DE3207033C2 - Amidinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents
Amidinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische MittelInfo
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- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Abstract
Es werden Amidinoverbindungen der allgemeinen Formel (I): (Formel I) und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze beschrieben. Diese Verbindungen sind als starke Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin-, Anti-Kallikrein- und Anti-Thrombinmittel brauchbar. Da sie starke Anti-C1(C1 r ,C1 s )-Aktivitäten und Anti-Komplementaktivität besitzen, sind sie auch als Anti-Komplementmittel nützlich. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in üblicher Weise durch Veresterung von Carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel (II) R ↓1-COOH (II) mit Amidinophenolverbindungen (III) (Formel III) Falls nötig, werden sie in die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze umgewandelt.
Description
NH
mit starker Anti-Trypsin-. Anti-PUnmin-, Anii-Kallikrcin-, Anti-Thrombin- und auch Anti-Komplement-Aktivitäl
und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische
Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) weisen stärkere Anti-Trypsin-. Anti-Plasmin-, Anti-Thrombin- und
Anti-Komplement-Aktivität auf als l.eupeplin. Dies bedeutet, dall die erfindungsgemällcn Verbindungen mit
einer geringeren Dosis die gleiche Anti-Trypsin-. Anii-Plasmin-, Anii-Kallikrein-, Anti-Thrombin- und AntiKomplement-Wirkung erzielen wie Lcupeptin.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von pharmazeutisch nützlichen Amidinverbindüngen
der allgemeinen Formel I:
NH2
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit I bis b Kohlenstoffatomen,
eine geradkettige oder verzweigte Alkenvlgruppe mit 2 bis b Kohlenstoffatomen und
1 bis 3 Doppelbindungen,
eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine geradkettige oder verzweigte Alkenvlgruppe mit 2 bis b Kohlenstoffatomen und
1 bis 3 Doppelbindungen,
eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R4-(CH2),-, R4-CH2-^ V- oder
bedeutet, wobei im Rest Ri
R4 eine Amino- oderGuunidinogruppc bedeutet, die gegebenenfalls eine Schutzgruppe besitzt.
Rs und Rb, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, cine geradkettige oder
Rs und Rb, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, cine geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Methylendioxygruppe,
-NO2. -CN, -OR7. -SR7. -COOR7. -CORx, -OCOR^-NHCOR,,
-NO2. -CN, -OR7. -SR7. -COOR7. -CORx, -OCOR^-NHCOR,,
oder —NH
| Rio / |
-(CH2^-N | Rn | (c = 0.1 oder 2) | -SO2NH2 | —N—< | Ru |
| Rio | ||||||
| \ NH I |
||||||
| Rn |
bedeuten, worin
R7 ein Wasserstoffaiom, eine geradkeliige oder verzweigte Alkylgruppe mil I bis 4 Kohlenstoffatomen
oder eine Benzylgruppe bedeutet.
Rd ein Wasserstoffatom, eine geradkeltige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet;
Rg eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
Rm und Rn die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffaiom, eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Amino-Schutzgruppe
bedeuten:
R13 fürO.Sodcr NH steht;
Ru für eine 2', 3'-Dimclhylgruppc steht:
Z für -(CH2)J- (d =0.1.2 oder 3).
—(CH2),- CH- oder -CH = C-
Rl4 R|5
(<■ = 0,1 oder 2)
sieht;
Ru eine geradkettige oder verzweigic Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
Rr. ein Wasserstoffaiom oder eine geradkeliige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
Rr. ein Wasserstoffaiom oder eine geradkeliige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
und worin
R; für -Ri0. -ORi,.. -COORir.ein Halogenaiom. -NO... -SC)1H.
oder —NHCO /
steht, wobei im Rest R;
Ri^ eine geradkeliige oder ver/weigie Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
Ri- ein Wasserstoffatom oder eine gcradkeiiige oder verzweigte Alkylgruppc mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
Rm ein Wasserstoffalom oder eine Guanidinugruppc bedeuten:
Ri- ein Wasserstoffatom oder eine gcradkeiiige oder verzweigte Alkylgruppc mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
Rm ein Wasserstoffalom oder eine Guanidinugruppc bedeuten:
sowie 4-Amidino-2.6-dibromphenyl-i4-nielh\lcndioxibcn/.)al. und deren pharmazeutisch verträgliche Säurcadditionssalze.
Gegenstand der l'rfindung ist auch ein Verfahren zur I lerstcllung der erlindungsgemüßen Amidinverbindun·
gen. sowie wirksame Anti-Trypsin-, Ami-Plasmin·, Anti-Kallikrein-, Anii-Thrombin- und Anti-Komplement-Mittel.
Die erfindungsgeniäUen Verbindungen 1 können hergestellt weiden, indem man eine Carbonsäureverbindung
der allgemeinen Formel (H):
R1-COOH (II)
oder ein reaktives Derivat davon mit einer Amidinophenolvcrbindung der allgemeinen Formel (111):
NH
(IH) NH;
in ulMk'her W eise \ercMeri.
On· beulen Siibxiitiieniendeliniiiunen K his Hi angegebene geradkeliige oder verzweig:le Alkylgruppe mit 1
Imv λ Knhlenoi.il I aminen iimf.iHi ιΊΙ.ι 11.. N C ;l I . ι IMI . η C Ml... ι Cl I... sek. ι M I., iuler ι dl U Heispiele
!•i-i.iilkeui::ei .ulci vei.'weigUM Mk\ Ι)·ι lippen mn I bis h K.ilileuM.iH.ilninen sind C Ί 11. ί '.·! 1,. η (.M I,·. i-t'il I,.
n-C4Hl), i-C4H4. sek.GH.. 1-C41U n-C-,11,, oder n-C,,l I,,.
Geradkettige oder vcr/weigle Alkenylgiuppen mil 2 bis b Kohlenstoffatomen und I bis j Doppelbindungen
umfassen beispielsweise
CH2=CH- CH3-CH = CH- CH2=CH-CH = CH-
CH3-CH = CH-CH2- CH2 = C-CH2- CH1-CH = CH-CH = CH-
CH3 CH2=CH-CH = C- CHj-CH-CH = CH-
CH3 CH3
CH2=CH-CH = CH-CH = Ch-
Cyeloalkylgriippen mil J bisb Kohlenstoffatomen
oder
Amino- oder Guanidino-Schut/gruppen sind beispielsweise i-liiitoxuMrbonyl-. Ben/yloxycarbonyl-. Acetyl-,
Benzoyl-.Tosyl- oder Nitro-Gruppen.
Ri umfaßt damit beispielsweise:
Ri umfaßt damit beispielsweise:
CH3 C2H5 Hi-C3H) 1-C3H7 n-C^Hj 1-C4H9 SeIc-CiH9 1-C(H^ n-CsHjj n-C^Hu
CH2=CH- CH3CH = CH- CH2=CH-CH = CH- CH3-CH = CH-CHj-CH2=CH-CH2- CH3CH = CH-CH = CH- CH2=CH-CH = C-
CH3
CH3-CH-CH=CH CH2=CH-CH=CH-CH
CH3
CHjOCONHCHz
CH>
_ch- D_ cf Cy
p
CH3CONHCH2- /^Nt-CONHCH2- H2NCH2- H2NCH2CH2- H2N-(CHj)5-
HN
V-N H-C H2-H2N H2N
HN
V-NH-(CHj)5-
CH3
CH-
H2N C2H5
CH-
CH2-
CH2CH2
CH2CH-
CH2CH-
ZX
CH2CH-n-C,H7
n-C4H,
CH2CH2CH2-
CH = CH-
- (Q)-CH-C-3
X/ C2H5
n-C,H7
CH3
CH3
CH = CH-
CH2CH2-
Pi-C4H9O-IOl
CH3C
CH2CH2-
OCH3 OCH2CH2CH2-
CH
CH
Λο)
HO
CH2CH2-
C®
-CH = CH-
CH3S
CH2S
HS
CH3OOC-IOj t-C4H.
OOC
HOOC
CH3CO-
P) CH3COO-IP/ C2H5COO-IQJ C2H1
f^-Vp C H2C H2-
CH3COO-IVJJ
CH3COO
COO
CH3CONH
CH2-
x&
CH3CONH
CH,-
CH2OCONHCHjCH2
CHjOCONHCH2-
HjNCHjCH;
Cor wo·,
H1N-O
CHjCH2CH2-
CH3
CH3
CH3
CH5 /\_
>4ΟΓ
CH=CH-
HjNO2S—ΙΟ
CH3 HN H2N'
HN
η,ν'
NH
CHj
HN
Η,Ν
HN
NH-
Cl
HN
H2N' HN
η,ν'
NH
NH
OCH3
NH
CH3
NH
CH3CH
C2H5
CH3 HN
H2N'
CH3
NH
CH = C-
C2H5
Ο,Ν-Ο
O2N —ΙΛ-ΛΙ O2N
CH3
O2N
NC
(GT C-(OJ
Cl
CH3 CH-
„,JO
NH
CH3 CH3
Amidinphenolreste in den Amidinverbindungcn (I) oder in den Ainidinphcnolvcrbindungen (III) umfassen:
NH NH NH
COOH
NH2
NH2
NO,
NHCO
NH NH NH
NH2 Π ΝΗ>
P ΝΗ* NH
OCH3 CH, I χ—\ /.
NHC Ο-/Οχ~Ν Η"\
NH2 NH
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können durch Reaktion einer Carbonsäure der allgemeinen r-ormel
(II) oder einem reaktiven Derivat davon mit einer Amidinophenolverbindung der allgemeinen Formel (111) oder
vorzugsweise einem .Säureadditionssalz davon hergestellt werden. Die hier angesprochenen reaktiven Derivate
umfassen Carbonsäurehalogenide und Carbonsäureanhydride, die üblicherweise bei Dehydratisierungskondensationen
verwendet werden, sowie reaktive Zwischenprodukte, die durch Reaktion von Dicyclohexylcarbodiimid
(DCC) oder Diphcnyiphosphorylazid (DPPA) mit einem Carboiisäurederivat gebildet werden.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können hergestellt werden, indem man die Carbonsäureverbindung
(II) in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Pyridin mit einem üblicherweise als
Dehydratisierungs-Kondensationsmittel verwendeten Carbonsäureaktivator. wie Dicyciohexylcarbodiimid
(DCC) oder Diphenylphosphorylazid (DPPA). umsetzt und zu dem Reaktionsprodukt eine Amidinophenolverbindung
(III) oder vorzugsweise deren Säureadditionssalz zugibt.
Wenn man DCC als Dehydratisierungs-Kondensationsmittel verwendet, gibt man beispielsweise ein Carbonsäurederivat
(II) zu einem Lösungsmittel, wie Pyridin, rührt die Mischung datin 10 min bis 2 h unter Eiskühlung
jo oder bei Raumtemperatur, verseizt mit einem Säureadditionssalz der Amidinophenolverbindung (111) und rührt
die Mischung weitere 3 bis 5 h bis —30 bis 80" C. vorzugsweise bei Raumtemperatur, um die Reaktion zu
vervollständigen. Das Rühren kann jedoch auch über Nacht fortgesetzt werden. Aus der Reaktionsmischung
fällt Dicyclohexylharnstoff (DCU) aus. während die erfindungsgemäße Verbindung (I) entweder zusammen mit
DCU ausfällt oder in Lösung bleibt. Für den Fall, daß die erfindungsgemäße Verbindung ausfällt, sammelt man
beide Niederschläge durch Filtration, suspendiert sie in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,
und filtriert diese Mischung, um unlöslichen DCU zu entfernen. Nach Zugabe eines Lösungsmittels, wie
Äthyläther, Äthylacetat oder Aceton, zum Filtrat isoliert man den Niederschlag durch Filtration und erhält so die
erfindungsgemäße Verbindung (I). Alternativ isoliert man den Niederschlag aus DCU und der erfindungsgemäßen
Verbindung (I) durch Filtration, versetzt zur F.ntfernung von unlöslichem DCU mittels Filtration mit einem
geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Wasser, gibt das Filtrat zu einer gesättigten, wäßrigen
Natriumbicarbonatlösung und erhält so die erlindungsgemäße Verbindung (I) als Carbonat. Für den Fall, daß die
erfindungsgemäße Verbindung in Lösung bleibt, filtriert man den DCU ab und vermischt das Filtrat mit einem
Lösungsmittel, wie Äthyläther, Aceton oder Äthylacctat, um die erfindungsgemäße Verbindung (I) zu erhalten.
Bei Verwendung eines Säurcchlorids als reaktivem Derivat der Carbonsäure (II) läßt man diese Carbonsäure
mit einem Säurehalogenierungsmittcl. wie SOCb. SOBr: oder PCk zu einem Säurehalogenid der allgemeinen
Formel (IV)
R1-COX (IV)
worin Ri die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Halogenalom darstellt, reagieren. Das Säurehalogenid
wird dann zu einer 1 ösiing einer Amidinophenolverbindung (111), die vorzugsweise als Säureadditionssalz
vorliegt und in Dimethylformamid. Pyridin oder Dimethylsulfoxid gelöst ist, gegeben und in Gegenwart
eines Dehydrohalogenierungsmittels umgesetzt. Brauchbare Dchydrohalogenierungsniittel umfassen anorganische
Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid, und organische Basen, wie Triäthylamin,
Pyridin und Dimethylanilin. Pyridin ist unter diesen Basen bevorzugt. Obwohl die Reaktion bei Temperaturen
im Bereich von —30 bis 800C leicht abläuft, ist es zur Vermeidung von Nebenreaktionen vorteilhaft diese
Reaktion in der Anfangsphase unter Eiskühlung und dann bei Raumtemperatur durchzuführen. Die Reaktion ist
in 2 bis 5 h vollständig, die Reaktionsmischung kann jedoch auch über Nacht stehenbleiben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können auch durch Zugabe von kleinen Mengen an CH3SO3H oder
bo H2SO4 zu einer Mischung aus einem Säurehalogenid (IV) und einer Amidinophenolverbindung und Erwärmen
dieser Mischung hergestellt werden. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in üblicher
Weise aufgearbeitet. Bei Verwendung von Pyridin als Reaktionsmedium wird beispielsweise ein Lösungsmittel,
wie Äthyläther oder Äthylacetat. zu der Reaktionsmischung gegeben, um das Reaktionsprodukt in fester Form
auszufällen. Das Reaktionsprodukt wird dann aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie einer Methanol-Äthylä-
h5 ther-Mischung, umkristallisien, wobei man die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) erhält.
Falls gewünscht, können die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) auch in der entsprechenden reduzierten
Form durch Reduktion einer geeigneten Verbindung der allgemeinen Formel (I) unter Verwendung eines
geeigneten Reduktionsmittels hergestellt werden. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel (I), die eine
Nitrogruppc aufweist, in eine eine Aiiiiiiogrii|i|ic aufweiseiiile Verbindung der Inrinel (I) redu/icrl. Ks ist auch
möglieh,einen Zimlsäureesier,dereine Doppelbindung besitzt, in ein Phcnylpmpionsaurcderivat umzuwandeln.
Falls gewünscht, können die crfindungsgemälien Verbindungen in einem weiteren Verfahren hergestellt
werden, indem man von den Amino-, Hydroxyl- und Carboxylgruppen die .Schutzgruppen entfernt. Die hier
angesprochenen Schutzgruppen umfassen häufig verwendete Schui/.gruppcn. wie beispielsweise Benzyloxycarbonyl-,
tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyl- und tert.-Butylgruppen. Beispielsweise erhält man eine Verbindung mit
einer Aminomethylgruppe durch Entfernen der Schutzgruppe von einer Verbindung, die eine Benzyloxycarbonylaminomethylgruppe
aufweist. Eine Verbindung mit einer Hydroxylgruppe erhält man aus einer Verbindung
mit einer Benzyloxygruppe.
Falls nötig, können Säureadditionssalze der crfindungsgemäßen Verbindungen in üblicher Weise hergestellt
werden. Beispielsweise löst oder suspendiert man ein Carbonal der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem
Lösungsmittel, wie Methanol oder DMF, und löst das Carbonat durch Zugabe einer Säure, wie Methansulfonsäure
oder Chlorwasserstoffsäure. Um das entsprechende Säureadditionssalz zu erhalten, versetzt man diese
Lösung mit einem Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Äthylacetat. Erfindungsgemäß verwendet man pharmazeutisch
verträgliche Säuren, die anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und
Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure. Methansulfonsäure. Bernsteinsäure,
Fumarsäure und Maleinsäure, umfassen.
Die Amidiphenolverbindungen (III) sind brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen (1). Diese Amidiphenolverbindungen werden auf verschiedene Weise hergestellt.
Eine Möglichkeit ist die Einführung eines Substituenten in Amidinophenol (V), d. h. die Einführung von NO2
durch HNOjZH2SO4 (R2 = 2-NO2). von SO,H durch rauchende H2SO4 (R2 = 2-SO jH) oder von Br durch Br2.
NH
"nh.
► HO
(V)
NH
NH,
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Ainidinophenolvcrbindungen (111) besteht in der Umwandlung des
Nitrits (Vl) oder Amids (VII) in den lminoäther (VIII) und der anschließenden Behandlung mit Ammoniak, wobei
A CHj oder C2Hs bedeutet und B und X für O oder Sslehen. Nach diesem Verfahren steht beispielsweise R2 für
3-CH3
2-OCHj
2-COOH 2-COOCH3 2-Cl
oder
2-CO-
HO
HO
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen
starke Hemmwirkung gegen Proteasen, nämlich Trypsin, Plasmin, Kallikrcin und Thrombin. Sie sind als Anti-Trypsinmittel
zur Behandlung von Pankreatitis, als Anti-Plasmin- oder Anti-Kallikreinmittel gegen haemorrhagische
Erkrankungen und als Anti-Thrombinmittel gegen Thromben wirksam.
Im Hinblick auf die Rolle der oben erwähnten Proteasen im lebenden Körper und ihre Beziehung zu
Krankheiten werden die klinische Bedeutung der erfindungsgemäßen Proteaseinhibitoren und die Bedeutung
der durchgeführten Tests nachstehend erläutert.
!.Trypsin
Trypsin ist eine ursprünglich in Form des l'roen/.yms Trypsinogen im Pankreas vorkommende Protease. Das
Proenzym wird in den Dünndarm sekretieri und dort durch Aktivierung mit der im Dünndarm existierenden
Enterokinase in Trypsin umgewandelt. Trypsin isl als Verdauungsenzym von Bedeutung. Wenn Trypsinogen
zufälligerweise im Pankreas aktiviert wird und Trypsin bildel. wird das l'ankrcasgewcbe beschädigt und zeigt
40
50
klinisch Pankreatitissymptome. Bekanntlich beobachtet man einen starken Pankreatitis-Anfall, wenn bei einem
Versuch unter Verwendung von Ratten als Versuchstiere Trypsin andererseits in den Pankreas injiziert wird.
Diese Pankreatitis wird jedoch durch die Verabreichung eines Trypsininhibitors behoben. Aufgrund dieser
Tatsache ist anzunehmen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen,die starke Trypsin-Hemmwirkung aufweisen.
klinisch als wirksame Anti-Trypsinmittel zur Behandlung von Pankreatitis brauchbar sind.
11. Plasmin
Plasmin ist ein Enzym, das im Blut üblicherweise in Form des Proenzyms Plasminogen vorkommt Das
ίο Proenzym Plasminogen wird durch Aktivierung mit einem Plasminogengewebeaktivator, wie Urokinase, in
Plasmin umgewandelt. Die Wirkung dieses Enzyms ist der Wirkung von Thrombin entgegengesetzt, es beeinflußt
also die Auflösung von Fibrin. Aus diesem Grund ist Plasmin zur Sicherstellung des Blutstroms in c'en
Kapillargefäßen von Bedeutung. Wenn dieses Enzym jedoch aus irgendeinem Grund abnormal aktiviert wird,
führt es zu haemorrhagischen Krankheitsbildern. Dieses Enzym ist auch bei Entzündungsprozessen beteiligt, es
steigert die vaskuläre Permeabilität und verursacht Ödeme. Ein Inhibitor für dieses Enzym ist deshalb als
Arzneimittel zur Behandlung von haemorrhagischen Krankheiten und Entzündungen brauchbar.
