DE2427272B2 - (5), Verfahren zur Herstellung sowie dieses enthaltende Arzneimittel - Google Patents
(5), Verfahren zur Herstellung sowie dieses enthaltende ArzneimittelInfo
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- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
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- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
Description
10
.0-CH2-CH2-NH-NH2
mit Acetessigsäurederivaten Formel III
(H) der allgemeinen
H3C-C
CH2-C
Die vorliegende Erfindung betrifft das l-(2-(JJ-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl-pyrazolon-(5), mehrere Verfahren zu seiner Herstellung sowie insbesondere als
Antithrombotikum und Thrombolytikum wirksame Arzneimittel.
Es ist bereits seit langem bekanntgeworden, daß 3-Methylpyrazo!one-(5) als Antipyretika, Analgetika
und Antiphlogistika verwendet werden (vgl. G. Ehrhardt und H. Ruschig, »Arzneimittel«, Band 1, Seite 148
[1972]). Ihre Verwendung als Anthithrombotika ist jedoch neu und bisher nicht beschrieben worden.
(III) Es wurde gefunden, daß das neue l-(2-(j9-Naphthyl-
2ri oxy)-äthyl)-3-methylpyrazolon-(5) der Formel I
ip. welcher
X für einen Alkoxy-, Aralkoxy-, Amino- oder
gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und basischer oder saurer Katalysatoren
bei Temperaturen zwischen 10 und 2000C umsetzt, oder
B) 3-Methylpyrazolinon-(5) der Formel IV
B) 3-Methylpyrazolinon-(5) der Formel IV
CH,
(IV)
O N
H
H
mit 2-(j9-Naphthyloxy)-äthyl-derivaien der allgemeinen
Formel V
0-CH2-CH2-Y
(V)
O—CH1-CH2-N
CH3
als solches oder in Form des Salzes starke antithrombotische Eigenschaften aufweist.
Weiterhin wurde gefunden, daß man das l-(2-(j3-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methylpyrazoion-(5)
der Formel I erhält, wenn man
A) 2-(j9-Naphthyloxy)-äthylhydrazin der Formel U
0-CH2-CH2- NH-NH2
mit Acetessigsäurederivaten der allgemeinen Formel III
in welcher
Y für einen austretenden Rest steht, gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel
und anorganischer oder organischer Basen bei Temperaturen zwischen 10 und 2000C umsetzt, oder
C) Tetrolsäurederivate der allgemeinen Formel Vl
C) Tetrolsäurederivate der allgemeinen Formel Vl
H1C C =
in welcher
Z für einen
Z für einen
Animo- V)U
Hydroxy-, Alkoxy-,
i' ÄiNVuiinifiörcSi Sicii
(Vl)
Aralkoxy-, H3C - C
CH, - C
(III)
in welcher
X für einen Alkoxy-, Aralkoxy-, Amino- oder
Alkylaminorest steht
gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und basischer oder saurer Katalysatoren bei
Temperaturen /wischen 10 und 200°C umsetzt,
B) 3-IvIethylpyrazolinon-(5) der Formel IV CH3
C) Tetrolsäurederivate der allgemeinen Formel VI
O
O
H3C-C=C-C
(VI)
(IV)
mit 2-(J?-Naphthyloxy)-äthyI-derivaten der allgemeinen
Formel— V
Q-CH2-CH2-Y
(V)
in welcher
Y für einen austretenden Rest wie Halogen oder den Dialkyloxonium-, Dialkylsulfonium- oder
Trialkylammoniumrest oder den Aryl-, AlkyloderTrifluormethylsulfonsäurerest
steht gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und anorganischer oder organischer Basen bei
Temperaturen zwischen 10 und 200° C umsetzt, oder
in welcher
Z für einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Amino- oder Alkylaminorest steht
mit 2-(ß-NaphthyIoxy)-äthylhydrazin der Formel II gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und
anorganischer oder organischer Basen bei Temperaturen zwischen 50 und 2000C umsetzt.
Überraschenderweise zeigt das erfindungsgemäße
1 -(2-(j3-NaphthyIoxy)- cthyl)-3-methyl-pyrazolon-(5)-eine
starke antithrombotische Wirkung.
