DD210044A5 - Verfahren zur herstellung von trans-4ar-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1h(und 2h)pyrazolo(3,4-g)-chinolinen - Google Patents

Abstract

Verfahren zur Herstellung von trans-4aR-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H(und2H)pyrazolo (3,4-g)chinolin oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervondurch Umsetzung von trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H(und2H)pyrazolo(3,4-g)chinolin mit einem Ueberschuss einer optisch aktiven Weinsaeure oder Formel HOOC-(CHOR2)2-COOH,woworin R2 Wasserstoff bedeutet, wobei R3 fuer C1-C3-Alkyl,Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, Abtrennungdes so gebildeten Tratratsalzes, fraktionierte Umkristallisation desTartratsalzgemisches unter Bildung des gewuenschten trans-4aR-Tartratsalzes,Umsetzung einer waessrigen Loesung des Tratratsalzes mit ueberschuessuger Base und anschuessiger Base und anschliessender Isolierung der gewuenschten freien Base oder deren Ueberfuehrung in ein pharmazeutischannehmbares Salz. Die hierdurch erhaeltlichen Verbindungen sind besonders interessante hypotensive Mittel.

Description

X-5949M Aktenzeichen: Anmelder:

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.

Vertreter:

Patentanwaltsbüro Berlin 10

Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von trans-4aR-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(und 2H) pyrazolo/3 ,4-cj;/-

chinolinen 15

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung bezieht sich auf neue hypotensive Mittel,.

und sie ist ferner auch auf neue Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen gerichtet. .

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen und Aufgabe der Erfindung:

Es gibt gegenwärtig eine Anzahl an HändeIsprodukten, durch die sich ein erhöhter Blutdruck beim Menschen in KJ 25 mehr oder weniger starkem Ausmaß erniedrigen läßt, und hierzu wird beispielsweise auf US-PS 2 484 029 hingewiesen, worin das Handelsprodukt Hyralazin beschrieben wird, nämlich 1(2H)-Phthalazinonhydrazon, Diese Produkte verfügen jedoch alle über verschiedene unerwünschte Neben-

QQ effekte, beispielsweise posturale hypotensive Effekte und Tachykardie. Es besteht daher weiterhin Bedarf an neuen hypotensiven Mitteln, die weniger unerwünschte Nebeneffekte aufweisen.

ο= Darlegung des Wesens der Erfindung:

Überraschenderweise wurde nun erfindungsgemäß gefunden, daß ein Stereoisomeres der racemischen Form der in Bei-

spiel 2 von US-PS 4 198 415 beschriebenen Verbindung äußerst interessante hypotensive Eigenschaften besitzt. Zu beachten ist dabei, daß diese Verbindungen in dieser US-PS als Prolactinhemmer bezeichnet werden, die sich zur Behandlung von Parkinson-Krankheit eignen, nämlich eine Anwendung, die von der nun für das vorliegende neue Isomere gefundenen Anwendung weit entfernt liegt.

Das Stereoisomere,, dessen Tautomere die folgende Form haben

iga

'3a

Ia

H Γ

V-C3H7

Ib

ist demnach erfindungsgemäß ein wirksames hypctensives Mittel.

Andere Bezeichnungen für das obige Stereoisomere sind 5-n-Propyl-4,4aß,5,6,7,8,8aCK,9-octahydro-lH(und 2H)pyrazolo/3 ,4-2/chinolin, trans-( -)-5-n-Propy 1-4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a, 9-octahydro-lH(und 2H)pyrazolo/3,4-g_/chinolin, 4aR,8aR-5-n-Propyl.-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-IH(und 2H)pyrazolo- /_3 , 4-2/chinolin oder trans-4aR-5-n-Propyl-4 , 4a , 5 , 6 , 7 , 8 ,-8a,9-octahydro-lH(und 2H)pyrazolo/3,4-c[/chinolin.