III. Kallikrein
Kallikrein ist ein im Blut und anderen Organen und Drüsen häufig vorkommendes Enzym, das üblicherweise in
Form seines Vorläufers Präkallikrein vorliegt, das mit Hilfe des Hageman-Faktors oder anderer Proteasen
aktiviert wird. Dieses Enzym ist an dem hypolensivcn Kallikrcin-Kinin-Sysiem, das dem hypertensiven Reninangiotensin-System
entgegenwirkt, beteiligt und spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des Blutdrucks. Dieses
Enzym ist auch an exogenen Koagulationssystemen beteiligt. Außerdem ist Kallikrein. das aus Organen oder
:5 Drüsen stammt, zur Verbesserung der lokalen Durchblutung wichtig. Bei abnormaler Aktivierung, insbesondere
bei abnormaler lokaler Aktivierung, führt dieses Enzym aufgrund der übermaßigen Wirkung des Koagulationssystems zu ungenügender örtlicher Durchblutung und verursacht Entzündungen oder Ulcus. Ein Kallikreininhibitor
ist deshalb zur Kontrolle des Blutdrucks und als Arzneimittel zur Behandlung von Entzündungen oder
Ulcus nützlich.
IV. Thrombin
Bekanntlich ist Thrombin ein Enzym mit Blut-koagulicrcndcr Wirkung. Normalerweise wird Thrombin durch
Aktivierung von Prothrombin im Blut gebildet, wenn eine Blutgefäßwand beschädigt wird. Thrombin führt zum
is Abbau des Fibrinogens im Blut zu Fibrin. Das entstandene Fibrin lagert sich an den beschädigten Stellen der
Gefäßwände ab, um die Plasmabestandtcile von der Transsudation abzuhalten und gleichzeitig die Wiederherstellung
der Gewebe zu fördern. Wenn jedoch aus irgendeinem Grund das Koagulationssystem abnormal
aktiviert wird, bildet sich eine große Zahl feiner Thromben in den Kapillargefäßcn des ganzen Körpers. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen sind deshalb zur Behandlung dieser Krankheiten brauchbare Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze weisen
starke Cl-Esterase-Inhibitorwirkung (CIr. CIs) auf. Sie haben also die Fähigkeit, die komplementbedingte
Haemolyse zu hemmen und eine therapeutische Wirkung gegen Masugi-Nephritis zu entfalten, bei der die durch
einen Immunkomplex vcranlaßte Aktivierung des Komplcmentsysicms eine wichtige Rolle spielen soll. Das
bedeutet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksame Anti-Komplcmentmittel zur Behandlung von
mit dem Komplement verbundenen, allergischen Krankheiten, wie Nephritis, brauchbar sind.
Die Rolle des Komplements im lebenden Körper, die Wechselbeziehung zwischen Krankheit und Komplement,
die klinische Bedeutung der Inhibitoren und die Bedeutung der erfindungsgemäß durchgeführten Tests
(Hemmung von CIf, CH. von komplemcntvermitlclter Haemolyse und von Masugi-Nephritis) werden im
folgenden beschrieben.
Anti-Komplementakti vital (l)Clf.Cls
Das Komplement ist einer der Scrumbcslandteile und umfaßt neun Bestandteile von Cl bis C9. Man unterteilt
Cl indreiSubkomponentenClq.Clf und CIs, wobei CIs und CIf aktiviertes Cls bzw. aktiviertes CIr bedeuten.
Ursprünglich war man der Meinung, daß das Komplement aufgrund seiner Bakteriolyse-Eigenschaft an den
Vorgängen zum Infektionsschutz des lebenden Körpers teilnimmt, seit kurzem wurde jedoch eine enge Beziehung
zur Immunität offenbar. Es wurde gezeigt, daß das Komplement durch den Immunkomplex schrittweise
w) von Cl bis C9 aktiviert wird und in der F.ndphasc (Aktivierung von C9) Cytolyse oder Haemolyse aufweist.
Außerdem wurde offenbar, daß die Fragmente (z. B. C3a, C5a). die im Laufe der Aktivierung des Komplementsysiems
freigesetzt werden, die vaskuläre Permeabilität verstärken und die Chcmotaxis der polymorphkernigen
Leukozyten oder Immunadhäsion fördern. Seil diesel- /.eil wurde die Wechselbeziehung /wischen abnormaler
Aktivierung des Komplements und verschiedenen Krankheiten, insbesondere Immunerkrankungen, intensiv
P=. untersucht, wobei als F.rgebnis die enge Verknüpfung von Auloimmunerkrankungen mit dem Komplement sich
herauszukristallisieren beginnt. Beispiele von Auloimmunerkrankungen, die durch abnormale Aktivierung des
Komplements hervorgerufen wurden, umfassen autoimmune, haemolytischc Anaemic, autoimmune Thrombo-Dcnie.
Leukopenie, Glomcrulonephritis. systemisches Lupus crylhcmalouis, Scrumkrankheit und Periarteriitis
nodosa. Man rechnet, daß diese Krankheiten durch Inhibierung der Aktivierung des Komplements oder durch
Inhibierung des aktivierten Komplements in einem frühen Stadium geheilt werden. Im Rahmen der vorliegenden
Erfindung wurde der Ci-Esterase-Inhibitionseffckt der erfindungsgemäßen Verbindungen unter Verwendung
von Cl-Esterase als Targetenzym und zusätzlich der Einfluß der erfindungsgeinäßen Verbindungen auf das
Komplementsystem und die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßer1. Verbindungen als Arzneimittel zur Behandlung
von Autoimmunerkrankungen zu bestimmen, untersucht.
(2) Koniplemenlverniittelte 1 laemolyse
Die komplementvermiitelte Haemolyse wird häufig dazu verwendet, das Komplement mittels Titration zu
bestimmen. Das Prinzip dieses Verfahrens beruht auf der Tatsache, daß Haemolyse durch die Aktivierung des
Komplements verursacht wird, wenn man das Komplement zu einem Komplex (Immunkomplex) von Erythrozyten
und deren Antikörpern gibt. Der Haemolyscgrad schwankt in Abhängigkeit von der zugegebenen Komplementmenge.
Wenn man eine bekannte Menge an mit einem CI-Esteraseinhibitor vermischtem Komplement
verwendet, muß die Haemolyse im Verhältnis zur Inhibiloraktivität unterdrückt werden. Die erfindungsgemäßen,
Cl-Esterase-Inhibitoraktivität aufweisenden Verbindungen zeigten eine starke Inhibierung der komplementvermittelten
Haemolyse, wie irr. folgenden ausgeführt wird.
(3) Masugi-Nephritis
Masugi-Nephritis ist ein experimentelles, nephrilischcs Modell, das stark der menschlichen Glomerulonephritis
ähnelt. Dieses nephritische Modell kann bei Ratten durch Injektion von hcierologeni Anti-Ratten-Nieren-Serum
hervorgerufen werden. Für das Entslehen von Masugi-Ncphriiis spielt die durch die Antigen-Antikörper-Reaktion
induzierte Aktivierung des Komplcnicntsystems eine wichtige Rolle. Es ist deshalb zu erwarten, daß
eine Verbindung mit CI-Esterase-Inhibitoraktivität das Fortschreiten von Masugi-Nephritis verbessert.
Der Proteingehalt im Urin der Tiere wird als Parameter für das Fortschreiten von Masugi-Nephritis verwendet.
Wie Tabelle 3 zu entnehmen ist, senkt die Verbindung Nr. 69 den Protcingehalt im Urin entscheidend.
Aufgrund dieses Ergebnisses kann man sagen, daß die erfindungsgeinäßen, CI-Estcrase-lnhibitoraktivität aufweisenden
Verbindungen als Heilmittel für Glomerulonephritis sowie als Heilmittel für autoimmune Erkrankungen
einschließlich der Glomerulonephritis brauchbar sind.
Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin-, Anti-Kallikrcin- und Anti-Thrombin-Aktivität
Die Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin-, Anti-Kallikrcin- und Anti-Thrombin-Aktivitäten wurden gemäß der von
Murematsu et al. [M. Muramatsu, T. Onishi, S. Makino, Y. Hayashi und S. Fujii, J. of Biochem., 58, 214 (1965)]
beschriebenen Methode bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Die Daten der Tabelle 1
beziehen sich auf diejenige molare Konzentration (IDo0) der untersuchten Verbindungen, die 50% der Aktivität
jedes Enzyms zur Hydrolyse von TAME (Tosylarginin-methylesicr) inhibiert. Die Nummern der Verbindungen
entsprechen den in den Beispielen abgegebenen Nummern.
|
P-!
f:' |
Tabelle 1 | Trypsin | Plasmin | Knllikrein | Thrombin |
| f.i"i | Verbindung | ||||
| K | Nr. | >io-r> | >IO · | >10 ' | >10-"' |
| f.·.; | 1 | >ιο-Γ· | >IO '· | > 10 ■'' | >10-' |
| 2 | 7 χ 10-' | JxIO-7 | 1 χ 10 " | 2 x 10-" | |
| 5 | 2 χ 10-7 | 4 χ 10 ' | 3 χ 10- 7 | 8 χ 10-« | |
| V | 6 | >10-r' | 4 χ 10-" | >IO "' | 5 χ 10-7 |
| t | 7 | 2 χ 10-" | 2 χ 10" | Jx 10 " | 1 χ 10-7 |
| 8 | >io-'> | > 10-'' | >io ■'■ | 2 χ 10-" | |
| 10 | >io-i | >io-'· | >io-'· | >io-5 | |
| 11 | 6 χ 10-" | > 10-'· | >10 -'· | 4 χ 10-" | |
| 12 | >10-5 | >io-'· | >10 -'■ | >10-5 | |
| 13 | 10-' | 10-'' | 10-"' | ίο-5 | |
| 14 | 1 χ 10-'' | 3 χ 10 ' | 5 χ 10-" | 1 χ 10-" | |
| 16 | > 10-5 | >10 -'· | >io-' | >io-5 | |
| 17 | 3 χ 10-" | 5x10' | I χ 10 " | 4 χ 10-" | |
| 18 | >10-' | >io-'· | >10-'' | >IO-"> | |
| 19 | 1 χ 10-" | 6 χ 10-7 | b χ 10-7 | 5 χ 10-7 | |
| 20 | >io-r> | > 10 -'· | >io-'· | > 10-5 | |
| 21 | >io-r> | 10 '' | > ι ο - '■ | 2 χ 10-" | |
| 22 | 1 χ 10-"» | 2 χ 10 '■ | 6 χ 10-'· | 2 χ 10-' | |
| 23 | 3 χ 10-" | > 10 · | > 10-' | 4 χ 10-" | |
| 24 | 3 χ 10-' | 6x10' | > 10 -'■ | 1 χ 10-' | |
| 25 | 4 χ 10-' | 4 χ 10-' | 2 χ 10 " | Ox 10 » | |
| 26 | 3 χ 10' | 4 χ 10 ' | 4 χ 10-" | 1 χ 10-7 | |
| 27 | |||||
| Tabelle 1 | Trypsin | l> | Insulin | 10-" | Kallikrein | IC | 10-" | Thrombin | |
| Verbindung | 10-' | X | 10-' | ||||||
| Nr. | 10-' | X | ΙΟ-· | — - — | |||||
| 5 | 1 χ ΙΟ-"* | 7 | X | 10" | > | X | ι-■> | 3 χ 10-" | |
| 28 | 8 χ 10-' | 4 | X | 1 | 10 | 3 χ 10-» | |||
| 29 | 3 χ 10-' | 4 | X | 10 " | 2 | IC | 3 χ 10-» | ||
| 30 | 8 χ 10-" | 3 | X | 10-" | 4 | IC | 10-' | 2 χ ΙΟ-5 | |
| 31 | > 10-5 | > | -IC | 10-' | > | X | 10-" | >10-5 | |
| O | 33 | 4 χ 10-" | 4 | X | 10-' | > | X | I0-' | 3 χ 10-" |
| 34 | 1 χ 10-" | 5 | X | 10 ' | > | X | 10-' | 3 χ 10-" | |
| 35 | 5 χ 10-" | 4 | X | 10' | 7 | X | 10-' | 3 χ 10-' | |
| 37 | 2 χ 10-" | 4 | X | 10-" | 1 | X | 10-' | 2 χ 10-' | |
| 38 | 1 χ 10-" | 2 | X | 10-' | 4 | X | 10-' | 2 χ 10-' | |
| 5 | 39 | 7 χ 10-" | 3 | X | 10-' | 3 | X | 7 χ 10-» | |
| 42 | 2 χ 10-« | 3 | X | 3 | •IC | io-h | 2 χ 10-" | ||
| 44 | 2 χ 10-« | 3 | X | I0-7 | 4 | X | 10 ' | 2 χ 10-7 | |
| 45 | 5 χ 10-« | 6 | X | 10 ' | 3 | X | 4 χ 10-» | ||
| 46 | > ΙΟ"15 | >1( | 10-' | > | ■IC | >10-5 | |||
| ?0 | 47 | 2 χ 10-" | 2 | X | 10 ■■' | 8 | IC | 4 χ 10-' | |
| 48 | 3 χ 10-« | 2 | X | 10-' | 4 | IC | 10-' | <io-» | |
| 49 | 4 χ 10-" | 5 | X | to-' | > | X | 10-' | 2 χ 10-' | |
| 50 | 2 χ 10-' | 3 | X | I0-' | > | X | 10-" | 9 x 10-' | |
| 51 | 3 χ 10-" | 2 | X | 10 · | > | X | 10" | 9 χ 10-8 | |
| ■»- | 52 | 2 χ 10-" | 3 | X | 10-" | 4 | X | 10 ' | 9 χ 10-8 |
| 54 | 5 χ 10" | 3 | X | 10-" | 4 | X | 10 " | 6 χ 10-» | |
| 56 | 2 χ 10 " | 2 | X | I0-" | 3 | X | 10 " | 8 χ 10-" | |
| 57 | 8 χ 10-" | 8 | X | 10-' | 2 | X | 10" | >10-5 | |
| 58 | 5 χ 10' | 7 | X | 10-" | 7 | X | 10-' | 4 χ 10-" | |
| 3D | 59 | 1 χ 10-" | A | X | 10-' | 2 | X | 10-' | >10-5 |
| 60 | 2 χ ΙΟ"' | 2 | X | 10-" | 1 | X | io-r· | 4 χ 10-' | |
| 61 | 5 χ 10-' | 3 | X | 10-' | 2 | X | 10-5 | 5 χ 10-4 | |
| 62 | 1 χ 10-" | 4 | X | 10 " | 2 | X | 2 χ 10-' | ||
| 66 | 8 χ 10-« | 2 | X | 4 | 2 χ 10-' | ||||
| 35 | 69 | 3 χ 10-« | 7 | X | 4 | 5 χ 10-' | |||
| 70 | 4 χ 10-« | 2 | X | 3 | 2 χ 10-" | ||||
| 71 | |||||||||
A nii-Komplement-Aktivität
(1) Anti-C1-Aktivität (CIf. CIs) und Inhibierung der komplementvermittelten Haemolyse
(1) Anti-C1-Aktivität (CIf. CIs) und Inhibierung der komplementvermittelten Haemolyse
Die Anti-Cl-Estcrase-Aktiviiät (CIf, CIs) wurde nach dem von Okamura et al. [K. Okamura, M. Muramatsu
und B. Fujii. Biochem. Biophys. Ada. 245. 252-257 (1473)1 beschriebenen Verfahren bestimmt. Die lnhibicrung
der komplementverniiitcltcn Haemolyse wurde nach dem von Baker et al. [B. R. Baker und E. H. Erickson, J.
Med. Chem., 12.408—414(1969)] beschriebenen Verfahren bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle
2 zusammengestellt. Die Angaben in Tabelle 2 haben folgende Bedeutung:
CIf: diejenige molare Kon/entration der untersuchten Verbindungen, die 50% der Fähigkeit von CIf zur
Hydrolyse von AAME(Aeetylarginin-mclhylcsier)inhibiert(II>,u);
CIs: diejenige molare Konzentration der untersuchten Verbindungen, die 50% der Fähigkeil von CIs zur
CIs: diejenige molare Konzentration der untersuchten Verbindungen, die 50% der Fähigkeil von CIs zur
Hydrolyse von ATEE(Acetyltyrosin-iiihylestcr) inhibiert:
Inhibierung der kompkinentvermittelt^n Haemolyse (%):
Inhibierung der kompkinentvermittelt^n Haemolyse (%):
die Inhibitoraktivität bezieht sich auf Prozent Inhibierung der Verbindungen bei verschiedenen Konzentralionen:
Verbindung Nr.:
Verbindung Nr.:
die Verbindungsnummern entsprechen denjenigen der in den Beispielen angegebenen Nummern.
