DE3017684C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die im Anspruch 1 angegebenen neuen
Epoxysuccinylaminosäurederivate sowie Arzneimittel mit
Thiolprotease-inhibierender Wirkung, welche diese Derivate
als Wirkstoff neben einem inerten Träger enthalten.
Aus US-PS 39 11 111 ist E-64, nämlich N-[N-(L-3-trans
carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-leucyl]agmatin bekannt.
Dessen Zwischenprodukte werden in Chemical Abstrackts, 87,
202108y (1977), 87, 58238c (1977), 87, 202125b (1977)
und 87, 68128z (1977) beschrieben, und Epoxysuccinsäurederivate
werden auch in der DE-OS 28 09 036 und in Chemical
Abstract, 87, 681239a (1977) beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich
von den bekannten Verbindungen durch die Inhibierungsaktivität
gegenüber Thiolprotease, insbesondere kalzium-aktivierter
neutraler Thiolprotease (nachfolgend CANP genannt),
die im Überschuß im Muskelgewebe von von Muskeldystrophie
befallenen Säugetieren vorkommt und durch gute Absorption
und Verteilung im Gewebe, nachdem man sie solchen Säugern
(einschließlich Menschen) verabreicht hat, ohne daß die
vaskulare Permeabilität beschleunigt wird.
Wenn nicht anders angegeben, bedeutet nachfolgend der Ausdruck
"Alkyl" sowohl geradkettige als verzweigtkettige
Alkylgruppen und die Epoxybernsteinsäurederivate sind
Transisomere, d. h., daß zwei Carbonylgruppen an dem Oxiranring
in Transkonfiguration vorliegen.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind
Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ Wasserstoff,
R² ein Alkyl mit 4 Kohlenstoffatomen und n eine ganze
Zahl von 2 bis 4 ist.
Eine Verbindung der Formel (I) kann man herstellen,
indem man beispielsweise folgendes Verfahren anwendet:
worin R⁴ Wasserstoff oder ein Alkalimetall und R⁵,
R¹ ausgenommen Wasserstoff oder ein Alkalimetall, bedeutet,
mit einem Chlorierungsmittel, wie Oxalylchlorid
oder Thionylchlorid behandelt
unter Ausbildung des entsprechenden Säurechlorids.
Zu dem Säurechlorid gibt man dann eine Aminosäureverbindung
der allgemeinen Formel
worin R², R³ und n die vorher angegebene Bedeutung
haben, tropfenweise unter Eiskühlung unter Bildung der
Verbindung der Formel (I), in welcher R¹ gleich R⁵ ist.
Bei dieser Amidierung kann man zu der Verbindung der
Formel (III) eine Base, wie Triethylamin, Pyridin oder Methylmorpholin
zugeben. Wird die Verbindung
der Formel (III) direkt in Form ihres Säureadditionssalzes
verwendet, so erhält man sie für die Umsetzung nach der
Entfernung der Säure mit einer Base, wie einem Alkalihydroxid,
Triethylamin, Pyridin oder Methylmorpholin;
alternativ kann man sie auch in Gegenwart einer der vorerwähnten
Basen umsetzen.
Die Verbindung der Formel (II), in welcher R⁴ Wasserstoff
bedeutet, kann man auch direkt in eine Verbindung der
Formel (I), in welcher R¹ gleich R⁵ ist, ohne Chlorierung
überführen. In diesem Fall wird die Verbindung der
Formel (II), in welcher R⁴ Wasserstoff bedeutet, mit
einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart eines
Kondensationsmittels, wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid oder
1-Ethyl-3(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid
umgesetzt. Vorzugsweise gibt man bei dieser
Umsetzung eine N-Hydroxyverbindung, wie N-Hydroxysuccinimid
oder 1-Hydroxy-benzotriazol hinzu.
Alternativ kann man die Verbindung der Formel (I), in
welcher R¹ gleich R⁵ ist, herstellen durch Amidierung
der Verbindung der Formel
in welcher R² und R⁵ die vorher angegebene Bedeutung
haben, mit einem Amin der Formel
H₂N (CH₂) n NHR³ (V)
in welcher R³ und n die vorher angegebene Bedeutungen
haben. Diese Amidierung kann in gleicher Weise wie bei
der Umsetzung der Verbindung (II), in welcher R⁴ Wasserstoff
bedeutet, mit der Verbindung der Formel (III)
durchgeführt werden.