30

Er.findungsgemäß wird ferner auch eine neue Methode zur Blockierung der Freisetzung von Norepinephrin aus peripheren sympathischen Nervenenden bereitgestellt, die die arteriellen Muskelfasern bei Säugetieren innervieren, welehe darin besteht, daß man einem Säugetier, das einen erhöhten Blutdruck hat, eine wirksame Dosis eines tautomeren Gemisches von trans-4aR-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8 , 8a,9-

octahydro-lH(und 2H)pyrazolcy/3,4-g_/chinolin der obigen allgemeinen Formel Ia oder Ib oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes hiervon verabreicht und hierdurch

den Blutdruck des jeweiligen Säugetiers erniedrigt. 5

Das obige Tautomerenpaar (Ia und Ib) läßt sich in optisch reiner Form dadurch herstellen, daß man

(a) trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH-(und 2H )pyrazolo/3 ,.4-g/chinolin mit einem Überschuß einer optisch aktiven Weinsäure der Formel II

HOOC-(CHOR²J₂-COOH (II)

0 ·'.·

2 "3 3

worin R Wasserstoff oder -C-R ist, wobei R für C,-C,-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, umsetzt,

(b) das so gebildete Tartratsalz des trans-Stereoisomeren abtrennt,

(c) aus dem Tartratsalzgemisch durch fraktionierte,Umkristallisation das gewünschte 'trans-4aR-Tartratsalz bildet,

(d) eine wäßrige Lösung des Tartratsa.lzes mit überschüssiger Ease umsetzt und dann

(e) die so gebildete freie Base von trans-4aR-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(und 2H)pyrazolo/3 ,4-g;/-chinolin isoliert und

(f) die so erhaltene freie Base gegebenenfalls durch Salzbildung in ein pharmazeutisch unbedenkliches Sal2 überführt.

Beim obigen Verfahren wird eine optisch aktive Weinsäure der Formel II

HOOC-(CHOR²)₂-COOH (II)

0

2 "3

verwendet, worin R Wasserstoff oder -C-R bedeutet, wobei R für C,-C^-Alkyl oder Phenyl steht,das gegebenen-

A «4 litt

λ π ... λ nan Li-

falls durch Gruppen substituier- ist, wie Methyl, Chlor oder Methoxy. Die Säure liegt r.a-ürlich in der (D)-(-)-Form vor. Eine bevorzugte Klasse an Reagenzien der Formel II sind die Verbindungen, worin ?, Wasserstoff ist und R Methyl, Phenyl oder p-Tolyl bedeutet. Ein besonders bevorzugtes Reagens der Formel II ist D--( -) -S-Weinsäure. Die Umsetzung kann unter Verwendung eines Lösungsmittels, - beispielsweise eines C,-C.-Alkanols, vorzugsweise Methanol, und bei einer Temperatur von etwa 5O⁰C bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt werden.

Eine Umwandlung des Salzes, wie von Pyrazolo/3,4-g/chinolin-D-(-)-S-tartrat, zur freien 3ase läßt sich ohne weiteres bewerkstelligen, indem man das Salz in Wasser löst . ° und dazu dann einen Überschuß einer Base (NaOH, Na_?C0-, NH OH) zugibt. Das in der basischen Lösung unlösliche Pyrazolo/3,4-g_/chinolin-scheidet sich ab und wird mit einem mit Wasser" nicht mischbarer, organischen Lösungsmittel extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt _un3 getrocknet. Möchte man ein anderes Salz herstellen, dann kann man eine Lösung, die ein Äquivalent einer zweiten nichttoxischen Säure enthäi-, zugeben, und das Salz durch Filtration oder Verdampfung isolieren. Wahlweise läßt sich das Lösungsmittel auch vom getrockneten organi— sehen Extrakt entfernen, wodurch man die freie Base als

. Rückstand erhält. Anschließend kann man die freie Base in einem geeigneten Lösungsmittel lösen und die andere nichttoxische Saure als Lösung zugeben.