Von den aus dem Stand der Technik bekannten Pyrazolon-(5)-derivaten sind daher antithrombotische
Wirkungen nicht bekanntgeworden, so daß die erfindungsgemäße Verbindung hinsichtlich dieser speziellen
pharmazeutischen Wirkung einen neuartigen Stoff darstellt und als Bereicherong der Pharmazie anzusehen
ist.
Je nach der Art der verwendeten Ausgangsstoffe kann die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindung
durch folgende Formelschemata wiedergegeben werden.
(A)
Q-CH2-CH2-NH-NH,
CH,
H1C-C-CH2-CQQC2H5
(B)
CH,
CH3
Q N H
QCH2-CH2-CI
(C) O
H5C2O-C-Ci=C-CH3
Q-CH2-CH2-NH-NH2
Verfahrensvariante A
Gemäß Verfahren A wird das bekannte 2-(j3-Naphthyloxy)-äthylhydrazin
mit einem Acetessigsäurederivat der Formel IH
H3C-C-CH2-C (III)
von dem freien Hydrazin als auch von seinem Säureadditionssalz ausgehen als auch in Gegenwart
eines basischen Katalysators arbeiten. Nach Beendigung der exothermen Anfangsreaktion wird die
Reaktionsmischung vorzugsweise zwei bis fünf Stunden bei erhöhter Temperatur gerührt und anschließend
schwach angesäuert. Die dabei anfallende erfindungsgemäße Verbindung läßt sich durch Umkristallisation aus
einem geeigneten Lösungsmittel leicht reinigen.
umgesetzt.
In der Formel III steht
X vorzugsweise für eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 6, insbesondere mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxy-, eine Amino-, eine Alkylamino- oder eine Dialkylaminogruppe
mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe.
Die gemäß Formel III als Ausgangsstoffe verwendeten Acetessigsäurederivate sind literaturbekannt oder
können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. D. Borrmann in Houben-Weyl, Methoden
der Organischen Chemie, Band VII/4, Seite 229 ff [1968]).
Als basische Kondensationsmittel kommen anorganische und organische Basen in Frage.
Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat und Alkoholate wie
Natriummethylat oder -äthylat und Kaliummethylat oder -äthylat.
Als saure Katalysatoren kommen anorganische und organische Säure in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise
Halogenwassersloffsäure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Sulfonsäuren wie
Toluolsulfonsäure und Trifluormethylsulfonsäure.
Vorzugsweise arbeitet man zwischen 20 und 100° C.
Man arbeitet bei Normaldruck, es kann jedoch auch in geschlossenen Gefäßen bei höherem Druck gearbeitet
werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema A wird ein Mol des
2-(j3-Naphthyloxy)-äthylhydrazins (II) mit einem Mol
des Acetessigsäured'jrivates III in einem geeigneten
Verdünnungsmittel umgesetzt. Man kann dabei sowohl Verfahrensvariante B
Gemäß Verfahren B wird das literaturbekannte 3-Methylpyrazolinon-(5) der Formel IV (vgl. R. Jones et
al. Tetrahedron 19, 1497 [1963]) mit einem 2-(j9-Naphthyloxy)-äthyl-derivat
der Formel V
Q-CH2-CH2-Y
umgesetzt.
In der Formel V steht
Y für einen austretenden Rest wie Halogen insbesondere für Chlor oder Brom oder für einen
Dialkyloxonium-, Dialkylsulfonium- oder Trialkylammoniumrest oder den Aryl-, Alkyl- oder
Tnfluormethylsulfonsäurerest, wobei die genannten Alkylgruppen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome
enthalten und insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, tert.-Butyl oder iso-Butyl bedeuten,
und wobei Aryl insbesondere Phenyl, Toluyl oder Naphthyl bedeutet.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten j9-Naphthyl-Verbindungen
der Formel V sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (Kirner
et. al.; J. am. ehem. Soc. 51,3417).
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Benzylalkohol,
Glykolmonomethyläther. Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther, Amide wie Dimethyl-
formamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid und Sulfone wie Sulfolan (Tetrahydrothiophen-1,l-dioxid).