Gemäß einer weiteren Alternative kann man die Verbindung
der Formel (I), in welcher R¹ gleich R⁵ ist, herstellen
durch eine Esteraustauschreaktion der Verbindung der Formel
(I), worin R¹ eine andere Gruppe innerhalb des Umfangs von
R⁵ ist, mit einem Alkohol, welcher die gewünschte Gruppe
R⁵ bilden kann, wie Benzylalkohol, Cyclopentanol oder
Cyclohexanol, wobei die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators,
wie Schwefelsäure, einem Alkalialkoholat oder
einem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid
erfolgt.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ Kalium oder Natrium
bedeutet, kann man erhalten, indem man eine Verbindung
der Formel (I), in welcher R¹ gleich R⁵ ist, mit Natriumhydroxid
oder Kaliumhydroxid umsetzt, worauf man dann erforderlichenfalls
ein organisches Lösungsmittel, wie Ethanol,
Azeton, Ethylether oder Petrolether zugibt.
Die Verbindung der Formel (I), in welcher R¹ Wasserstoff
bedeutet, kann man herstellen, indem man eine Verbindung
der Formel (I), in welcher R¹ ein Alkalimetall bedeutet,
mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure
oder Schwefelsäure oder einer organischen Säure, wie Ameisensäure
oder Essigsäure ansäuert und dann mit einem geeigneten
organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat,
Ethylether, Benzol oder Chloroform extrahiert.
Falls die Verbindung der Formel (I) eine mit Benzyloxicarbonyl
geschützte Aminogruppe hat, kann man eine solche
Schutzgruppe durch katalytische Reduktion unter Verwendung
von Palladium-auf-Kohle oder Palladium-Schwarz entfernen.
Die Verbindungen der Formel (II) und (IV) erhält man
gemäß dem in der DE-OS 28 09 036 beschriebenen Verfahren
oder in ähnlicher Weise.
Die Verbindung der Formel (III) erhält man wie folgt:
Die Verbindung der Formel
in welcher R² die oben angegebene Bedeutung hat und R⁶
eine Schutzgruppe ist, wird mit einer Verbindung der
Formel (V) umgesetzt, worauf man nach Entfernung der
Schutzgruppe die gewünschte Verbindung erhält. Beispiele
für die Schutzgruppe sind übliche auf dem Gebiet der
Peptidsynthese verwendete Gruppen, wie tert.-Butoxycarbonyl,
Carbobenzoxy oder Methylbenzyloxycarbonyl.
Die Amidierung der Verbindung der Formel (VI) mit der
Verbindung der Formel (V) kann in gleicher Weise ausgeführt
werden wie die Umsetzung der Verbindung der Formel
(II), worin R⁴ Wasserstoff bedeutet, mit der Verbindung
der Formel (III). Die Entfernung der Schutzgruppe wird
in der auf dem Gebiet der Peptidchemie üblichen Weise
vorgenommen. Die folgenden Beispiele zeigen die erfindungsgemäßen
Verbindungen und deren Herstellung.
In 80 ml Tetrahydrofuran werden 1,00 g DL-trans-Benzyl
hydrogenepoxysuccinat, 1,70 g N-L-Leucyl-N′-benzyloxycar
bonyl-1,7-diaminoheptan, 0,73 g 1-Hydroxybenzotriazol
und 0,55 g N-Methylmorpholin gelöst. Zu der Lösung gibt
man langsam 0,95 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-
carbodiimid-hydrochlorid unter Eiskühlung und Rühren.
Die Mischung wird zwei Stunden unter Eiskühlung und dann
zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird
unter vermindertem Druck konzentriert, und dazu werden
100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser gegeben, und die
Mischung wird kräftig geschüttelt. Die Ethylacetatschicht
wird abgetrennt und nacheinander mit einer
10%igen wäßrigen Salzsäurelösung, einer gesättigten
wäßrigen Bicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen
Natriumchloridlösung gewaschen und dann zur Trockne konzentriert.
Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie
über Kieselgel (Chloroform : Azeton =10 : 1) gereinigt und
aus Ethylazetat/n-Hexan umkristallisiert, wobei man 1,50 g
N-[N-(DL-3-trans-Benzyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-
leucyl]-N′-benzyloxycarbonyl-1,7-diaminoheptan, F. 134°C
in einer Ausbeute von 67% erhält.