Die Verbindungen der obigen Struktur enthalten zwei basische Gruppen, nämlich den alkylierten Stickstoff im Chinolinring und den Pyrazolstickszoff, der kein Wasserstoffatom trägt (N-I oder N-2). Von diesen beiden ist der Chinolinringstickstoff stärker basisch und bildet ohne weiteres Säureadditionssalze. Starke anorganische Säuren, wie die Mineralsäuren oder die starken organischen. Säuren, beispielsweise p-Tcluclsulfonsäure, können

bei Anwendung im Überschuß Disalze bilden.

Zu pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Verbindungen der Formel Ia oder Ib gehören daher die Mono- oder Disalze von anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, phosphorige Säure und dergleichen sowie die Salze organischer Säuren, wie aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkancarbonsäuren,

^Q Hydroxyalkancarbonsäuren und Hydroxyalkandicarbonsäuren, aromatische Säuren, aliphatische und aromatische SuI- !„ j fonsäuren- Zu solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören daher Sulfate, Pyrosulfate, Bisuifate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate,. Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, ChlorbenzoTsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, ß-Hydroxybutyrate, Glykolate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, iMaphthalin-l-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate und ähnliche Salze.

Das bevorzugte erfindungsgemäße Salz ist das Monohydrochloridsalz, und dieses läßt sich beispielsweise herstellen durch Zugabe eines Äquivalents an Chlorwasserstoff zu einer Ethanollösung der freien Base, anschließende Verdampfung des Ethanols und ümkristallisation des Salzes. Möchte man ein Disalz, wie ein Dihydrochloridsalz, herstellen, dann kann man hierzu Chlorwasserstoffgas in eine Lösung der freien Base bis zum Punkt der Sättigung einleiten und das Salz durch Filtration isolieren.

Ausführungsbeispiele:

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.

δ Man löst ein Äquivalent'trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,-. 8a,9-octahydro-lH(und .2H) pyrazolo/3 , 4-g_/chinolin. in'Metha-, nol. Die Lösung wird mit 1,1 Äquivalenten D-(-)-S-Weinsäure versetzt und etwa 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Der nach Abkühlung auf Raumtemperatur gebildete kristalline Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt. Durch fünfmalige ümkristallisation dieses Niederschlags aus Methanol (0,1 g· Tartratsalz auf 1 ml Methanol) gelangt man zu kri^ stallinem.trans-4aR-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-IH(und 2H)pyrazolo/3,4-c[/chinolin-D-(-)-S-tartrat mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 202⁰C und einem /<*/ί -Wert in H₂O von -95,5°. Das Salz hat eine zufriedenstellende optische Reinheit, da sich durch die letzte Ümkristallisation die ' Drehung von linear polarisiertem Licht nicht wesentlich verändert.

.

Das obige Salz wird in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung mit 14n wäßrigem Ammoniumhydroxid stark basisch gestellt. Die. alkalische wäßrige Schicht wird dreimal mit einem gleichen Volumen eines Lösungsmittelgemisches aus drei Teilen Chloroform und einem Teil Isopropanol extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und die vereinigten Extrakte mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfung des Lösungsmittels gelangt man zu einem farblosen Feststoff aus trans-4aR-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(und 2H)pyrazolo/3,4-cj/chinolin. Dieser Feststoff wird in Methanol gelöst und genau mit einem Äquivalent 0,2n wäßriger Chlorwasserstoffsäure versetzt. Die flüchtigen Besta.ndt.eile werden durch Verdampfung unter Vakuum entfernt, und das erhaltene Hydrochloridsalz wird aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Ether umkristallisiert. Das hierdurch hergestellte trans-4aR-5-n-Propyl-

nt ι'. ί 1

-Ί Α, 4a, 5, 6 ,7, 8, 8a, 9-octahydro-IH ( und 2H ) pyrazolo/3 , 4-c[/chinolin-hydrcchlorid schmilzt bei etwa 280⁰C unter Zersetzung und'hat einen /S/^⁵-Viert, in H₉O von -120,6°.

Analyse:	G	61	,04	H	5,	67	Cl	1	3	,86	N	16,	43
berechnet:	C	61	,30	H	5,	51	Cl	1	4	,14	N	16,	62
gefunden:

Das inaktive trans-(+)- oder trans-4aS-Isomere wird dadurch hergestellt, daß man das trans-dl-Racemat mit einem geringfügigen Überschuß an L-(+)-R-Weinsäure behandelt.