Als Basen kommen anorganische und organische Basen in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide
und -carbonate wie Natriumhydroxid und -carbonat oder Kaliumhydroxid, Alkoholate wie Natriumäthylat,
Alkalihydride und -amide wie Natriumhydrid oder Natriumamid.
Die Reaktionstemperaturen können zwischen 10 und 2000C variiert werden. Vorzugsweise arbeitet man
zwischen 20 und 120° C. Man arbeitet unter Normaldruck,
es kann jedoch auch in geschlossenen Gefäßen bei höherem Druck gearbeitet werden.
Die Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgt vorzugsweise derart, daß man das Lösungsmittel
im Vakuum abdestilliert, den Rückstand in Wasser aufnimmt und die wäßrige Mischung schwach ansäuert.
Die bei dieser Arbeitsweise anfallende erfindungsgemäße Verbindung läßt sich durch Umkristallisation
reinigen.
Verfahrensvariante C
Gemäß Verfahren C wird das bekannte 2-(j3-Naphthyloxy)-äthylhydrazin
der Formel II mit einem Tetrolsäurederivat der Formel VI
H3C-C=C-C (VI)
umgesetzt.
In der Formel steht
Z für Hydroxyl, vorzugsweise eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6, insbesondere mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,
eine Benzyloxy-, eine Amino-, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro
Alkylgruppe.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Tetrolsäurederivate der Forme! VI sind bekannt oder können nach
literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z. B. Beilsteins Handbuch der organischen Chemie 2,480
[1920]; ibid. 2, III 1447 ff [1961]).
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten, gegebenenfalls mit Wasser verdünnten organischen Lösungsmittel
in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Halogen,
Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Alkohole wie Methanol,
Äthanol, Propanol, Butanol, Benzylalkohol, Glykolmonomethyläther, Äther wie Tetrahydrofuran,
Dioxan, Glykoldimethyläther, Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon,
Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid.
Sulfone wie Sulfolan und Basen wie Pyridin, Pikolin, Collidin, Lutidin und Chinolin.
Als basische Kondensationsmittel kommen anorganische
und organische Basen in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid,
Kaliumcarbonat und Alkoholate wie Natrium- und Kalium-Methylat, -Äthylat oder -Butylat.
Vorzugsweise arbeitet man zwischen 70 und 150°C. Man arbeitet bei Normaldruck, es kann jedoch auch in
geschlossenen Gefäßen bei höherem Druck gearbeitet werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktion C wird in einem geeigneten
Verdünnungsmittel 1 Mol des Tetrolsäurederivates Vl mit einem Mol 2-(/?-Naphthyloxy)-äthylhydrazin zur
Reaktion gebracht. Die nach Abdampfen des Verdünnungsmittels kristallin anfallende erfindungsgemäße
Verbindung kann durch Umkristallisation leicht gereinigt werden.
ίο Die erfindungsgemäße Verbindung ist eine als
Arzneimittel verwendbare Substanz. Sie bewirkt bei oraler oder parenteraler Anwendung eine starke
Verminderung der thrombotischen Abscheidung und kann daher zur Behandlung und Prophylaxe thromem-5
bolischcr Erkrankung eingesetzt werden.
Der neue Wirkstoff kann in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden wie Tabletten,
Kapseln, Dragees, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter nichttoxischer,
pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame
Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein,
d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierup.gsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln
und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergier-
jo mitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser
als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden.
Als Hüfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser nichttoxische organische Lösungsmittel wie
Als Hüfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser nichttoxische organische Lösungsmittel wie
y, Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B.
Erdnuß-/Sesamöl). Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol),
feste Trägerstoffe wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische
Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker),
Emulgiermittel wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyäthylen-Fettsäure-Ester, PoIyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther,
Alkylsulfonate und Arylsulfonate). Dispergiermittel (z. B. Lignin, Methylcellulose,
Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel
(z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen
auch Zusätze wie Natriumeitrat Calciumcarbonat und Calciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagsstoffen
wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin
können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet
werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixiere, die für orale Anwendungen gedacht sind,
können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern
oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können
Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Als
besonders vorteilhaft für den Fall der parenteralen Anwendung hat sich die Tatsache herausgestellt, daß die
erfindungsgemäßen Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel mit der äquimolaren Menge einer
nichttoxischen anorganischen oder organischen Base vereinigt. Als Beispiele seien genannt: Natronlauge,
Kalilauge, Äthanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin,
Amino-tris-hydroxymethyl-methan, Glucosamin, N-Methylglucosamin.