Man arbeitet wie im Beispiel 1 unter Verwendung von
1,30 g DL-trans-Benzylhydrogenepoxysuccinat und 1,75 g
N-L-Leucyl-N′-benzyloxycarbonyl-1,5-diaminopentan,
wobei man 1,80 g N-[N(DL-3-trans-Benzyloxycarbonyloxiran-
2-carbonyl)-L-leucyl]-N′-benzyloxycarbonyl-1,5-diaminopentan,
F. 145 bis 146°C in einer Ausbeute von 66% erhält.
Man arbeitet wie im Beispiel 1 unter Verwendung von 1,33 g
DL-trans-Benzylhydrogenepoxysuccinat und 1,84 g N-L-
Leucyl-N′-benzyloxycarbonyl-1,2-diaminoethan, wobei man
1,87 g N-[N-(DL-3-trans-Benzyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-
L-leucyl-N′-benzyloxycarbonyl-1,2-diaminoethan, F. 148 bis
149°C in einer Ausbeute von 61% erhält.
Man arbeitet wie im Beispiel 1 unter Verwendung von
1,83 g DL-trans-Benzylhydrogenepoxysuccinat und 1,38 g
N-L-Valyl-N′-benzyloxycarbonyl-1,4-diaminobutan, wobei
man 1,73 g N-[N-(DL-3-trans-Benzyloxycarbonyloxiran-2-
carbonyl)-L-valyl]-N′-benzyloxycarbonyl-1,4-diaminobutan,
F. 179 bis 180°C in einer Ausbeute von 58% erhält.
Man arbeitet wie im Beispiel 1 unter Verwendung von 1,00 g
DL-trans-Benzylhydrogenepoxysuccinat und 1,54 g N-L-Iso
leucyl-N′-benzyloxycarbonyl-1,4-diaminobutan, wobei man
1,65 g N-[N-(DL-3-trans-Benzyloxycarbonyloxiran-2-carbo
nyl)-L-isoleucyl]-N′-benzyloxycarbonyl-1,4-diaminobutan,
F. 167 bis 168°C in einer Ausbeute von 69% erhält.
Man arbeitet wie im Beispiel 1 unter Verwendung von
1,15 g DL-trans-Cyclohexylhydrogenepoxysuccinat und
1,68 g N-L-Leucyl-N′-benzyloxycarbonyl-1,4-diaminobutan,
wobei man 1,71 g N-[N-(DL-3-trans-Cyclohexyloxycarbonyl
oxiran-1-carbonyl)-L-leucyl]-N′-benzyloxycarbonyl-1,4-
diaminobutan, F. 139 bis 141°C in einer Ausbeute von
63% erhält.
Man arbeitet wie im Beispiel 1 unter Verwendung von
1,07 g DL-trans-Cyclopentylhydrogenepoxysuccinat und
1,68 g N-L-Leucyl-N′-benzyloxycarbonyl-1,4-diaminobutan,
wobei man 1,56 g N-[N-(DL-3-trans-Cyclopentyloxycarbo
nyloxiran-2-carbonyl)-L-leucyl]-N′-benzyloxycarbonyl-
1,4-diaminobutan, F. 137 bis 139°C, in einer Ausbeute
von 58,8% erhält.
Man arbeitet wie im Beispiel 1 unter Verwendung von DL-
trans-benzylhydrogenepoxysuccinat und 0,21 g N-L-Leucyl-
N′-acetyl-1,4-diamonobutan, und behandelt das Produkt
säulenchromatografisch über Kieselgel (Chloroform : Methanol =
50 : 1) und kristallisiert dann aus Chloroform /n-Hexan um,
wobei man 0,26 g N-[N-(DL-3-trans-Benzyloxycarbonyloxiran-
2-carbonyl)-L-leucyl]-N′-acetyl-1,4-diaminobutan, F. 181
bis 183°C, in einer Ausbeute von 59% erhält.
Man arbeitet wie im Beispiel 8 unter Verwendung von 2,22 g
DL-trans-Benzylhydrogenepoxysuccinat und 2,20 g N-L-Leucyl-
N′-benzoyl-1,4-diaminobutan, wobei man 2,60 g N-[N-(DL-3-
trans-Benzyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-leucyl]-N′-
benzoyl-1,4-diaminobutan, F. 146 bis 148°C in einer Ausbeute
von 64,7% erhält.
