DE2946037A1 - Spiro-polycycloimidazolidindion-derivate und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Spiro-polycycloimidazolidindion-derivate und diese enthaltende arzneimittelInfo
- Publication number
- DE2946037A1 DE2946037A1 DE19792946037 DE2946037A DE2946037A1 DE 2946037 A1 DE2946037 A1 DE 2946037A1 DE 19792946037 DE19792946037 DE 19792946037 DE 2946037 A DE2946037 A DE 2946037A DE 2946037 A1 DE2946037 A1 DE 2946037A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- spiro
- naphth
- polycycloimidazolidinedione
- derivative
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
30. Oktober 1979 P.C. (PH) 6101
PFIZER INC., 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, USA
Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivate und diese
enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung bezieht sich auf neue Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivate
und deren pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Behandlung bestimmter, von Diabetes mellitus stammender
chronischer Komplikationen, wie diabetischer Katarakte und Neuropathie, brauchbar sind.
Wenngleich viele orale antidiabetische Mittel, wie Sulfonylharnstoffe,
die Blutzuckergehalte wirksam herabsetzen, hat sich die Verhinderung oder Linderung chronischer Komplikationen
der Diabetes, wie diabetischer Katarakte, Neuropatie, Retinopatie und Nephropatie, als schwerer zu erreichen erwiesen.
Nach der US-PS 3 821 383 sind Aldosereduktase-Inhibitoren, wie 1,3-Dioxo-1H-benz[d,e]-isochinolin-2(3H)-essigsäure und
ihre Derivate in dieser Hinsicht brauchbar. Spiro-thienohydantoin-Derivate sind nach der US-PS 4 127 665 auch Aldosereduktase-Inhibitoren.
Solche Verbindungen hemmen die enzyma-
030021/0888
tische Reduktion von Aldosen, wie Glucose und Galactose, zu den entsprechenden Polyolen, wie Sorbit und Galactit, und
verhindern oder vermindern die schädliche und unerwünschte Ansammlung von Polyolen in der Linse und der Retina des
diabetisch-kataraktischen Auges, im diabetisch-neuropatischen peripheren Nerv und in der diabetisch-nephropatischen Niere.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivate
der Formel
.NH
HN
i Y
und deren pharmazeutisch annehmbare Metallsalze, worin A Naphth-n,0-O der Formel III
...III
Anthracen-a,0-O der Formel IV
OiOlO
...IV
oder substituiertes Naphth-a,@-o mit 1 oder 2 identischen
Fubstituenten der Gruppe Methyl, Chlor oder Brom und
030021/0888
Y CH2, S, SO, SO2 oder 0 ist; oder
A und Y zusammen Naphth-α,β-ο der Formel
OJO
Wenn A Naphth-α,β-ο, Anthracen-α,β-ο oder substituiertes
Naphth-α,β-ο ist, kann Y entweder in α- oder ß-Stellung von
A gebunden sein. Diese Art der Verknüpfung bringt die Ringe A entweder in eine syn- oder anti-Stellung zum Hydantoin-
oder Imidazolidindion-Ring. Ist S z.B. an die α-Stellung
von Naphth-α,β-ο gebunden, führt dies zur anti-Konfiguration
des Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivats B, das als
2',3'-Dihydro-spiro[imidazolidin-4,4'-[4'H]-naphtho[1,2-b]-thiopyran]-2,5-dion
bezeichnet wird.
