HU182298B

HU182298B - Process for preparing new 5,6,8,9-tetrahydro-7h-dibenzo/ /d,f/azonine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds

Info

Publication number: HU182298B
Application number: HU81492A
Authority: HU
Inventors: Gerhard Satzinger; Manfred Herrmann; Edgar Fritschi; Heinrich Bahrmann; Volker Ganser; Bernd Wagner; Wolfgang Steinbrecher
Original assignee: Goedecke Ag
Priority date: 1980-02-29
Filing date: 1981-02-27
Publication date: 1983-12-28
Also published as: DE3007710A1; ZA81863B; FI75340B; AU539348B2; SU1036249A3; DE3007710C2; EP0035360A2; ATE4708T1; EP0035360B1; US4415495A; FI810632L; EP0035360A3; AU6767081A; DE3160909D1; JPS56158766A; FI75340C

Description

A jelen találmány új 5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]-azoninszármazékokra, ezek és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.

A jelen találmány közelebbről megjelölve az I általános képletű 5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azoninszármazékokra—ebben a képletben R¹ és R² azonos vagy különböző és hidrogén- vagy halogénatomot, továbbá rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoportot jelent, R³ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R⁴ hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil- vagy alkanoilcsoportot képvisel és n jelentése 1 vagy 2 — továbbá ezen vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal képezett sóira vonatkozik, kivéve a 6-benzil-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonint, vagyis amikor az I általános képletben R’, R² és R⁴ hidrogénatom, n= 1 és R³ metilcsoport.

A találmány szerinti új vegyületek aritmiaellenes szerként és helyi érzéstelenítőként használhatók.

Az I általános képletű vegyületekben a rövidszénláncú alkil-, alkanoil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok lehetnek, melyek 1—4, előnyösen 1—3, szénatomot tartalmaznak.

Előnyösen azok az I általános képletű vegyületek, melyekben R¹ és R² hidrogén-, fluor- vagy klóratomot, illetőleg metil- vagy metoxicsoportot jelent, R³ hidrogénatom, vagy metilcsoport, R⁴ jelentése hidrogénatom illetve metil- vagy acetilcsoport és n értéke 1 vagy 2.

Különösen hasznosnak bizonyultak azonban azok az I általános képletű vegyületek, melyekben n értéke 2.

Közismert lény, hogy a helyi érzéstelenítőknek többféle jellegzetes mellékhatásuk van. Ezek közé tartozik különösen a nem kivánt értágitó hatás, ami a rövid ideig tartó gyógyszerhatásért felelős, a szisztemikus toxicitás, ami a-szimpatomimetikumokkal történő kombinációt tesz szükségessé, továbbá a szívre és a központi idegrendszerre kifejtett depressziv hatás, ami a bradikardia veszélyét idézi elő és ez akár a szívműködés megszűnéséhez és légzésbénuláshoz is vezet^;hét. A nem kívánt mellékhatásokhoz sorolhatók még a helyi szövetirritációk és az allergiás reakciók is.

A kinidin és a prokainamid a közvetlenül ható aritmiaellenes szerek prototípusának tekinthető. Használatukat azonban korlátozza az a tulajdonságuk, hogy a szív valamennyi alapvető funkcióját negatív értelemben befolyásolják. Az aritmia kezeléséhez szükséges nagy dózisokat és az alacsony terápiás indexet csakúgy, mint az eddig ismert összes aritmiaellenes szer használatánál fellépő nem kívánt mellékjelenségeket, mint pl. a kollapszus- és sokkveszélyt, a tachikardiát, a thrombopoeniát, az agranulocitózist, továbbá a gasztrointesztinális és az allergiás tüneteket mind számításba kell venni valamennyi eddig ismert aritmiaellenes szer esetében.

A jelen találmány célkitűzése olyan újtipusú vegyületek biztosítása, amelyeknél a hatás időtartama különösen hoszszantartó, kompatibilitásuk kiváló és lényegében véve mentesek az előbbiekben felsorolt mellékhatásoktól.

Az I általános képletű új vegyületek előállítási eljárása tebainnal, nortebainnal vagy ezek származékaival végzett Grignard-reakción alapszik. A tebainnak Grignard-reagensekkel történő reagáltatására irányuló első kísérleteket a 181 510 számú német szabadalmi leírásban ismertették, eszerint fenil-magnézium-bromidot és benzil-magnézium-bromidot használtak Grignard-reagensként. A 181 510 számú német szabadalmi leírás 2. példájának megismétlése során azonban úgy találták, hogy a megadott reakciókörülmények mellett nem lehet kémiailag egységes és tiszta terméket kapni. A reakciótermékek szerkezetét helytelenül állapították meg és azok fizikai állandói is hiányoztak. A 181 510 számú német szabadalmi leírás szerinti Grignard-reagensekkel végzett reakción alapuló tebain-származékok helyes -dibenzazonin- szerkezetét a J. Chem. Soc., 7952, 947. old. irodalom adja meg.