In 100 ml Tetrahydrofuran werden 2,90 g N-(DL-3-trans-
Benzyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-leucin, 2,46 g
N-Benzyloxycarbonyl-1,4-diaminobutancarbonat, 1,92 g
N-Methylmorpholin und 1,30 g 1-Hydroxybenzotriazol gelöst.
Zu einer Lösung gibt man langsam unter Eiskühlung
und Rühren 1,8 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-
carbodiimidhydrochlorid. Die Mischung wird zwei Stunden
unter Eiskühlung und dann zwei Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 150 ml
Ethylacetat und 150 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird
kräftig geschüttelt und die Ethylacetatschicht abgetrennt.
Die Ethylacetatschicht wird dann nacheinander mit einer
10%igen wäßrigen Salzsäurelösung, einer gesättigten
wäßrigen Bicarbonatlösung und einer gesättigten wäßrigen
Natriumchloridlösung gewaschen und dann zur Trockne konzentriert.
Der Rückstand wird aus Ethylacetat/n-Hexan
umkristallisiert, wobei man 3,00 g N-[N-(DL-3-trans-
Benzyloxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-leucyl]-N′-benzyl
oxycarbonyl-1,4-diaminobutan, F. 169 bis 170°C, in einer
Ausbeute von 65% erhält.
In 20 ml Ethanol werden 2,1 g N-[N-(DL-3-trans-Benzyl
oxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-leucyl]-N′-benzyloxycar
bonyl-1,4-diaminobutan gelöst. Zu der Lösung gibt man
unter Rühren tropfenweise 10 ml einer ethanolischen Lösung
von 0,24 g Kaliumhydroxid. Nach zweistündigem Rühren bei
Raumtemperatur gibt man zu der Lösung Petrolether und das
ausgefallene Produkt aus N-[N-(DL-3-trans-Carboxyiran-2-
carbonyl)-L-leucyl]-N′-benzyloxycarbonyl-1,4-diaminobutan-
Kaliumsalz wird auf einem Filter gesammelt. Der Niederschlag
wird in 50 ml Wasser gelöst, mit Salzsäure angesäuert
und mit Ethylacetat (3×50 ml) extrahiert. Die
Ethylacetatextrakte werden vereint, mit einer gesättigten
wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und zur Trockne konzentriert. Das erhaltene
Pulver wird aus Chloroform/Petrolether umkristallisiert,
wobei man 1,30 g N-[N-(DL-3-trans-Carboxyoxiran-
2-carbonyl)-L-leucyl]-N′-benzyloxycarbonyl-1,4-diaminobutan,
F. 56°C, in einer Ausbeute von 72% erhält.
In 120 ml Methanol wurden 2,00 g N-[N-(DL-3-trans-Benzyl
oxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-leucyl]-N′-benzyloxycar
bonyl-1,4-diaminobutan suspendiert, und dazu wurden 0,20 g
Palladium-Schwarz gegeben. Die Mischung wurde kräftig gerührt,
und es wurde ein schwacher Wasserstoffstrom bei
Raumtemperatur 4 Stunden eingeleitet. Der Katalysator
wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde auf etwa 20 ml
konzentriert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Petrol-Ether
kristallisiert, wobei man 1,10 g N-[N-(DL-3-trans-
Carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-leucyl]-1,4-diaminobutan,
F. 178 bis 181°C (Zersetzung), in einer Ausbeute von
95% erhielt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine überlegene
Inhibierungsaktivität gegenüber CANP (vgl. S. 3), das im Überschuß
in den Muskeln von Säugern, die unter Muskeldistrophie
leiden, vorkommt und weisen eine verbesserte Absorption
und Verteilung in dem Gewebe nach der Verabreichung an
Säugern auf, verglichen mit den Verbindungen gemäß der
DE-OS 28 09 036, Chemical Abstracts, 87 (1977) 68129a
und 68128z. Die Muskeldistrophie-inhibierende Aktivität
wurde nach der Methode von Ishiura und Mitarbeitern
(J. of Biochem. 84, 225 (1978) unter Verwendung von CANP,
das aus den Muskeln von an erblicher Muskeldistrophie leidenden
Küken gewonnen worden war, erprobt, und die gemessenen
Werte für eine 50%ige Inhibierung in Mol-Verhältnissen