Die Bindung von S an die ß-Stellung führt zur syn-Konfiguration, Derivat C, das als 2',3'-Dihydro-spiro[imidazolin-4,4l-[4'H]-naphtho[2,1-b]thiopyran]-2,5-dion
bezeichnet wird,
030021/0888
Sind A und Y zusammen Naphth-α,ο-ο, wird das erhaltene Spiro
polycycloimidazolindion-Derivat D als 2',3'-Dihydro-spiro-[imidazolin-4,1'-phenalen]-2,5-dion
bezeichnet, das die folgende Struktur hat:
Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Polycycloimidazolidindion-Derivat
ist das der Formel I, worin A Naphth-α,β-ο und Y CH2, S oder O ist. Ein weiteres bevorzugtes Derivat der Erfindung
ist das der Formel I, worin A e-Methoxynaphth-a,ß-o oder 5-Chlornaphth-a,ß-o und Y CH-/ S oder O ist.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen sind
2',3'-Dihydro-spiro[imidazolidin-4,4'-[41H]-naphtho[2,1-b]-thiopyran]-2,5-dion,
worin A Naphth-α,β-ο, Y S ist und S das Naphth-α,β-ο an die ß-Stellung bindet;
2',3'-Dihydro-7·-methoxy-spiro[imidazolidin- 4,4'-[4'H] naphtho[1,2-b]pyran]-2,5-dion,
worin A C-Methoxynaphth-α,β-ο, Y O ist und O das E-Methoxy-naphth-α,β-ο an die α-Stellung
bindet;
2',3'-Dihydro-spiro[imidazolidin-4,4'-[41H]-naphtho[1,2-b]-thiopyran]-2,5-dion,
worin A Naphth-α,β-ο, Y S ist und S das Naphth-α,β-ο an die α-Stellung bindet;
2',3'-Dihydro-spiro[imidazolidin-4,1'-phenalen]-2,5-dion, worin
A und Y zusammen Naphth-α,θ-ο sind,
2',3'-Dihydro-spiro[imidazolidin-4,4'-[41H]-naphtho-[1,2-b]-pyran]-2,5-dion,
worin A Naphth-α,β-ο, Y O ist und O das Naphth-α,β-ο an die α-Stellung bindet;
6-Chlor-4 Ή-2',3'-dihydro-spiro[imidazolidin-4,4·-naphtho-[1,2-b]pyran]-2,5-dion,
worin A o-Chlornaphth-α,β-ο, Y O ist
030021/0888
und O das 6-Chornaphth-a,0-o an die α-Stellung bindet, und
1',2',3',4'-Tetrahydro-spiro[imidazolidin-4,1'-phenanthren]-2,5-dion,
worin A Naphth-α,β-ο und Y CH- ist und CH2 das
Naphth-α,β-ο an die α-Stellung bindet.
Die Erfindung ermöglicht die Behandlung von Diabetikern zur Hemmung schädlicher enzymatischer in vivo-Reduktion von
Aldosen oder die Verhinderung oder Linderung von mit Diabetes verbundenen Komplikationen, wie Katarakten, Neuropathie,
Nephropathie oder Retinopathie. Dies geschieht durch Verabreichen
einer wirksamen Menge eines Derivats der Formel I. Zur Rezeptur gehört auch pharmazeutisch annehmbares Trägermaterial
und ein Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivat der
Formel I in einer für die Hemmung schädlicher, enzymatischer in vivo-Reduktion von Aldosen oder zur Verhinderung oder Linderung
von mit Diabetes verbundenen Komplikationen, wie Katarakten, Neuropathie, Nephropathie oder Retinopathie wirksamen Menge.
Die erfindungsgemäßen neuen Polycycloimidazolidindion-Derivate
sind leicht aus entsprechenden Ketonen der Formel II
I
γ.
γ.
. ..II
herzustellen, worin A und Y wie zuvor definiert sind. Beispielsweise
wird das obige Imidazolidindion-Derivat B aus dem Ausgangs-Keton der Formel
030021/0888
2946Q37
hergestellt. Ebenso wird das Imidazolidindion-Derivat D aus dem Ausgangs-Keton der Formel
hergestellt.
Zur Synthese eines Imidazolidindion-Derivats wird das Keton (Formel II) mit einem Alkalimetallcyanid, wie Natriumcyanid
oder Kaliumcyanid, und Ammoniumcarbonat kondensiert. Die Reaktion erfolgt normalerweise in Gegenwart eines gegenüber der
Reaktion inerten, polaren organischen Lösungsmittels, in dem sowohl die Reaktionskomponenten als auch die Reagentien mischbar
sind. Zu bevorzugten organischen Lösungsmitteln gehören, ohne hierauf beschränkt zu sein, cyclische Äther, wie Dioxan
und Tetrahydrofuran, Niederalkylenglykole, wie Äthylenglykol und Trimethylenglykol, mit Wasser mischbare niedere Alkanole,
wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, und N,N-Di(niederalkyl)-niederalkanolamide,
wie Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Diäthylformamid
und Ν,Ν-Dimethylacetamid. Im allgemeinen erfolgt die
Reaktion bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 150 C, vorzugsweise etwa 90 bis 130 C, für etwa 2 h bis etwa 4 Tage,
in Abhängigkeit von der angewandten Temperatur. Wenngleich die bei der Reaktion eingesetzten Reaktionskomponenten und
Reagentien zumindest in stöchiometrischer Menge vorliegen müssen, wird bevorzugt ein mäßiger molarer Überschuß des Alkalimetallcyanids
und des Ammoniumcarbonats zum Keton-Ausgangsmaterial eingesetzt, um maximale Ausbeute zu erreichen. Nach
dem Ende der Reaktion wird das gewünschte Produkt leicht unter Anwendung herkömmlicher Techniken isoliert. Beispielsweise
030021 /0888
S-
kann das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und die anfallende wässrige Lösung auf Raumtemperatur gekühlt werden,
worauf angesäuert wird, um das gewünschte Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivat
zu liefern.
