2-ir.ethoxy-5-methyl ph en ä thy larnin-hydrochl orid und N-n-Butyl^-methoxy-S-chlorphenylarein-hycrochlorid

die folgenden Produkte:

b) N-Isopropyl-^-hydroxy-B-chlorphenäthy] amin-hydrochlorid, F = 199° (Zers.),

c) N-Isopropy1-2,6-dihydroxyphenäthy1amin-hydrochlorid, F = 144° (Zers.),

d) N-Isopropyl^-hydroxy-S-methylphenäthylamin-hydrochlorid, F = 162° (Zers.) und

e) N-n-Butyl-^-hydroxy-S-chlorphenäthylamin-hydrochlorid, F -131 bis 132°.

Beispiel 21

a) N-Isopropy]-P-acetoxyphonäthylaTiin-hydrochlorid

Eine Mischung von 1,0 g N-Isopropyl-2-hydroxyphenäthylaminhydrochlorid und 10 ml Acetylchlorid wird bei Zimmertemperatur 72 Stunden aufbewahrt. Die entstehende Lösung wird unter vermindertem Druck konzentriert, letzte Spuren von Acetylchlorid werden durch Codestiila tion mit Benzol entfernt. Man erhält einen weißen Feststoff, F = 136,5 bis 138°. Umkristallisation aus Aceton liefert den analytisch reinen Ester, F= 138 bis 140°.

b) -In analoger Weise erhält man aus Propionylchlorid und N-Isopxopyl-2—hydroxyphenäthylamin das ti-Isopropyl-2-propionoxyphenäthylamin-hydrochlorid, F ="-129,5 bis 132°.

Auf ähnliche Weise.erhält .man die folgenden Verbindungen unter Verwendung des entsprechenden 2.-Hydroxyphenäthylamins:

bis 104°,

c) N-eycjeoetyl-^^-aGefcö'jiyphenäth.ylamin-hydrochlorid,: F = 1O2

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BAD ORIGINAL

d) N-Cyclopentyl-2-acetoxyphenäthylamin-hydrochlorid, F = 141°,

e) N-lsopropyl^-acetoxy-S-chlorphenäthylamin-hydrochlorid, F = 196 bis 197° und

f) N-n-Butyl-Z-acetoxy-B-chlorphenMthylamin-hydroch-lorid, F = 159 bis 160,5°.

Beispiel 22

N-Isopropyl^-pcetoxyphenäthylarein-hydrochlorid Eine Lösung von 10,0 g H-Isopropyl-2-hydroxyphenäthylaminhydrochlorid, 25 ml Acetylenlorid und 25 ml Essigsäureanhydrid wird 22 Stunden auf 100° erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in wenig Methanol gelöst. Die entstehende Lösung wird mit Äther verdünnt und die Lösung mit trockenem Chlorwasserstoffgas behandelt, bis sich ein unlösliches Öl zu bilden beginnt. Die Mischung wird dann bei 0° aufbewahrt, wobei das Öl kristallisiert. Weitere Verdünnung mit Äther liefert das Ester-hydrochlorid, F = 138,5° (Zers.K

Beispiel 23

N-Isopropyl-2-hvdroxynhenäthylamin-hydrochlorid Eine Mischung von 4,0 g 2-Hydroxyphenäthylamin, 10%igem Palladiurn-auf-Tierkohie und 175 ml Aceton wird auf 70°C unter einem Druck von 90 Atmosphären Wasserstoff 18 Stunden erhitzt. Die entstehende Lösung wird filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man ein Öl erhälto Des Öl wird in wenig Methanol gelöst, und die Lösung wird . mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt und mit wasserfreiem Äther verdünnt, wobei man das AsninhydroChlorid erhält, das aus Methar.oi/Ather urnkristallisiert wird, F = 157 bis

Beispiel 24

N-IEopropyl-2-hydroxy-3-chlorphenäthylamin

Eine Mischung von 3,1 g 2-Hydroxy~3-chlorphenäthylamin, 225 ml

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Aceton und 0,5 g 10%-iges Palladium-auf-Tierkohle wird bei 60° und 100 Atmosphären Wasserstoff 8 1/2 Stunden erhitzt. Die filtrierte Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man das gewünschte Amin erhält, F = 130 bis 165°C (Zers.).

