DE2943877A1 - 3'-substituierte 4- eckige klammer auf (4'-methoxyphenyl)-methyl eckige klammer zu -imidazolidin-2-onderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

3'-substituierte 4- eckige klammer auf (4'-methoxyphenyl)-methyl eckige klammer zu -imidazolidin-2-onderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel

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DE2943877A1 DE19792943877 DE2943877A DE2943877A1 DE 2943877 A1 DE2943877 A1 DE 2943877A1 DE 19792943877 DE19792943877 DE 19792943877 DE 2943877 A DE2943877 A DE 2943877A DE 2943877 A1 DE2943877 A1 DE 2943877A1
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Sandor Dr Elek
Istvan Dr Elekes
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Istvan Dr Polgari
Geza Dr Schneider
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Description

OR. STEPHAN G. BESZfDES PATENTANWALT
ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT
PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
80G0 DACHAU BEI MDNCHEN
posT '
MONCHENER STRASSE 8OA Bundesrepublik Deutschland TELEPHON DACHA Il 4371
iOstschedcVonto Morrchfn iBL7 TBB tOfi ϋη\
Konto Nr 1 3GB 71
Bankkonto Nr. 9OC 370 bei der Kreis und Stadt
»parkassr Oaüiau Indersaorl (B17 700 515*0'
!VJA Bayiriichj
Girofentrale
P 1 273
Beschreibung
zur
QYOQYBZERiDJTkTO INTEZET
Büdapes t, Ungarn
betreffend
3*-Substituierte fr-[(4 *-Methoxyphenylj-methjlJ --±ffiidazoiidin-2-pnderi^rate, yerfahr-ea zur Herstellung derselben und diese enthaltende
Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue 3'-substituierte 4- Γ(4* -Methoxyphenyl)-methylj4 -iTTiidazolidiG-2 ,
ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit Appetitzüglerwirkung.
030023/0609
Die handelsüblichen Verbindungen mit Appetitzüglerwirkung beziehungsweise appetitverringernder Wirkung sind mit Ausnahme des 5-(4'-Chlorphenyl)-2,5-dihydro-3H- -imidazo[2t1-a]isoindol-5-ole8 (Mazindoles) Amphetaminderivate und zeigen als solche die für Amphetamin charakteristischen schädlichen Nebenwirkungen, das heißt, daß sie Euphorie, Schlaflosigkeit und bei Entzug Depressionen herbeiführen (Infarma, 27. November 1976).
Es sind auch Benzylimidazolidine in der deutschen Offenlegungsschrift 1 921 685 beschrieben. Diese Verbindungen wirken blutdrucksenkend und gefäßerweiternd. Zu ihrer Herstellung ist eine 7-stufige Synthese angegeben, deren erste 5 Stufen die Anwendung der Cope-Knoevenagel- -Kondensation beziehungsweise der Aminosäuresynthese nach Darapsky (A. Darapsky: J. prakt. Chem. 146 £i936j, 250) ist, während die letzten beiden Stufen der 194-2 veröffentlichten Imidazolidin-2-onsynthese von Funke entsprechen (A. Funke und Mitarbeiter: Bull. Soc. Chim. France 194-2, 806). Diese-Synthese hat jedoch den Nachteil daß sie langwierig ist und aus vielen Stufen besteht. Darüberhinaus erfordert die in der 6-sten Stufe erfolgende Hydrierung einen speziellen Katalysator (Raney-Kobalt), hohe Temperaturen (1100C) und hohen Druck (76 atm).
Es ist auch bekannt, daß die 5»5-disubstituierten Hydantoine mit Lithiumaluminiumhydrid zu 4,4-disubstituierten Imidazolidin-2-onen reduziert werden können (F. J. Marshall: J. Am. Chem. Soc. 2§ p956H, 3 696), die 5-monosubstituierten Hydantoine ließen sich jedoch nicht zu den entsprechenden 4-substituierten Imidazolidin-2-onderivaten reduzieren (I. J. WiIk und Mitarbeiter: J. Org. Chem. 15 [Ϊ95θ], 1 020).