Die Ausgangs-Ketone der Formel II stehen leicht zur Verfügung oder können nach den Fachleuten bekannten Methoden hergestellt
werden. Ein typisches Herstellungsverfahren besteht im Friedel-Crafts-Ringschluß von 4-(1- oder 2-Naphthyl- oder
-Anthracenyl)buttersäure, 3-(1- oder 2-Naphthoxy- oder -Naphthylthio)propionsäure oder der mono- oder disubstituierten
Formen der Nap.ithyl-, Naphthoxy- oder Naphthylthio-Verbindungen,
worin die Substituenten wie oben definiert sind, zu dem gewünschten Cyclohexanon, 4H-2,3-Dihydropyran-4-on oder
4H-2,3-Dihydrothiopyran-4-on-Ring. Die Säuren wiederum entstehen
durch Kondensation der geeigneten Naphthalin- oder Anthracen-Verbindung mit Butyrolacton oder durch Kondensation
des geeigneten Naphthols oder Thionaphthols mit Acrylnitril unter basischen Bedingungen mit anschließender Hydrolyse des
erhaltenen 3-(1- oder 2-Naphthoxy- oder -Naphthylthio)propionitrils.
Beispielsweise liefert die Kondensation von 5-Chlornaphth-1-thiol
mit Acrylnitril in Gegenwart einer Base, wie Benzyltrimethylammoniumhydroxid, und anschließende Hydrolyse
mit einer Säure oder Base, 3-(5-Chlornaphthyl-1-thio)propionsäure.
Die Friedel-Crafts-Reaktion erfolgt dann an der Säure unter Verwendung eines Reagens, wie Polyphosphorsäure, die
das Propionsäurefragment an den Naphthylring zum 7-Chlor-4H-2',3-dihydronaphtho[2,1-b]thiopyran-4-on
hängt.
Pharmazeutisch annehmbare Metallsalze sind aus Verbindungen der Formel I leicht nach herkömmlichen Methoden herzustellen.
Die Behandlung eines Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivats
mit einer wässrigen Lösung des gewünschten pharmazeutisch annehmbaren Metallhydroxids oder einer anderen Metallbase und
Verdampfen der erhaltenen Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, liefert das Salz. Andererseits
030021 /0888
kann eine Niederalkanol-Lösung eines Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivats
mit einem Alkylat des gewünschten Metalls gemischt und dann das alkoholische Lösungsmittel verdampft
werden. Die pharmazeutisch annehmbaren Metallhydroxide, Basen und Alkylate umfassen solche mit Kationen, die Metallsalze
mit den sauren Verbindungen der Formel I bilden und in der einer behandlungsbedürftigen Person verabreichten Dosierung
nicht-toxisch sind. Geeignete Kationen sind z.B. - ohne Beschränkung hierauf - Kalium, Natrium, Ammonium, Calcium und
Magnesium.
Die neuen Spiro-imidazolidindion-Derivate der Erfindung sind
brauchbar als Aldosereduktase-Inhibitoren und als solche von therapeutischem Wert bei der prophylaktischen und heilenden
Behandlung chronischer Komplikationen von Diabetes, wie Katarakten, Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie.
Die Verbindungen können einer behandlungsbedürftigen Person nach verschiedenen herkömmlichen Verabreichungswegen verabreicht
werden, wie oral, intravenös, intramuskulär, subkutan, örtlich, ophthalmisch und intraperitoneal. Im allgemeinen wer
den diese Verbindungen in Dosierungen zwischen 1 und 250 mg/ kg Körpergewicht der zu behandelnden Person pro Tag verabreicht.