Eine Rontgenstrahlenanalyse des inaktiven trans-(+)-Stereoisomeren in Form seines D-(-)-R-t-Butyloxycarbonylphenyl-

glycinsalzes zeigt, daß dieses die absolute Konfiguration 4aS hat. Durch einen Eliminationsprozeß erhält man als aktives Isomeres daher das trans-4aR- oder 4aß,8a<£- oder 4aR,8aR- oder trans-(-)-Isomere.

^ΑΌ Die Erfindung bezieht sich ferner auch auf eine pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Tautomeren der oben angegebenen Formel Ia oder Ib oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervon als Wirkstoff in Verbindung mit einem

pharmazeutisch annehmbaren Träger hierfür

25

Zur therapeutischen Behandlung verabreicht man ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines Wirkstoffs der obigen Formel Ia oder Ib mit einer nichttoxischen Säure oral oder parenteral an ein Säugetier mit einem erhöhten Blutdruck, dessen Blutdruck man erniedrigen möchte, ,wodurch es zu

einer Blockierung der Freisetzung von Norepinephrin an den peripheren sympathischen Nervenenden kommt, die die arteriellen Muskelfasern innervieren. Für eine parenterale Verabreichung löst man ein wasserlösliches Salz des Wirk-

Stoffs, nämlich trans-4aR-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H(und lH)pyrazolo/3 , 4-£/isochinolin,. in einer isotonischen Salzlösung und verabreicht diese Lösung dann intra-

venös. Dosierungsmengen von 0,5 bis 500 μg/kg Körpergewicht des jeweiligen Säugetiers ergeben eine wirksame Blockierung der Freisetzung von Norepinephrin und eine damit verbundene Erniedrigung eines erhöhten Blutdrucks bei spontan hypertensiven Ratten (SHR). Zur oralen Verabreichung, vermischt man ein pharmazeutisch annehmbares Salz des Wirkstoffs mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, wie Stärke, und füllt das erhaltene Gemisch dann in Kapseln ein, die jeweils 0,1 bis 15 mg Wirkstoff enthalten.

Dosierungsmengen von 0,1 bis 3 mg/kg ergeben eine wirksame Blockierung der Freisetzung von Norepinephrin bei sym- j- . pathischen Nervenenden und eine hierdurch verbundene Er- . niedrigung des Blutdrucks bei spontan hypertensiven Ratten über eine Zeitdauer von bis zu 6 Stunden. Bei einer

15. 3- bis 4-maligen täglichen Verabreichung der oralen Dosis ergibt sich dann eine Tagesdosis von etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg/Tag.

Es lassen sich auch andere orale Dosierungsformen, Suspen-"20 sionen, Elixiere und Tabletten verwenden, und diese können durch übliche Verfahren hergestellt werden.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Methode zur Blockierung der Freisetzung von Norepinephrin aus peripheren sympathi- -"" 25 sehen Nervenenden, die die arteriellen Muskelfasern inne-rvieren, und zur damit verbundenen Erniedrigung des Blutdrucks bei spontan hypertensiven Ratten geht aus dem folgenden Versuch hervor:

Erwachsene männliche spontan hypertensive Ratten (SHR) (Tac.onic Farms, Germantown, New York, V.St.A.), die etwa 300 g wiegen, werden mit Natriumpentobarbital (60 mg/kg, i.p.) anästhesiert. Man kanüliert die Trachea und beatmet die spontan hypertensiven Ratten mit Raumluft. Der pulsierende arterielle Blutdruck wird an einer kanülierten Carotisarterie unter Verwendung eines Statham-Umsetzers (P23 ID) gemessen. Der mittlere arterielle Blutdruck wird als

diastolischer Blutdruck plus 1/3 Pulsdruck berechnet. Die Herzgeschwindigkeit wird über einen Cardiotachorneter überwacht, der durch den systolischen Blutdruckpuls getriggert wird. Durch einen in einer Femoralvene angeordneten Katheder