| Tabelle 2 | AnIi (1I Akiiviliil | C | S | inhihkTiiii}.' der k< | niipluiiuni ve | imllelti'ii I lni'iiKilysi | I x 10 |
| Verbindung | C1Ir | I f. IO ' | I λ ID ' | I , IO " | O | ||
| Nr. | > 10 "■ | 95,9 | 37.3 | lb.0 | 2.1 | ||
| 1 | UE | 97.3 | 30.1 | 3.9 | O | ||
| 2 | 44,4 | 5.0 | 18.0 | O | |||
| 3 | 9 | χ IO ? | 95,0 | b7.2 | 8.7 | 3.0 | |
| 4 | 5x10 ·■ | 3 | χ 10 ' | 100 | 97,0 | 47,2 | 5.0 |
| 5 | 1x10" | K)O | 97.7 | 52.9 | 1.7 | ||
| b | >W~r> | 99,0 | 78,2 | 10.2 | O | ||
| 7 | > \0-'} | 199.0 | 90.5 | 22.0 | O | ||
| 8 | 171.6 | 16.2 | 2.5 | 2.3 | |||
| 9 | > io- | 95,9 | 80.3 | 17.0 | 3,5 | ||
| 10 | > 10- | 5 | χ 10 " | 17.4 | 2.5 | 2.5 | 3,8 |
| 11 | > 10- | > | 10'' | 91,3 | 57.8 | 15,0 | O |
| 12 | > 10- | > | 10"' | 15,9 | 9.8 | O | O |
| 13 | > 10- | b3,6 | 16.2 | 7.0 | O | ||
| 14 | 8 | χ 10 7 | 98,8 | 81.7 | 12.7 | 3.4 | |
| 15 | > 10- | > | IO "' | 91,2 | 61.8 | 17.4 | O |
| 16 | > 10 | 2 | χ IO " | 98.6 | 78.2 | 20,4 | 2.2 |
| 17 | > 10- | > | 10 "' | 98.8 | 73.2 | 11.4 | 5,0 |
| 18 | > 10- | 3 | χ 10 7 | 99.2 | 83,4 | 15,0 | 1.8 |
| 19 | > io- | 4 | χ IO " | 96.8 | 80,3 | 13.0 | 10.9 |
| 20 | > 10- | > | ι (j ) | 99,3 | 99.9 | 60.2 | O |
| 21 | 5 | χ 10 " | 22,8 | O | O | ||
| 22 | 2 | χ 10 " | 16.7 | ||||
| 23 | 2 | χ 10 7 | 88.2 | 29.1 | 11.0 | 11.6 | |
| 24 | 3 | χ 10 ' | 100.0 | 93.1 | 38.6 | 16,7 | |
| 25 | 2 | χ 10- ' | 100.0 | 99.4 | 61,6 | 26.2 | |
| 26 | 3 | χ 10" | 100 | 100 | 95.5 | 23.8 | |
| 27 | 3 | χ 10 '" | 79,1 | 25,0 | 22,8 | 8.0 | |
| 28 | 3 | χ 10"" | 98,4 | 97.9 | 67.8 | 45,3 | |
| 29 | 3 | χ 10" | 100 | 100 | 99,0 | 1.8 | |
| 30 | 97,2 | 80.5 | 15.8 | O | |||
| 31 | > | 10 ■'■ | 63,9 | 97,5 | 7.1 | O | |
| 32 | 3 | χ 10 " | 94,1 | 20.4 | O | 12,4 | |
| 33 | 6 χ 10-" | 3 | χ 10-' | 99,6 | 96.7 | 53.7 | 11,8 |
| 34 | 7 χ 10 " | 88,8 | 43.9 | 29.9 | 90.4 | ||
| 35 | > ίο-'· | b | χ 10-" | 100 | 100 | 100 | O |
| 36 | 4 χ 10" | 3 | χ 10 7 | 95,9 | 37.3 | 16.0 | 37.2 |
| 37 | 2 χ 10-7 | 2 | χ 10 -' | 98,6 | 100 | 96.1 | 52.1 |
| 38 | 5 χ 10-' | O | 95.4 | 96.8 | 2.0 | ||
| 39 | > io-> | 87.5 | 68.1 | 7.8 | O | ||
| 40 | 3 χ 10-" | 4 | χ 10 " | 66.7 | 9.3 | O | 7.6 |
| 41 | 9 χ 10-7 | 100 | 99.1 | 70.0 | O | ||
| 42 | 2 χ 10-h | 6 | χ 10 7 | 95.0 | 50.4 | 3.7 | 29.2 |
| 43 | 4 | χ 10-7 | 99.1 | 94.1 | 29.0 | O | |
| 44 | > 10-5 | 9 | χ 10-« | O | 90.2 | 6.0 | 5.0 |
| 45 | 3 χ 10-" | 3 | 1 /\ W Λ IU ■ |
100 | 98.0 | 67,6 | r\ |
| 46 | 4 χ 10-7 | 3 | χ 10 " | 3J.5 | 10,4 | 13,4 | 23.2 |
| Ί7 | 94,0 | 94.8 | 75,3 | 75,1 | |||
| 48 | 4 χ I0-" | > | 10-'· | 83,8 | 94.6 | 97.5 | O |
| 49 | 3 χ 10-' | 3 | χ 10 " | 98,8 | 75.4 | 6.9 | O |
| 50 | 4 χ 10-7 | 3 | χ 10" | 99,1 | 90,9 | 15,0 | 12,8 |
| 51 | 100 | 98.8 | 75,4 | 3,5 | |||
| 52 | 2 | χ ΙΟ-7 | 87,5 | 25.2 | — | 41,1 | |
| 53 | 1 χ 10 " | 99,1 | 98.6 | 79.4 | 3.5 | ||
| 54 | 5 | χ ΙΟ-7 | 100 | 96.9 | 60.8 | 20.4 | |
| 55 | 4 χ 10-" | 2 | χ 10-" | 99,1 | 98,1 | 88.1 | O |
| 56 | 9 χ 10-7 | 4 | χ 10-" | 70.5 | 14.8 | 2.3 | O |
| 57 | 2 χ 10-" | 3 | χ ΙΟ-7 | 93.4 | 20.0 | 3.0 | 15.6 |
| 58 | > JO-1'' | 3 | χ 10 7 | 100 | 100 | 76.0 | 44.4 |
| 59 | > 10-' | 3 | χ ΙΟ-7 | 100 | 100 | 89,8 | 76,1 |
| 60 | 1 χ 10-" | 6 | χ ΙΟ-7 | 98.6 | 100 | 98.0 | 95.4 |
| 61 | 9 χ 10-" | 100 | 100 | 100 | 94.5 | ||
| 62 | > 10-'· | 100 | 100 | 98,0 | 75.7 | ||
| 63 | 5 χ 10-" | 100 | 100 | 97,1 | |||
| 64 | |||||||
| 2 χ 10-" | |||||||
| 1 χ 10-" | |||||||
| >io-' | |||||||
| >10-5 | |||||||
| 2 χ 10" | |||||||
| 3 χ 10-" | |||||||
| 4 χ 10-7 | |||||||
| 5 χ 10"7 | |||||||
13
| 2 (Fortsetzung) | Anii-Cl-Aklivitüi | Cl | χ 10 κ | 32 07 033 | koniplcmcntvcrmillcltcn Hacmolyse (%) | 1 χ 10-" | 1 χ 10"7 | |
| Tabelle | mg | CIr | 1 χ IO ' | 0 | 0 | |||
| Vcrbiiidi | 4 | Inhibicrungdcr | 9,8 | 41,7 | 0 | |||
| Nr. | 3 χ 10 " | χ 10 ' | I χ K) J | 96.4 | 9b,9 | 57,5 | ||
| 65 | χ 10 7 | 81,7 | 99,2 | 50,6 | 5,8 | |||
| 66 | 4 | χ 10-7 | 99,1 | 92,9 | 86,5 | 7,2 | ||
| 67 | 2 χ 10-" | 2 | χ 10 7 | 99.2 | 99,6 | 97,0 | 46,1 | |
| 68 | 3 χ 10-" | 7 | 100 | 100 | 2,'/ | 9,0 | ||
| 69 | 4 χ 10" | 2 | χ 10 " | 100 | 35,3 | 10,8 | 0 | |
| 70 | 1 χ 10 " | χ 10 " | 100 | 87,8 | 89,9 | 46,1 | ||
| 71 | 3 | 10 ' | 90,6 | H)O | 3,6 | 0 | ||
| 72 | > io-r> | 3 | χ 10 7 | 100 | 5.7 | 0 | 0 | |
| 73 | 8 χ 10" | > | 100 | 3,2 | 0 | 0 | ||
| 74 | > 10 - '■ | 8 | 55,4 | 4,8 | 1,8 | 0 | ||
| 75 | > 10- '' | 10 - ■"· | 45,2 | 48.9 | 7,0 | 0 | ||
| 76 | > 10-r> | 10 -· | 34,8 | 58,8 | 81,7 | 48,1 | ||
| 77 | > ι ο ■ - ■· | > | 10 ' | 97,3 | 96,8 | 0 | 0 | |
| 78 | > 10-'' | > | χ 10 " | 97,4 | 6,9 | 4,2 | 0 | |
| 79 | > ίο-5 | > | χ 10 7 | 95,1 | 71,6 | 0 | 0 | |
| 80 | > 10-"' | 4 | χ ΙΟ·7 | 66,5 | 0 | 12,9 | — | |
| 81 | 9 χ 10-" | 4 | 98,2 | 90,2 | 2.0 | 0 | ||
| 82 | > 10-'' | 5 | χ 10 " | 29.8 | 67,7 | 67,1 | 7,0 | |
| 83 | 6 χ 10-; | χ 10 '' | 100 | 97,9 | 53,6 | 11,0 | ||
| 84 | 5 | 98,6 | 97,1 | 0 | 0 | |||
| 85 | > ίο-5 | 2 | 98,6 | 0 | 0 | 0 | ||
| 86 | 2 χ 10-·1 | 100 | 52 | |||||
| 87 | »tin | O | ||||||
| Leuoer. | 97 | |||||||
(3) Masugi-Nephrilis
Pharmakologischcr Test (therapeutisches Experiment bezüglich Masugi-Nephritis)
Pharmakologischcr Test (therapeutisches Experiment bezüglich Masugi-Nephritis)
Experimentelle Nephritis wurde bei Ratten durch intravenöse Injektion von Nephrotoxin, hergestellt gemäß
dem Verfahren von Shibata et al. [Experimental Immunoallcrgy, Seite 664 (1971), Bunkodo, Tokyo], induziert.
Jedem Tier der behandelten Gruppe wurde oral das Methansulfonat der Verbindung Nr. 69 in einer Dosis von
100 mg/kg Körpergewicht zweimal pro Tag an acht aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Am zweiten Tag
nach Beginn der Verabreichung wurde Nephrotoxin intravenös injiziert. Die Wirkung wurde durch die Bestimmung
der Differenz des Proleingehaltcs im Urin der nephritischen Gruppe (Kontrollgruppe) und der behandelten
Gruppe am sechsten Tag (dem fünften Tag nach Verabreichung von Nephrotoxin) und am neunten Tag nach
Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung bewertet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3
aufgeführt.
VH.g
«.Tag
Inhibierung (%)
81
Die Inhibierung, ausgedrückt in %. zeigt die Abnahme des "roic-ingchaltc
im Vergleich zu einer unbchandelten Kontrollgruppc.
im Vergleich zu einer unbchandelten Kontrollgruppc.
; im Urin der behandelten Gruppe
Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden am geeignetsten oral verabreicht, sie können jedoch auch
injiziert werden. Sie können entweder allein oder in Verbindung mit anderen Arzneimitteln verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in Form eines pharmazeutischen Mittels verabreicht,
sie können jedoch auch als solche ohne Additive verabreicht werden. Derartige pharmazeutische Mittel
umfassen beispielsweise Tabletten. Pulver, Kapseln. Sirups und Lösungen. Ein Mittel zur oralen Verabreichung
kann übliche Additive, wie Bindemittel. Verdünnungsmittel. Gleitmittel, Desintegratoren und Exzipientien enthalten.
Lösungen zur oralen Verabreichung können in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen,
Emulsionen. Sirupen oder Elixieren oder in Form eines Trockensirups, der vor Gebrauch mit Wasser oder
anderen geeigneten Lösungsmitteln bereitet wird, vorliegen. Die Lösungen können übliche Additive, wie Suspendiermittel,
Geschmackszusälze. Verdünnungsmittel oder Emulgatoren, enthalten. Zur Injektion kann man
wäßrige oder ölige Suspensionen verwenden.
14
Dosierung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Saugetieren (einschließlich des Menschen) oral in einer Dosis
von 10 bis 200 mg/Tag verabreicht oder intravenös in einer Dosis von I his 20 mg/Tag inji/icn werden. Diese
Dosisangaben stellen jedoch nur Beispiele dar. Die geeignete Dosis für einen Patienten sollte in Xbhängigkcit
von seinem Alter und seinem Körpergewicht sowie dem Krankheilsbild bestimmt werden.
Nachfolgend sind Beispiele pharmazeutischer l'ormulierungen beschrieben.
Beispiele pharmazeutischer l-'orniulierungen
(1) Kapseln
Erfindungsgemäße Verbindung 100.0 mg
Lactose 59,0 mg
Kristalline Cellulose 33,4
Calciumcarboxymethylcellulcse 3,6
fvtagnesiumstearai 4,0 mg
Insgesamt 200,0 mg
(2) Feines Granulat
Erfindungsgemäße Verbindung 50,0 mg
Lactose 249,0 mg
Mannit 75,0 mg
Maisstärke 110,0 mg
Hydroxypropylcellulose lb.Q mg
Insgesamt 500.0 mg
(3) Injektionspräparate
Erfindungsgemäße Verbindung 5.0 mg
Injektionswasser 2 ml
Erfindungsgemäße Verbindung 5.0 mg
Injektionswasser 2 ml
in herkömmlicher Weise für Injektionen aufbereitet.
Toxizitiit
Die mittlere letale Dosis (LD-,,,) von eifindungsgemäßen Verbindungen ist in Tabelle 4 zusammengefaßt.
Die mittlere letale Dosis (LD-,,,) von eifindungsgemäßen Verbindungen ist in Tabelle 4 zusammengefaßt.
| Tabelle 4 | i. p. | ρ. ο. |
| Verbindung Nr. |
192 200 |
!700 2500 |
| 69 70 |
||
In den nachstehenden Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben;
ihre physikalischen Daten sind in Tabelle 5 aufgeführt.
Beispiel
4-Amidino-2-bcnz.oylphenylüceiat
NH CH3COO- 'r~K
NH2
15
Man löst 5 g A-Amidino^-bcnzoylphenol-methansulfonai in 30 ml trockenem Pyridin. Zu dieser Lösung gibt
man unter Eiskühlung und Rühren langsam eine Lösung von 1,2 g Acetylchlorid in 5 ml trockenem DMF. Man
rührt 1 h bei Raumtemperatur und filtriert dann die Mischung, um einen Niederschlag zu entfernen und wäscht
diesen Niederschlag mit Pyridin. Nach Zugabe von Diathylälhcr scheidet sich aus dem Filtrat ein öliges Produkt
ab. Das öl wurde mehrere Male mit Diathviäther gewaschen und in Wasser gelöst. Zu dieser Lösung gibt man
eine gesättigte, wäßrige Nairiumhydrogencarbonatlösung, wobei das Carbonat der Verbindung Nr. 1 ausfällt.
Man isoliert das Carbonat durch Filtration, wäscht es mit Wasser, dann mit Aceton und trocknet es. Auf diese
Weise erhält man 3,5 g des wasserfreien Carbonais. Man suspendiert das wasserfreie Carbonat in 10 ml Methanol
und gibt 1,2 g Methansulfonsäuie zu. Die Kristalle lösen sich auf. nach einiger Zeit scheiden sich jedoch
erneut farblose Kristalle ab. Nach Zugabe von Diätliylather isolier! man die Kristalle mittels Filtration und
kristallisiert aus Äthanol um, wobei man 2.5 g4-Aniidino-2-ben/oylphenylaceiai-mcthansulfonat in Form farbloser,
nadeiförmiger Kristalle erhält.
Beispiel 2
4-Amidinn-2-nilrophcnylaccta(
4-Amidinn-2-nilrophcnylaccta(
Verbindung Nr. 2
Zu einer Suspension von 3,0 g 4-Amidino-2-nilrophenol-methansulfonat in 15 ml Essigsäureanhydrid gibt man
0.5 ml Methansulfonsäure. Man erhitzt die Mischung unter Rühren 10 bis 20 min unter Rückfluß. Unter langsamer
Auflösung der Kristalle bildet sich eine klare gelbe I .ösung. Nach Stehen bei Raumtemperatur scheiden sich
aus dieser Lösung farblose krislalle aus. Man wascht diese Kristalle mit Diäthyläther, kristallisiert sie aus
Äthanol um und erhält 3,0 g 4-Amidim>-2-nitrophenylacetal-methansulfonat in Form farbloser, nadeiförmiger
Kristalle.
Beispiel 3
4-Amidino-2-mcthoxyphenylisovalerat
4-Amidino-2-mcthoxyphenylisovalerat
■»ο CH-CH2-COO-^OV-C Verbindung Nr. 3
CH3
i=, Zu einer Lösung von 1,5 g Isovalcriansäurc in 40 ml wasserfreiem Pyridin gibt man unter Eiskühlung 3,7 g
DCC und rührt diese Mischung 30 min. Nach Zugabc von 3,9 g 4-Amidino-2-methoxyphenol-methansulfonat
rührt man die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration
isoliert und mit Pyridin gewaschen. Nach Zugabe von Diälhyläthcr scheiden sich aus dem Filtrat farblose
Kristalle ab. Die Kristalle wäscht man mit Diäthyläiher, löst sie in DMF und fällt sie durch Zugabe von
so Diälhylälhcr um. Das Produkt wird weiter durch Umkristallisaiion aus einer Äthanol-Diäthyläther-Misehung
gereinigt und liefert 3,4 g 4-Ami(.lino-2-nieihoxyphen>lisovalerai-methansulfonat in Form farbloser, schuppiger
Kristalle.
Beispiel 4
55
55
Gemäß den in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verfahren erhält man folgende Verbindungen:
• VtTI
Verbindung Nr. 4
NH
NH2
COOCH3
NH
NH,
Beispiel 5
4-Amidino-2-nitrophenyl-cyclopropancarboxylat
NH
NH2
NO2
Man suspendiert 2,0 g 4-Amidino-2-nitrophenol-mcihansulfonat in 5 ml Cyclopropancarbonsäurechlorid.
Nach Zugabe von 2 Tropfen Methansulfonsaurc erhitz; man die Suspension unter heftigem Rühren in einem
ölbad auf 800C. Die Temperatur des Ölbades wird langsam gesteigert, um die Suspension unter Rückfluß zu
halten, wobei sich die Kristalle langsam auflösen. Man setzt das F.rhitzen unter Rückfluß fort, bis sich plötzlich
die gesamte Mischung zu einer schwachgelben Masse verfestigt. Man wascht die feste Masse mit Diäthyläther
aus dem Kolben, kristallisiert aus Äthanol um und erhält 2,0 g 4- Amidino^-nitrophenyl-cyclopropancarboxylat- jo
methansulfonat in Form blaßgclber,granulatförmiger Kristalle.
B e i s ρ i e 1 b
Gemäß den in den Beispielen 1,2,3 oder 5 beschriebenen Verfahren erhall man folgende Verbindungen:
NH
NH2
OCH3
Beispiel 7
4-Amidino-2-benzoylphenyl-3-bcnzvloxycarbonylaminopropionai
4-Amidino-2-benzoylphenyl-3-bcnzvloxycarbonylaminopropionai
NH -CH2OCONHCH2Ch2COO- ~
NH2
Man löst 33 g 3-Benzyloxycarbonylaminopropionsäure in 50 ml wasserfreiem Pyridin und gibt zu dieser
Lösung unter Eiskühlung 3.7 g DCC. Man rührt die Mischung 30 min. versetzt anschließend mit 5,0 g 4-Amidino-2-benzoylphenol-methansulfonat
und rührt die Mischung über Nacht Der gebildete Niederschlag wird durch
Filtration isoliert und mit Pyridin gewaschen. Zum Filtrat gibt man DiSlhyläther, wobei sich eme ölige Substanz
abscheidet die beim Rühren fest wird. Diese Substanz wird durch Filiration isoliert, mit Diäthyläther gewaschen
und in DMF gelöst Die durch Zugabe von Diäthyläther aus der DM F-Lösung ausgeschiedenen Kristalle werden
aus Äthanol umkristallisieri. Auf diese Weise erhält man Λ9 g 4-Amidino-2-benzoylphenyl-3-benzyloxycaΓbonylaminopropionat-methansulfonat
in Form farbloser, granulaiartiger Kristalle.
1() Beispiel 8
4-Amidino-2-benzoylphenyl-3-aminopropionat
NH
v Zu 4 ml einer Mischung aus 30%igcm Bromwasserstoff und Essigsäure gibt man 1,0 g 4-Amidino-2-benzoylphenyl-3-benzyloxycarbonylaminopropionat-rnelhansulfonat.
Man rührt diese Mischung 1 h bei Raumtemperatur, um die Kristalle zu lösen, wobei sich eine homogene, gelbe Lösung bildet. Zu der Lösung gibt man
wasserfreien Diäthyläther. wobei sich ein weißes oder schwachgclbes Pulver abscheidet. Entfernen der überstehenden
Flüssigkeil und mehrmaliges Waschen des Rückstandes mit Diäthyläiher liefert 0,5 g 4-Amidino-2-benzoylphenyl-3-aminopropionai-dihydrobromid
in Form eines hygroskopischen Pulvers.
Beispiel 9
4-Amidino-2-bcnz.oylphenyl-b-bcn/.yloxyearbonylaminocaproat
4-Amidino-2-bcnz.oylphenyl-b-bcn/.yloxyearbonylaminocaproat
NH
NH2 CO Verbindung Nr. 12
Man löst 4 g b-Bcnzyloxycarbonylaminocapronsäurc in 50 ml wasserfreiem Pyridin und gibt zu dieser Lösung
unter Eiskühlung i 7 g DCC. Nach 30minüiigcm Rühren versetzt man die Mischung mit 5 g 4-Amidino-2-benzovlphenol-methansulfonai
und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Der gebildete Niederschlag wird durch
Filtration isoliert und mit Pyridin gcwasclu-n. Durch Zugabe von Diäthyläther zum Fillrat fallen weiße Kristalle
aus Die Kristalle werden durch Filtration isoliert, mit Diäthyläther gewaschen, in DMF gelöst und mit Diäthyläther
versetzt wobei sich farblose Kristalle abscheiden, die. durch Filtration isoliert und getrocknet. 5,7 g einer
wasserfreien Substanz liefern. I Imkrisiallisation dieser Substanz aus Äthanol ergibt 2.7 g 4-Amidino-2-benzoylphcnyl
b-bcn/yloxvi.-arbonylaminocapioai-niothansulfotial in I"onn farbloser, nadclförmiger Kristalle.