Die spezielle Dosis, Zusammensetzung und der Verabreichungsweg hängen jedoch jeweils von dem Zustand des Patien
ten und der Kenntnis des betreuenden Arztes ab.
Die Verbindungen können allein oder in Kombination als Arznei mittel unter Verwendung pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterials,
z.B. inerter fester Verdünner, als wässrige Lösungen oder mit verschiedenen nicht-toxischen, organischen Lösungsmitteln
in Dosierungsformen wie Gelatinekapseln, Tabletten, Pulvern, Pastillen, Sirups, injizierbaren Lösungen
und dgl. verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen enthalten Wasser, Äthanol, Gelatinen, Lactose, Stärken, pflanzliche
öle, Petrolatum, Harze, Glykole, Talkum, Benzylalkohol
und andere bekannte Träger für Arzneimittel. Wenn gewünscht,
030021 /0888
können diese Arzneimittelzusammenstellungen Hilfsmaterialien
enthalten, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Stabilisatoren, Gleitmittel, Absorptionsmittel, Puffermittel und
isotonische Mittel.
Das Vermögen der erfindungsgemäßen Spiro-polycycloimidazolidindione
zur Steuerung chronischer Diabetes-Komplikationen kann nach einer Reihe von biologischen oder pharmkologischen Standardtests
bestimmt werden. Dazu gehören (1) die Nessung der Fähigkeit zur Hemmung der Enzymaktivität isolierter Aldosereduktase;
(2) die Messung der Fähigkeit zur Herabsetzung oder Hemmung der Sorbitakkumulation im Ischiasnerv von akut
streptozotocinisierten (d.h. diabetischen) Ratten; (3) die Messung der Fähigkeit zur Umkehr bereits erhöhter Sorbitmengen
im Ischiasnerv und in der Linse von chronisch streptozotocin-induzierten diabetischen Ratten; (4) die Messung der
Fähigkeit zur Vermeidung oder Hemmung der Galactit-Bildung in der Linse von akut galactosämischen Ratten; und (5)
die Messung der Fähigkeit zur Verzögerung der Katarakt-Bildung und der Verringerung der Schwere von Linsentrübungen
in chronisch galactosämischen Ratten.
Die Erfindung wird durch die Herstellung mehrerer Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivate
und durch ihre biologischen Aktivitäten bei den obigen Tests 1 und 2 weiter veranschaulicht.
Es versteht sich jedoch, daß die Erfindung nicht auf diese speziellen Einzelheiten beschränkt ist.
Allgemeines Herstellungsverfahren
Die nachfolgend in der Tabelle 1 aufgeführten Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivate
wurden aus dem geeigneten Keton der obigen Formel II unter Anwendung der folgenden
allgemeinen Herstellungsarbeitsweise synthetisiert:
030021/0888
Etwa 1 g des Ausgangs-Ketons, 0,5 bis 3 g Kaliumcyanid,
2 bis 10 g Ammoniumcarbonat, 10 bis 25 ml Äthanol und 0 bis 25 ml Wasser wurden in einer Stahlbombe 15 bis 72 h auf
100 bis 130 C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt,
mit etwa gleichem Volumen an 1 η wässrigem Kaliumhydroxid verdünnt und etwa viermal mit Äther gewaschen. Die kalte, wässrige
Schicht wurde mit 12 η Salzsäure neutralisiert und die neutralisierte Lösung viermal mit 100 bis 200 ml-Portionen
Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Salzlösung und gesättigtem wässrigem
Natriumbicarbonat rückextrahiert. Die organische Schicht wurde über einem Mittel, wie Magnesiumsulfat, getrocknet und
dann filtriert, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel umkristallisiert.
Die hergestellten Beispiele und ihre Charakterisierungsdaten sind in Tabelle 1 aufgeführt.