A 181 510 számú német szabadalmi leírás szerint az annak idején kapott tebain-származékokat gyógyszerként használták, de semmiféle indikációs területet nem adtak meg. Jóllehet a tebainnal végzett Grignard-reakció újabb közleményekben is szerepel (lásd: J. A. C. S., 1958.445. old.; 1967, 2464. old.), ezek a reakciótermékek szerkezetével foglalkoznak és semmiféle utalás nincs arra, hogy azoknak valamilyen gyógyászati hatásuk lenne.

Azt a felismerést, hogy az I általános képlet körébe tartozó vegyületek között értékes aritmiaellenes és érzéstelenítő hatású vegyületek vannak, rendkívül meglepőnek kell tekinteni, minthogy a fenti hatásokkal rendelkező valamennyi eddig ismert vegyület szerkezete teljesen eltérő jellegű. így például a helyi érzéstelenitők között vannak tropán-származékok (ilyen pl. az eukain), p-amino-benzoesav-észterek (ilyen pl. a prokain), N-acil-anilinek (ilyen pl. a lidokain), továbbá olyanok mint a Dyclonin, a Phenacain, a Mucain, a Pramocain és a Quinisocain.

Jellegzetes aritmiaellenes szerek például a kinidin, a prokainamid, az ajmalin, a lidokain, a difenilhidantoin, a spartein, továbbá a Practolol, a Verapamil és az Amiodaron. A hatóanyagokat tekintve ezek sem mutatnak szerkezeti rokonságot az I általános képletü vegyületekkel.

Az I általános képletű vegyületeket példának okáért úgy állíthatjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet, ahol R³ jelentése az előbbiekben megadott, egy III általános képletű Grignard-reagenssel ebben a képletben R¹, R² és n az előbbiekben megadott jelentésű, míg X klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatunk és a terméket ezt követően O-alkilezzük vagy O-acilezzük, amennyiben R⁴ helyén rövidszénláncú alkil- vagy alkanoilcsoportot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, majd kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet egy szerves vagy szervetlen savval végzett reakció útján az említett vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk át.

Ezt az eljárást a Grignard-reakciókhoz szokásosan használt oldószerekben és -15 °C—120 ’C hőmérséklettartományban valósítjuk meg. Ilyen oldószerek pl. a dietil-éter, az aromás szénhidrogének, mint pl. a benzol és a toluol, vagy ezek elegye, de a metilén-klorid is felhasználható erre a célra. A Grignard-komplex bontását különösen enyhe reakciókörülmények között, tömény vizes ammónium-klorid-oldattal valósíthatjuk meg. AIII általános képletű Grignard-reagensek előállítása ismert, a reakcióhoz katalizátorként elemi jódot használhatunk.

Ugyancsak ismert az összes II általános képletü kiindulási anyag is, ezek a tebain és a nortebain származékai, amennyiben nem a természetes kiindulási anyagok kerülnek közvetlenül felhasználásra.

Az R⁴ szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek O-alkilezését a fenolos hidroxílcsoportok alkilezésére szokásosan használt szerekkel, így pl. diáik il-szulfátokkal vagy diazo-alkánokkal valósíthatjuk meg. Amennyiben R⁴ helyére metilcsoportot kívánunk bevinni, úgy magasabb kitermeléseket érhetünk el oly módon, hogy a metilezést a 2 757 335 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon fenil-triinetil-ammónium-hidroxiddal végezzük. Az O-acilezést ismert módszerekkel valósíthatjuk meg és ehhez savhalogenideket vagy savanhidrideket használunk.

Az I általános képletű szabad bázisokat egy megfelelő szervetlen vagy szerves savval végzett semlegesítéssel alakíthatjuk át gyógyszerészetileg elfogadható sókká. Ilyen savak 5 például a sósav, a kénsav, a foszforsav, a hidrogén-bromid, az ecetsav, a fumársav, az oxálsav, a tejsav, a citromsav, az almasav, a szalicilsav, a malonsav, a maleinsav, a borostyánkösav és az aszkorbinsav.

Gyógyszerkészítmények előállítása céljából a hatóanyagot a szokásos hozzátétanyagokkal és folyékony vagy szilárd hordozóanyagokkal keverhetjük össze. Az I általános képletű vegyületeket folyékony vagy szilárd alakban széles adagolási határok között orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be.

A folyékony gyógyszerformákhoz ilyen szokásos hozzátétanyagként példának okáért tartarátpuffereket, citrátpuffereket, etanolt, komplexképzőket (mint pl. etiléndiamin-tetraecetsavat vagy ennek nem toxikus sóit), továbbá a viszkozitás beállítására nagymolekulasúlyú polimereket (pl. folyékony polietilénoxidokat) használhatunk. A szilárd hor- 20 dozóanyagok például keményítő, tejcukor, mamiit, metilcellulóz, talkum, nagydiszperzitásü kovasavak, nagymolekulasúlyú zsírsavak (pl. sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati vagy növényi zsírok és nagymolekulasúlyú szilárd polimerek (pl. polietilénglikol) lehetnek. Az orális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények kivánt esetben még aromaanyagokat és/vagy édesítőszereket is tartalmazhatnak.