Beispiel H)
4-Aniklino-2-benz.oylphcnyl-b-aminocaproat
4-Aniklino-2-benz.oylphcnyl-b-aminocaproat
NH2
Verbindung Nr.
Zu 8 ml einer Mischung aus 30°/oigem Bromwasserstoff und Essigsäure gibt man 1,7 g 4-Amidino-2-benzoylphenyl-e-benzyloxycarbonylaminocaproat-mcthansulfonat.
Man rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur, wobei sich unter Bildung einer einheitlichen Lösung die Kristalle in 4 bis r>
min lösen. Bei Zugabe von wasserfreiem Diäthyiäther zu dieser Lösung scheidet sich eine öüge Substanz ab. Die überstehende Flüssigkeit wird
entfernt und das öl mehrere Male mit Diüthylüther gewaschen. Die ölige Substanz löst man unter Erhitzen in -.
einer kleinen Menge Wasser, gibt Aceton zu und rührt imicr lüskühli-ii. Aul diese Weise erhält man 0.4 g
4-Amidino-2-benzoylphenyl-b-aminocaproal dilmluilirniuid in Foi iiuniics farblosen PiiIwts.
Beispiel Il
4-Amidino-2-mLthoxyphenyl-b-guanidinocaproat HN NH
V-N / H
H2N "" |~~ NH2
OCH3
Man löst 2,1 g ö-Guanidinocapronsäure-hydrochlorid in 40 ml wasserfreiem Pyridin und gibt unter Eiskühlung
2,5 g DCC zu. Man rührt diese Mischung 1 h, versetzt mit 2,6 g 4-Amidino-2-meihoxyphenol-methansulfonat und
rührt die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur. Nach Zugabe von Diäthyläther zu der Reaktionsmischung
entfernt man die überstehende Flüssigkeit, wobei man als Rückstand eine ölige Substanz erhält. Man löst
die ölige Substanz in DMF, filtriert unlösliche Bestandteile ab und erhält nach Versetzen mit Diäthyläther 4,0 g
einer farblosen, öligen Substanz. Diese Substanz, löst man unter Erhitzen in Wasser, behandelt die Lösung
anschließend mit Aktivkohle und versetzt mil Aceton, wobei man 3,5 g 4-Anlidino-2-methoxyphenyl-6-guanidi- 2'.
nocaproat-methansulfonat-hydrochlorid in Form eines farblosen Öls isoliert.
Beispiel 12
4-Amidino-2-methoxycarbonylphcnyl-traιls-4-benzyloxycarbon>laminomethyl-cyclohexancaΓboxylat jo
4-Amidino-2-methoxycarbonylphcnyl-traιls-4-benzyloxycarbon>laminomethyl-cyclohexancaΓboxylat jo
NH -CH2OCONHCH2-<{~~\-COO-^OV^ Verbindung Nr. 18
VNH2 J5
Zu einer Lösung von 4,3 g lrans-4-Bcnz.yloxycarbonylaminomethyl-cvclohexancarbonsäure in 40 ml wasserfreiem
Pyridin gibt man unter Eiskühlung 3,7 g DCC. Nach 30minüiigcm Rühren versetzt man mit 4,1 g Methyl-5-amidino-salicylat-methansulfonat.
Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert und mit Pyridin gewaschen. Man versetzt das Filtrat mit Diäthyläther,
wäscht die ausgeschiedenen, weißen Kristalle mit Diälhyläther und löst sie in DMI'. Durch Zugabe von Diäthyläther
aus der DMF-Lösting ausgeschiedene farblose Kristalle ergeben nach llmkrislallisation aus Äthanol 4.3 g
4-Aniidino-2-rncthoxycarbonylphcnyl-trans-4-bcnz.yl()xycarb<
>tiylantinomethyl-c-yclohe\ancarbo\ylat-methansulfonat
in Form eines farblosen Pulvers. j->
Beispiel I j
4-Amidino-2-mcthoxycarbonylphcnyl-iriins-4-aminomelhylcyclohexanciirboxylai
NH H2NCH2-<
>--COO-<( )>—C' Verbindung Nr. 19
VNH2
COOCH3 -,,
COOCH3 -,,
Zu 9 ml einer Mischung aus 30%igem Bromwasserstoff und Essigsäure gibt man 2,8 g 4-Amidino-2-methoxycarbonylphenyl-trans-4-benzyloxyearbonylaminornethyl-eyclohcxancarboxylat-methansulionai.
Die Mischung rührt man 1 h bei Raumtemperatur, wobei sich die Kristalle in wenigen Minuten unter Bildung einer einheitlichen
gelben Lösung lösen. Man versetzt die Rcaktionsmischung mit Diäthyläther, isoliert die Kristalle durch t>o
Filtration, wäscht sie mit Diäthyläther und trocknet sie. wobei man 3.1 g eines trockenen Produktes erhält.
Dieses trockene Produkt ergibt nach der Umkrisiallisation aus Äthanol 1.3 g 4-Amidino-2-meihoxycarbonylphenyl-trans-aminomethyl-cyclohcxancarboxylai-dihydrobromid
in Form farbloser granulailormigcr Kristalle.
Beispiel 14
Gemäß den in den Beispielen 7 bis 13 beschriebenen Verfahren erhält man folgende Verbindungen:
Gemäß den in den Beispielen 7 bis 13 beschriebenen Verfahren erhält man folgende Verbindungen:
HN
H2N
H2N
\—NH-(CHj)5-COO
NH
-CH2OCONHCHj
OCH3
H2N C H2
- COO
NH
NH,
OCH3
-CH2OCONHCH
co-
-COO
NH
NH,
B ο i s ρ i e I 15a
4-Amidino-3-melhylphenylbcnz.oat
NH
NH2
Verbindung Nr. 15
Verbindung Nr. 16
Verbindung Nr. 17
Verbindung Nr. 20
Verbindung Nr. 21
Verbindung Nr. 22
Man löst 300 mg 4-Aniidino-3-metliylphenol-methansulfonat in 4 ml wasserfreiem Pyridin und iropfi zu dieser
Lösung unier Eiskühlung und unter Rühren langsam 171 mg Benzoylchlorid. Die Rcuktionsmischung wird I h
bei Raumtemperatur gerührt. Der aus der Reaktionsmischung ausgeschiedene Feststoff wird durch Filtration
isoliert und mit kleinen Mengen Pyridin gewaschen. Aus dem Filirat scheidet sich nach Zugabe von Diäthyläther
eine ölige Substanz ab, die in Wasser gelöst wird und mit einer gesättigten Natriunihydrogenearbonatlösung
versetzt wird, wobei sich ein weißnr Feststoff abscheidet. Diese Substanz wird durch Filtration isoliert, mit
Wasser und anschließend mit Diäthyläther gewaschen, wobei man I 50 mg der Titclverbindung in Form des
Carbonais erhält.
In diesem und den folgenden Beispielen beziehen sich die Werte für das IR-Spcktrum auf i'JJJ, sofern nicht
anders angegeben.
IR: 3350.2425. 2fa00. 1710. 1600. 1580 cm .
Dieses C'arbonai wird in Methanol suspendiert, und W) my Methansulfonsäure werden zugesetzt. Nach
/ug; be vein Dia ι h\ lather er h al ι man IbO mg 4-Amidino- J-nieth\lphen\lbenzoat-methansulfonal in Form eines
weißen Pulvers.
Beispiel Γ>1>
Das 4-Amidino-l-mcihylphenol-meihaiiMilfoiiai, das in Hcispicl I r>a cingesei/! wird, wird gemäß folgendem
Reaktionsschema hergestellt:
H2N OCH2CH3
BF4"
OCOCH3
OH CH3SO3H
1.4-Hydroxy-2-mcthylbeiv/.oesü ure 3>
Zu einer Lösung von 20 g 4-Hydioxy-2-meihylacetophenon in 67 ml Pyrklin gibt man 33.8 j: |od. erhitzt diese
Lösung anschließend 30 min auf einem siedenden Wasserbad und UiUl die Mischung dann über Nacht bei
Raumtemperatur stehen. Der aus der Reakiionsmisehimg ausgeschiedene schwachbraune FosiMoff wird aus
dem Reaktionskolben mit Diethylether ausgewaschen, anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet, jo
wobei man 38 g eines Zwischenproduktes erhält.
IR:3180, !670 cm-'.
35,7 g dieses Zwischenproduktes löst man in 1,9 1 50%igem wäßrigem Äthanol und versetzt diese Suspension J5
mit 38 g Natriumhydroxid. Nach cinsiiindigcm F.rhitzcn auf einem siedenden Wasserbad wird die Reaktionsmischung
auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und mit Älhylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit
konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Athylacetai extrahiert. Die organische Schicht trocknet man über
wasserfreiem Magnesiumsulfat, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation bei vermindertem Druck und
erhält auf diese Weise 26,9 g einer schwachbraunen öligen Substanz. Behandlung dieser Substanz mit einer
Diäthyiäther-Peiroiäther-Mischung iiefcri 12.4 g eines schwachbraunen ! eststoffes.
IR: 3380,2950.2600,1655,1600 cm-1.
12,1 g diese Feststoffes löst man in 100 bis 150 ml Methanol und gibt zu dieser Lösung 1.2 g 10%iges
Palladium-auf-Kohle. Zu dieser Mischung gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur vorsichtig 9.5 g Natriumborhydrid
in kleinen Portionen. Nach 30minikigem Rühren filtriert man die Palladium-Kohle ab. Das Filtrat wird
unter vermindertem Druck eingeengt und mit Wasser versetzt. Die so erhaltene wäßrige Lösung säuert man mit
konzentrierter Salzsäure an und extrahiert zweimal mit Diälhyläthcr. Die organische Phase wäscht man mit
gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und entfernt das t>i>
Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus
heißem Wasser erhält man 8,5 g4-Hydroxy-2-melhylbenzoesäurc: Fp. 175 bis 177°C.
IR: 3600-2000,1665,1600,1575 cm-'.
NMR1CD3COCD3, δ: to
2,60 (3H, S).6,77 (2H, M), 7,67 (2H, br.),8,00 (1H. D, | =9.0 Hz).
i 1.4-Aceiyloxy-2-methylbcnzoesäurc '
Man löst 7.1 g 4-Hydroxy-2-mcthylbenzocsäurc in 40 ml wasserfreiem üiälhyläthcr und gibt 21,3 g Essigsäureanhydrid
zu. Die Lösung rührt man 2,4 h bei Raumtemperatur. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermin-
■> dertcm Druck, versetzt den Rückstand mit heißem Wasser, läßt abkühlen und extrahiert mit Diäthyläther. Die
organische Phase wird mit 2%igcr Salzsäure gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und ■
das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck abgezogen. Umkrislallisalion des Rückstands ■;';■:
aus einer Diäthyläthcr-Pciroläthcr-Mischung ergibt 7,5 g 4-Acclyloxy-2-mcthylbenzoesäure; Fp. 136 bis ;■.-'
137.50C. ' I
ι» Γ;'
IR: 3250-2400.1745,1670. 1213 cm ' $
N M R. CDCIi. Λ I
2.33 (3H, S).2,7O(3H,S),7,1O(2H,M),8.17(1H, D, J= 9,0 Hz), 11.42(IH, br.). |
lll.4-Acctyloxy-2-mcthylbcn/oylchlorid g
Zu einer Suspension von 6,2 g 4-Acetyloxy-2-methylbi:nzoesäure in 60 ml wasserfreiem Diäthyläther gibt man ;|
8.0 g Phosphorpentachlorid. Die Suspension wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Man entfernt das Lösungs- <;
mittel durch Destillation unter vermindertem Druck, vermischt erneut mit Diäthylälher und entfernt das Lö- ^j
:o sungsmittel durch Destillation, wobei man 4-Acctyloxy-2-incthylbcnzoylchlorid erhält. :'
IR./' £",:1760.1190 cm-1. ί;
IV.4-Acetyloxy-2-methylbcnzamid fi;
Das oben hergestellte Säurechlorid löst man in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther. Man leitet unter Rühren ||
trockenes Ammoniakgas in die Lösung und rührt weitere 20 bis 30 min. Die aus der Reaktionsmischung §■
ausgefallenen, weißen Kristalle isoliert man durch Filtration, wäscht sie mit Diäthyläther und löst sie in Äthylace- ||
tat. Die so erhaltene Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und fi
jo das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck abgezogen. Man wäscht den Rückstand mit
Diäthyläther und erhält so 4,9 g 4-Acetoxy-2-mcihylbcnzamid in Form weißer, nadelförmiger Kristalle; Fp. 169,5
bis 171"C.
IR: 3360.3175.1750,1650.1215cm-1
NMR.DMSO-d„.rf:
NMR.DMSO-d„.rf:
2.23 (3H. S). 2.37 (3H, S). 7.00(211. M). 7,42 (I H. D.) = 9.0 Hz), 7.13-7,90(2H. br.).
V. 4-lminoälhoxymethyl-J-meihylphenylacctiii-hydrogentetrafluoiOborat
Zu einer gerührten Suspension von 3,9 g 4-Acetyloxy-2-mcthylbcn/.amid in 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid
tropft man langsam eine Lösung von 3.8 g Mecrwein-Rengens [(QHOjO4 BF4- ] in 15 ml wasserfreiem
Methylenchlorid. Nach 24stündigcm Rühren bei Raumtemperatur versetzt man die Reaktionsmischung mit
einer großen Menge an wasserfreiem Diälhyläthcr. Den ausgeschiedenen, weißen Feststoff isoliert man durch
Filtration und trocknet ihn, wobei man 5.8 g 4-lminoülhoxymclhyl-3-ιrιelhylphenylacelal·hydΓOgentetΓafluoro·
borat erhält: Fp. 182 bis 184"C.
IR: 3330,3190.2920,1755.1690.1600.1050cm '
NMR.DMSO-db.rJ:
NMR.DMSO-db.rJ:
1.50(3H.T. J = 7.0 Hz). 2,32 (3H. S). 2.48 (311. S),4,65 (2H. Q. J = z.O I Iz). 7,23 (2H, M), 7.73 (1 H. D. J =9,0 Hz).
■>o
VI^-Amidino-j-niethylphenol-methansulfonat
Zu 100 ml Äthanol gibt man 5.8 g 4-lminoäthoxymethyl-3-meihylphenylacetat-hydrogentetranuoroborat und
leitet unter Rühren gasförmiges Ammoniak ein. Man erhitzt die Mischung 4 bis 5 h unter Rückfluß und entfernt
dann das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Zum Rückstand gibt man Äthanol und
anschließend Methansulfonsäure. Nach Zugabe geringer Mengen Diäthyläther filtriert man unlösliche Bestandteile
ab. Man entfernt das Lösungsmittel vom Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck, kristallisiert
den viskosen, öligen Rückstand durch Behandeln mit einer Aceton-Diäthyläther-Mischung, wobei man 1,0 g
4-Amidino-3-methylphenolmethansulfonalin Form eines weißen Pulvers erhält; Fp. 120 bis 122° C.
IR: 3300.3130.1655.1610.1228.1210,1190cm-1
NMR.DMSO-d^r):
NMR.DMSO-d^r):
2.33 (3H. S). 2.43 (3H. S). 6.80(2H. M). 7.30(1H. D.) =9.0 Hz).8.78-9.28 (4H. br.).9.67-10,67 (IH, br.).
Beispiel Ida
4-A m ill mo-2 melhoxvplK'iiy
NH
Verbindung Nr. 23
NH2
NH2
Man löst 15,7 g 4-Amidino-2-methoxyphenol-methansulfonat in 100 nil wasserfreiem Pyridin und gibt zu
dieser Lösung unter Eiskühlung und unter Rühren langsam 8,4 g Dcn/oylchlorid. Anschließend rührt man die
Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert und mit Pyridin
gewaschen. Man versetzt das Filtrat mit Diälhyläthcr, wobei sich eine ölige Substanz aus dem Filtrat abscheidet.
Die ölige Substanz wird zwei- bis dreimal mit Diäthyiäther gewaschen, anschließend in Wasser gelöst und unter
Rühren mit einer gesättigten, wäßrigen NatriumhydrogenearbonailöMing versetzt, wobei sich das Carbonat der
Titelverbindung abscheidet. Isolierung des Carbonats durch Filtration, Waschen mit Wasser und anschließend
mit Diäthyiäther und Trocknen liefert 20,7 g des Carbonats. Man suspendiert das Carbonat in 50 ml Methanol
und versetzt unter Eiskühlung mit 6.9 g Mclhansulfonsäure. Die Kristalle lösen sich und scheiden sich anschließend
erneut ab. Zugabe von Diäthyiäther ergibt 16,4 g 4-Amidino-2-methoxyphenylben/oat-inethansulfonat in
Form farbloser, granulatförmiger Kristalle.
Beispiel 16b
Obiges 4-Amidino-2-methoxyphcnol-mcthansulfonat wird gemäß folgendem Formelsehema hergestellt: ji
NH
" HO
OCH3 OCH3 OCH3
NH
CH3SO3H OCH3
1.4-Cyano-2 niethoxyphenol
Diese Verbindung wird mit Hilfe der Schmidt-Reaktion [|. A.C. S.. 70. 2293 (1948)] aus 25.0 g Vanillin, 110 ml
konz. Schwefelsäure und 13,5 g Natriuma/.id hergestellt. Die Ausbeule an 4-Cvano-2-methoxyphenol beträgt
9.4g;Fp.84bis86°C(Literatursehmelzpunkt:89bis90'T). IR: 3360. 2220 cm1.
ll^-Methoxyiminomcthyl^-methoxyphenol
Man löst 7,5 g4-Cyano-2-methoxyphenol in 50 ml wasserfreiem Methanol, sättigt diese Lösung unter Eiskühlung
und unter Rühren mit trockenem, gasförmigem Chlorwasserstoff und rührt die Mischung über Nacht bei
Raumtemperatur, wobei sich gelbe Kristalle abscheiden. Zugabe von Diäthyiäther, Isolierung der Kristalle durch
Filtration, Waschen mit Diäthyiäther und Trocknen ergibt 9,4 g 4-Mcthoxyiminomelhyl-2-methoxyphenol-hydrochlorid;
Fp. 123 bis 124,5" C.
IR: 2920,1680cm-1 NMR,DMSO-db,rf:
3,90 (3H,S), 4,30 (3H. S). 7.07 (IH, D. J =8.5 Hz), 7.68 (111. D.D. ] = 8.5 und 2.0 Hz). 7.90 (1H. D. ) = 2.0 Hz).
6,80-8,00(1 H, br.), 11,23-12,00(1 H, br.).
lll.4-Amidino-2-methoxyphenol bo
Zu einer Mischung aus 100 ml wasserfreiem Methanol und etwa 50 ml flüssigem Ammoniak gibt man langsam
8,7 g4-Methoxyirninornethyl-2-rnethoxyphenol-hydrochlorid. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Die aus der Reaktionsmischung ausgeschiedenen, farblosen Kristalle isoliert man durch Filtration,
wäscht sie gründlich mit Methanol und trocknet sie. Man erhält auf diese Weise 7,4 g 4-Amidino-2-mcthoxyphe- hi
nol;Fp. >240°C
IR: 3300,2800,1680 cm-1.
Zu einer Suspension von b.b g 4-Amidmo2-methoxyphcnol in 20 ml Methanol gibt man 4,7 g Methansulfonsäure.
Nachdem sich die Kristalle unter Bildung einer einheitlichen Lösung gelöst haben, gibt man Diäthyläther
/u und rührt unter Eiskühlung, wobei man farblose Kristalle erhält. Umkristallisation aus Äthanol liefert 8,1 g
4-Amidino-2-methoxyphenol-methansulfonat in Form prismatischer Krisiallc; Fp. 151 bis 152° C.