030021 /0888
Tabelle Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivate und ihre physikalischen Daten
Beispiel Verbindung
Schmp. | ber. gef. |
C | Analyse N |
H |
240-1° | ber. gef. |
63,03 63,36 |
4,43 4,52 |
9,48 9,20 |
275°(d) | ber. gef. |
64,42 64,16 |
4,73 4,94 |
9,39 9,20 |
298°(d) | ber. gef. |
75,93 75,57 |
5,10 5,31 |
8,96 8,75 |
153-154° | ber. gef. |
62,72 62,84 |
4,62 4,72 |
9,14 9,16 |
215-216° | ber. gef. |
59,51 59,70 |
3,66 3,97 |
9,26 9,02 |
295°(d) | 67,15 66,85 |
4,51 4,75 |
10,44 10,10 |
|
300° | ber. gef. |
|||
233-235° | ber. gef. |
71,41 71,47 |
4,79 4,84 |
11,10 11,09 |
253-254° | ber. gef. |
64,97 65,13 |
4,72 4,51 |
10,10 9,99 |
- 23S-2400 | 72,16 71,86 |
5,29 5,47 |
10,52 10,42 |
|
2',3'-Dihydro-spiro[imidazolidin-4,4'-[41H]-naphtho[2,1-b]thiopyran]-2,5-dion
2l,3l-Dihydro-7'-methoxy-spiro-[imidazolidin-4,4'-[41H]-naphtho-[1,2-b]pyran]-2,5-dion
V^'^'^'-Tetrahydro-spiro-
o [imidazolidin-4,1'-benz[a]anthracen]-
<*> 2,5-dion
o 4 2',3'-Dihydro-spiro[imidazolidin-
*> 4,4'-[41H]-naphtho[1,2-b]thiopyran]-
-* 2,5-dion
ο 5 5',6'-Dihydro-6'-chlor-spiro-
oo [imidazolidin-4,4'-[41H]-naphtho-
[1,2-b]pyran]-2,5-dion
2',3'-Dihydro-spiro[imidazolidin-4,4'-[4·H]-naphtho[2,1-b]pyran]-2,5-dion
1l,2l,3I,4l-1tetrahydro-spiro-[imidazolidin-4,1'-phenanthren]-2,5-dion
2',3'-Dihydro-spiro[imidazolidin-4
, 1 ' -phenalen] -2 , 5-dion
2',3'-Dihydro-spiro[imid- 253-254" ber. 64,97 4,72 10,10 CD
azolidin-4,41-[41H]-naphtho- gef. 65,13 4,51 9,99 ΧΙ 1,2-b]pyran]-2,5-dion CD
11,2',3',4'-Tetrahydro-spiro[imidazolidin- 23S-2400 b 7216 529 1052
4,4'-phenanthren]-2,5-dion
Aldosereduktase-Hemmwirkung
Die vorstehend hergestellten Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivate
wurden auf ihr Vermögen zur Herabsetzung oder Hemmung der Aldosereduktase-Enzymaktivität nach der in der
US-PS 3 821 383 beschriebenen Arbeitsweise getestet, basierend auf der Arbeitsweise von Hayman et al., Journal of Biological
Chemistry, 240, 877 (1965). Das eingesetzte Substrat war teilweise gereinigtes Aldosereduktase-Enzym, erhalten aus
Kalbslinse. Der Wirkstoff wurde bei einer Konzentration von
10 m und gegebenenfalls bei geringeren Konzentrationen getestet, und die Ergebnisse sind als % Hemmung der Enzymaktivität
ausgedrückt.
-4 Polycycloimidazolidindion- % Hemmung, 10 m
Derivat
1 59
2 94*
3 26 •4 100
5 78*
6 78*
7 86*
8 71
9 72 10 60
* Diese Zahl bedeutet einen Durchschnittswert von zwei oder drei Tests.
Hemmung der Sorbit-Akkumulation
Einige der oben hergestellten Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivate
wurden auch auf ihre Fähigkeit zur Verringerung oder Hemmung der Sorbit-Akkumulation im Ischiasnerv von
030021 /0888
1b
streptozotocinisierten (d.h. diabetischen) Ratten nach der im wesentlichen in der US-PS 3 821 383 beschriebenen Arbeitsweise
getestet. Bei der Untersuchung wurde der Grad der Sorbit-Akkumulation in den Ischiasnerven 27 h nach Induzieren
von Diabetes gemessen. Die Verbindungen wurden oral in der angegebenen Dosierung 4, 8 und 24 h nach der Verabreichung
von Streptozotocin verabreicht. Die so erhaltenen Ergebnisse sind als % Hemmung, erzielt durch die Testverbindung im Vergleich
mit dem Fall, in dem keine Verbindung verabreicht wurde (d.h., mit dem Fall des unbehandelten Tieres, bei dem die
Sorbitmengen normalerweise von etwa 50 bis 100 mMol/g Gewebe
bis auf 400 mMol/g Gewebe im Testzeitraum von 27 h steigen) ausgedrückt.