030023/0609
4-Substituierte Imidazolidin-2-onderivate wurden auch durch katalytische Hydrierung von 1,3-Dihydro-2H- -imidazol-2-onderivaten hergestellt. Nach Schrifttumsangaben kann die Reduktion in Gegenwart von Adam-Katalysatoren vorgenommen werden, wobei im Falle, daß dae Molekül einen Phenylring enthält, auch dieser gesättigt wird (R. Duschinsky und Mitarbeiter: J. Am. Chem. Soc. 68 [19463, 2 350).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine von der Struktur der bekannten Appetitzüglerwirkstoffe verschiedene Struktur aufweisende neue 3'-substituierte 4-[X4'-Methoxyphenyl)-methyl3-ifflidazolidin-2-onderivate mit überlegenen pharmakologisehen Wirkungen, insbesondere Appetitzügler— Wirkungen, ein Verfahren zur Herstellung derselben mit überlegenen Varianten und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel vorzusehen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind 3'-substituierte 4-^(4* -Met hoxyphenyl )-methyl3-ifflidazolidiii-2-onderivate der allgemeinen Formel
Q30023/0609
7-
worin
R- für einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest steht,
Rp Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
R^ für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, also insgeamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und
030023/0609
Rc Wasserstoff oder einen Alkoxycarbonylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, also insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet»
Vorzugsweise ißt der Cycloalkylrest^ für den R^ stehen kann, ein solcher mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen.
Ferner ist es bevorzugt, daß der Alkylrest beziehungsweise die Älkylreste, für den beziehungsweise die Rp und/oder R, und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
Es ist auch bevorzugt, daß der Alkoxycarbonylrest beziehungsweise die Alkoxycarbonylreste, für den beziehungsweise die R1^ und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoff at omen im Alkoxyteil ist beziehungsweise sind..
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 4-{^5'-Phenylfflethcxy-4'-3BethGxyphenyl)-methylJ -imidazolidin- -2-on, 4·-Γ(3 ' -Cyclopentyloxy-V -methoxyphenyl)-methylj -iffiidasGlidin-2—on und 4-[^3*-Gyciopei3tylGxy-44—sjethoxy-
ester.
Ferner wurde gegenüber dem Stand der Technik überraschenderweise festgestellt, daß euch 5-®^ß^substituerte Hydantoine zu erfindungsgemäßen 3'-substituierten 4-^4*— He thoxypfaeny I)-^e thy Ij -imidazo lidin-2-osderiva ten reduziert sind. Weiterhin wurde überraschenderweise fest-
030023/0609
gestellt, daß passende 3'-substituierte 4-Q(V-Methoxyphenyl)-me thy I]^I ^-dihydro^H-imidazol^-onderivate in Gegenwart von Adam-Katalysatoren ohne Sättigung des Phenylringes zu entsprechenden erfindungsgemäßen 3' -substituierten 4—Q(4-· -Methoxyphenyl)-methyl"]-imidazolidin-2-onderivaten hydriert werden können.
Schließlich können auch in der in der deutschen Offenlegungsschrift 1 921 685 beschriebenen Weise erfindungsgemäße 3'-substituierte 4-Q(V-Methoxyphenyl)-methyl]- -imidazolidin-2-onderivate hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
a) zur Herstellung der Verbindungen der allgemmeinen Formel I, bei welchen R, , R^ und Rr für Wasserstoffatome stehen, 3'-substituierte 5- Q(V-Methoxyphenyl)-methyl] -hydantoinderivate der allgemeinen Formel
030023/0609
-/-4V.