IR: 3500-2800(mehrere Banden), IbbO. 1600. 1190 cm '
NMR. DMSO-d„.r>:
2.47 (3H. S). 3,90(3H, S). 7,00(111. D. | = 8.5 Hz), 7,43 (2H, M),8.67-9,33 (411, br.), 10.27 (1 H. br, S).
Beispiel 17a
4-Aniidino-2-earboxyphenylben/oat
NH
NH2
COOH
Zu einer Suspension von 3.0 g S-Amidinosalicylsäuremethansulfonai in 40 ml trockenem Pyridin gibt man
unter Eiskühlung und unter Rühren langsam 1,5 g Benzoylchlorid. Man rührt die Mischung 3 h bei Raumtemperatur.
Die Kristalle lösen sich allmählich unter Bildung einer klaren, schwachgelben Lösung, während sich eine
ölige Substanz abscheidet. Nach Zugabe von Diäthyläther /ti der Reaktionsmischung und Entfernen der überstehenden
Flüssigkeit wäscht man die ölige Substan/ mehrere Male mit Diäthyläther und löst sie in Wasser.
Nach Zugabe einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogcncarbonatlösung scheiden sich schwachgelbe Kristalle
aD. Man kühlt mit Eis. isoliert die Kristalle durch Filtration, wäscht mit geringen Mengen Wasser und trocknet,
wobei man 1.0 g dieser Kristalle erhält. Die Kristalle werden in einer kleinen Menge Methanol suspendiert und
durch Zugabe von 0.4 g Mcthansulfonsäure gelöst. Nach Zugabe von Diälhyläther zu der Lösung unter Rühren
erhält man 0.8 g 4-Amidino-2-carboxyphenylben/oat-methansulfonat in Form eines farblosen Pulvers.
Beispiel 17b
Das im vorstehenden Beispiel verwendete S-Amidinosalicylsäurc-methansulfonal wird gemäß nachstehendem
Formelschema hergestellt:
HN OCH3 HN NH,
CN
COOH
COOH
HCl
OH
COOH
CH3SO3H
OH
1.5- Methoxyiminomcthy !salicylsäure
Eine Lösung von b.O g 5-Cyanosalieylsäurc in bO ml wasserfreiem Methanol wird unter Eiskühlung und unter
Rühren mit trockenem, gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Zugabe von Diäthyläther /u der Reaktionsmischung liefert 4.3 g S-Methoxyiminomcthylsalicylsaure-hydrochloso
rid in Form weißer Kristalle: Fp. 282 bis 284'C (Zers.).
IR: 3280.2970,2720.IbOOCiTi-1.
NMR.DMSO-db.J:
NMR.DMSO-db.J:
3,07 (3H, S), 7,02 (IH, D. ) =8,5 Hz). 8,07 (1H, D, D, | =
(2H, br.), 10.13-11.33 (2H. br.).
:8,5 und 2,0 Hz). 8,42 (1H, D. j =2,0 Hz), 6,87-8,67
II. 5-Amidinosalicylsäure
Man versetzt eine Mischung von 40 ml Methanol und 20 ml flüssigem Ammoniak mit 4,0 g 5-Methoxyiminomethylsalicylsäure-hydrochlorid
und rührt diese Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Eine aus der
Reaktionsmischung ausgeschiedene, farblose, gelatinöse Substan/. wäscht man mit Methanol und mit einer
Wasser-Aceton-Mischung (20 ml/80 ml), wobei man 2,6 g 5-Amidim>salieylsäurc erhall.
1R:337O,3O50,1700,1615 cm '.
24
Eine Suspension von 2,5 g 5-Am:Jinosalieylsäure versetzt man mit 1,7 g Meihansulfonsüurc und anschließend
mit Diäthyläthcr, wobei man Λ5 g S-Amidinosalicylsäiire-Methansiilfoiuii erhält; l'p. ~260'C(Zers.).
IR: 'S600-2700,1650cm '
NMR,DMSO-db,rf:
NMR,DMSO-db,rf:
2.43 (3H,S). 7,17 (IH, D, 1=8.5 H/.). 7.98 (!H, D. | = 8.5 und 2.0 Hz). 8.37 (IH. D. ] = 2.0Hz). 8.77-9.46
V4H. br.), 10,20- ! 1.17 (2H. br.).
Beispiel 18a
4-Amidirio-2-niethoxycarbonylphenylbenzoat
NH
COOCH3
NH,
COOCH3
OH
COOCH3
OH
COOH
OH
HN OCH3
COOCH3
COOCHj
CH3SO3H
OH
OH
I. Mcthyl-5-bromsalicylat
Man löst 4 g Meihyl-5-amidinosalieylai-methansulfonat in 40 ml wasserfreiem Pyridin und gibt zu dieser
Lösung unter Eiskühlung und Rühren 1,9 g Benzoylehlorid. Die Mischung wird über Macht bei Raumtemperatur :o
gerührt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration isoliert und mit Pyridin gewaschen. Das Filtrat
versetzt man mit Diäthyläther, wobei sich nach einiger Zeit farblose KristaPc abscheiden. Man isoliert die
Kristalle durch Filtration, wäscht sie mit Diäthylälhcr und löst sie in Wasser. Diese Lösung versetzt man unter
Rühren mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogcncarbonatlösung. Die jusgcschiedenen. farblosen Kristalle
werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und getrocknet,
wobei man 3,8 g der Titelverbindung in Form des Carbonats erhält. Zu einer Suspension dieses Carbonats in
einer geringen Menge Methanol gibt man 1,2 g Mcthansulfonsäure. Das Carbonat löst sich unter Aufbrausen,
und unmittelbar anschließend fallen farblose Kristalle aus. Umkristallisaiion dieser Kristalle aus einer Methanol-Diäthyläther-Mischung
ergibt 4,1 g4-Amidino-2-mcthoxycarbonylphenylben7oat-mcthansulfonat in Form farbloser,
nadeiförmiger Kristalle. ju
Beispiel 18b
Das im vorhergehenden Beispiel verwendete Melhyl-S-amidinosalicylat-meihansulfonat wird gemäß folgendem
Reaktionsschema synthetisiert:
CN
Man löst 96,0 g 5-Bromsalicylsäiiire in 400 ml wasserfreiem Methanol. Nach Zugabe von 20 ml konz. Schwefelsäure
wird die Mischung etwa 20 h unter Rückfluß erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel von der Reaktionsmischung,
läßt abkühlen und extrahiert die Mischung durch Zugabe von Wasser und Diäthyläther. Die organische
Phase wird mit Wasser, anschließend zweimal mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonallösung und
schließlich mit gesättigter Natriumchloricllösting gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat
und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Man erhält 93.7 g
Methyl-5-bromsalicylat in Form farbloser Krislalle; Fp. 48 bis 50''C".
IR:3170,1675 cm-'.
25
II. Methyl-4-cyanosalicat
Zu einer Mischung von 92,0 g Methyl-4-bromsalicylat und 42,8 g Kupfcr(l)-cyan!d gibt man 90 ml DMF. Diese
Mischung erhitzt man untt< heftigem Rühren und unter Durchleitcn von Stickstoff 2 bis 3 h in einem Ölbad auf
160 bis 170°C. Man läßt die Mischung abkühlen und gibt den grünen Niederschlag zur feinen Verteilung in
Wasser. Der zerfallene Feststoff wird durch Filtration isoliert und gründlich mit Wasser gewaschen. Das
erhaltene Produkt wird mehrere Male mit wäßrigem Ammoniak (konzentriertes Ammoniak/Wasser =1:5)
gewaschen. Die vereinigten, wäßrigen Ämmoniakphasen werden unter Eiskühlung mit 10%iger Salzsäure
angesäuert, wobei man farblose Kristalle erhält. Die Kristalle isoliert man durch Filtration, wäscht sie mit
ίο Wasser, löst sie in Äthylacetat, wäscht diese Lösung zweimal mit Wasser, anschließend dreimal mit einer 2%igen
wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und schließlich mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung.
Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation und
erhält so farblose Kristalle, die nach Umkristallisation aus Äthanol 45,0 g Methyl-S-cyanosalicylat in Form
farbloser, nadeiförmiger Kristalle liefern; Fp. 114 bis 115"C.
IR: 3070,2220.1665 cm-1
N MR, DCDIi, δ:
N MR, DCDIi, δ:
4.03(3H, S).7,13(IH. D, j = 9,0 Hz).7.93(1 H, D, D,) =9,0 und 2,0 I Iz),8,23(1 H, D. | =2,0 Hz).
Ansäuern der alkalischen Phase mit 10%iger Salzsäure führt andererseits zur Ausfällung farbloser Kristalle,
die, aus wäßrigem Äthanol umkristallisicrt, 6,6 g 5-Cyanosalicylsäuic in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle
liefern; Fp. ~ 173°C(Zers.).
IR: 3520,3470.3200, -2250,2240.1680 cm '.
lll.Mcthyl-S-mcthoxyiminomethylsalicylat
Eine Suspension von 44.0 g Methyl-5-cyanosalicylat in 450 ml wasserfreiem Methanol wird unter Eiskühlung
und unter Rühren mit trockenem, gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Man rührt die Suspension 2 Tage bei
Raumtemperatur, engt die erhaltene Lösung bei niedriger Temperatur unter vermindertem Druck auf etwa
200 ml ein und versetzt dann mit Äthylacetat, wobei sich farblose Kristalle abscheiden. Isolierung der Kristalle
durch Filtration und Trocknen ergeben 41,0 g Methyl-S-methoxyiminomcthylsalicylat-hydrochlorid.
IR: 3170.1690,1630 cm-1
r, NMR.DMSO-db.f)
r, NMR.DMSO-db.f)
NH
3,08
— C
OCH,
3,93 (—COOCH3),
3.93(-COOCH1).7,07(D, | = 8.5 II/).8.12(D. D. I = 8.5 und 2.5 Hz).8,38(0,1 = 2.5 Hz).
■»> IV. Methyl-5-amidinosalicylal
Man versetzt eine Lösung, die durch Kinleiten von 6,0 g trockenem, gasförmigem Ammoniak in 200 ml
wasserfreies Methanol hergestellt wurde, unter Rühren und bei Raumtemperatur mil 40.0 g Methyl-5-methoxyiminomethylsalicylalhydrochlorid.
Die Kristalle lösen sich timer Bildung einer klaren, gelben Lösung. Nach 5 bis
5ü 10 min scheiden sich farblose Kristalle ;\b. Man isoliert diese Kristalle durch Filtration, wäscht sie mit Methanol
und erhalt auf diese Weise 16.b y Meihyl-5-amidinosalicylal; Fp. 22b bis 229' C(Z.ers.).
IR:3360.3200,1665 cm '.
Vi Man suspendiert lb,0g Methyl-5-amidinosalicylat in 100 ml Methanol und gibt zu dieser Suspension 10,3 g
Methansulfonsäure, wobei sich die Kristalle auflösen. Nach Zugabe von Diäthyläthcr zu der erhaltenen Lösung
unter Eiskühlung und unter Rühren erhält man 23,0 g Methyl-S-amklinosalicylat-mcthansulfonat in Form farbloser,
nadeiförmiger Kristalle; Fp. 156 bis 159"C.
mi IR: 3300.3050.1650.1200cm1
NMR. DMSO-d„.<>:
NMR. DMSO-d„.<>:
:\47 (3H. S). 3.93 (JH. S). 7.22(111.0. |; «.5 11/). 8,02 (111. I), D. |=8,r>
und 2.0 11/). 8,32 (1 H. D. I =2,0 Hz),
8.79-9.48(411. br.). 11,17 (111. br).
Beispiel 19a
4-Amidmo-2-clilorphenylbenzo;!l
NH
Zu 30 ml wasserfreiem Pyridin gibt man 2.7 g 4-Amidino-2-chlorphenol-meihansu!fonat und anschließend zu
dieser Mischung unter Eiskühlung 1.4 g Benzoylehlorid. Man rührt die Mischung 30 min unter Eiskühlung und
anschließend 5 h bei Raumtemperatur. Auf Zugabe von 10« ml Diät hy lather scheidet sich eine ölige Substanz ab.
Die ölige Substanz löst man in 20 ml Methanol und diese Lösung gießt man in eine gesättigte, wäßrige
Natriumhydrogencarbonatlösung. Die ausgeschiedenen Kristalle isoliert man durch Filtration und wäscht sie
mit Wasser und anschließend mit Aceton. D:c gewaschenen Kristalle werden zu 20 ml Methanol gegeben und
mit 2,5 g Methansulfonsäurc vcrsci/.t. Man fütricri unlösliche Bestandteile ab und versetzt das Filirat mit 100 ml
Diälhylüthe·". Isolierung der ausgeschiedenen, farblosen Kristall-.* durch Filtration ergibt 2.5 g 4-Amidino-2-chlorphenylbenzoai-methansulfonai.
Beispiel ISh
Das im obigen Beispiel verwendete 4-Amidino-2-ehloiphenol-nii.'iliai'\iillOnat wird gemäß folgendem Reaktionsschema
synthetisiert:
NH3
OH
OH OH
1.2-Chlor-4-cyanophenol
CHjSO3H
Zu 10 ml DMF gibt man 9,0g 2-Chlor-4-bromphenol und 4.7 g Kupler(l)-eyanid (CuCN). Die erhaltene
Lösung erhitzt man 2 h bei I6O"C i'.nler Minleiten von Stickstoff. Man liil.lt die Mischung abkühlen, gibt 100 ml
einer 20%igen wäßrigen Natriumhydmxidlösiing zu und rührt gründlich durch. Man filtriert unlösliche Bestandteile
ab und neutralisiert das Filirat mit I0"/oiger Salzsäure. Abfilirieren des Niederschlags ergibt 4.7 g 2-Chlor- -in
4-cyanophenol in Form schwachgelbcr Kristalle: Fp. 110 bis 11 J C.
IR:3220,2240,1600. 1307 cm '.
II. 2-Chlor-4-niethoxyiminometlnIphcm>l Indiochlorid 4-,
Unter Eiskühlung sättigt man eine Lösung von 4,5 g 2-C'hlor-4-cyanophenol in 50 ml Methanol mit trockenem,
gasförmigem Chlorwasserstoff (MCI). Man liil.it die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und versetzt
sie mit 100 ml Diäthyläthcr. wobei sich Kristalle abscheiden, die abfilirieri 4,0 g 2-C hlor-4-niethoxyinminomethylphenolhydrochlorid
ergeben; Fp. 138 bis 1 59"C. -,n
IR: 3010,1680,1600,1060 cm -1
N M R1DMSOd6, ό:
N M R1DMSOd6, ό:
3,05(3H, S),5,0-6,0(br.), 7,03-8,23 (311, M).
lll.4-Amidin()-2-chlorphen(>l-methansulfonat
Man leitet gasförmiges Ammoniak (NI 11) durch eine Mischung von 3.5 g 2-C'hlor-4-meihoxyiminomethylphenol-hydrochlorid
und 50 ml wasserfreiem Methanol. Man rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur
und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation. Den Rückstand löst man in 20 ml Methanol, versetzt mit 2,5 g no
Methansulfonsäure und anschließend mit 100 ml Diäthyläthcr, wobei man 3.0 g 4-Amidiiu>-2-chlorphenol-inethansulfonat
in Form eines farblosen Öls erhält.
Beispiel 20a
4-Amidino-2-nitrophcnylbenzoal
4-Amidino-2-nitrophcnylbenzoal
NH
-COO —\Cjy—\ Verbindung Nr. 27
-COO —\Cjy—\ Verbindung Nr. 27
NO2
Man löst 4,2 g 4-Amidino-2-niirophenol-methansulfonai in 40 ml trockenem Pyridin und gibt zu dieser Lösung
unter Eiskühlng und unter Rühren 2,1 g Bcn/oylehlorid. Man rühri die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur
und filtriert unlösliche Bestandteile ab. Man versetzt das FiItrat mil Diäthyläthcr. woraufhin sich eine ölige
j Substanz abscheidet. Nach Entfernen der übcrsteheiiden Flüssigkeit wäscht man die ölige Substanz mehrere
Male mit Diäthylälher und löst sie in Wasser. Zu der wüUrigen Lösung gibt man unter Rühren eine gesättigte,
wäßrige Natriumhydrogcnearbonailösung. wobei sich die Titelverbir.dung in Form des Carbonats abscheidet.
Der Carbonat-Nicderschlag wird durch Filtration isoliert, mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen
und getrocknet. Man erhält 4.0 g sch- achgelber Kristalle. Diese Carbonatkristalle werden in 10 ml Methanol
ο suspendiert und mil 1.4g Meihiin.sulfonsäure versetzt, wobei man unter Aufbrausen eine homogene Lösung
erhält. Zugabe von Diäihylätlier liefert 4,1 g 4-Amidino-2-nitrophenylbenzoal-meihansulfonat in Form farbloser,
granulatförmiger Ki istalle.
Beispiel 20b
Das im obigen Beispiel verwendete 4-Amidino-2-nilrophonol-mi*thansulionat wurde in folgender Weise synthetisiert.
Zu 20 ml konz. Schwefelsäure gibl man 7.6 g 4-Amidinophenol-hydrochlorid. Nach Beendigung der Chlorwasserstoffgas-Entwicklung
kühlt man die Lösung in einer F.is-Koehsalz.mischung und gibt unter Rühren langsam
in 3.0 ml Salpetersäure zu. Man rührt die Mischung dann 20 bis JO min bei Raumtemperatur. Die orangefarbene
Reaktionsmischung wird verdünnt, indem man sie in eine große Menge Eis-Wasser gibt. Diese verdünnte
Lösung gibt man in kleinen Portionen /u einer gesättigten, wäßrigen NatriumhydiOgcncarbonatlösung, wobei
sich orangefarbene, nadeiförmige Krislalle abscheiden. Nach Isolieren dor Kristalle durch Filiration und Trocknen
erhält man 7,6 g 4-Amidino-2-niirophenol: Ip.
> 240"C.
IR: 3600-2800.1650, 1610,1490. 1273 cm '.
7,3 g des so erhaltenen 4-Amidino-2-nilrophenols suspendiert man in 20 ml Methanol und gibl 5,8 g Mcthan-
sulfonsäure zu. Die Kristalle lösen sich unter Bildung einer homogenen Lösung. Anschließend gibt man Diäthylä-
4Ii ther zu und rührt die Lösung unter Eiskühlung. wobei sich schwachgelbe Kristalle abscheiden, die. aus Äthanol
unikristallisiert.9,8 g 4-Amidin()-2-nitrophenol-meihansiiironat in Form sch wachgelber, granulat artiger Kristalle
ergeben; Fp. 158 bis 154,5 C
IR: 3380,3050, 1665, 1620. 1 140. 1180 cm '
4·. NMR, DMSO-dcf):
4·. NMR, DMSO-dcf):
2,48 (3H. S). 7,38 (IU. I). | -8.5 11/). 8.07 (111. I). I). I= 8.5 und 2.0 11/). 8.48 (1 H. D. | = 2,0 Hz), 9,00-9.53
(4H. br.).
Beispiel 21a
5- A inidino-2-benzuyloxy benzol-sul fonsäure
NH
<(Γν>— COO —/Q\_y Verbindung Nr. 28
<(Γν>— COO —/Q\_y Verbindung Nr. 28
I NH2
SO3H
Zu 30 ml trockenem Pyridin gibt man 3,0 g 5-Aniidino-2-hydroxybcnzol-sulfonsäure und tropft zu dieser
«ι Mischung unter Eiskühlung langsam 2,0 g Benzoylchlorid. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aus der Reakiionsmisehimg abgeschiedenes, unlösliches Material wird
abfiltrion. mit Pyridin. anschließlieh mit Wasser und schließlich mil Aceton gewaschen und in Methanol suspendiert.