Polycycloimidazolidindion- % Hemmung bei einer
2 - keine Wirkung
4 32
5 *
6 keine Wirkung
7 keine Wirkung
8 *
9 30
* Beispiel 5 wurde mit 5,0 mg/kg getestet und zeigte 58 % Hemmung. Beispiel 8 wurde mit 5,0 mg/kg getestet und zeigte
28 % Hemmung.
030021/0888
Claims (10)
1). Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivat der Formel
oder dessen pharmazeutisch annehmbares Metallsalz, worin A Naphth-a, (3-O der Formel
ΟΙΟ
Anthracen-a,0-o der Formel
030021/0888
oder substituiertes Naphth-a,3-o mit 1 oder 2 identischen
Substituenten der Gruppe Methyl, Chlor oder Brom und Y CH2 , S, SO, SO2 oder 0 ist oder
A und Y zusammen ein Naphth-a,©-o-Ring der Formel
iOTo:
sind.
2. Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivat nach Anspruch 1,
worin A Naphth-α,β-ο und Y CH2, S oder 0 ist.
3. Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivat nach Anspruch 1,
worin A Naphth-α,β-ο, Y S ist und S den Naphth-a,ß-o-Ring an die 3-Stellung bindet.
4. Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivat nach Anspruch 1,
worin A Naphth-α,β-ο und Y S ist und S das Naphth-α,β-ο an die α-Stellung bindet.
5. Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivat nach Anspruch 1,
worin A Naphth-α,β-ο und Y 0 ist und O den Naphth-a,ß-o-Ring
an die α-Stellung bindet.
6. Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivat gemäß Anspruch 1,
worin A £-Methoxynaphth-a,ß-o und Y 0 ist und 0 das c~
Methoxynaphth-a, ß-o an die oi -Stellung bindet.
7. Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivat gemäß Anspruch 1,
worin A 6-Chlornaphth-a,ß-o und Y 0 ist und 0 das 6-Chlornaphth-a,ß-o
an die α-Stellung bindet.
8. Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivat gemäß Anspruch 1,
worin A Naphth-α,β-ο und Y CH2 ist und CH2 das Naphth-α,β-o
an die α-Stellung bindet.
030021/0888
9. Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivat nach Anspruch 1,
worin A und Y zusammen Naphth-α,θ-ο sind.
10. Arzneimittel eines Spiro-polycycloimidazolidindion-Derivats
gemäß Anspruch 1, das eine Kombination eines pharmazeutisch
annehmbaren Trägermaterials und des Derivats in einer zur Hemmung schädlicher enzymatischer in vivo-Reduktion von
Aldosen oder zur Verhinderung oder Linderung von mit Diabetes verbundenen Komplikationen wirksamen Menge aufweist.
030021 /0888
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/961,335 US4181728A (en) | 1978-11-16 | 1978-11-16 | Spiro-polycyclicimidazolidinedione derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2946037A1 true DE2946037A1 (de) | 1980-05-22 |
Family
ID=25504341
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19792946037 Ceased DE2946037A1 (de) | 1978-11-16 | 1979-11-14 | Spiro-polycycloimidazolidindion-derivate und diese enthaltende arzneimittel |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4181728A (de) |
JP (2) | JPS6052157B2 (de) |
AR (1) | AR222052A1 (de) |
AT (1) | AT369742B (de) |
AU (1) | AU515301B2 (de) |
BE (1) | BE880065A (de) |
CA (1) | CA1125294A (de) |
CH (1) | CH642358A5 (de) |
DE (1) | DE2946037A1 (de) |
DK (1) | DK484479A (de) |
ES (1) | ES486007A1 (de) |
FI (1) | FI66385C (de) |
FR (1) | FR2441627A1 (de) |
GB (1) | GB2038315B (de) |
IE (1) | IE49116B1 (de) |
IL (1) | IL58730A (de) |
IT (1) | IT1127231B (de) |
LU (1) | LU81890A1 (de) |
NL (1) | NL177689C (de) |
PH (1) | PH15672A (de) |
PT (1) | PT70452A (de) |
SE (1) | SE447731B (de) |
YU (1) | YU41678B (de) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4490381A (en) * | 1979-11-13 | 1984-12-25 | Imperial Chemical Industries Plc | 1'-Substituted spiro[imidazolidine-4,3'-indoline]2,2',5-triones |
EP0065393B1 (de) * | 1981-05-12 | 1984-12-27 | Imperial Chemical Industries Plc | Pyrrolderivate |
US4438272A (en) | 1982-04-15 | 1984-03-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Spiro-(fluoren-9,4'-imidazolidine)-2',5'-diones |
JPS59500618A (ja) * | 1982-04-15 | 1984-04-12 | アルコン・ラボラトリ−ズ・インコ−ポレ−テッド | スピロ―フルオロフルオレン化合物、その製造法およびアルド―スレダクターゼ活性を阻害する組成物 |