A jelen találmány szerinti vegyületek egyszeri adagja az indikációs területtől függően 0,1 mg-tól 100 mg-ig terjed. 30

A jelen találmány szerinti új vegyületek hatását az alábbi farmakológiai kísérleti beszámolókban ismertetjük:

Kísérleti beszámolók

1. Módszerek

1.1. Extracelluláris elektrolitháztartási zavar által okozott aritmia patkányokon.

Narkotizált patkányokon kalcium-klorid-oldat intravénás infúziójával aritmiát idézünk elő, ami az infúzió befejezése után egy bizonyos ideig megmarad. (Malinow és szerzőtársai módszere, Arch. Int. Pharmacodyn. 102, 266. old., 1955, módosított formában). Ez az aritmiás szakasz a profilaktikusan beadott aritmiaellenes szer hatására rövidebb 45 lesz. A jelen találmány szerinti vegyületek aktivitását a prokainamid és a Phenytoin (magyar megfelelője a Diphedan) hatásával hasonlítjuk össze.

1.2. Elektrofiziológiai vizsgálatok tengerimalac szívkamráján.

Tengerimalac izolált szivének bal kamráját a megfelelő oldatban elektromosan ingereljük és az összehúzódások amplitúdóját regisztráljuk. Egy másik ingert alkalmazva meghatározzuk azt az időt, melynél rövidebb idő alatt a szívizom többé már nem képes egymástól elkülönülten bekövetkező kontrakciókra. Ezt az időt refrakteridőnek nevezzük.

1.3. Koszorúér lekötése kutyákon.

Narkotizált kutyák mellkasát megnyitjuk és az artéria coronaria oldalágát (a Rhamus interventralis posteriort vagy a Rhamus circumflexust) lekötjük (lásd: A. S. Harris, Circulation 1,1318. old., 1950). Ennek következménye, hogy 10 a szív működésében ritmuszavarok lépnek fel, melyeket a műtétet követő napon éber állatokon regisztrálunk és kezelünk a találmány szerinti vegyületekkel oly módon, hogy azokat intragasztrálisan vagy intravénásán beadjuk. Pozitív standardként prokainamidot használunk. Az EKG-leletből 15 meghatározzuk azt az időt, ami a vizsgált vegyület beadása után a szinuszritmus észleléséig eltelik.

1.4. Helyi érzéstelenítő hatás nyúl szemén vizsgálva.

Szaruhártyareflexet idézünk elő nyulakon olyan lószőrrel, amely kb. 250 mg nyomásnál hajlik meg (az M. von Frey által leirt módszer módosítása, lásd M. von Frey: Beitrage zűr Physiologie des Schmerzsinns, VehT. d. Kgl. Sachs. Ges. d. Wiss. zu Leipzig, Math.-phys. KI., 46, 185. old. 1894; 25 Untersuchungen über die Sinnesfunktionen dér menschlichen Haut, Leipzig, 1896). A szem kötöhártyazsákjába a helyi érzéstelenitőszert becsepegtetjük, ennek hatására növekszik a lószőrrel való azon érintések száma, melyek a szemhéj leeresztését váltják ki. 4 perces intervallumokban esetenként maximum 100 — egymást kővető — érintést végzünk és egy ilyen akciót tekintünk 100%-nak. A vizsgálat időtartama legfeljebb 60 perc. A jelen találmány szerinti vegyületek hatását a tetrakain és a prokainmamid hatásával hasonlítjuk össze.

1.5. Akut toxicitás egéren.

A jelen találmány szerinti vegyületeket 20—25 g testsúlyú hím NMRI egereknek adjuk be intragasztrálisan. Az egyes dó40 zisokat 4 állatból álló csoportoknak adjuk be és az LD_{S 0} értéket az állatok 7 napig tartó megfigyelése után állapítjuk meg.

2. Eredmények

2.1. Aritmia patkányokon.

A kalcium-ldoriddal patkányoknál előidézett aritmiára vonatkozó kísérletek eredményeit az alábbiakban következő I. táblázat foglalja össze. Az aritmiás állapot átlagos időtartamát legalább 10 állattal végzett kísérlet adataiból számítottuk ki.

A jelen találmány szerinti vegyületek valamennyien megrö50 viditik az aritmiás szakaszt a kontrollállatokhoz viszonyítva, melyek nem kaptak aritmiaellenes hatású vegyületet.

A jelen találmány szerinti vegyületek aktivitása jobb, mint a prokainamidé, illetve all. példa szerinti vegyület esetében azonos mértékű az aritmiás szakasz vonatkozásában. Ebben 55 a kísérletben a Phenytoin nem mutatott aritmiaellenes hatást.

I. táblázat

Kalcium-kloriddal előidézett aritmia patkányokon

Vizsgált vegyület	Kontroll	Prokainamid	Phenytoin	A példák szerinti vegyületek
1.	2.	3.	4	5.	6.	7.	8.	9.	10.	11.	12.
mg/kg I. V. az aritmiás állapot	-	10	20	2.5	10	10	5	10	5	4	4	4	5	2.5	8	5
átlagideje, perc	10.9	7.3	16.5	4.0	4.9	5.4	4.6	2.3	4.1	4.6	4.1	5.7	6.8	5.4	7.7	6.4

2.2 Refrakter idő tengerimalac bal szivkamráján.

A tengerimalac szivkamráján a leírt módszerrel 161 msecés 200 msec közötti refrakter időt határoztunk meg. Az alábbiakban következő II. táblázat tartalmazza mindazokat az adatokat, melyek a vizsgált vegyületek legnagyobb koncentráció jára, és ezen koncentrációnál meghatározott átlagos refrakter idő meghosszabbodásra vonatkoznak, összehasonlítva a kiindulási értékkel, esetenként legalább 6 kísérlet alapján.