Unlösliche Besiandieile filtriert man ab und versetzt das Filtrai mit Diälhyläiher. woraufhin sich ein
farbloser Feststoff abscheidet. Man isoliert den Feststoff durch Filtration, kristallisiert ihn aus einer Methanoli-.
Diättn lather-Mischung um und erhalt 5-Amidino-2-henz.oyloxybenz.ol-sulfonsiiure als farblosen Feststoff.
Beispiel 21b
Die im obigen Beispiel verwendete r>-Amidino-2-hydroxybeM/ol-sulloiisaure erhall man auf folgende Weise.
Zu 15 ml 60%iger rauchender Schwefelsaure gibt man unter l-üskuhlung langsam 10.0 g 4-Aniidinophenol-h\-
drochlorid. Nach Beendigung der Zugabe nihri man die Mischung 4 h bei Haiiintemperaiur. gießt sie dann
langsam in 200 ml Eis-Wasser und rührt einige Zeil. Der ausgeschiedene, farblose Feststoff wird abfilmen, mit
Wasser und anschließend mil Aceton gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhält man 10.2 g 5-Amidino-2-hydroxybenzol-sulfonsäure:
Fp. > 300"C
IR: 3600-2600, 1670, 1610, 12J0. 1 Ib5 cm '
NMR1NaOD1J:
NMR1NaOD1J:
6,81 (1 H, D, J =9,0 Hz), 7.64 (IH, D, D.) = 9,0 und 3.0 I Iz). 8,1.3 (111. D. | = 3.0 Hz).
Beispiel 22a
4-Amidino-2-benzoylphenylbenzoat
Verbindung Nr. 29
co
Man löst 1,0 g 4-Amidino-2-bcn>:oylphenol-methansulfonai in 10 ml trockenem Pyridin und tropft zu dieser
Lösung unter Eiskühlung und unter Rühren 422 mg Ben/oylchlorid. Man rührt die Mischung dann 3 h bei in
Raumtemperatur. Man filirierl von unlöslichen Bestandteilen ab und verset/t das l'iltrai mil Diäthyläther. wobei
eine ölige Substanz ausgeschieden wird. Die ölige Substanz löst man in Wasser und gibt diese wäßrige Lösung
unter Eiskühlung und unter Rühren zu einer gesättigten, wäßrigen Nairitinihydrogencarbonatlösung. Die ausgeschiedenen,
weißen Kristalle werden durch Filtration isoliert, mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen
und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 854 mg 4-Amiclino-2-benzoylphenylbenzoat-carbonat. J5
IR: 3375,3025,2625,1730.1655,1600 cm '.
Zu einer Suspension von 854 mg des obigen Carbonais in einer geringen Menge Methanol gibt man 242 mg
Methansulfonsäure, wobei sich eine homogene Lösung bildet. Diese Lösung versetzt man mit Diäthyläther und
reibt sie unter Eiskühiung an, wobei man 920 mg4-Amidino-2-benzoylphenylbcnzoat-meihansulfonat als weißes
Pulver erhält; Fp. ~ 160" C.
IR: 3275,3100,1730,1675.1650 cm '
NMR,DMSO-db.f):
2,48 (3H. S), 7.25 - 8.33 (13 H, M). 9.21 - 9.71 (4 H. br.).
Beispiel 22b
Das im obigen Beispiel verwendete 4-Amidino-2-benzoylphcnol-mcihansulfonat wurde gemäß folgendem
Reaktionsscherria synthetisiert:
COCl
HO
COO-
HO
CO
NH
NH
HO
CH3SO3H
NH2
l.4-Bi"omphenylben/.oiil
Zu einer Lösung von M) g 4-Bromphcnol in 4,31 Älhylacetal gibt man 32b ml Triäthylamin. Zu dieser
Mischung tropft man unter F.iskühlung und unter Rühren 300 g Ben/.oylchlorid während 90 min. Nach 2stündigem
Rühren versetzt man die Reaktionsmischung mit Wasser, um das Triüthylamin-hydrochlorid zu entfernen.
Die Äthylacetatschichi wäscht man nacheinander mit verdünnter, wäßriger Alkalilösung, verdünnter Salzsäure
und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat und
entfernt das Lösungsmittel durch Destillation. Nach Waschen des Rückstands mit Äthanol und Trocknen erhält
man 500 g 4-Bromphcnylbcnzoat; Fp. 48 bis 100"C.
IR: 1730cm-1 N M R. CDCM: 7.08(2H. D, I
= 9.0 Hz). 7,50 (511. M). 8.15 (D. D,) = 8,0 und 3,0 1 Iz).
II. 2- Ben/.oy 1-4 -brom phenol
Man stellt eine innige Lösung von 500 g4-Bromphenylbenzoat und 317 g wasserfreiem Aluminiumchlorid her,
indem man sie in einer Reibschalc zusammen verreibt. Diese Mischung wird unter Rühren allmählich erhitzt und
bildet eine homogene Lösung. Die Temperatur dieser Lösung wurde dann auf 140 bis 150"C erhöht und 15 bis
20 min dabei belassen. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmiscluing sorgfältig zu einer Mischung aus
2.6 kg Eis und 1,31 konz. Salzsäure gegeben. Die ausgeschiedenen, gelben Kristalle werden abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und zusammen mit einer 10%igcn wäßrigen Kaliumhydroxidlösung und Diäthyläther geschüttelt.
Die alkalische Phase wird mit konz. Salzsäure angesäuert, wobei sich gelbe Kristalle abscheiden, die,
aus Äthanol umkristallisiert, 373 g 2-Benzoyl-4-bromphenol in Form gelber, nadelförmiger Kristalle ergeben;
Fp. 109 bis 1100C.
IR: 3050.1618.1595 cm '
N M R, CDDI, Λ 6.97 (1H, D. J =8.0 Hz), 7,57 (7H. M. 11,92(1 H. br. S).
111. 2-Beiv/oyl-4-eyanophenol
Zu einer Mischung aus 37Og 2-Bcnzoyl-4-bromphcnol und 14b g Kupfer(l)-cyanid gibt man 370 ml DMF.
Diese Mischung erhitzt man unter heftigem Rühren und unter einem .Stickstoffstrom 4 h unter Rückfluß. Nach
dem Abkühlen gießt man die Rcaktionsmischung aus F.is-Wasser. Den abgeschiedenen Feststoff löst man in
10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung, filtriert unlösliche Bestandteile ab und säuert mit konz. Salzsäure an.
wobei man einen gelben Feststoff erhält. Lösen dieses Feststoffs in Äthanol. Abfiltricren der unlöslichen
Bestandteile und Versetzen mil Wasser führt zu einem Niederschlag an Kristallen, der nach dem Trocknen 214 g
2-Benzoyl-4-cyanophcnol in Form gelber Kristalle ergibt: Fp. 106 bis 108 C.
IR: 3050.2220,1620.1590cm '
7,63(8H.br.S) Massenspektrum, ni/c:
223(M*).
ί IV. 2-Ueny.oyl-4 mclhoxyiminomcihylphcnol-hydnH.hlorid
Man sättigt eine Suspension von 214 g 2-Hcti/oyl-4-cyanophcnol in 1.7 I wasserfreiem Methanol unter I iskiihlung
und unter Rühren mit wasserfreiem Chlorwasserstoff. Die Rcakiionsmischiiug wird über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt und anschließend mit einer großen Menge Diäilnl.ithcr \erniisehi. Mifilirieren der .tiisseschiedenen
Kristalle und Trocknen liefert l.%g 2^cnzo\l-4-mctho\\inimomcthylphciu<l-hwlrochlonil· Γ ρ I il
bis 132" C.
IR: 3000. 1655. IbOO cm '
; NMR,60MC,DMSO-d,,i)(ppm):
; NMR,60MC,DMSO-d,,i)(ppm):
3,05 (S), 6,97 - 8,33 (M), 10,33 - 1 1.33 (br.).
ι,, V. 4-Amidino-2-phcnylimiiH)niethylphenol
jjr Man suspendiert 156 g 2-Bcnzoyl-4-methoxyiniinomeihyiphenoi-'nydrochiorid in i i wasserfreiem Methanol
I und erhitzt diese Suspension unter Rühren und unter Kinleiien von gasförmigem Ammoniak 1 bis 3 h auf 6O0C.
V Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation löst man den Rückstand in gesättigter, wäßriger Natrium-
;,ί hydrogencarbonatlösung und reibt unter lüskühlung an, wobei sich gelbe Kristalle bilden. Man wäscht die
j! Kristalle gründlich mit Wasser und anschließend mit Aceton und trocknet sie. Man erhält so 125 g 4-Amidino- >u
ύ 2-phenyliminomethylphenolcarbonat.
U IR: 3325,3050,1655,1595 cm -'.
1 VI.4-Amidino-2-ben/oylphenol-meihanMilfonat
Ii Man löst 125 g 4-Amidino-2-phenyliminomethylphenolcarbonat in I I 3N Salzsäure und erhitzt diese Lösung
I 1 h auf einem siedenden Wasserbad. Man kühlt die Reaktionsmischung in Kis. wobei <ich weiße Kristalle
y abscheiden. Die Kristalle werden durch Filtration isoliert, gründlich von anhaftendem Wasser befreit, mit einer jo
|;| Aceton-Diäthyläther-Mischung gewaschen und getrocknet, wobei man 4-Amidino-2-benzoylphenol-hydroehlo-
I rid erhält; Fp. 219 bis 224° C.
I ^3350,3100,1668.1632,160OcITi-1.
iff Das oben erhaltene 4-Amidino-2-ben/.oylphenol-hydrochlorid suspendiert man in 200 ml Methanol und ver-
fi setzt diese Suspension mit 60 g Meihansulfonsäure und anschließend mit Diälhyliiiher. Abfiltrieren der ausgefal-
B lenen, schwachgelben Kristalle und Trocknen ergibt 109 g 4-Amidino-2-ben/oylphenol-methansulfonat; Fp. 186
g bis 189°C.(Die Ausbeute, bezogen auf 4-Bromphenol. beträgt 15,2%.)
1
U IR: 3500,3280,3100,1675.1630,1600.1200cm '
ip NMR.DMSO-dh,rf:
I 2,74 (3H, S), 7,20 (IH, D, )=8,0 Hz), 7.40-8,10(811. M), 8.8b-9.3b (411. br.).
Beispiel 23a
4-Amidino-2-benzoy!amino-phenylbenzoat
Verbindung Nr. 30
Man löst 1,7 g 4-Amidino-2-aminophcnoldimelhansulfonal in 30 ml Pyridin und gibt zu dieser Lösung unter
Eiskühlung und unter Rühren 1,8 g Benzoylchlorid. Man rührt die Mischung weitere 30 min unter Eiskühlung
und anschließend 2 H bei Raumiempcratur. Die Reakiionsmischung wird mil etwa 100 ml Diäthyläther versetzt,
was zur Abscheidung einer farblosen, öligen Substanz führt. Man dekaniien das Lösungsmittel und löst den
Rückstand in einer kleinen Menge Äthanol. Nach Zugabe von gesättigter, wäßriger Nalriumhydrogencarbonatlösung
fällt 4-Amidino-2-bcnzoylaminophcnylbeπzoal-carbonat in Form farbloser Krislalle aus. Die Kristalle
werden abfiltriert, mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen und in Äthanol suspendiert. Nach
7.ugabe von Meihansulfonsäure bildet sich eine klare Lösung. Zugabe von Diäthyläther führt zur Ausfällung von
Kristallen, die durch Filtration isoliert und aus einer Äilianol-Diathyläthcr-Mischiing umkristaUisieri werden und
1.4 g4-Amidino-2-benzoylaminophenylbenzoaimeihansulfonai in Form farbloser Kristalle ergeben.
Beispiel 23b
Das im obigen Beispiel vcrwendeie 4-Amidino-2-aminoplieiH>ldimeihansulfonai wird auf folgende Weise
synthetisiert.
Zu 200 ml Äthanol gibi man 15 g 4-Amidino-2-niirophenol-methansulfonat und I g IO%iges Palladium-auf-Kohle.
Die Mischung wird unter Einleiten von Wasserstoff so lange heftig gerührt, bis kein Wasserstoff mehr
aufgenommen wird (es werden ungefähr 3700 ml Wasserstoff absorbiert). Man filtriert unlösliche Bestandteile
ab und engt das Filtrat auf etwa 50 ml ein. Man veisei/i das Konzentrat mit 6,2 g Methansulfonsäure und
anschließend mit 200 ml Diälhyläther. Isolierung der ausgefallenen Kristalle durch Filtration liefert 13 g 4-Amidino-2-aminophenoldimethansulfonat:
Ip. 145 bis 147 "C.
IR: 3700-2800.1665.1625,1190. 1040cm '
NMR.DMSO-dn,(>:
NMR.DMSO-dn,(>:
2.40(6H. S).7.07-7.60(M).8,73-4.33(411. br).
Beispiel 24
4-Amidino-2-meihoxyphenyl-cinnamat
NH - C O O -^\O/\ Verbindung Nr. 31
^NH2
OCH3
Zu einer Lösung von 6.2 g 4-Amidino-2-niethoxyphenol-methansulfonat in 30 ml trockenem Pyridin gibt man
unter Eiskühlung und unter Rühren 3.9 g Zimtsäurechlorid. Sofort nach der Zugabe scheidet sich ein farbloser
Feststoff aus der Reaktionsmischung ab. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man Diäthyläther
zu der Mischung und sammelt den Niederschlag durch Filtration. Den Niederschlag löst man in Methanol und
versetzt mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung, wobei sich eine weiße, gelatinöse Substanz abscheidet.
Die gelatinöse Substanz isoliert man durch Filtration, wäscht sie mit Wasser und anschließend mit Aceton
und trocknet sie, wobei man 6.3 g der Titelvcrbindung in Form des Carbonats erhält. Nach Zugabe von 2,3 g
Methansulfonsäure zu dem in b0 ml Methanol suspendierten Carbonat tritt unter Aufbrausen ein Wechsel in der
Kristallform des Carbonats ein. Man erhitzt die Suspension, um die Kristalle zu lösen, und kühlt ab, wobei man
6.3 g 4-Amidino-2-mcthoxypheny!cinnanuu-meihansulfonat in Form farbloser, nadclförmiger Kristalle erhält.
Beispiel 25
4-Amidino-2-meiho\yphenyl-3-phenylpropionai
NH
Verbindung Nr. 32
OMe
(a) Man löst 1,5 g 3-Phenylpropionsäure in 50 ml trockenem Pyridin und rührt die Mischung nach Zugabe von
3,1 g DCC 30 min, versetzt dann mit 2,62 g 4-Amidino-2-mcthoxyphcnol-mcthansulfonat und rührt über Nacht.
Man filtriert unlösliche Bestandteile von der Rcaktionsmischung ab und versetzt mit Diäthyläther. Umkristallisalion
des ausgeschiedenen Niederschlags aus Äthanol ergibt 2,7 g 4-Amidino-2-methcxypnenyl-3-phenylpropionai-methansulfonat
in Form farbloser, prismatischer Kristalle.
(b) Zu 100 ml Methanol gibt man 2.0 g 4-Amidino-2-mcthoxyphcnylcinnamat-mcthansulfonat und 0,5 g
lO'Vbiges Palladium-auf-Kohle. Man leitet Wasserstoff in die zur leichteren Absorption heftig gerührte Mischung.
Unlösliche Bestandteile werden abfiltricrt und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Den
Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um und erhält ebenfalls 4-Amidino-2-methoxyphenyl-3-phenylpropionai-mcihansulfonat
in einer Ausbeute von 1,5 g.
B e i s ρ i e I 2b
CiemaEderi in den Beispielen 1 "i bis 21J besc hriebenm Verfahren erhall man folgende Verbindungen:
NJI
- COO -O) >—/ Verbindung Nr. 33
CO-
1-C4H9
i-CäH
NH
NH2
NO,
NH
NO,
NO2
NH2
NH
NH,
NH
NH2
CO
CH3
CO
NH
NH2
CO-
ΝΗ>
OCH3
OCH3
n-BuO
NH
NH2
NO2
Beispiel 27
4-Amidino-2-ben/oylphenyl-4-ben/vloxyben/oat
4-Amidino-2-ben/oylphenyl-4-ben/vloxyben/oat
-CH2O
Zu einer Mischung aus 3,4 g 4-Ben/yloxybenzoesüurc und 50 ml trockenem Pyridin gibt man unter Fiskühlung
3.7 g DCC. Nach 30minüligcm Rühren versetzt man die Mischung mit 5.0 g 4-Amidino-2-bcnzoylphenol-methansulfonat und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtriert unlösliche Bestandteile aus der Reaktionsmischung ab und vermischt mit Diäihyläther. Umkristallisation der ausgeschiedenen Substanz aus einer Methanol-Diäthyläthcr-Mischung liefert 5.2 g 4-Amidino-2-benzovlphcnyl-4-benzyloxybcnzoai-methansulfonat in
Form farbloser Kristalle.
Beispiel 28
4-Amidiin)-2-ben/.()ylplienyl-4-liydroxybcn/oat
NH
HO-
COO
Zu 25 ml F.ssigsaure gibt man 2,7 g 4-Amidino-2-benzoylphe;iyl ^-benzYloxybeii/oal-nieihansulfonal und anschließend 1 ml Anisol. Die in Fis gekühlte Mischung versetzt man mit 13.5 g einer 3()%igen Bromwasserslofflösuiig in lissigsiuire. Man rührt die Mischung 5 h und versetzt sie mit Diiitliyläther. Der ausgeschiedene Niederschlag wird durch Filtration isoliert und aus einer Mcihanol-Diäihvlalliei-Mischung umkristallisiert, wobei man
1,4 g 4-Ainidino-2-benzoylphciiy 1-4-hydroxybonzoai-hydrobromid erhall.
Beispiel 29a
4-Amiditio-2,6-dibromphenyl-3.4-methylendioxybcnzoat
NH
NH,
Zu einer Losung von 5 g 4-Amidino 2m-dibromphenol in lot) ml l'yridin gibl man unter liiskühlung und unter
Kuhren 2.4 g Piperonylchloriil. Die Mischung wird K) min unter l-.iskühlunn. anschließend 3 h bei Raumtemperatur
gerührt und dann mn etwa JOOmI Diaihylälhcr vcrsei/i. Der aiisgeschieilene Niederschlag wird abfiltriert
und aus Äthanol umkristallisicrt, wobei man 4.X g A -Amidino 2.h di brom phenyl- 3.4-niellivleiKlioxybenzoal-incthansull'onat
in Form larhloser Krislalk· erhall.
Beispiel 29b
Das oben verwendete 4-Amidino-2,6-dibromphenol-meihansulfonai wird auf folgende Weise erhalten.
Zu einer Lösung von 5,2 g 4-Amidinophenol-hydrochloricl in 100 ml Wasser tropft man unter Rühren 9,6 g
Brom (Br^). Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur verheizt man die Reaktionsmischung mit einer
gesättigten, wäßrigen Nairiumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Nalriumthio.sulfatlösung. Die ausgeschiedenen
Kristalle werden durch Filiration isoliert, in Äthanol suspendiert und mit Methansulfonsäure versetzt.
Man erhält eine klare Lösung, aus der sich jedoch bald farblose Kristalle abscheiden. Abfiltrieren der Kristalle
und Umkristallisieren aus Äthanol ergibt 6,4 g 4-Amidino-2.6-dibroinphenol iti Form farbloser Kristalle: Fp. 215
bis217°C. Hi
IR: 3650-2500,1690,1630,1455Cm1
NMR.DMSO-d6.ri:
NMR.DMSO-d6.ri:
2,49(3H, S),8,13(2H, S).9.03-9,46(4H, br.).