Bessere Ergebnisse erhält man mit Platin-auf-Tierkohle als Katalysator.

Das erforderliche Ausgangsmaterial kann gemäß dem folgenden Verfahren erhalten werden:

Eine Mischung von 65,3 g c-Chlorphenol und 46,9 g 2-Methoxy-1,3-butadien in 450 ml wasserfreiem Benzol wird in einem Autoklaven bei 160°C unter Stickstoff 22 Stunden erhitzt. Die Mischung wird dann mit 1100 ml Äther verdünnt und die entstehende Lösung mit 6%-igem wäßrigen Natriumhydroxyd (2 χ 450 ml) gewascher.« Nach Trocknen über wasserfreiem Magneisumsulfat wird die ätherische Lösung konzentriert, wobei man ein gelbes Öl erhält, das im Vakuum destilliert wird. 36,9 g einer Fraktion, die bei 65 bis 72°C/O₅3 Torr» überging, wird bei 72 bis 75°C/O,15 Torr, erneut destilliert, wobei man 29,5 g 2-Hethoxy-2-ntethyl-8-chlorchroman erhält.

Eine Mischung von 29,5 g 2-I'4ethoxy-2-methyl-S--chlorchroman in 220 ml Äther und 295 ml wäßriger 2n-Chlorwasserstoffsäure wird bei Umgebungεtemperatur gerührt, bis das IR-Spektrum anzeigt, daß die Hydrolyse vollständig ist (18 Stunden). Die Ätherschicht wird abgetrennt, schnell mit 10%-iger Natriumbicarbonatlösung und dann mit V/asser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die Lösung.konzentriert, wobei man Methyl-o-hydroxy-m-chiorphenäthylketon als Öl erhält.

50 ml wasserfreies Pyridin werden zu einer Lösung von 10 g Methyl-o-hydroxy-m-chlorpheriäthylketon in 50 ml abs, Äthanol zugegeben. 10 g Hydroxylamin-hydrochlorid werden dann zu

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der gerührten Mischung zugefügt, die dann 3 Stunden am Rückfluß erhitzt wird. Die Mischung wird unter vermindertem'
Druck konzentriert, und der Rückstand wird mit Wasser gerwaschen, um das Pyridin-hydrochlorid zu entfernen. Die gesammelten weißen Kristalle werden im Vakuum über Ph/osphorpentoxydgetrocknet, wobei man iiethyl-o-hydroxy-m-chiorphenäthylketoxirn, F = 102 bis IH⁰C₁ erhält.

Eine Mischung von 13,4 g Kethyl-o-hydroxy-m-chlorphenäthylketoxim und 436 g Polyphosphorsäure wird bei 140 C 1/2
Stunde gehalten. Die Mischung wird dann in einem Eisbad gekühlt, und 670 ml konzentriertes Ammoniurehydroxyd in 500 ml " Wasser werden langsam zugefügt. Die Mischung wird dann mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten,Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdestillieren des Chloroforms unter vermindertem Druck liefert N~2-Hydroxy-3-chlorphenäthylacetamid, F = 131 bis 145°C.

Eine Mischung von 6,7 g N^2-Kydroxy-3-chlorphenäthylacetamid und 300 rnl konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird über
Nacht am Rückfluß erhitzt. Die gekühlte .Mischung wird mit
wäßrigem Ammoniak bis zur basischen Reaktion (p„ 10 bis 11) versetzt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherex-

»trakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdestillieren des Äthers unter vermindertem Druck liefert das Rohprodukt, das aus Isopropanol umkristallisieert wird, wobei man das
2-Hydroxy-3-chlorphenäthylamin, F = 162°C (Zers.) erhält.