A jelen találmány szerinti új vegyületek aktivitása jobbnak 5 bizonyult az összehasonlításra szolgáló vegyületekhez (ajmalin, Phenytoin, prokainamid. é.s Verapamil) képest.

II. táblázat

Refrakter idő elektromosan ingerelt tengerimalac bal szívkamráján .,

Vizsgált vegyüld	Ajmalin	Pheny-	Procain-	Vera-	A példák szerinti vegyületek
tóin	amid	pamil	1	2.	3	4.	5.	7.	8.	9.	10.	11.	12.
A vizsgált vegyület	1.6	1.6	6.4	1.6	8.0	8.0	1.6	1.6	4.0	4.0	4.0	1.6	4.0	3.2	6.4
koncentrációja az oldatban (g/ml)	10’⁵	I0'⁵	10’⁵	10’⁵	10’⁶	10~⁶	10~⁵	10~⁵	10~⁶	10'⁶	10*⁶	ΚΓ⁵	l(T⁶	10'⁵	10'⁵
Refrakter idő meghoszszabbodása, msec	16	-6	7	16	43	46	29	21	25	18	21	27	44	29	51

2.3 Koszorúér-lekötés kutyákon.

10. példa szerinti vegy ület

Az 1. példa szerinti vegyületet (lásd: III. táblázat), a 4 példa szerinti vegyületet (lásd: IV. táblázat) és a 10. példa szerinti vegyületet (lásd: V. táblázat) vizsgáltuk olyan kutyá kon, melyeknél egy koszorúérágat lekötöttünk. A prokain amiddal kapott eredményeket a VI. táblázat tartalmazza. Valamennyi vegyületet minden esetben legalább 5 kísérleti állaton vizsgáltuk.

A jelen találmány szerinti vegyületek közül a vizsgálat alá vetettek intravénásán alkalmazva már kis dózisokban hatásosabbak voltak a prokainamidnál. Intragasztrális alkalmazás után enterális hatékonyságot nem tudtunk kimutatni. A kísérletek a jelen találmány szerinti vegyületek tekintetében nagyon kedvező terápiás spektrumra utalnak.

V. táblázat

A 10. példa szerinti vegyület hatása lekötött koszorúerű kutyákon

Dózis, mg/kg	2 i.v. -	5i.g.	10 i.g.	40 i.g.
Az eurithmia átlagos ideje, perc	40	105	169	185

VI. táblázat

Prokainamid hatása lekötött koszorúerű kutyákon

III. táblázat

Az 1. példa szerinti vegyület hatása lekötött koszorúerű kutyákon

1. példa szerinti vegyület

Dózis, mg/kg	4 i.v.	10 i g.	15 i.g.	20 i.g.	25 i.g.
Az eurithmia átlagos ideje, perc	62	49	99	105	198

IV. táblázat

A 4. példa szerinti vegyület hatása lekötött koszorúeru kutyákon

4. példa szerinti vegyület

Dózis, mg/kg	4 i.v.	40 i .g.	60 i.g.	80 i.g.
Az eurithmia átlagos ideje, perc	68	91	103	139

Prokainamid

Dózis, mg/kg	10 i.v.
Az eurithmia átlagos ideje,	19
perc

4 Helyi érzéstelenítő hatás.

Az alábbiakban következő VII. táblázat tartalmazza azon kísérletek eredményeit, melyeket nyulak szemén végeztünk.

A táblázat a kötőhártyazsákba becsöppentett teszt-vegyület oldatának koncentrációján túlmenően még a vegyület hatásosságát %-ban kifejezve (lásd a módszer leírását) és a hatás idejét is bemutatja. Az állatok megfigyelését valamennyi esetben abbahagytuk 60 perc elteltével.

Ebben a modellkísérletben a prokainamid hatástalannak bizonyult, míg a tetrakain a maximális hatásosságot (=100%) 44 percig mutatja. A jelen találmány szerinti vegyületek ennél hosszabb ideig tartó aktivitással rendelkez65 nek.