Beispiel JO
Gemäß den in den Beispielen 15 bis 25 und 29 beschriebenen Verfahren erhüll man folgende Verbindungen:
Gemäß den in den Beispielen 15 bis 25 und 29 beschriebenen Verfahren erhüll man folgende Verbindungen:
NH
-CH = CH-COO-<YjV-<f Verbindung Nr. 48
NO2
CO-
CHjOOC
OHC
OHC
COO
CO
NH2
COO
COOCH3
NH
NH2
CH
co-
Verbindung Nr. 50
Beispiel 31
4-Amidino-2-benzoyIphenyl-4-acetyloxycinnamat
4-Amidino-2-benzoyIphenyl-4-acetyloxycinnamat
CH3COO
NH
NH,
Verbindung Nr. 54
Zu einer Mischung aus 3,1 g 4-Acctyloxyzimlsäure und 50 ml trockenem Pyridin gibt man unter Eiskühlung
3.7 g DCC. Nach 30minütigem Rühren versetzt man die Mischung mit 5,0 g 4-Amidino-2-ben7.oylphenol-methansulfonat.
Man rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Der aus der Reaktionsmischung
abgeschiedene Feststoff wird abfiltrieri und mit DMF' vermischt. Zugabe von Diäthyläthcr zu der überstehenden
Flüssigkeit führt zur Ausfällung einer unlöslichen Substanz, die aus Äthanol umkrisiallisiert wird und 4,7 g
4-Aniidino-2-benzoyiphenyl-4-aceiyloxycinnamat-methansulfonai in Form farbloser Kristalle liefert.
4-Aniidino-2-ben/oylphenyl-3-(4-acetyloxy)-phenylpropional
NH
CH3COO-^OY-CHjCH2COO-
CH3COO-^OY-CHjCH2COO-
NH2 Verbindung Nr. 55
Man führt eine katalytische Reduktion von 2.6 g 4-Amidino-2-benzoylphenyi-4-accιyloxyphenyleinnamat-methansulfonat
in 25 ml DMF unter Verwendung von 500 mg 10%igcm Palladium-auf Kohle durch. Man filtriert
das Palladium-auf-Kohle ab und vcrset/i mit Diälliyläthcr. Der gebildete Niederschlag wird aus einer Methanol-Diäthyläther-Misehung
umkristallisien. wobei man 1,01 g 4-Amidino-2-benzoylphenyl-J-(4-acetyloxy)-phenylpropionat-mcthansulfonai
in Form farbloser Kristalle erhalt.
Beispiel JJ
4-Amidino-2-ben/oylphenyl-4-acetylaminobcnzoat
NH
/£\_ coo
CH3CONH-IxWJ
\y
NH,
Verbindung Nr. 56
Zu einer Lösung von 1,79 g 4-Acetylammobcn/oesaure in 50 ml trockenem Pyridin gibt man 3,1 g DCC und
rührt diese Mischung JO min unter Kiskühlung. Nach Zugabe von 3.36 g 4-Amidino-2-benzoylphenol-methansulfonat
wird die Mischung über Nacht gerührt. Man filtriert unlösliche Bestandteile ab und versetzt die Reaktionsniischung
mit Diälhylather. wobei man einen farblosen Feststoff erhält, der nach Umkrislallisaiion aus Methanol
0.9 g4-Amidino-2-bcn/oylphenyl-4-aceiylaminoben/oai-niethansulfonat in Form farbloser Kristalle erhält,
Beispiel J4
4-Amidino-2niethoxyplienyl-4-ben/yloxycarbonylaminomcthylben/oat
4-Amidino-2niethoxyplienyl-4-ben/yloxycarbonylaminomcthylben/oat
CH1OCONHCH2
COO
NH
NH2
Verbindung Nr. 57
OCH3
L.HiL' Lc)suiig von 5.7 g 4-[len/ylo\\i;arboiiylaminonielhylben/(ies;iurc in 40 ml trockenem Pyridin versetzt
man mit 3.1 g D(X unter Kiskühlung und riihri i() min. Nach Zugabe von 3.1 g 4-Amidino-2-nicthoxyphcnol-meihansulfonat
ι uhr! m;in die Mischung über Nachi bei Rauniieniperaiur. Man entfernt unlösliche Bestandteile und
vermischt die Reaklionsmisehung mit Diülhylälher, worauf sich ein farbloser I cslsioH abscheitlet, der nach der
Umkristallisalion aus einer Mclhaiiol-DiülliyMilher■ Mischung S.2 g 4 Amidino 2ii)eiln>xypheii\l-4-bcn/yloxycarbonylaniinomclhylbcn/oal
mclliaiisiilloiial in l-orni larblosei Knsiallc lieleri.
H e ι s ρ ι e I i1)
4-Λmulino-2-nicl lic i\\ phen\ I-4-aminoiiicl h\ Ibcn/oal
NH NH2CH2-
NH2 OCH3
Verbindung Nr. 58
Zu 1,5 g 4-Amidino-2-methoxyphenvl-4-ben/.yloxycai'bonyl-ainin<)nieilivlben/oai-metliansiilfonat gibt man
15 ml Essigsäure und anschließend I ml Ansol. Diese Mischung verset/t man unter MiskiihUing mil 3 mi einer
Essigsäurclösung, die 30% liromwasser enihiih. Die Mischung wird dann über Nachi bei Raumtemperatur
gerührt. Aus der Reaktionsmisehiing abgeschiedenen, unlöslichen l'esisioll' isoliert man durch nitration und
kristallisiert ihn aus einer MeihanolDiäihylaiher Mischung um. wobei man 1.1 g 4-Amidino-2-methoxyphenyl·
4-aminomcthylbcnzoatdihydrobromid in l-'orm farbloser Kiisiallc erhall.
Beispiel Jb
Analog den in den Beispielen 34 und 31) beschriebenen Verfahren erhalt man folgende Verbindungen:
Analog den in den Beispielen 34 und 31) beschriebenen Verfahren erhalt man folgende Verbindungen:
-CH2OCONHCH
NH,
COOCH3
NH
H2NCH
COOCH3
CH2OCONHCH
NH
H2NCH
H2NCH2
CO
Verbindung Nr. 59
Verbindung Nr. 60
Verbindung Nr. 61
Verbindung Nr. 62
Verbindung Nr. 63
Verbindung Nr. 64
37
4-Amidino-2-methoxyphenyl-4-(4-aminophcnyl)butyral
NH
Verbindung Nr. 65
I
OCH3
OCH3
Eine Mischung aus 2,4 g 4-(4-Niirophenyl)-biiiyrai-meihansulfonat, 30 ml trockenem DMF, 0,5 g 10%igcm
Palladium-auf-Kohle und O.b g Melhansulfonsaurc unierwirl'i man der katalytischer! Reduktion. Man filtriert
unlösliche Bestandteile ab und vermischt die Keakiionsmischung mit Diethylether. Der aus der Reaktionsmischung
ausgeschiedene Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Diäthyläiher gewaschen und aus Äthanol
umkristallisiert, wobei man 1,8 g 4-Amidino-2-metlio\yphenyl-4-(4-aminophenyl)-butyral-dimcthansulfonat in
Form eines schwachgclben Pulvers erhielt.
Beispiel 5«
4-Amidino-2-ben/oylphenyl-4-dimethylaminoben/.oat
4-Amidino-2-ben/oylphenyl-4-dimethylaminoben/.oat
NH
-COO-
-COO-
Verbindung Nr. 66
Man löst 1 65 g 4-Dimcthylaminoben/ocsiiure in 50 ml trockenem Pyridin und gibt anschließend 3.1 g DCC zu.
Nach 30iiiinütigem Rühren versetzt man mit J.3b g 4-Amidino-2-benzoylphenol-mcthansulfonat und rührt die
Mischung über Nacht. Unlöslicher Feststoff wird aus der Reaktionsmischling abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.
wobei man 1,2 g4-Amidino-2-ben/oylphenyl-4-dimethvlaminobeiv/.oat-methansullonat erhält.
Knisprechend den in den Beispielen 15 bis 25. 24. 31 und 32 beschriebenen Verfahren erhalt man folgende
Verbindungen:
NH
H2NO2S
Verbindung Nr. 67
NH2
co-
NH
NH,
Verbindung Nr. 68
NO2
NH
H2N
4-Amidino-2-ben/.oylphcnyl-4-guanidinobcnzoat
NH
NH2
Verbindung Nr. 69
Zu einer Lösung von 11.bg 4-(iuaiiidmobcn/oesüurc-hydrodilond in IKOmI trockenem Pyridin gibt man
unter Eiskühlung 13,2 g DCC. Nach JOminütigcm Rühren versei/i man mit 18.0 g 4-Amidino-2-benzoylphenolmethansulfonat
und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Aus der Reaktionsmischung scheidet
sich ein weißer Feststoff ab. der mit Aceton gewaschen und in Wasser gelost w ird. Der w asserlösliche DCl1 w ird
abfiltriert und das Filtrat unter F.iskuhlung und Rühren /u einer gesättigten, wäßrigen Nairiumbicarbonatlosung
gegeben. Die ausgeschiedenen, schwachgelben Kristalle werden durch Filtration isoliert, mit Wasser und anschließend
mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 4-Amidino-2-benzoylphen\l-4-guanidinoben/oaicarbonai.
IR:3400,173O(Schulter). 1700. 1650. IbOO cm '.
Dieses Carbonai wird unter Eiskühlung in der Wachen Volumenmenge Methanol suspendiert und diese
Suspension mit der 2.3fachen Molmenge an Methansulfonsaure verset/t. wobei die Suspension in eine homogene
Lösung übergeht. Nach Zugabe der 40- bis 5()fachen Menge an Aceton und Anreiben scheidet sich ein weißes I
Pulver ab, das, aus wäßrigem Aceton umkrisiallisien. 7.5 g 4-Amidino-2-ben/ovlpheinl-4-guanidinoben/oat-di- \
> | methansuifonai liefert. |
Beispiel 41
4-Amidino-2-nitrophenyl-4-guanidinoben/oai :n
4-Amidino-2-nitrophenyl-4-guanidinoben/oai :n
NH H (f^)\— COO-<^O/>—<f Verbindung Nr. 70
'NH2
H2N-C = NH N°2
In 300 ml trockenem Pyridin löst man 7.0 g 4-Guanidinoben/oylchlorid-hydrochlorid und 7.4 g 4-Amidino-2-nitrophenol-methansulfonat.
Die Lösung rührt man über Nacht bei Raumtemperatur. Man isoliert den gebil- ju
deten Niederschlag durch Filtration, suspendiert ihn in Methanol und filtriert. Man rührt das Filtrat und 300 ml
Diäthyläther, wobei sich ein farbloser Feststoff abscheidet, der durch Filiration gesammelt, in einer geringen
Menge Methanol gelöst und zusammen mit einer gesättigten Natriumbicarbonailösung gerührt wird. Man
erhall so das gewünschte Carbonat. Das ausgeschiedene Carbonai w ird abfiliriert, an der Luft getrocknet, in
einer kleinen Menge Methanol suspendiert und mit Methansulfonsaure bei Raumtemperatur versetzt. Nach i^
10 min gibt man Diäthyläther zu der Reaktionsmischung. wobei sich Kristalle abscheiden. Man isoliert die
Kristalle durch Filtration, wäscht sie gründlich mit Diäthyläther und erhalt so 4-Amidino-2-nitrophenyl-4-guanidinobenzoat-dimethansulfonat;Fp.
190 bis 191 "C.
IR: 3330,3200,1745,1680,1560,1355,1175 cm '.
Beispiel 42
4-Amidino-2-(4-guanidinoben/oylamino)phenyl-4-guanidinobcn/.oal
4-Amidino-2-(4-guanidinoben/oylamino)phenyl-4-guanidinobcn/.oal
NH
HN ' x " >x "
Verbindung Nr. 73
NH-Y \ NH2
Zu 50 ml wasserfreiem Pyridin gibt man 4,3 g 4-Guanidinoben/oesäurc-hydrochlorid und versetzt diese ϊϊ
Mischung unter Eiskühlung mit 4,9 g DCC Nach cinstündigem Rühren gibt man 3,4 g 4-Amidino-2-aminophenol-dimethansulfonat,
erhalten gemäß Beispiel 23b. zu der Mischung und rührt 30 min unter Eiskühlung, anschließend
über Nacht bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von 200 ml Diäthyläther dekantiert man das Lösungsmittel.
Den öligen Rückstand vermischt man mit 200 ml Wasser und filtriert unlösliche Bestandteile ab. Das
Filtrat versetzt man mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, filtriert die ausgeschiedenen w)
Kristalle ab und erhält so 4-Arnidino-2-(4-guanidinobenzoylamino)-phenyl-4-guanidinobenzoat-tricarbonat.
Beispiel 43
Hnisprechend di;rt in den Beispielen 40 bis 42 beschriebenen Verführen erhiilt m;tn die folgenden Verbindungen:
OCH,
NH,
NH
i NH2
COOCH3
Verbindung Nr. 71
Verbindung Nr. 72
NH
NH,
Verbindung Nr. 74
Verbindung Nr. 75
Verbindung Nr. 76
Verbindung Nr. 77
Verbindung Nr. 78
HN NH2
/IO
Entsprechend den in den Beispielen 15 bis 25,29, Jl und 32 beschriebenen Verfahren erhall inun die folgenden
Verbindungen:
NH
C=S
NHMe
CH,
OCH3
NH
NH,
NH
NH,
OCH3
NC
NH
-coo-<OVV
COOCH3
NH2
Cl
NH
NH2
NH
NH,
Ji >
Verbindung Nr. 86
| Verbindung | Nr. | 79 | 10 | '/ |
| ti | ||||
| I | ||||
| P | ||||
| 1 > | 1 | |||
| Verbindung | Nr. | 80 | ||
4!
CH3 CHj
In der folgenden Tabelle 5 bedeuten:
br =
s =
m =
d =
t =
q =
Z =
breit
Singleit
Multiplen
Dublett
Triplett
Quarten
Zersetzung
,^ Verbindung SaI/ Nr.
MSA
MSA
4.) 3
MSA
MSA
MSA
Ip-( C)
IK
159-lbl
155-158
3250 3080 1765 1680 IbbO
33bO 3050 3000 1745 1670 1525 1350 1190
173-17b
3250 3100 2440 1755 1675
IbS-170,5
154-157
3250 3100 2930 1760 Ib7()
3270 3080 17 30 1720 Ib7() lb40 1210
NMR
1.93(3H.s)
2.47 (3H.S)
7.37-8.33 (8H,m) 9.13-9.70(4H. br)
2.47 (3H.S)
7.37-8.33 (8H,m) 9.13-9.70(4H. br)
2,38 (311, s)
2.45 (3H, s)
7.77 (IH.dl= 8.5)
8,27 (1H. d,d, J =8,5.2,0)
8,60 (IH. d.|-2.0) 9.23-9,83 (4 H, br)
1.00 (6H,d, )=6,5) 1.60-2,42(lH,br-m)
2.45 (JH. s)
2.45 (2H.d 1=6,5) 3.87 (3H,s)
7,17-7,67 (3H,m) 9,05-9.52 (4H.br)
0.63-1,63 (11 H, br-m) 1.87-2.47 (2H,br-t)
2.42 (311, s)
7.30-8,23 (8H,m) 9.07-9,53 (4H, br)
7.30-8,23 (8H,m) 9.07-9,53 (4H, br)
1.88(31 l.br-d) 2.47 (311, s)
3,82 ('3H1S)
6,l3(lH,d,| = 15,0) 6,45 (2H.m) 7,25-7,78(I H. br) 7,57 (I H, d, J =8.5) 8.17(111, d.d. 1=8.5,2,0) 8.40(1 H.d 1 = 2.0) 9.22-4.72(411. br)
3,82 ('3H1S)
6,l3(lH,d,| = 15,0) 6,45 (2H.m) 7,25-7,78(I H. br) 7,57 (I H, d, J =8.5) 8.17(111, d.d. 1=8.5,2,0) 8.40(1 H.d 1 = 2.0) 9.22-4.72(411. br)
| SaI/ | Fp. (C-) |
32 07 033 | NMR | |
| MSA | m-141 | 1.8 3(311. brei) 2.47 (311. s) 5.77(1 H.d. | = 15.0) b.25(2ll.m) b.87-7.4O(1H.ni) 7.47-8.37 (8H.m) 9.20-9.77 (4H.br) |
||
| Tabelle 5 (Fortsetzung) | MSA | 278.5-280,5 | IK | 1.17 (4H.m) 1.77 -2.27 (IH. br-m) 2.47 (311. s) 7.73(1 H. d. |=8.5) 8.25(IH.d.d. ] =8.5.2.0) 8.58(IH.d. | = 2.0) 4.20-9.90 (4 H. br) |
| Verbindung Nr. |
MSA | 158-159 | JV)O-2«r>0 1720 1655 1190 |
0.58-1.02 (4H. m) 1.32- 1.82(1 H. br-m) 2,42 (311, s) 7,32-8.25(8H,ni) 9.08-9.62 (4H.br) |
| 6 | MSA | 205-208 | 3250 3080 1740 1670 1520 1345 1210 |
1.00-2.93 (11H. br) 2.47 (311. s) 3.88 (3 Ils) 7.17 —7.73(JH.m) 9.03-9.60 (4H.br) |
| 7 | MSA 2HBr |
138-140 | 3250 3060 1745 1665 | 2.17-2.6O(2H. br) 2.42(3H.s) 2.90-3.37 (211 br) 5.02 (2 H. s) 7.03-8.27(1411.111) 9.10-9.67 (4H.br) |
| I 8 *· ι; ί |
MSA | 153-156 | 3280 3130 2920 1750 1675 |
1.07-1.67 (6H.br) 1.97-2,37 (211. br) 2.45 (311. s) 5.03 (211. s) 7.00-8.3()(14H.iii) 4.17-9.67(411. br) |
| ß ? 9 Ii I |
2HBr MSA HCI |
158-160 | 3270 3070 1755 1675 1210 3600-2400 1760 1670 1655 |
1.07-1.87 (6H.br) 2.03-2.43(211, br) 2.50—J.I7(2H,br) 7.42-8.25(11 H. m) 8.42-9.25(2H.br) 4.37-9.67 (2H.br) |
| \ k i ' ^ Ii 'λ ' |
MSA HCI | 3280 3070 1755 1675 1215 |
||
| MSA | 156-157 | 3500-2700 1765 1680 1740 |
0.80-3.10(1211.br) 2.43 (311. s) 3.87 (3H.S) 5.02 (2H.S) 7.08-7.68(9H.m) 4.05-9.58 (4H, br) |
|
| ΐ 13 f: 14 |
2HBr | 197-148,5 | 1760 | 0.82- 3,1 5(1 2H. br-m) 3.42 (311. s) 7.22-8.38(611.111) 8,95-9.22(2(1, br) 4,35-9.65(211. br |
| i: 15 | 3300 3100 2900 1745 1680 1190 |
|||
| f.; 16 i"1 |
3450 J 300 3100 2470 1750 1675 |
|||
| 17 | ||||
43
Tabelle 5 (Fortsetzung)
Verbindung Salz
Nr.