° werden intravenös Wirkstofflösungen verabreicht. Arterieller Blutdruck und Eerzgeschwindigkeit werden- auf einem Multikanaloszillograph (Beckman, Modell R511A) aufgezeichnet. Nach erfolgter Operation läßt man zur Gleichgewichtseinstellung

der Präparation noch 15 Minuten vergehen. 10

Aus der folgenden Tabelle I gehen die Ergebnisse dieses Versuchs unter Verwendung von trans-4aR-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H(und IH)pyrazolo/3,4-g/chinolin-D-(-)-S-tartrat plus dem entsprechenden trans-4aS-Enantiomeren und dem trans-dl-Stammracemat als Hydrochloridsalz zu Vergleichszwecken hervor. Jeder Wirkstoff wird , einer Gruppe von vier spontan hypertensiven Ratten in einer Reihe an Dosierungsmengen intravenös verabreicht.

' TABELLE I · / "'

Relative Stärke von trans-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H(und IH)pyrazolo/3,4-c[/chinolinisomeren und dem Racemat 25

Verbindung Dosis Mittlerer arterieller

ug/^cj Blutdruck, prozentuale Veränderung (_+)

trans-4aR 30

trans-4aS

35.

0,1	-7,7	+	+	1/6
1	-14,3	+	1,6
10	-25,2	+	2,1
100	-38,6	+	4,3
0,1	- 8,5	+	0,8
1	- 5,1	+	0,8
10	- 5,0	•f	0,3
100	- 4,6		0,3
1000	- 6,4	1,1

-.10 TABELLE I (Fortsetzung)

Verbindung Dosis Mittlerer arterieller

μ9/]^ Blutdruck, prozentua

le Veränderung (%)

δ ——: : i ;—i—— '

trans-dl 1 -12,7+2,2

10 - 22,4 + 0,7

100 - 32,0 + 2,1

1000 - 52,2 + 6,9

Obige Ergebnisse zeigen, daß die gesamte hypotensive Wirkung von trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-IH (und 2H)pyrazolo/3,4-g_/chinolin beim laevo- oder trans-4aR-Stereoisomeren liegt.

Ein direkter Beweis, daß trans-dl-5-Propyl-4,4a , 5,6,7,8,8a, 9-octahydro-lH(und 2H)pyrazolo/3,4-2/chinolin die Freisetzung von Norepinephrin aus peripheren sympathischen Ner-, venenden blockiert, wird durch den folgenden Versuch gezeigt. Bei diesem Versuch werden spontan hypertensive Ratten durchbohrt, indem man durch das rechte Orbit und die gesamte Länge des Spinalkanals hinab einen Stahlstab führt,. Der Stab wird während der Dauer des Versuchs in Stellung gelassen. Unmittelbar nach dem Durchbohren werden die spon-· tan hypertensiven Ratten mit Raumluft beatmet, die über ein Nagetieratmungsgerät zugeführt wird (Harvard, Modell 680, Ätmungsvolumen 1 ml/100 g Körpergewicht, 60 Zyklen/ min). Der durchbohrende Stab dient zur Stimulierung des gesamten sympathischen Ausstroms aus dem Rückenmark. Teile des Stabs, die im Zervikalmark und Sakralmark liegen, werden isoliert. Der sympathische Strom wird durch Quadratwellenimpulse (50 Volt, 1 ms Dauer während 60 Sekunden) mit Frequenzen von 0,25, 1, 4 und 8 Hz stimuliert, die über einen Stimulator Grass, Modell S44) zugeführt werden.

Der durchbohrende Stab dient als Stimulationselektrode, während eine in die Muskulatur der rechten Hinterpfote eingesetzte Nadel die indifferente Elektrode ist. Skelettmuskelzuckungen werden durch Verabreichung von d-Tubocura-

rin (1 mg/kg, i.v.) verhindert. Erhöhungen das diastolischen Blutdrucks, zu denen es durch die elektrische Stimulation des sympathischen Stroms kommt, werden über eine kanülierte Carotisarterie überwacht. Der zu untersuchende Wirkstoff wird Gruppen aus vier spontan hypertensiven Ratten intravenös in zwei Dosismengen verabreicht.