VII. táblázat

Helyi érzéstelenítő hatás nyúl szemén vizsgálva

Vegyület	Koncentráció %-ban	Aktivitás %-ban	Hatás ideje percekben	5
1. példa	0.1	89	kb. 49
	0.5	100	>60
	0.1	78	46
2. példa	0.5	100	kb. 52
	1.0	100	>60
3. példa	0.5	100	>60
5. példa	1.0	100	>60	15
6. példa	1.0	79	>60
	2.0	100	>60
				20
7. példa	0.5	63	>60
	1.0	100	>60
8. példa	0.5	74	>60
	2.0	100	>60	25
10. példa	1.0	100	>60
11. példa	1.0	55	>60
	2.0	100	>60	30
12. példa	0.1	68	kb. 56
	0.25	100	>60
Prokainamid	0.5	1	0	35
	2.0	1	0
Tetrakain	0.1	100	kb. 44
	Vili, táblázat		40
	Akut toxicitás egéren
Vegyület	LD_iq	ms/kg Os)
1. példa		680	45
2. példa		1000
3. példa		600
4. példa		1200
5. példa	kb. 1000
6. példa	kb. 300	50
7. példa		900
8. példa		1200
10. példa		600
11. példa	>1600
12. példa		1200	OO
Prokainamid		1200
Phenytoin		150
A következő példák célkitűzése a jelen találmány közeleb-
bi bemutatása:				60
1. példa
(- )-6-Benzil-2,12-dimetoxi-1 -hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tet-
rahidro7H-dibenz[d,f]azonin.			65

Grignard-reagens-oldatot készítünk 5,4 g (0,23 mól) magnéziumforgácsból és 25 ml (0,23 mól) benzil-kloridból, 125 ml vízmentes dietil-éterben. Ehhez 25 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadagolunk 31,1 g (0,1 mól) tebaint, 450 ml vízmentes benzolban oldva. A kapott sárga oldatot ezután 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, tömény vizes ammónium-klorid-oldattal megbontjuk és szilikagélen át szüljük. A szerves fázist elválasztjuk és előbb vízzel, majd n sósavval extraháljuk. A sósavas fázist 2 n vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük és a kivált terméket etil-acetáttal felvesszük. Az oldathoz óvatosan telitett etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk. Előbb egy olajos melléktermék válik ki. A dekantált oldatból a kivánt tennék hidrokloridját úgy csapjuk ki, hogy további etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Ily módon 9,9 g (az elméleti kitermelés 23%-a) (-)-6-benzil-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin-hidrokloridot kapunk. 2-Propanolból végzett átkristályosítás után színtelen kristályokhoz jutunk, ezek olvadáspontja 245—246 ’C; [a]?= -28,70’ (c= 1, vízben).

2. példa (- )-6-(3'-Metoxi-benzil)-2,12-dimetoxi-1 -hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-diben4d,f]azonin.

200 ml vízmentes dietil-éterben jóddal aktivált 5,4 g (0,225 mól) magnézium forgácsból és 34,5 g (0,225 mól) frissen készült m-metoxi-benzil-kloridból Grignard-reagens-oldatot készítünk. Ezt a Grignard-reagenst az 1. példában leírt módon 31,1 g (0,1 mól) tebainnal reagáltatjuk és feldolgozzuk. Ily módon 14,3 g (az elméleti kitermelés 30,5%-a) (- )-6-(3'-metoxi-benzil)-2,12-dimetoxi-1 -hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin-hidrokloridot kapunk. Etanolból végzett átkristályosítás után színtelen kristályokból álló terméket kapunk, olvadáspont; 248,5 ’C; [a]?= -45,9’ (c = 1, vizben).

3. példa (- )-6-(4'-Fluor-benzil)-2,12-dimetoxi-1 -hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin.

350 ml vizmentes dietil-éterben Grignard-reagens-oldatot készítünk jóddal aktivált 8,2 g (0,34 mól) magnézium forgácsból és 63,2 g (0,34 mól) p-fluor-benzü-bromidból. Ezt a GrignaTd-reagenst 600 ml benzolban oldott 36,5 g (0,15 mól) tebainnal reagáltatjuk, majd az 1. példában leirt módszerrel feldolgozzuk. így 17,6 g (az elméleti kitermelés 25%-a) (- )-6-(4'-fluo r-benzil)-2,l 2-dimetoxi-1 -hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin-hidrokloridot kapunk, amely 0,5 mól kristályvizet tartalmaz. 2-Propanolból végzett átkristályosítás után színtelen kristályos terméket kapunk, melynek olvadáspontja 222 ’C; [a]ő= -31,7 (c= 1, vízben).

4. példa (- )-6-(2'-Klór-benzil)-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin.

100 ml vizmentes dietil-éterben Grignard-reagens-oldatot készítünk jóddal aktivált 4,4 g (0,18 mól) magnézium forgácsból és 28,4 g (0,18 mól) o-klór-benzil-kloridból. A Grignard-reagenst 225 ml vízmentes benzolban oldott 12,5 g (0,04 mól) tebainnal reagáltatjuk és az 1. példában leírt módszerrel feldolgozzuk. 14,5 g (az elméleti kitermelés 76,5%-a) (-)-6-(2'-klór-benzil)-2,12-dimetoxi-1 -hidroxí-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin-hidrokloridot kapunk, színtelen kristályok formájában. Etil-acetát és 2-propanol térfogat szerint 1: 1 arányú elegyéből végzett átkristályositás után az anyag olvadáspontja 240 ’C; [a]”= -138,4’ (c= I, vízben).

5. példa (± )-6-Benzil-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro- 1,2,12-trimetoxi-7H-dibenz[d,f|azonin.