für das Enzym, ausgedrückt als ID₅₀ (Mol/Mol), werden
in Tabelle 1 gezeigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden von Säugern,
wie Ratten oder Kaninchen besser bei subkutaner Verabreichung
absorbiert als die Verbindungen gemäß der
DE-OS 28 09 036 und Chemical Abstracts, 87, 68129a und
68128z (1977). Zur Messung der Absorption wurden diese
Verbindungen subkutan Ratten in einer Dosis von 50 mg/kg
verabreicht, und die Konzentration der Versuchsverbindung
im Rattenplasma nach einer Stunde nach der Verabreichung
wird in Tabelle 1 gezeigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren wirksam
und spezifisch Thiolproteasen, wie Papain, Bromelain
und einige Arten Kathepsin, bei denen einige Sulfhydrylgruppen
für deren Aktivität wesentlich sind. Andererseits
zeigen sie keine Inhibierungsaktivität gegenüber
Proteolyse von Kasein durch Trypsin, Chymotrypsin,
Pepsin, einer Säureprotease von Paecilomyces varioti
oder Subtilisin BPN′ gegen
Esterolyse von Benzoylargininethylester durch Kallikrein
noch gegen Fibrinolyse durch Humanplasmin.
Die Papain-inhibierende Aktivität der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurden nach dem Verfahren von K. Hanada
und Mitarbeitern (Argic. Biol. Chem., 42, (3) 523 (1978))
unter Verwendung von Papain (80 µm/ml,
2× kristallisiert) untersucht. Die für eine 50%ige
Inhibierung benötigte Inhibitormenge wird als ID₅₀ ausgedrückt,
in der Tabelle 2 gezeigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen keine Nebenwirkungen,
wie eine Beschleunigung der vaskulären Permeabilität,
und sind gegenüber E-65 (vgl. S. 2) und dessen Zwischenprodukten
in dieser Hinsicht überlegen.
Geeignete pharmakologische Zusammensetzungen der erfindungsgemäßen
pharmakologischen Verbindungen für orale,
parenterale oder rektale Anwendungen, sind z. B. Tabletten,
Pulver, Pillen, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen,
sterile injizierbare Formen, Suppositorien oder Zäpfchen.
Der Träger kann z. B. ein Feststoff oder
eine Flüssigkeit sein. Beispiele für geeignete Träger
sind z. B. Laktose, Terra-Alba, Saccharose, Talkum, Gelatine,
Agar, Pektin, Akaziengummi, Magnesiumstearat oder Stearinsäure.
Beispiele für flüssige Träger sind
Sirup, Erdnußöl, Olivenöl oder Wasser. Außerdem
können die Träger oder Verdünnungsmittel auch
retardierende Stoffe enthalten, wie sie bekannt sind,
z. B. Glyzerylmonostearat oder Glyzeryldistearat allein
oder zusammen mit einem Wachs.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Inhibieren
von CANP, da im Überschuß der Muskel von unter Muskeldystrophie
leidenden Säugern vorkommt, angewendet werden,
indem man etwa 5 bis 400 mg/kg/Tag in Einzeldosen oder
in zwei bis vier unterteilten Dosen oral oder in Form
von injizierbaren Zubereitungen verabreicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine außerordentlich
niedrige Toxität. Sie zeigen praktisch keine orale
akute Toxizität bei Mäusen in Dosierungen unterhalb
2 g/kg Körpergewicht. Nach oraler Verabreichung von
1 g/kg/Tag an Versuchstiere während 30 Tagen wurden
keine Nebenwirkungen festgestellt.
Claims (2)
1. Epoxysuccinylaminosäurederivate der allgemeinen
Formel
worin R¹ Wasserstoff, Kalium oder Natrium, Benzyl oder
Cycloalkyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, R² Alkyl mit
3 bis 4 Kohlenstoffatomen, R³ Wasserstoff, Benzyloxycarbonyl,
Acetyl oder Benzoyl und n eine ganze
Zahl von 2 bis 7 bedeuten.
2. Arzneimittel mit Thiolprotease-inhibierender
Wirkung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß
Patentanspruch 1 neben einem inerten Träger.
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