Beispiel 25

N-Cyclopentyl-, N-Cyclooctyl- und N-sek.-Butyl-2-hydroxy- > phenäthylamin-hvdrochlorid

Verwendet man das in Beispiel 23 beschriebene Verfahren, so erhält man aus 5 g 2-Hydroxyphenäthylamin und 20 ml Cyclopentanon oder 20 ml Cyclooctanon in 100 ml Äthanol oder 80 ml 2-Butanon die folgenden Produkte:

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a) N-Cyclopentyl-2-hydroxyphenäthylemin-hydfochlorid,
F = 201° (Zers.),

b) N-CycloGctyl-2-"hydroxyphenäthylarain-hydrochlorid, F =
132 bis 137° (Zers.),

c.) K^t-2-Butyl-2~hydroxyphenathylamin-hydrochloridj F = 149° (Zers.).

Beispiel 26

anrin-hydrochlorid

a) Eine Mischung von 10 g 2-Hydroxyphenylacetaldehyd, 10%-igem Pd la'di umlauf -Tierkohle und 50 ml n-Propylamin wurde bei 65° unter 95 Atmosphären Wasserstoff 18 Stunden erhitzt. Der Katalysator wurde abfiltriert und die entstehende Losung unter vermindertem Druck konzentriert. Das zurück— bleibende Öl wurde in Methanol aufgenommen, mit äthanolischem Chlorwasserstoff erhitzt, und die Lösung wurde mit Äther verdünnt. Der entstehende Feststoff wurde aus Methano.l/Ather umkristallisiert, wobei man das Aminhydrochlorid als weiße Kristalle, F = 187° (Zers.) erhielt.

Verwendete man n-Octylamin, Isopropylamin oder Cyclooctylamin anstelle von n-Propylamin in dem obigen Verfahren, so erhält man:

b) N-n-Octyl-^-hydroxyphenäthylamin-hydrochlorid, F = 108 bis

d) N-Cyclooctyl-2-hydroxyphenäthylamin-hydrochlorid, F = bis 136° (Zers.). Λ

Beispiel 27 V:.- ^; ■ : ν ·^: . .

H-Isopropyl-2.3-dirr.ethoxyphenäthylamin~hydroch lorid
a) Eine Mischung von 5,0 g 2,3-Pimethoxyphenylacetaldehyd,
10?6-igem Palladium-auf-Tierkohle und 50 ml Isopropylamin

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wurde unter 90 Atmosphären Wasserstoff bei 75 18 Stunden erhitzt. Nach Entfernung des Katalysators und Abdestillieren der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Methanol aufgenommen; äthanolischer Chlorwasserstoff wurde zugefügt und die Lösung mit Äther verdünnt. Der Niederschlag wurde umkristallisiert, wobei man das Aminhydrochlorid, F = 121° (Zsrs.) erhielt«

Verwendet man 2,5-Dimethoxyphenylacetaldehyd anstelle des 2,3-Dimethoxyderivats in dem obigen Verfahren, so erhält man:

b) N-Iscpropyl-2,5-dirnethoxyphenäthylamin-hydrochlorid, F = 138° (Zers.5.

c) Die obigen Produkte werden ebenfalls erhalten_s wenn die als Zwischenprodukte entstehenden Imine mit Natriumborhydrid reduziert werden»

Wie bereits angegeben, besitzen die Verbindungen der Formel I hypotensive Aktivität. Diese Aktivität kann in Testtieren, wie der Ratte, der Katze oder dem Hund durch übliche pharmakoiogische Testverfahren gezeigt werden.

Um die Verbindungen der Formel I zu verabreichen, vorzugsweise in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, können sie in Zusammensetzungen und Dosiseinheitsformen eingearbeitet werden«

Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze schließen Salze ein, die sich von einem Arnin der Formel I und einer der folgenden Säuren ableiten: Chlorwasserstoffsäure, Srosrawasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Succinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Aconitsäure, Phthalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Önanthsäure und ähnliche Säuren« Die Verwendung der Kydrochloridsalze ist bevorzugt; · andere pharmazeutisch verträgliche Salze können hiervon oder aus den freien Basen durch übliche Verfahren

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hergestellt v.'erden.

Der Ausdruck "Dosiseinheitsform", wie er in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosen für Säugetiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des aktiven Materials.enthält, die so berechnet ist, das der gewünschte therapeutische Effekt erreicht wird, in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Träger. Die üblichen pharmazeutischen Einhei-tsdosisformen für orale oder parenterale Verabreichung sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sirupe und ähnliche, und schließen Präparationen mit verzögerter Abgabe ein, die durch bekannte Verfahren hergestellt wurden.

Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung .von Dosiseinheit sformen»

Beispiel 28 Bestandteile Menge/Kapsel

N-Isopropyl-2-hydroxyphenäthylamin-

hydrochlorid 10 mg

Maisstärke 50 mg

Die zuvor genannten Bestandteile werden gemischt und in Zwei-Stück-Hartgelatinekapseln eingefüllt. Andere pharmazeutisch verträgliche Salze des aktiven Bestandteils können alternativ Verwendetwerden.

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Beispiel 29

Bestandteile	Menqe/Tablette
N-Isopropyl~2-acetoxyphenäthylarnIn=· hydrochlorid	. 25 mg
Maisstärke	130 rag
Lactose	160 mg
kolloidales Si'liciumdioxyd	4 mg
Gelatine	5 mg
Magnesiumstearat	1 mg

Die zuvor genannten Bestandteile werden innig vermischt und in Tabletten gepreßt, die 25 mg des aktiven Bestandteils enthalten und für die orale Verabreichung geeignet sind. Die Tabletten können mit Kerben versehen werden, damit man kleinere Dosen verabreichen kann.

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Claims

(I)

worin

R^ Wasserstoff, Hydroxy, Chlor'oder niedrig Alkoxy oder niedrig Alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeu-

. tefc, . . '. .■■■■■.-. · . '■■ ^; .. ■■ - ^: ■■■ ■■·. ·■■ λ'. ■■. ' ;■- -.■:' R~ Hydroxy, Methoxy, Acetoxy oder Propionoxy bedeutet und

B Alkyl, Isoalkyl oder Cycloalkyl bedeutet, wobei jedes 3 bis einschließlich 8 Koh]enstoffatome enthalt, oder die Gruppe -CR₃R₄R₅ bedeutet, worin R₃, R₄ und R₅ je Methyl oder Äthyl darstellen,

Und die Säureadditionssalze davon.

2» Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Saureadditionssalz ein pharmazeutisch verträgliches Salz ist. .

3« Verbindung gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Rr, nur Hydroxy oder Kethoxy bedeutet.

4. Verbindung gemäß Anspruch 1 und 2_r dadurch gekennzeichnet,

ist '
daß R- verschieden von Hydroxy und R_ nur Acetoxy oder Propionöxy darstellt, als Hydrochlorid.

5. Verbindung gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß B Alkyl oder Isoalkyl darstellt, wobei jedes 3 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome enthält, oder Cycloalkyl be-

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deutet-mit 5 bis einschließlieh 8 Kohlenstoffatomen, und Rp nur Hydroxy oder Methoxy bedeutet.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formal Ia

(Ia)

worin

R₁ Wasserstoff, Hydroxy oder Chlor bedeutet oder niedrig W Alkoxy oder niedrig Alkyl mit höchstens 4 Konlenstpff-

atomen darstellt,

Rp⁹ Hydroxy oder Methoxy bedeutet und

B Alkyl, Isoalkyl oder.Cycloalkyl darstellt, wobei jedes 3 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome enthält, oder die Gruppe -CR₃R₄R₅ bedeutet, v/orin R₃, R₄ und R₅ je Methyl oder Äthyl bedeuten,

und ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II

CH₂-A-NH-B'

(II)

worin

A die Carbonyl- oder die Methylengruppe bedeutet,

B" die oben für B gegebene Bedeutung besitzt und zusätzlich hierzu ebenso Alkanoyl oder Isoalkanoyl mit 3 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, vorausgesetzt, daß nur eines von A. und B¹ eine Carbony!gruppe enthält, und

R^ und R₂' die oben angebenen Bedeutungen besitzen,

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in einem inerten Lösungsmittel durch ein komplexes Metallhydrid oder durch Boran oder Diboran reduziert wird, ge-' wünschtenfalls ein Produkt, in ^ am R,. niedrig Alkoxy und/oder Rp' Methoxy bedeuten, in die entsprechende Verbindung, worin R^ und/oder R_n* Hydroxy bedeuten, durch Ather.spaltung überführt wird und gewürischtenfalls ein Produkt in ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure ungewande'ic wird.