Az 1. példa szerinti eljárással előállított 13,2 g (0,03 mól) (- )-6-benzil-2,12-dimetoxi-l -hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin-htdrokloridból 2 n vizes nátrium-karbonát-oldattal felszabadítjuk a bázist. A szabad bázist 50 ml toluol és 5 ml dimetil-formamid elegyével felveszszük. Az oldatot 100—105 ’C hőmérsékletre melegítjük, majd 0,09 mól 20%-os metanolos fenil-trimetil-ammónium-hidroxid-oldattal összekeverjük. A reakcióelegyet 1,5 érán át úgy forraljuk, hogy a metanol ledesztilláljon, e művelet végén a reakcióelegy forrpontja kb, 140 C. A reakcióelegyet ezután ezen a hőfokon még egy órán át hevítjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékból vizgőzdesztillációval eltávolítjuk a dimetil-anilint. A maradékot 125 g szilikagélen (0,003—0,2 mm) toluolban kromatografáljuk. Az eluálást kb. 0,6 liter, 1% etanolt tartalmazó toluollal végezzük és az egyes frakciókat spektroszkópiai vizsgálatnak vetjük alá (IR/NMR). A tiszta terméket, amely gázkromatográfiásán 98,5%-os tisztaságú, nem kristályos, csaknem teljesen színtelen gyanta alakjában kapjuk (TLC: R = 0,55, F 254 szilikagélen, metanol és sósav térfogat szerint 1 :9 arányú elegyével). 7,8 g (± )-6-benzil-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-1,2,12-trimetoxi-7H-dibenz[d,f|azonint kapunk (az elméleti kitermelés 65%-a).

6. példa (- )-6-(3'-Metoxi-benzil)-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-1,2,12-trimetoxi-7H-dibenz[d,f]azonin.

8,5 g (0,02 mól) (-)-6-(3'-metoxi-benzil)-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonint (melyet a 2. példában leírt eljárással állítottunk elő) feloldunk 50 ml toluol és 5 ml dimetil-formamid elegyében, majd ezt 0,08 mól 20%-os metanolos fenil-trimetil-ammónium-hidroxid oldattal keverjük és az 5. példában leírtakkal analóg módon Teagáltatjuk, majd feldolgozzuk. A terméket 80 g szilikagélen (0,063—0,2 mm) végzett oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. 6,2 g (az elméleti kitermelés 69,4%-a) (-)-6-(3'-metoxi-benzil)-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-l,2,12-trimetoxi-7H-dibenz[d,f]azonint kapunk, csaknem teljesen színtelen gyanta formájában. TLC : R_f = 0,55 (F 254 szilikagélen, metanol és kloroform térfogat szerint 1:9 arányú elegyével); gázkromatográfiás tisztaság 99,3%; [a]”= - 3,7’ (c= 1, metanolban).

7. példa (-)-l-Acetoxi-6-(3'-metoxi-benzil)-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-2,12-dimetoxi-7H-dibenz[d,f]azonin.

15,2 g (0,032 mól) (-)-6-(3'-metoxi-benzil)-2,12-dimet oxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]-azonint (előállítása a 2. példa szerinti eljárással történt) 6 órán át 50 ml ecetsavanhidriddel forralunk, 120- 130 ’C hőmérsékleten. Az ecetsavanhidrid feleslegét ezután vákuumban Icdesztilláljuk. A maradékot víz és dietil-éter között megoszlatjuk és az éteres fázist vizes nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, az így kapott maradékot toluollal felvesszük és 250 g (0,06- -0,2 mm) szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 1% metanolt tartalmazó toluolt használunk. 10,0 g (az elméleti kitermelés 65,7%-a) (-)-l-acetoxi-6-(3’-metoxi-benzil)-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-2,12-dimetoxi-7H-dibenz[d,f]azonint kapunk, csaknem teljesen színtelen gyanta formájában. TLC: R₍ = 0,55 (F 254 szilikagélen, metanol és kloroform térfogat szerint 1 : 9 arányú elegyével); gázkromatográfiás tisztaság=99,7%; [a]?= -9,0’ (c = 1, metanolban).

8. példa (-)-1 -Acetoxi-6-benzil-2,12-dimetoxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin.

9,0 g (0,02 mól) (-)-6-benzil-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonint (melyet az 1. példa szerint állítottunk elő) a 7. példában leírtakkal analóg módon reagáltatunk és feldolgozunk. Ily módon 8,7 g (az elméleti kitermelés 97%-a) (~)-l-acetoxi-6-benzil-2,12-dimetoxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonint kapunk, csaknem teljesen színtelen gyanta formájában TLC : R_f = 0,5 (F 254 szilikagélen, metanol és kloroform térfogat szerint 1: 9 arányú elegyével); gázkromatográfiás tisztaság=95,3%; [«]?= -2,5’ (c= 1, metanolban).

9. példa

6-Benzil-2,12-dim' ’ -hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin.