Derartige Salze können auch für die orale Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen eine
erhöhte Bedeutung besitzen, indem sie die Resorption je nach Wunsch beschleunigen oder verzögern. Als
Beispiele seien außer den oben bereits erwähnten Salzen genannt: Magnesiumsalz, Calciumsalze, Aluminiumsalz
und Eisensalze.
im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,01 bis
50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu
verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0,5 mg
bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in
Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund
der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen
Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in
wenigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während
in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation
größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Diese Angaben gelten sowohl für die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Veterinär- als
auch in der Humanmedizin.
Die Formulierung sei an folgenden Beispielen erläutert:
a) 500 g l-(2-j3-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl-pyrazolon-(5)
werden zu einem Pulver zerkleinert, mit 300 g Lactose und 200 g Kartoffelstärke vermischt
und nach Befeuchten mit einer wäßrigen Gelatine-Lösung durch ein Sieb granuliert. Nach dem
Trocknen fügt man 60 g Talk und 5 g Natriumlaurylsulfat hinzu und preßt die Mischung zu 10 000
Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von je 50 mg.
b) 50 g des Natriumsalzes von 1 -(2-(j?-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl-pyrazolon-(5)
werden in 1000 ml Propylenglykol gelöst und mit Wasser auf 20C0 ml
aufgefüllt. Diese Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen von je 5 ml Inhalt
und 50 mg Wirkstoffgehalt abgefüllt
Zur Demonstration der antithrombotischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung wurde die Substanz
Ratten verabreicht
Es wurde Ratten mit einem Gewicht von 170—180 g
die linke Vena jugularis in Äthernarkose freipräpariert und zur Stimulierung der Thrombusbildung für 2 Minuten
auf -12°C unterkühlt Der Thrombus wurde 4 Stunden später aus der Vene präpariert und gewogen.
Die Versuchstiere erhielten das Prüfpräparat in Traganthschleim unmittelbar vor der Unterkühlung der
Gefäßwand. Die Prüfung auf protektive antithrombotische Wirksamkeit erfolgte somit in den ersten
4 Stunden nach Stimulierung der Thrombusbildung.
Die Ergebnisse der Untersuchungen mit der erfindungsgemäßen Verbindung sind in der folgenden
Tabelle dargestellt:
Kontrolle an Tieren ohne Wirkstoff
Tiere mit erfindungsgemäBer Verbindung
behandelt (100 mg/kg p.o.)
Thrombusgröße 115 ±12 53 ±10
in ug Mittelwert
Zahl der Versuche 18 16
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung die Bildung venöser Thromben signifikant
hemmt.
Nach einer 4stündigen Einwirkungszeit ist die Größe der Thromben um — 54% vermindert.
Das Verfahrensprodukt eignet sich deshalb zur Prophylaxe von thromembolischen Erkrankungen.
Neben der hemmenden Wirkung auf die Bildung von Thromben zeichnet sich die erfindungsgemäße Verbindung
auch durch eine sehr starke thrombolytische Wirkung aus. Bereits gebildete thrombolytische Ab-
JO Scheidungen werden unter ihrem Einfluß wieder
aufgelöst Entsprechende thrombolytische Effekte konnten bisher nur durch wiederholte intravenöse
Applikatien toxischer Fibrinolytika wie Streptokinase und Urokinase erzielt werden, während die erfindungs-
i> gemäße Verbindung oral und nur einmal pro Tag verabreicht wird. Sie stellt somit eine Bereicherung der
Pharmazie dar.