Die folgende Tabelle II zeigt, daß eine elektrische Stimulation des sympathischen Stroms oder eine intravenöse Verabreichung an exogenem Norepinephrin jeweils die erwarteten vasokonstriktorischen Signale bei als Kontrolle dienenden durchbohrten spontan hypertensiven Ratten ergibt, wie die Erhöhung des diastolischen Blutdrucks zeigt. Eine Vorbehandlung anderer spinalhypertensxver Ratten mit transdl-Racemat führt zu abgeschwächten neurogenen vasokonstriktorischen Signalen in einer dosisabhängigen Weise. Diese .. Abschwächung ist selektiv, da der untersuchte Wirkstoff keinen gleichzeitigen Antagonismus an ^vergleichbaren vasokonstriktorischen Signalen hervorruft, die von einer Ver-

2Ό abreichung an exogenem Norepinephrin stammen. Die in den Tabellen I und II zusammengefaßten Werte zeigen daher, daß Dosen des trans-dl-Racemats (und durch Implikation des trans-4aR-Isomeren, der aktiven Komponente des Raceraats) die bei intakten spontan hypertensiven Ratten hypotensiv sind, zu einer selektiven Hemmung der Freisetzung von Norepinephrin aus peripheren sympathischen Nervenenden führen .

- 12 TABELLE II

Selektiver Antagonismus neurogener vasokonstriktorischer Signale, die durch trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(und 2H)pyrazolo/_3 , 4-cj/chinolin gebildet werden . . .

trans-dl-Racemat (μg/kg, i.V.)	Erhöhung (mmHg), tion des wird	des diastolxschen Blutdrucks der durch elektrische Stimula sympathischen Stroms erzeugt	Hz	4 Hz	+ 1	1 μ g/kg	8 Hz
	0,25 Hz	1	+ 3	118 + 8	± 2	78 + 3	129 + 7
Keines	34 + 3	7 2	± 2	105 + 8	+ 2	74 + 1	115 + 9
100	14 + 2	47	+ 4	65 + 8	80 + 1	89 +12
1000	10 + 1	26	diastolischen durch exogenes t wird	Blutdrucks Norepine-
trans-dl-Racemat .^g/kg i.v. ) .	Erhöhung des (mmHg), der phrin erzeug	0,1 μ9/1«Τ	10
	0,01 μ g/kg	27	140 + 5
Keines	8 + 1	29	128 + 5
100	.7 + 1	30	140 + 4
1000	10 + 1

Das Fehlen einer cx-adrenergischen Rezeptoraktivität für trans-4aR-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-IH(und 2H)pyrazolo/3,4-£/chinolin wird durch den folgenden Versuch gezeigt, bei dem sich eine Vasokonstriktoraktivität (oder ein Fehlen einer solchen Aktivität) an der durchbohrten spontan hypertensiven Ratte als Anstieg im Basislinienblutdruck zeigen läßt, da die Vasokonstriktoraktivität zu einer Blutdruckerhöhung führt.

Die Beeinflussung des Blutdrucks als Maßzahl des vasokonstriktorischen Effekts von trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6 , 7 ,

10

15

- 13 -

8,8a,9-octahydro-lH(und 2H)pyrazolo/3,4-2/chinolin und dem trans-4aR-Stereoisomeren wird unter Verwendung von Norepinephrin als Kontrollsubstanz bestimmt. Hierbei verwendet man auch zwei andere Dopaminagonisten, nämlich Pergolid und Lergotril, sowie das 7-Methylmercaptomethylderivat von trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-IH(und 2H)pyrazolo/3,4-g/chinolin. Die folgende Tabelle III zeigt die Ergebnisse dieses Vergleichs. In dieser Tabelle ist in Spalte 1 der Name der untersuchten Verbindung angegeben, während aus Spalte 2 die Wirkstoffdosis hervorgeht und der Spalte 3 die Veränderung des diastolischen Blutdrucks, entnommen werden kann. Je Dosierungsmenge wird für jeden Wirkstoff mit vier durchbohrten spontan hypertensiven Ratten gearbeitet.