Γρ. (C)
NMR
18
19
20
21
ü 22
23
24
25
MSA
158 —
2HBr
188-184
MSA
168-170
2HBr
MSA
156-IbO
190-142
MSA
MSA
MSA
203,5-206
- 153(Ζ)
191-192
MSA
203-205 3100 2900 1740
1675 1200
3400-2800 1758 1730
1670
1670
3ObO 17b() 1670
1210
1210
3500-2b00 1750 lb80
1b65
1b65
3100 1732 l6bO
2925 2600 1710
1580
1580
5450-2900 17 5") 1680
1200
1200
3150 2750 1720
1690
1690
3Γ3Ο 17 30 1685
1215
1215
350 3080 164) 1625
0.83-3,13(12H,br)
2.45 (3H.S)
3.87 (3H,s)
5.05 (2H.S)
7.12-7,48(1H,br)
7,37 (5H.s)
7,52 (1 H, d, ]= 8.5)
8,12(1 H, d,d, 1=8,5.2,0)
8,35 (1H, d. ] = 2,0)
9,08-9,58 (4H.br)
0.80-2.93 (12H.br-m) 7.47 (1H, d, j=8.5)
7.70-8.20(3H, br) 8.08 (I H. d.d.] =8,5,2.0)
8.28 (IH. d J =2,0) 8.93-9.20(2H,br) 9,37-9,60 (2H, br)
0,60-3.13(12H, br) 2,45 (3H.s)
5,02 (2H,s)
b.97-8.30(14H,m) 9.03-9.73 (4H.br)
5,02 (2H,s)
b.97-8.30(14H,m) 9.03-9.73 (4H.br)
0,73-2,90(12H,br-m) 7,40-8.37 (11H, ni)
9,03-9,30(2H.br) 9,43-9,70(2H,br)
2,42(6H,br-s) 7,17-7,97 (6H,m) 7,97-8,37 (2H.m) 9.07-9.57 (4H, br)
2,43 (3H,s)
3,88(311 s)
7,43-7.83 (bH.m) 8,00-8.27 (2H,m) 9,07-9,53 (4H, br)
3,88(311 s)
7,43-7.83 (bH.m) 8,00-8.27 (2H,m) 9,07-9,53 (4H, br)
2.52 (3H,s)
7,33-8,57 (8H,m) 9,07-9,43 (4H.br)
7,33-8,57 (8H,m) 9,07-9,43 (4H.br)
2.45 (3H.S)
3.73 (3H. s)
7,65-7,98(4H.m) 8,12-8,42(3H.m)
3.73 (3H. s)
7,65-7,98(4H.m) 8,12-8,42(3H.m)
8.53 (1 H, d, 1 = 2,0) 9,22-9.85 (4H, br)
2,50(311, s)
7,47 -8.40 (8H.m)
9.l7-9,78(4H.br)
Tabelle 5(IOrlsci/ung)
Verbindung SnI/. Nr.
MSA
MSA
MSA
MSA
MSA
MSA
MSA MSA
MSA H.SO4
MSA
MSA MSA
MSA
Ip. (C)
232-235
>
~ IbO
233-234
205 -
158- IbO
173-175
176-180 185-189
93-95 100-103
220-222
179-180 187—188
134-136 3 350 J050 171 ι
lh 15 1540 I i">0 I J15
lh 15 1540 I i">0 I J15
5400- JOOO 1745 IbS >
55
55
JIOO 1730 1675
Ib 50
Ib 50
3400-2800 17 3« IbW)
1220
1220
30H0 1725 IbbO
1210
1210
3140 1770 1710
1495 1210
1495 1210
3095 I7b5 Ib9()
Ib85 1220 1110
Ib85 1220 1110
3500-2800 1745 Ibb5
1180
1180
3120 17 30 1680
1205
1205
3030 1720
3700-2600 1750 1690
3700-2600 1750 1690
34(K)-2900 1750 1690
1150
1150
2950 1735 1680
1350 1230 1180
1350 1230 1180
3400—2950 1740 1670
1180
1180
3500-2900 1765 1675
1210
1210
NMK
2.47 (il I. s)
7.60 -8.4« (7II. in) XJO(IIUI. I 2.0) 9,24 -9.85(4 ll.hr)
7.60 -8.4« (7II. in) XJO(IIUI. I 2.0) 9,24 -9.85(4 ll.hr)
2.48 (JU. s)
7.25-8.38(1 JH. m) 9.17-9.76 (4H.br)
7.25-8.38(1 JH. m) 9.17-9.76 (4H.br)
2.48(311. s)
7.33-8.26(1311. m) 8.96-9.53 (4H.br) 10,36(1 H. s)
7.33-8.26(1311. m) 8.96-9.53 (4H.br) 10,36(1 H. s)
2.50(JIU)
3.93 (31U)
6.90(1 H.d. | = 16.0)
7.33-8.13(9H.m)
9.l3-9.bO(4H.br)
2.40 (3 H. s)
2.95 (4 H. s)
3.82(3IU)
7.27(7H.br-s)
7.53(1 H..s)
8,97-9.4 3 (4H.br)
1.33-2.67 (6H.ni) 2.38 (JH. s)
7.00-8.27 (13H.br) 9.07-9.60(4H. br)
7.00-8.27 (13H.br) 9.07-9.60(4H. br)
2.43 (311. s) 8.42- 10.68 (m)
2.50 (611. s)
7.50(211. ti. |=8.0)
7.97(1 H.d, 1=8.0)
8.12(2H,d.J=8.0)
8.42 (IH. d.d. 1=5,0.2,0)
8.75(1 H.d. | = 2.0)
9.37 -9.95 (4 H. br)
1.27 (9H.s) 2.50 (3H,s) 7.20-8.43(12H,m) 9.10-10.00(4H. br)
0.86(6H.d.J=6,0) l,23(3H.d.J = 7,0) 2,45 (3H.s)
7.00-8,17(l2H.m) 8.87-9,53 (4 H, br)
7.00-8,17(l2H.m) 8.87-9,53 (4 H, br)
45
| 5(Fonsci/.ung) | MSA | Ip. ( C) |
107 | 32 07 033 | 1613 | |
| Tabelle | Verbindung SaI/ Nr. |
MSA | 104- | 144 | 1685 | |
| 41 | 192- | IK | ||||
| 42 | 3450-2650 1741 1200 |
|||||
| JJOO j 100 1740 IbbO 1205 1170 |
||||||
MSA
MSA
MSA
HBr
MSA
MSA
MSA
MSA
MSA
153- 154
181-183
132-134
202-204
255-25K
17b-1
200-202
175-177
Ih5— 170
3270 3100 I7b-j 1685
1440 1220
JbOO-2750 1730 1680 1280 1140
3300 3100 1750 lö70 IbOO 1460 1445 1250
J300 3100 1715 IbW) 1«)5 1275 1210
3bOO-275O 1740 lb40
1440
3J00 3100 1725 1b40
1b20 1530 1450 1350 1230
3270 3100 1725 IbbO 1588 1173
3400-2900 1750 1720 1700 Ibb5 1210
3600-2400 1750 1730
lb90 1200
NMK
2.45 (Jl I. s)
3,73 (3H,s)
8,43-9,90(l2H.ni) 4,13-9,b3(4H, br)
3,73 (3H,s)
8,43-9,90(l2H.ni) 4,13-9,b3(4H, br)
2.47 (311. s)
3.80 (311. s)
6,95 (21 Ul. )=9,0)
7,23-8,50(1OH, m)
8.75-4.72 (4H.br)
2.40(311. s)
3,75 (311, s)
3,83 (3H,s)
3.47 (211. s)
b,7O-7,6O(7H,m) 8,98 -9,45 (4 H, br)
3,75 (311, s)
3,83 (3H,s)
3.47 (211. s)
b,7O-7,6O(7H,m) 8,98 -9,45 (4 H, br)
0,70-2,05(711, m)
2,50 (3H.S)
4,13 (211. q, | = 6.0) 7.1b(2H,d.J = 9,0) 7.73-8,58 (4H.m) 8.72 (1H, d. ) = 2.0) 9.22-10.02 (4H, br)
4,13 (211. q, | = 6.0) 7.1b(2H,d.J = 9,0) 7.73-8,58 (4H.m) 8.72 (1H, d. ) = 2.0) 9.22-10.02 (4H, br)
2.47 (311. s)
5,20 (2H.S)
b,97-8.60(17H.br) 9.40-10.l3(4H.br)
5,20 (2H.S)
b,97-8.60(17H.br) 9.40-10.l3(4H.br)
6.80 (21 l.d. 1=8.0) 7.27-8.47(1OH.ni)
8.70-9.80 (5H.br)
2.47 (3H.S)
6.25 (2H,s)
7.18(1 H, d, |=8.0) 7.62 (1H, d. 1 = 1.5)
7.87 (IH,d.d. 1=8,0,1,5)
8.28(211, s)
9.23-9,72 (4 H, br)
2.53 (3H,s)
6.IO(2H,s)
6.47-8.70(11 H. m) 9.20- 10,03 (4H.br)
6.IO(2H,s)
6.47-8.70(11 H. m) 9.20- 10,03 (4H.br)
2,43(311,s)
2,47 (311. s)
7.l8-8.28(12H.m) 9.18-9.b5(4H,br)
2,47 (311. s)
7.l8-8.28(12H.m) 9.18-9.b5(4H,br)
2.43 (3H.S)
7.20-8.48(12H.m) 9,03-9,90(4H.br)
2.45 (3H.s) 3.75 (311. s) 7.75(21 l.d. | = 8,0)
7.95-8,62 (511. in) 9,12- 4,45 (4II. br)
4b
Tabelle 5(Fortseiziing)
| Verbindung | SaI/. | 164-lbr) | IR | 17r)r) | I 7()r) | NMK |
| Nr. | ||||||
| 52 | MSA | 3250 3()r)0 | 2.43 (311. s) | |||
| lb70 1210 | 7.33-8.30(1211. br) | |||||
| 100-106 | 1740 | lbr.0 | 9.07-9.60 (4H.br) | |||
| 10.00(111, s) | ||||||
| 53 | P-TsOH | 144-14b | 3500-2900 | 1765 | 1725 | |
| 1210 | 1475 | 1310 | ||||
| 54 | MSA | 3350 3050 | 2.30 (311. s) | |||
| 1665 1625 | 2,50 (311. s) | |||||
| 6.53(1 H.d. |=lb.O) | ||||||
| 167— 161J | 1760 | 1740 | 7.17-8.30(1311. br) | |||
| 1480 | 1310 | 9.10-9.87 (4H.br) | ||||
| 55 | MSA | 3500 3200 | 2.27 (3H.S) | |||
| lb90 Ib7() | 2.43 (3H.s) | |||||
| 2.37-2.73 (4H.m) | ||||||
| 241-243 | 1740 | lb80 | b.93-8.27(l2H.m) | |||
| 1180 | 9.14-9.81 (4H.br) | |||||
| 56 | MSA | 3260 3050 | 2.10(311.s) | |||
| 1600 1205 | 2.43 (3H.S) | |||||
| 7.b3(br-s) | ||||||
| 8.10(!H.s) | ||||||
| 157-159 | 1670 | 1540 | 9.10-9.67 (4H.br) | |||
| 12(K) | 10.37(lH.s) | |||||
| 57 | MSA | 3300 1735 | 2.43 (3H, s) | |||
| 1495 1255 | 3.87 (3H.S) | |||||
| 4.33 (2H.d. | = 5.0) | ||||||
| 5.03 (2H.S) | ||||||
| 229-231 | 1745 | Ibb5 | 7.3O-8.1O(12H.br) | |||
| 1255 | 1230 | 8.93-9,53 (4H.br) | ||||
| 58 | 2HBr | 3250 3100 | 3.93 (3H.S) | |||
| 1590 1480 | 4.23 (2H. 1=5.0) | |||||
| 7.57-8.27 (5H.ni) | ||||||
| 137-134 | 1730 | 1680 | 8.34-8.81 (2H.br) | |||
| 1255 | 8.94-9.67 (4H.br) | |||||
| 59 | MSA | 204-2Ob | 330(1 3100 | 1750 | 1730 | |
| 1540 1310 | 1430 | 1260 | ||||
| 60 | 2HBr | 3550 3200 | 3.43 (3! I. s) | |||
| lb70 1480 | 3.73 (3H.s) | |||||
| 1220 | b.35(2H.d, )=5,0) | |||||
| 150-152 | 1745 | 1680 | 7.b7-8.80(9H.m) | |||
| 1260 | 1230 | 9.03-9.93 (4H.br) | ||||
| 61 | MSA | 3350 3100 | 2.47 (3H.S) | |||
| 1530 1350 | 4.37 (2 H, d, J =5.0) | |||||
| 5.07 (2H.s) | ||||||
| 215-218 | 1670 | 1540 | 7.33-8.66(12H.br) | |||
| 9.19-9.89 (4H.br) | ||||||
| 62 | 2HBr | 102-104 | J050 1760 | 1740 | 1610 | |
| 1355 1220 | 1315 | 1260 | ||||
| 63 | MSA | 3250 3050 | ||||
| 1470 1445 | ||||||
2HBr
330() 3100 1745 1670
1470 1320 1220
1470 1320 1220
47
| (Fortsetzung) | 2MSA | ip (C) |
32 07 033 | I | |
| Tabelle : | Verbindung SaI/ Nr. |
MSA | Ib5-lh» | ||
| b5 | MSA | 190-194(Z) | IR | NMR I | |
| bb | MSA | 181-187 | 3 500-2600 1760 1705 1690 1210 |
1.63-3.15(bH, m) 2,50 (3H. s) 3.93 (311. s) 7.20-7.93 (9H,m) 9.02-9,77 (4H, br) |
|
| 67 | H:CO, | 183-187 | 3250 JOW) 17 JO lbt>5 1602 1165 |
2.40 (311, s) 2.94 (611, s) 6,55 (2H.d. |=8,0) 7,33-8,27(10H,m) 9.00-9.57 (4H, br) |
|
| b8 | 2MSA 2MSA |
3550-2900 1730 lbbO 1200 |
2.43 (3H.S) 7,23-8.5O(14H.m) 9.03-9.83(4H. br) |
||
| b9 | 2MSA | 220-224 190-191 |
3500-2800 1760 1710 1220 HbO |
||
| 70 | MSA HCl 3H,CO, |
218-220 | 3400 1730 1700 1650 1600 |
||
| 71 | 2MSA | 141(Z) | 3500-2900 1740 1655 1605 1210 1185 1040 3330 3200 1745 1b80 1560 1355 1175 |
2.47 (bH.s) 7,27-8,37(16H.iii) 9.12-9,62 (4H.br) 10.23 (br-s) |
|
| 72 73 |
2MSA 2-PTsOH |
3300 3150 1730 1675 1265 1210 1180 |
2.50 (6H,s) 3,90 (3 H, s) 7,27-8,33(11 H, m) 9,07-9,60 (4 H, br) 10.28 (IH. br-s) |
||
| 74 | 2-PTsOH | 222-22/ | 3650-2500 1745 1720 1680 1600 1265 1230 1185 3700-2400 1720 1b60 1605 |
2.52 (3H,s) 3,78 (3H.s) 7.33-8.58(11 H, m) 9,32-9.95 (4H.br) 10.82 (IH. br) |
|
| 75 76 |
MSA HCl | 120-(Z) | 3300 3100 1720 IbbO 12(K) |
||
| 77 | MSA | 101-102(Z) | 3500 — 3000 1740 ifc'-SO 1210 1170 3550-2850 1750 1680 1190 |
2,37 (3H. s) 2.50 (6H. s) 3.92 (3 H. s) 7,20-8,43(1 OH, m) 9.02-9,62 (4H1 br) 9,78 (IH, br) |
|
| 78 | 83-84(Z) | 3500-2900 1750 1670 1200 |
|||
| 79 | 3300 3150 1715 1670 1585 1190 |
||||
| 3250 3050 1740 1665 1205 |
|||||
| 48 |
Tabelle 5(Fortsetzung)
Verbindung Sal/ Ip.
Nr. ( C'
80
81
82
83
84
85
8fe
87
MSA
MSA
MSA
MSA
MSA
MSA
MSA
MSA
204-207
178-180
13b-137
183-1Xb
18b-188
123-125
143-144
210-212
IK
3300 JIOO 17.55 loSO
1205 1170
NMK
3400-2900 1750 1670
1220 1210
3450- 3000 1765 1690 1210
35OO-JOOO 2250 17b()
1740 1675 1220
3600-2900 1740 17 30 lb80 1220
3400 3KM) 1750 Ib9()
1200
3400-2800 1750 1660 1200
3330 3050 1690 1670 1570 1500 1315 1270
2.45(31Ls)
2.W)(JILs)
J.92(3ll.s)
7.57(1ILs)
7.63(21Ld I = 7.0) 8.17(1ILs)
8.22(2ILd I =6.0) 9.02-9.75 (4H.br)
2.W)(JILs)
J.92(3ll.s)
7.57(1ILs)
7.63(21Ld I = 7.0) 8.17(1ILs)
8.22(2ILd I =6.0) 9.02-9.75 (4H.br)
2.50(3ILs)
7.27-8.57(11 H. m) 4.05-9.97 (4H.br)
7.27-8.57(11 H. m) 4.05-9.97 (4H.br)
1.67-3.20 (6H. m) 2.47(3ILs)
i.88(3H.s)
7.27-7.73(5H.m) 8.17(2H.d I =8.0) 8,98-9.75(411. br)
i.88(3H.s)
7.27-7.73(5H.m) 8.17(2H.d I =8.0) 8,98-9.75(411. br)
2.47 (3H. s)
7.30-8.55(l2H.m) 9.15-9.85(4H, br)
7.30-8.55(l2H.m) 9.15-9.85(4H, br)
2.52 (31 Ls)
3.78(31Ls)
7.27-8.75(7ILiIi) 9.25-9.95 (4H.br)
3.78(31Ls)
7.27-8.75(7ILiIi) 9.25-9.95 (4H.br)
2.47(3ILs) 7.23-8.40(7ILm) 8.58-9.07 (4H.br)
1.25 (3ILd I =7.0) 2.45(3ILs) b.98-8.18(12H.m)
8.88-9.51 (4H.br)
Claims (3)
- Patentansprüche:bedeutet, wobei im Rest RiR4 eine Amino- oder Guanidininogruppc bedeutet, die gegebenenfalls eine Schulzgruppe besitzt,Rs and Rh, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Methylendioxy-gruppe.-NO:, -CN, -OR7. -SR7, -COOR7, -COR«, -OCORm1-NHCORm,4' 5'-SO2NH2 —oder -NH0, 1 oder 2)NHR1,bedeuten, wobei in den Resten R-, und RhR; ein Wasserstoffalom. eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Ben/ylgruppe bedeutet.Rk ein Wasserstoffatom. eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppc mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet:Rm eine geradketlige oder verzweigte Alkylgruppc mil 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;Rhi und Rn die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine geradkeltige oder verzweigte Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Amino-Schutzgruppe bedeuten:Ru für O.Soder NII steht:Ri ι für eine 2', 3'-Dimethylgruppe steht; Z für-(CH..)d,/-(c/0.1.2 oder J).—(CH2),-CH- oder -CH = C-Rl5(<■ = 0, 1 oder 2)steht;Ru eine geradketlige oder verzweigte Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
Ri, ein Wassersiofl'atom oder eine geradkettig." oder ver/.weigie Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlen- MoII.iloiiu'ii Ivdi'iiU'l.llllll »Hl IUK lur - Ri,.. OK.,, -fO(lK, .ein I lal.igcnaiom. - NO... SO1II.oder—NHCOR1,steht, wobei im Kcsi Ri.i.· Mkylj'.nippi· mit 1 bis·! Kohlensloffalonien bedeulft;R17 ein Wassersioffaiom oder eine geradketiige oder verzweigte Alk\lgruppe mil I bis 4 Kohlenstoffatomen und
Ri8 ein Wasserstoffatom oder eine Guanidinogruppe bedeuten:sowie 4-Amidino-2,6-dibromphenyl-3,4-meihylendioxibenzoat. und deren pharmazeutisch verträgliche Saureadditionssalze. - 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IlRi-COOH (II) ίοworin Ri die oben angegebenen Bedeutungen besitzt oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, mit einer Amidinophenolverbindung der allgemeinen Formel IIIHO—<(,)>-f (III)worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, auf übliche Weise verestert und. falis nötig, die Benzylgruppe des Restes R? abspaltet oder, falls nötig, die Amino- oder Guanidino-Schutzgruppe der Reste R4, Rio oder Rn abspaltet, oder, falls nötig, die Doppelbindung /11 einer Einfachbindung reduziert oder die Nilrogruppe zu einer Aminogruppc reduziert.
- 3. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine der Verbindungen nach Anspruch 1.Die Erfindung betrifft Amidinverbindungcn der allgemeinen Formel (I): jo
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|---|---|
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-
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