Zum Nachweis der thrombolytischen Wirkung werden narkotisierte männliche Ratten verwendet. Die
4(i linke Vena jugularis wird freipräpariert und kurzfristig
auf — 12°C abgekühlt. Hierdurch wird die Gefäßwand
geschädigt so daß ein Thrombus entsteht der innerhalb von 4 Stunden zu seiner maximalen Größe heranwächst.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird 24 Stunden und 26 Stunden nach der Erzeugung der Thrombose
oral appliziert Die zum Vergleich herangezogene Streptokinase kann dagegen nur intravenös appliziert
werden, da sie nach oraler Applikation völlig unwirksam ist 4 Stunden nach der ersten Applikation werden die
so Thromben aus der Vene herauspräpariert und gewogen. Der thrombolytische Effekt wird durch Vergleich mit
einer Kontrollgruppe erkannt die die Lösungsmittel ohne Wirkstoffe in der gleichen Weise appliziert
bekamen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Die fibrinolytisch wirkende Streptokinase reduziert nach intravenöser Injektion von 2 mal 10 000 E/kg das
Thrombusgewicht innerhalb von 4 Stunden von 351 ±53 auf 194±64 μg, d. h. um —45%. Die erfindungsgemäße
Verbindung besitzt nach oraler Applikation von 2 mal
fco 10 mg/kg die gleiche Wirkung. Das Thrombusgewicht wird von 288±26 auf 147±16μg, d.h. um -49%
vermindert
Die erfindungsgemäße Verbindung l-{2-(jJ-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methy]-pyrazo!on-(5)
ist praktisch als
t>5 ungiftig zu bezeichnen. Untersuchungen der akuten
Toxizität haben ergeben, daß die Werte für DL 50 für Maus und Ratte über 10 000 mg/kg ρ. ο., und für
Kaninchen und Hund über 5000 mg/kg p. o. liegen.
Tab. I: Thrombolytische Wirkung/Ratte
Tierzahl | Thrombus | Differenz |
gewicht ag | und Signi | |
fikanz zur | ||
Kontrolle |
Kontrolle p.o.
Erfindungsgemäße Verbindung 2 X 10 mg/kg p.o.
Erfindungsgemäße Verbindung 2 X 10 mg/kg p.o.
Kontrolle i.v.
Streptokinase
i.v.
2 X 10000 E/kg
i.v.
Streptokinase
p.o.
p.o.
93
84
84
288 ±26
147+16 -49%
23
21
21
351 ±53
194 ±64
194 ±64
-45%
keine
Wirkung
Wirkung
Beispiel 1
(Variante A)
(Variante A)
Zu 13 g (0,1 Mol) Acetessigsäureäthylester in 20 ml
abs. Äthanol wurden 20,2 g (0,1 Mol) 2-(j3-Naphthyloxy)-äthylhydrazin
in wenig abs. Äthanol hinzugegeben. Nach Beendigung der exothermen Anfangsreaktion
wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Bei der Abkühlung kristallisierte das Rohprodukt aus. Es wurde zur Reinigung aus einem Äthanol/Dimethylformamidgemisch(10
:1) umkristallisiert.
Ausbeute: 82% der Theorie.
Schmelzpunkt: 162-164°C.
Ausbeute: 82% der Theorie.
Schmelzpunkt: 162-164°C.
Beispiel 2
(Variante A)
(Variante A)
Analog Beispiel 1 wurde aus Acetessigsäure-tert.-butylester und 2-(j3-Naphthyloxy)-äthylhydrazin das erfindungsgemäße
1 -(0-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methylpyrazolon-(5) erhalten.
Beispiel 3
(Variante A)
(Variante A)
Die erfindungsitemäße Verbindung wurde in ca.
75%iger Ausbeute aus Acetessigsäurebenzylester und 2-{/?-Naphthyloxy)-äthylhydrazin nach den Reaktionsbedingungen des Beispiels 1 erhalten.
Beispiel 4
(Variante B)
(Variante B)
Zu einer Suspension von 10,0 g Natriumhydrid in -, 200 ml abs. Dimethylformamid wurden 19,6 g 3-Methylpyrazolon-(5)
portionsweise zugegeben.
Nach beendeter ^-Entwicklung wurden zu der Reaktionslösung 41,2 g 2-(j3-Napthyloxy)-äthylchlorid
tropfenweise zugegeben. Anschließend wurde 2 Stunden bei 60° C gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum
abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit verdünnter Essigsäure angesäuert.
Das dabei erhaltene Rohprodukt wurde aus einem Äthanol/Dimethylformamid-Gemisch umkristallisiert.
r, Ausbeute: 28% d. Theorie.