TABELLE III

20

Relative.Beeinflussung des Blutdrucks durch-trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(und 2H)pyrazolo-/3,4-c[/chinolin, das trans-4aR-Stereoisomere und verwandte

Verbindungen

25

30

35

Verbindung	Dosis in	Veränderung des dia
	Mg/kg	stolischen Blutdrucks
		(mmHg)
trans-dl	1	+ 5 + 1
	10	+ 2 + 3
	100	+ 2 + 4
	1000	+ 7 + 1
trans-4aR	1	-4 + 1
	10	-5 + 1
	100	-4 + 1
	1000	-3 + 1
Norepinephrin	0,01	+ 8 + 1
	0,1	+ 27 + 1
	1	+78 + 3
	10	+14 0 + 5
Pergolid	1	+ 4
	10	+19
	100	+ 62

TABELLE III (Fortsetzung;

Verbindung

Dosis μg/kg	1	in	0	0
	100	1
	00	0
1		0
	1	000
	10
1

Veränderung des diastolischen Blutdrucks (itunHg)

5 Lergotril

trans-dl-5-n-Propyl-7-methylmercaptomethyl-4,4a,5,6,7,8,-8a,9-octahydro-lH-10 (und 2H)pyrazolo-/3,4-g_/chinolin

	+'	6	2
		6	1
	+ 1	8	1
	2	+	1
-f	5
+ 1	7	l + l
+ 4	9	+

Die .obigen Versuchswerte lassen auch erwarten, daß das trans-4aR-Stereoisomere die Herzgeschwindigkeit nicht erhöht, wie dies Norepinephrin tut, und diese Hypothese ist durch einen Versuch bestätigt worden.

Die in den Tabellen II und III enthaltenen Ergebnisse machen deutlich, daß trans-4aR-5-n-Propyl-4 , 4a, 5 , 6 ,7 , 8 ,.8a_A9-pctahydro-lH(und 2H)pyrazolo/3,4-cj/chinoiin und das transdl-Racemat weder Of-Rezeptoragonisten noch Antagonisten sind und ihre hypotensive Wirkung nicht durch irgendeinen Ä-Rezeptoreffekt hervorgerufen wird, sondern wahrscheinlich allein auf die Fähigkeit dieser Verbindungen zur Blockierung der Freisetzung von Norepinephrin aus peripheren sympathischen Nervenenden, die arterielle Muskelfasern innervieren, zurückzuführen ist.

trans-4aR-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(und 2H)chinolin läßt sich als mit der Ergolinteilstruktur (IV) verwandt ansehen, wobei jedoch die Pyrrolfunktion durch eine Pyrazolfunktion ersetzt ist (Va und. Vb).

-,η Ergolin

III

/"Λ, worin Y für H und Alkyl für CH₃ stehen

Y 15 /7

Γ 1

Η···· sN-Alkyl

t⁹ K

/V

worin Y für H und Alkyl für n-Propyl stehen.

Pergolid (siehe Tabelle II) ist ein Ergolin, bei welchem Alkyl für n-Propyl steht und Y Methylmercaptomethyl bedeutet. Lergotril (siehe Tabelle II) ist ein Ergolin, bei welchem Alkyl für Methyl steht, Y für CH₃CN steht und in Stellung 2 ein Chlor vorhanden ist. Die verwandte Verbindung, nämlich trans-dl-S-n-Propyl-T-methylmercaptomethyl-4 ,.4a,5,6,7,8 , 8a, 9-octahydro-lH (und 2H)pyrazolo/3 , 4-2/chinolin (Va und Vb) _T worin Alkyl für n-Propyl steht und Y Methylmercaptomethyl bedeutet, wird in US-PS 4 198 415 besehrieben und ist ein substituiertes Derivat der beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindung, nämlich des trans-4aR-Derivats, und somit der Verbindung Va und Vb, worin Alkyl auch n-Propyl ist, jedoch Y für H steht. Die