7. Verfahren gernäß Anspruch 6_S dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II, worin die Carbonylgruppe.durch das Symbol A dargestellt wird, verwendet wird.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß'eine Verbindung der Formel II verwendet wird, worin das Symbol B¹ eine Alkanoyl- oder Isoalkanoylgruppe darstellt.

9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Boran oder Diboran als Reduktionsmittel verwendet werden.

10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein komplexes Metallhydrid als Reduktionsmittel verwendet wird,

11. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein Produkt, das niedrig Alkoxy- und/oder Methoxygruppen enthält, der Ätherspaltung unterworfen v/ird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die niedrig Alkoxy-Gruppe Methoxy darstellt und die Ätherspaltung durch saure Hydrolyse bewirkt wird.

13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic

h„ch„nh-b"

^{2 2} (ίο

worin

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R₁ Wasserstoff, Hydroxy, Chlor oder niedrig Alkyl oder

niedrig Alkoxy mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt,

Rp¹ Hydroxy oder Methoxy bedeutet und

B" Alkyl oder Isoalkyl bedeutet, wobei jedes 3 bis 8 Kohlenstoffatome einschließlich enthält, oder Cycloalkyl bedeutet mit 5 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen,

und ihre Säur.eadditiosssalze, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel V

»^ CH₀-CH-K-Z ρ I^ TT PQX (V)

worin

P und Q zusammen eine Bindung bedeuten, X Wasserstoff bedeutet und

-ZX Alkyl, Isoalkyl oder Cycloalkyl bedeutet' oder Q und X zusammen eine Bindung bedeuten, P Wasserstoff bedeutet und

Z Alkyliden, Isoalkyliden oder Cycloaikyliden darstellt,

und R. und R' die oben angegebene Bedeutung haben,

' mit¹katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder einem komplexen MetalIhydrid reduziert wird, gewünschtenfalls ein Produkt, daß niedrig Alkoxy- und/oder Methoxygruppen enthält, zu dem entsprechenden Hydroxyderivat hydrolysiert wird und gewünschtenfalls das Produkt in ein Säureadditionssalz mit organischen oder anorganischen Säure überführt wird.

14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß katalytisch aktivierter Wasserstoff verwendet wird.

15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator ein Metall der PaUadiumgruppe oder Platin enthält und das Verfahren bei einem Druck im Bereich von

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1 bis 'ICO Atmosphären und in einem Temperaturbereich von 20 bis 90°C ausgeführt wird.

16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel V verwendet wird, in der X Wasserstoff ist.

17. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel V verwendet werden, worin P Wasserstoff bedeutet»

18o Verfahren gemäß Anspruch 13₁ dadurch gekennzeichnet,, daß ein komplexes Metallhydrid verwendet wird.

19. Verfahren gemäß Anspruch IB, dadurch gekennzeichnet, daß das komplexe Metallhydrid Natriumborhydrid ist»

20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib

-NH-B · HCl

worin

R₁*' Wasserstoff, Chlor, niedrig Alkoxy, niedrig Alkyl oder niedrig Alkanoyloxy mit höchstens 4 Kohlenstoffatorren darstellt,

R" Acetoxy oder Propionoxy bedeutet,

B Alkyl oder Cycloalkyl bedeutet, wobei jedes 3 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome enthält, oder die Gruppe -CR₃R₄R₅ darstellt, worin R₃, R₄ und R₅ je Methyl" oder Äthyl bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel VI

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CH₂-CH₂-IJH-B · HCl

worin

ge
R.." und B die oben ariifcebenen Bedeutungen besitzen,

mit einem niedrigen Alkänoylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart des entsprechenden niedrigen Alkancarbonsäureanhydrids, alkanoyliert wird

21. Therapeutische Zusammensetzung mit hypotensiver Wirkung in fe warmblütigen Tieren, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine

therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 und 2 enthält zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger dafür und in Dosisformen, die für die innere Verabreichung geeignet sind, compoundiert ist.

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