Schmelzpunkt: 162-164°C.
Schmelzpunkt: 162-164°C.
Beispiel 5
(Variante B)
(Variante B)
9,8 g 3-Methylpyrazolon-(5) und 25,1 g 2-(Naphthyloxy)-äthylbromid
wurden gut verrieben und langsam im Reaktionsgefäß auf 110° C erhitzt. Die dabei entstandene
Schmelze wurde weitere 4 Stunden auf ca. 1100C
aufgeheizt. Der nach Abkühlung erhaltene Kristallbrei
2r> wurde in einem heißen Gemisch aus Dimethylformamid
und Äthanol gelöst. Die nach Auskristallisation gewonnenen Kristalle wurden zur Reinigung nochmals
umkristallisiert.
Ausbeute: 38%
jo Schmelzpunkt: 162-164°C
Beispiel 6
(Variante C)
(Variante C)
8,3 g (0,074 Mol) Tetrolsäureäthylester wurden Γι zusammen mit 14,8 g 2-(/J-Naphthyloxy)-äthylhydrazin
in 70 ml n-Butanol 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Danach wurde die Reaktionslösung eingeengt, der feste Rückstand wurde zweimal aus einem Äthanol/Dimethylformamid-Gemisch(10
:1) umkristallisiert.
Ausbeute: 45% der Theorie.
Schmelzpunkt: 162-154°C.
Ausbeute: 45% der Theorie.
Schmelzpunkt: 162-154°C.
Beispiel 7
(Variante C)
(Variante C)
4ri Analog Beispiel 4 wurde die erfindungsgemäße
Verbindung aus Tetrolsäuremethylester und 2-(j3-Naphthyloxy)-äthylhydrazin
erhalten.
Beispiel 8
Γ)|) (Variante C)
Γ)|) (Variante C)
Bei der Umsetzung von Tetrolsäurebenzylester und 2-(/3-Naphthyloxy)-äthylhydrazin wurde die erfindungsgemäße
Verbindung bei Durchführung der Reaktion gemäß den Bedingungen des Beispiels 4 in ca. 40%iger
« Ausbeute erhalten.
Claims (3)
1. 1 -{2-(/i-Naphihyloxy)-äthyl)-3-methylpyrazolon-(5).
2.
Verfahren zur Herstellung von
l-(2-(/>-Naphthyloxy)-äthyl-3-methylpyrazoion-(5),
dadurch gekennzeichnet, daß man
A) 2-(j3-Naphthyloxy)-äthylhydrazin der Formel II
mit 2-(/?-Naphthyloxy)-äthylhydrazin der allgemeinen Formel II gegebenenfalls in Gegenwart inerter
Lösungsmittel und anorganischer oder organischer Basen bei Temperaturen zwischen 50 und 200° C
umsetzt
3. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-(0-l-(2-(0-Naphthyloxy>äthyl)3-methylpyrazolon-(5) gemäß Anspruch 1.
Priority Applications (55)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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Family Cites Families (31)
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US2600788A (en) * | 1949-06-07 | 1952-06-17 | Eastman Kodak Co | Halogen-substituted pyrazolone couplers for color photography |
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US2672417A (en) * | 1949-12-31 | 1954-03-16 | Gevaert Photo Prod Nv | Production of color photographic images |
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US2848446A (en) * | 1954-02-23 | 1958-08-19 | Saul & Co | Azo dyestuffs |
US3014916A (en) * | 1959-01-22 | 1961-12-26 | May & Baker Ltd | Pyrazole derivatives |
GB935538A (en) * | 1959-04-06 | 1963-08-28 | Stop Motion Devices Corp | Stop-motion head for use on knitting machines |
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US3190888A (en) * | 1963-08-22 | 1965-06-22 | American Home Prod | Aryloxyalkylpyrazole |
DE1670529C3 (de) * | 1966-07-13 | 1974-01-10 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | Substituierte s-Triazine |
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FR2101060B1 (de) * | 1970-08-14 | 1974-02-01 | Roussel Uclaf | |
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AR207445A1 (es) * | 1973-04-17 | 1976-10-08 | Bayer Ag | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de pirazolonas-(5)-1-substituidas |
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