worin R- und R~ wie oben festgeiggt sind, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden oder
b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen Rp 1^d ^c für Wasserstoffatome stehen und R^ Wasserstoff oder einen Alkyirest bedeutet, 3'-substituierte 4-[(41-Metho^phenyl)-niethyl3-1 »5-dihydro- -2H-imidazol-2-onderivate der allgemeinen Formel
030023/0609
III
R1
worin R^ und Rz wie oben festgelegt sind und R^ für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, katalytisch hydriert werden oder
c) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen Rp * Rz »
R^, und Rr für Wasserstoff stehen, 3'-substituierte N-{2-Amino-1-£(V-methoxyphenyl)-methyfJ- -äthylj-carbaminsäureesterderivate der allgemeinen Formel
030023/0609
worin R.. wie oben festgelegt ist und R& für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehtt mit organischen oder anorganischen Basen umgesetzt
werden und gegebenenfalls
©0 zur Hexstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R^, \2ntl H1- für Alkoxyc&rbonylreste stehen, nach der Variante a) oder c), gegebenenfalls über die folgende Umsetzungsfolge B), erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R1, und Rj- für Wasserstoff stehen, mit Trichloressigsä-urealkylestern mit 1 bis 4 Kohlenstoffatoaen ia Alkylteil umgesetzt
werden und/oder
- 10 -
030023/0609
ß) zur Herstellung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I, bei welchen R,. für einen Cycloalkylrest steht, nach der Variante a), b) oder c), gegebenenfalls über die vorstehende Umsetzung &.), erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R^ für einen Benzylrest steht, zu den entsprechenden 4— £(3' -Hydroxy-4 '-methoxyphenyl)-methyl]-imidazolidin-2-onderivaten katalytisch hydriert werden und die letzteren mit Cycloalky!halogeniden mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen cycloalkyliert werden.
Zweckmäßig wird die Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens in der Weise durchgeführt, daß die 3'-substituierten 5-[](/*-l-Wethoxyphenyl)-methyl]]-hydantoinderivate der allgemeinen Formel II in einem Äther, Dioxan, Hexamethylphosphorsätiretriamid oder 1,2-Dimethoxyäthan, vorzugsweise in einem Gemisch aus Äther und Tetrahydrofuran, mit dem 0,25- bis 10-fachen, vorzugsweise 1,2- bis 5-fachen, der Moläquivalentmenge von Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen von -20 bis +1000C, vorzugsweise +20 bis +1000C, insbesondere 60 bis 65°C, reduziert werden.
überraschenderweise ist es erfindungsgemäß gelungen, durch Änderung der Reaktionsbedingungen gegenüber denen des Standes der Technik die Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens mit überlegenem -Erfolg durchzuführen. Dabei ist es besonders vorteilhaft, die 3'-substituierten ^-[X^'-Methoxyphenyl)-methyl3-hydantnLnderivate der allgemeinen Formel II
- 11 -
030023/0609
in der ätherischen Lösung eines Lithiumaluminiumhydridüberschusees zu suspendieren und dann dem jeweiligen Reaktionsgemisch allmählich Tetrahydrofuran zuzusetzen. Auf diese Weise geht das im Äther nicht, im Tetrahydrofuran hingegen gut lösliche 3'-substituierte 5-[[(4'-Methoxyphenyl)-methyl]-hydantoinderivat nach und nach in Lösung und das Lithiumaluminiumhydrid liegt bis zum Schluß der Reaktion im Überschuß vor und reduziert das 3'-substituierte 5-[X4'-Methoxyphenyl)-methyl3-hydantoinderivat in guter Ausbeute (72 bis 87%) zum entsprechenden 3' -substituierten 4-£(4' -Methoxyphenyl)-methylJ-imidazolidin- -2-onderivat.
Die bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoffe verwendeten 3^β^8ίΐίυΐβΓίβη 5-[(4'-Methoxyphenyl)-methyl]-hydantoinderivate der allgemeinen Formel II können in der Weise hergestellt worden sein, daß die entsprechenden aromatischen Aldehyde mit Hydantoin kondensiert iaad die erhaltenen Benzylidenhydantoinderivate mit Natriumamalgam reduziert werden. Sie können auch durch die Bucherer-Bergs-Syntrtiese hergestellt worden sein. Letzteres Verfahren war auch zur Herstellung der 5*5-disubstituierten Hydantoine geeignet.