US4464385A (en) * | 1982-04-15 | 1984-08-07 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of diabetic complications with hydantoins |
IL68314A0 (en) * | 1982-04-15 | 1983-07-31 | Alcon Lab Inc | Method and composition for inhibiting aldose reductase activity and process for preparing spirofluorofluoren and spiro-difluorofluoren compounds |
US4436745A (en) | 1982-04-15 | 1984-03-13 | Alcon Laboratories, Inc. | Method of inhibiting aldose reductase activity |
US4540700A (en) * | 1982-04-15 | 1985-09-10 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of diabetic complications with certain spiro-imidazolidine-diones |
DE3342933A1 (de) * | 1983-11-26 | 1985-06-05 | Horst G. 5190 Stolberg Schumann | Regalfoerderzeug |
US4717725A (en) * | 1984-04-11 | 1988-01-05 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthalmic wound healing with aldose reductase inhibitors |
US4600717A (en) * | 1984-04-11 | 1986-07-15 | Alcon Laboratories, Inc. | Aldose reductase inhibitors useful in ophthalmic wound healing |
US4609663A (en) * | 1984-09-11 | 1986-09-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Aldose reductase inhibitors useful in glaucoma therapy |
US4576143A (en) * | 1984-10-05 | 1986-03-18 | Clark Iii William T | Method of immune modification by means of extracorporeal irradiation of the blood |
US4966911A (en) * | 1984-11-20 | 1990-10-30 | Washington Research Foundation | Immunoregulatory agents |
US5340829A (en) * | 1984-11-20 | 1994-08-23 | Washington Research Foundation | Immunoregulatory agents |
JPS6372140U (de) * | 1986-10-29 | 1988-05-14 | ||
JPS63119451U (de) * | 1987-01-30 | 1988-08-02 | ||
EP0536119A4 (en) * | 1989-02-10 | 1993-08-04 | Washington Research Foundation | Immunoregulatory agents |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2746244A1 (de) * | 1976-10-18 | 1978-04-20 | Pfizer | Spiro-hydantoin-verbindungen und ihre verwendung |
US4127655A (en) * | 1976-08-18 | 1978-11-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 8H-Pyrazolo[4',3':5,6]pyrido[3,4-e] [1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidines |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2683718A (en) * | 1952-01-11 | 1954-07-13 | Searle & Co | Spiro-[xanthene-9, 4'-imidazolidine]-2, 5-dione |
DE1032257B (de) * | 1954-05-27 | 1958-06-19 | Cutter Lab | Verfahren zur Herstellung neuer Hydantoine |
GB796069A (en) * | 1955-12-23 | 1958-06-04 | Ici Ltd | Substituted hydantoins |
GB818724A (en) * | 1956-10-18 | 1959-08-19 | Ici Ltd | Hydantoin derivatives |
US3532744A (en) * | 1967-07-28 | 1970-10-06 | American Home Prod | 1- and 2-amino substituted indane and tetralene carboxylic acids |
US3821383A (en) * | 1972-07-10 | 1974-06-28 | Ayerst Mckenna & Harrison | Compositions for and a method of treating diabetic complications |
US4117230A (en) * | 1976-10-18 | 1978-09-26 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
US4130714A (en) * | 1977-05-23 | 1978-12-19 | Pfizer Inc. | Hydantoin therapeutic agents |
US4127665A (en) * | 1978-01-18 | 1978-11-28 | Pfizer Inc. | Thienohydantoin derivatives |
-
1978
- 1978-11-16 US US05/961,335 patent/US4181728A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-11-12 YU YU2773/79A patent/YU41678B/xx unknown
- 1979-11-13 GB GB7939211A patent/GB2038315B/en not_active Expired
- 1979-11-14 JP JP54147592A patent/JPS6052157B2/ja not_active Expired
- 1979-11-14 DE DE19792946037 patent/DE2946037A1/de not_active Ceased
- 1979-11-14 PT PT70452A patent/PT70452A/pt unknown
- 1979-11-14 IE IE2184/79A patent/IE49116B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-11-14 PH PH23277A patent/PH15672A/en unknown
- 1979-11-15 IL IL58730A patent/IL58730A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-11-15 FR FR7928234A patent/FR2441627A1/fr active Granted
- 1979-11-15 IT IT27311/79A patent/IT1127231B/it active
- 1979-11-15 AT AT0729779A patent/AT369742B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-11-15 SE SE7909439A patent/SE447731B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-11-15 CH CH1021479A patent/CH642358A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-11-15 ES ES486007A patent/ES486007A1/es not_active Expired