η τ nit jnn ο .,. λ ί\ α Λ LQ.

in Tabelle II angegebenen Versuchswerte zeigen, daß sich Pergolid und trans-dl-S-n-Propyl-T-methylmercaptomethyl-4,43,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(und 2H)pyrazolo/3,4-g/chinolin an der durchbohrten spontan hypertensiven Ratte

9. ähnlich verhalten .wie Norepinephrin. Obwohl diese Verbindungen Dopaminagonxsten sind, beeinflussen sie daher auch ex-Rezeptoren. Lergotril ähnelt zwar dem beim erfindungsgemäßen Verfahren brauchbaren trans-4aR-Isomeren, da es an der durchbohrten spontan hypertensiven Ratte nicht als Vasokonstriktor wirkt, verfügt jedoch über unerwünschte Einflüsse auf das Zentralnervensystem, wie die Möglichkeit zur Hervorrufung von Halluzinationen bei Menschen, so daß es kein reiner präsynaptischer Dopaminagonist wie das trans-4aR-Isomere ist. Das trans-4aR-Isomere stellt anscheinend einen einmaligen präsynaptischen Dopaminagonisten dar. Infolgedessen verfügt es über eine einmalige Fähigkeit zur Erniedrigung eines erhöhten Blutdrucks bei Säugetieren durch Blockierung 'der Freisetzung von Norepinephrin aus peripheren sympathischen Nervenenden, die die arteriellen Muskelfasern innervieren, ohne daß es eine sonstige stärkere pharmazeutische Aktivität aufweist.

Λ h Cl

Claims (5)

1. - 17 Erf indunqsansprüche: X-5949M

   1. Verfahren zur Herstellung des Tautomeren trans-4aR-5-n-Propyl-4 , 4a, 5, 6 , 7 ,8 , 8a, 9-octahydro-IH (und' 2H) p'yrazolo-/3,4-2/chinolin der Formel Ia oder Ib

   H /\^H '^ A H

   " C

   CI I I;=r -α I .

   V ViV

   H Ϊ H T

   rHJ3H7 n-CaH?

   Ia Ib

   oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet ,daß man

   (a) trans-dl-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH-(und 2H)pyrazolo/3,4-cj/chinolin mit einem Überschuß einer optisch aktiven Weinsäure der Formel II

   HOOC-(CHOR²J₂-COOH (II)

   2 "3 3

   worin R Wasserstoff oder -C-R ist, wobei R für C,-C,-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, umsetzt,

   (b) das so gebildete Tartratsalz des trans-Stereoisomeren abtrennt,

   (c) aus dem Tartratsalzgemisch durch fraktionierte Umkristallisation das gewünschte trans-4aR-Tartratsalz bildet,

   (d) eine wäßrige Lösung des Tartratsalzes mit überschüssiger Base umsetzt und dann

   (e) die so gebildete freie Base von trans-4aR-5-n-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-(IH(und 2H)pyrazolo/3,4-g/-chinolin isoliert und

   (f) die so erhaltene freie Base gegebenenfalls durch Salz-

   - 18 -

   bildung in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß man das HydrochlorxasaLz. herstellt.
3. 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2 , dadurch gekennzeichnet , daß man als optisch aktive Weinsäure eine Verbindung der Formel II verwendet, worin

   2 R Wasserstoff od p-Tolyl bedeutet.

   2 "3

   R Wasserstoff oder -C-R ist, wobei R Methyl, Phenyl oder
4. 4. Verfahren nach Punkt 3, dadurch ge, -

   kennzeichnet, daß man als optisch aktive Weinsäure der Formel II D-(-)-S-Weinsäure verwendet.
5. 5. Verfahren nach Punkt 1, dadurch ge-, kennzeichnet, daß man in Gegenwart eines C-,-G.-Alkanols als Lösungsmittel arbeitet.

   r\ rt t. r,