Demnach eröffnet das erfindungsgemäße Verfahren die Möglichkeit der Herstellung der erfindxtngsgeaäßen 3'-substituierten 4-£(4'-Methoxyphenyl)-methyl]-imidazolidin-2-onderivate der allgemeinen Formel I durch eine kürzere, nur aus 5 bis 4 Stufen bestehende, einfachere \md universell anwendbare Synthese.
- 12 -
S30023/0803
Zweckmäßig wird die Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens in der Weise durchgeführt, daß die 3'-substituierten 4-£(4·-Methoxyphenyl)-methyl]-1,3-dihydro- -2H-±nidazol-2-andeiivate der all gemeinen Formel m in Gegenwart der 5 bis 500%-igen Menge von Adam-Katalysatoren in Wasser, Alkoholen oder niederen Carbonsäuren, vorzugsweise Essigsäure, katalytisch hydriert werden.
Zweckmäßig wird die Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens in der Weise durchgeführt, daß die 3'-substituierten N- {2-Amino-1 -£(4' -methoxyphenyl)-methyl~J-äthyl} -carbaminsäureesterderivate der allgemeinen Formel IV mit den organischen oder anorganischen Basen vorzugsweise Alkalilaugen, in wäßrigen oder wasserfreien Alkoholen oder vorzugsweise in Wasser umgesetzt werden.
Zweckmäßig wird die gegebenenfalls erfolgende Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R^, und Hr für Wasserstoff stehen, mit den TrichloressigsäurealkyIestern, von welchen der Trichloressigsäuremethyleeter oder -äthylester bevorzugt eingesetzt wird, mit einem Überschuß der letzteren in einem zwischen 140 und 250oC siedenden Lösungsmittel, wie Xylol, Dimethylformamid oder Dimethyleulfoxyd, oder vorzugsweise ohne Lösungsmittel durchgeführt.
Zweckmäßig wird das Cycloalkylieren der bei der gegebenenfalls erfolgenden katalytischen Hydrierung der nach der Variante a), b) oder c) des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R^ für einen Benzylrest steht, erhaltenen 4—Q3'-Hydroxy-4·-methoxyphenyl)-methylj- -imidazolidin-2-onderivate mit den Cycloalky!halogeniden,
- 13 030023/0609
von welchen die Cycloalkylbromide bevorzugt verwendet werden, in Dimethylformamid, niederen Alkanolen oder Wasser oder vorzugsweise in Dimethylsulfoxyd, in Gegenwart von wasserfreiem Kalium- oder Natriumcarbonat durchgeführt.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist in den folgenden Veröffentlichungen beschrieben: E. Späth und Mitarbeiter in Ber. 67 [193*0» 1 214, N. Hirao in J. Chem. Soc. Japan £3. [19323, 479, V. Deulofeu und Mitarbeiter in Z. Physiol. Chem. 219 09333» 233, G. A. Stein und Mitarbeiter in J. Am. Chem. Soc. 22. D9553· 700, A. Kaufmann und Mitarbeiter in Ber. 4£ [1916J, 675, J. Koo in J. Am. Chem. Soc. 21 2 000, S. H. Pine und Mitarbeiter in J. Org. Chem. [J197O♦ 829 und J.Graymore in J. Chem. Soc. £1924], 2 283·
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Träger-,, Streck-, Füil- und Hilfsstoffen, erhalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine Appetitzüglerwirkung.