- 1979-11-15 NL NLAANVRAGE7908352,A patent/NL177689C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-11-15 AR AR278904A patent/AR222052A1/es active
- 1979-11-15 FI FI793586A patent/FI66385C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-11-15 DK DK484479A patent/DK484479A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-11-15 LU LU81890A patent/LU81890A1/fr unknown
- 1979-11-15 AU AU52880/79A patent/AU515301B2/en not_active Ceased
- 1979-11-16 CA CA340,068A patent/CA1125294A/en not_active Expired
- 1979-11-16 BE BE0/198129A patent/BE880065A/fr not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-10-23 JP JP59222857A patent/JPS60120870A/ja active Granted
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4127655A (en) * | 1976-08-18 | 1978-11-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 8H-Pyrazolo[4',3':5,6]pyrido[3,4-e] [1,2,4]triazolo-[1,5-a]pyrimidines |
DE2746244A1 (de) * | 1976-10-18 | 1978-04-20 | Pfizer | Spiro-hydantoin-verbindungen und ihre verwendung |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2901477C2 (de) | Spirothienohydantoinderivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2858042C2 (de) | Rechtsdrehendes Isomer eines asymmetrischen Spirohydantoins sowie der Basensalze hiervon und ihre Verwendung | |
DE2946037A1 (de) | Spiro-polycycloimidazolidindion-derivate und diese enthaltende arzneimittel | |
DE69627042T2 (de) | Isocumarinderivate und deren verwendung in medikamenten | |
DE2759927C2 (de) | Spiro-hydantoin-Verbindungen | |
DE2351412C2 (de) | 2,2-Disubstituierte 1-Oxo-5-indanyloxy-carbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und Spaltung racemischer Gemische, sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
DD207913A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen | |
DE2634903C2 (de) | Tetrahydrothieno-[3,2-c]-pyridin-Derivate und sie enthaltende Arzneimittel | |
DD264215A5 (de) | Verfahren zur herstellung von spiroimidazolidinen | |
AT400845B (de) | Neue thienothiazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
DE1470074C3 (de) | 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-l lbH-benzo eckige Klammer auf a eckige Klammer zu chinolizine sowie deren Acetate und/oder phsiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
CH616935A5 (en) | Process for the preparation of chromone derivatives | |
EP0313935B1 (de) | Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
DE2542611A1 (de) | Benzofuranderivate | |
DE2457309A1 (de) | 2-phenylhydrazinothiazolin- beziehungsweise 2-phenylhydrazinothiazininderivate sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
DE2106038C3 (de) | 2-Imidazolin-2-ylamino-benzo [b] thiophene und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE2419198A1 (de) | Pyridincarboxamidsulfonylharnstoffe als hypoglykaemische mittel | |
DE19707656A1 (de) | Sulfonamid-substituierte anellierte 7-Ring-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2427272B2 (de) | (5), Verfahren zur Herstellung sowie dieses enthaltende Arzneimittel | |
DE2414345C3 (de) | (Z)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-yIiden)-esssigsäure und Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinessigsäure-Derivaten | |
DE2043756C3 (de) | In 3-Stellung substituierte 1- [p-(2-Acetoacetamidoäthyl)-phenylsulfonyl] -2-iminoimidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus diesen Verbindungen und einem inerten Trägerstoff bestehen | |
DE1963205A1 (de) | Benzo[b]benzofurano[2,3-e]oxepin-Derivate | |
DE3413876A1 (de) | Arzneimittel | |
DE2227922C3 (de) | Spiroverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
AT236407B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-alkylen-semicarbaziden |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OAP | Request for examination filed | ||
OD | Request for examination | ||
8131 | Rejection |