8,5 g (0,35 mól) magnézium forgácsból és 40 ml (0,35 mól) benzil-kloridból vízmentes dietil-éterben Grignard-reagens•oldatot készítünk és ezt tetrahidtofurátiban oldott 30 g (0,1 mól) nortebainnal reagáltatjuk 30 ’C hőmérsékleten. 2 óra múlva a reakcióelegyet 55 ’C-on telített vizes ammónium klorid-oldattal keverjük és ezt követően feldolgozzuk. 15 g nyers bázist kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan (szilikagél, 2% metanolt tartalmazó toluol) tisztítunk. Színtelen kristályok formájában 6-benzil-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonint kapunk. Etil-acetát és metilén-klorid elegyéből végzett átkristályositás után az anyag olvadáspontja 62—65 ’C.

10. példa (+)-2,12-Dimetoxi- l-hidroxi-7-metil-6-fenetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin.

200 ml vízmentes dietil-éterben Grignard-reagens-oldatot készítünk 5,5 g (0,23 mól) aktivált magnéziumforgácsból és

41,5 g (0,24 mól) fenetil-bromidból. Ehhez 35—40 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 31,5 g (0,1 mól) tebaint, 0,4 liter vízmentes benzolban oldva. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 48 g amménium-klorid 200 ml vízzel készült oldatával megbontjuk. A szokásos feldolgozás és a bázisnak hidrokloriddá való átalakítása (etilacetátos hidrogén-klorid-oldat) után 7,3 g (az elméleti

II kitermelés 21%-a) (+)-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-6-fenetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin-hidrokloridot kapunk. 2-Propanolból végzett átkristályosítás után a vegyület olvadáspontja 227,6 C.

11. példa (^—)-6-(2'-6'-diklór-benzil)-2,12-dimetoxi-7-metiI-1 -hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin.

Vízmentes dietil-éterben Grignard-reagens-oldatot készítünk 6,6 g (0,265 mól) aktivált magnézium forgácsból és

54,3 g (0,265 mól) 2,6-diklór-benzil-kloridból. Az oldatot a fentiekben leírt módon, vízmentes benzolban oldott 39 g (0,125 mól) tebainnal reagáltatjuk. A reakeióelegyet 2 órán át 60 ’C hőmérsékleten keverjük, majd tömény vizes ammónium-klorid-oldatta! megbontjuk. A szerves fázis elválasztása és annak feldolgozása után nyers bázist kapunk, melyet etil-acetátban oldott hidrogén-kloriddal átalakítunk hidrokloriddá. 34,5 g (az elméleti kitermelés 52%-a) (-)-6-(2¹,6'-diklór-benzil)-2,12-dimetoxi-7-metil-1 -hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin-hidrokloridot kapunk, amely 2-propanolból végzett átkristályosítás után 255 °C-on olvad.

12. példa (-)-6-(3'-metil-benzil)-2,12-dimetoxi-7-metil-l-hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin.

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 7,7 g (0,31 mól) magnéziumforgácsból és 57 g(0,31 mól) 3-metil-benzil-bromidból vízmentes dietil-éterben Grignard-reagens-oldatot készítünk. Ezt összekeverjük 45,5 g (0,145 mól) tebainnak 525 ml benzollal készített oldatával. A reakciót teljessé teszszük olymódon, hogy az elegyet 2 órán át 50 °C-ra melegítjük. A szokásos módon történő feldolgozás után 40 g nyers bázist kapunk. Ebből etil-acetát és 2-propanol térfogat szerint 2:1 arányú elegyében oldott hidrogén-kloriddal kicsapjuk a (-)-6-(3'-metiI-benzil)-2,12-dimetoxi-7-metil-l-hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,í]azonin-hidrokloridot. A kitermelés 15,1 g (az elméletinek 31 %-a), a vegyület 2-propanolból végzett átkristályosítás után 256 C-on olvad.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az I általános képletü 5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin-származékok, továbbá gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik előállítására — ebben a képletben R¹ és R² azonosan vagy eltérően hidrogén- vagy halogénatomot, illetőleg rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoportot jelent, R² jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R⁴ hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil- vagy alkanoil-csoportot képvisel és n jelentése 1 vagy 2, mimellett a rövidszénláncú alkil-, alkanoil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos csoportok lehetnek, azzal a megszorítással, hogy amennyiben n jelentése 1 és R^J jelentése metilcsoport, úgy R¹, R² és R⁴közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű — azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletü vegyületet, ahol R² jelentése a fentiekben megadott, egy III általános képletü Grignard-reagenssel — e képletben R¹, R²és n jelentése a fentiekben megadott, míg X klór-, bróm vagy jódatomot jelent — reagáltatunk, majd az R⁴ helyén rövidszénláncú alkil- vagy alkanoilcsoportot hordozó vegyületek előállítására a kapott terméket ezt követően O-alkilezzük vagy O-acilezzük, végül bármely kapott vegyületet kívánt esetben valamilyen szervetlen vagy szerves savval reagáltatva gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóvá alakítunk át.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy olyan II és III általános képletü vegyületekből indulunk ki, melyekben R¹ és R² azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogén-, fluor- vagy klóratomot, illetve metil- vagy metoxiesoportot jelent, R² hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel, n értéke 1 vagy 2 és X az 1. igénypontban megadott jelentésű, majd az R⁴ helyén metilcsoportot vagy acetilcsoportot hordozó vegyületek előállítására a kapott terméket ezt követően metilezzük vagy acetilezzük és bármely termékből kívánt esetben gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves sót képezünk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletü vegyületet, melyben R² jelentése az 1. igénypontban megadott, olyan III általános képletü Grignard-reagenssel reagáltatunk, melyben n jelentése 2, míg R’, R²ésXaz 1.igénypontban megadott jelentésű, majd az R⁴ helyén rövidszénláncú alkil- vagy alkanoilcsoportot hordozó vegyületek előállítására a kapott terméket ezt követően alkilezzük vagy acilezzük és bármely termékből kívánt esetben gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves sót képezünk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletü vegyületet, melyben R² jelentése a 2. igénypontban megadott, olyan ΙΠ általános képletü Grignard-reagenssel reagáltatunk, melyben n jelentése 2, míg R¹, R² és X a 2. igénypontban megadott jelentésű, majd az R⁴ helyén metilcsoportot vagy acetilcsoportot hordozó vegyületek előállítására a kapott terméket ezt követően metilezzük vagy acetilezzük és bármely termékből kívánt esetben gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves sót képezünk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a (- )-6-(3’-metoxi-benzil)-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-

-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin előállítására azzal jellemezve, hogy tebainból és 3-metoxi-benzil-magnézium-kloridból indulunk ki.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a (-)-6-(4'-fluor-benzil)-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin előállítására, azzal jellemezve, hogy tebainból és 4-fluor-benzil-magnézium-bromidból indulunk ki.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a (~)-6-(2'-klór-benzil)-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metü-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin előállítására, azzal jellemezve, hogy tebainból és 2-klór-benzil-magnézium-kloridból indulunk ki.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a (± )-6-benzil-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-1,2,12-trimetoxi-

-7H-dibenz[d,f]azonin előállítására, azzal jellemezve, hogy (-)-6-benzil-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tctrahidro-7H-dibenz[d,f]azonint — célszerűen fenil-trimetil-ammónium-hidroxiddal — metilezünk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a (- )-6-(3'-metoxi-benzil)-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-l, 2,12-

-trimetoxi-7H-dibenz(d,f]azonin előállítására, azzal jellemezve, hogy (~)-6-(3'-metoxi-benzil)-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonint — célszerűen fenil-trimetil-ammónium-hidroxiddal — metilezünk.

14 ι·
10. Az I. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a (-)-l-acetoxi-6-(3'-metoxi-benzil)-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-2,12-dimetoxi-7H-dibenz[d,f]azonin előállítására azzal jellemezve, hogy (-)-6-(3'-metoxi-benál)-2,12-dime- toxi-l-hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonint — célszerűen eeetsavanhidriddel — acetilezünk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a (- )-l -acetoxi-6-benzil-2,l 2-dimetoxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin előállítására, azzal jellemezve, hogy (- )-6-benzil-2,12-dimetoxi-l -hidroxi-7-metil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonint — célszerűen ecetsavanhidriddel — acetilezünk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 6-benzil-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin előállítására, azzal jellemezve, hogy nortebainból és benzil-magnézium-kloridból indulunk ki.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a (+)-2,12-dimetoxi-l-hidroxi-7-metil-6-fenetil-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azomn előállítására, azzal jellemezve, hogy tebainból és 2-fenil-etil-magnézium-bromidból indulunk ki.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (- )-6-(2',6'-diklór-benzil)-2,12-dimetoxi-7-metil-1 -hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin előállítására, azzal jellemezve, hogy tebainból és 2,6-diklór-benzil-magnézium-kloridból indulunk ki.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (-)-6-(3'-metil-benzil)-2,12-dimetoxi-7-metil-l-hidroxi-5,6,8,9-tetrahidro-7H-dibenz[d,f]azonin előállítására, azzal jellemezve, hogy tebainból és 3-metil-benzil-magnézium-bromidból indulunk ki.
16. Az 1—15. igénypontok bárjpelyike szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képletü vegyületek — ebben a képletben R', R², R³, R⁴ és n jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászati szempontból elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1—15. igénypontok bármelyike szerint előállított dibenz[d,f]azonin-származékot gyógyászati szempontból elfogadható aniont szolgáltató szervetlen vagy szerves savval, célszerűen hidrogén-kloriddal reagáltatjuk.
17. Eljárás szívritmuszavarok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 1—16. igénypontok bármelyike szerint előállított I általános képletü vegyületet, vagy ilyen vegyület(ek) gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját (sóit) — ebben a képletben R¹, R², R³, R⁴ és n jelentése az 1. igénypontban megadott—egy vagy több szilárd vagy folyékony higitószerrel és/vagy vivőanyaggal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
18. Eljárás helyi érzéstelenítő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 1—16. igénypontok bármelyike szerint előállított I általános képletü vegyületet, vagy ilyen vegyület(ek) gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját (sóit) — ebben a képletben R’, R², R³, R⁴ és n jelentése az 1. igénypontban megadott — egy vagy több szilárd vagy folyékony hígítószerrel és/vagy vivőanyaggal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakújuk át.