Die Appetitzüglerwirkung wurde an CFY-Ratten in der folgenden Weise untersucht. Die Versuchstiere wurden 24 Stunden lang nicht gefüttert, dann wurden die Verbindüngen peroral verabreicht und ^- Stunde spater Putter nach Belieben angeboten. In den folgenden 5 Stunden wurde die Futteraufnahme gemessen. Die Änderung des Körpergewichtes der Tiere und die aufgenommene Menge festes
- 14 -
G33G23/06Q9
granuliertes Futter beziehungsweise gezuckerte Milch oder geschälte Kartoffeln wurden bestimmt und daraus wurden die ED^Q-Werte berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
030023/0609
- 15 -Tabelle
Verbindung
4-P3'-CyclöpentylOxy ^4'-methoxyphenyl)-
*-methyl]-imidaZQlidin
-2-on
{erfindumgögemäß}
D-a-Methylbenzoläthan-
amins ulf at °)
{Vergleichasubstanz}
5-(4'-Chlorphenyl)-2t 5-
-imidazo([2,1 ~
-5-01 00)
{Vetgleichssubstanz}
Peroraler D50-We in
10,5
5,0
25,8····)
Akuter LD1-Q-
in mg/kg
bei
Ratten
peroral
760
38··)
250
peroral
Mäusen
intraperitoneal
2 050
60·)
106
680
Therapeu tischer Index
72,4
7,6
9,7
- 16 -
- 16 -
Fortsetzung der Tabelle
ο cn ο
Verbindung Peroraler Akuter LDc-Q-Wert Ratten Mäusen peroral intraperitoneal Therapeuti O
EDj-Q-Wert Δ) in peroral scher
in mg/kg Index
mg/kg bei
170 bis 290··) • 100
138···)
1 -( 3'-Trifluormethyl-
phenyl)-2-äthylamino-
propan 00°)
[DL-N-Äthyl-Ä-methyl- 7,5 • 18,4
-3-(trifluormethyl)- 250·····) W
-benzoäthanaminhydro- 375
chlorid]
{VergleichssubstanzJ
oi,ot-Dinie tby 1-4-chl or-
benzolätbanaainhydro- 12,5·····) 30,0
chlorid ooo°)
{Vergleichssubstanz}
- yr-
') D-Amphetin, Aktedron, Benzedrin
) Viazindol (Sandoz), Sanorex, Terenac
OOOv
Fenfluramin (Servier), Ponderax, Ponderal, Pondimin
) Chlorphentermine (Warner-Lambert) , Pre-Sate, Desopimon
·) E. J. Warawa und Mitarbeiter: J. ned. Chem. 18_ {3373}, 71.
·*) E. Usdin: Psychotropic Drugs, 1972.
·**) E. Macko und Mitarbeiter:
Arch. int. Pharmacodyn. 200 [i972j, 102.
***·) Mazindol-Prospekt, Noordwijkerhout, Netherland» 1974.
*****) Int, Syjsp. on Amphetamine and Related Compounds, Milano, 1970*
- 18 -
C3CÜ2 3/0609
Δ) EDj-Q-Wert «= Diejenige perorale Dosis, bei welcher
die Ratten nach 24 Stunden langem Hungern innerhalb 5 Stunden halb soviel fressen wie die Blindversuchsratten beziehungsweise ihre Gewichtszunahme halb so groß ist wie die der Blindversuchsratten.
Aus den Daten der obigen Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung hinsichtlich ihrer Appetitzüglerwirkung den handelsüblichen Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung stark überlegen ist, wobei ihr therapeutischer Index besser als der des besten handelsüblichen Appetitzüglers ist.
Die handelsüblichen Appetitzüglerpräparate sind nahezu ohne Ausnahme psychostimulierende Verbindungen. Demgegenüber haben die erfindungsgemäßen Verbindungen einen schwach sedativen Charakter und eine leichte blutdrucksenkende beziehungsweise hypotensive Wirkung. Diese günstigen Nebenwirkungen ermöglichen eine vorteilhaftere therapeutische Anwendung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von pharmazeutischen Präparaten vorliegen. Diese können in der Weise zubereitet werden, daß 1 oder mehr 3'-eubstituierte 4— £(4' -Methoxyphenyl)-methyl] -imidazolidin- -2-onderivate der allgemeinen Formel I mit nicht toxischen, physiologisch verträglichen, inerten Träger-, Streck-, Füll- und Hilfsstoffen in in der Arzneimittelindustrie üblicher Weise verarbeitet werden.
030023/0609
Die zweckmäßige tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen für Erwachsene beträgt 20 bis 50 mg.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
4-[(3'-Phenylmethoxy-4·-methoxyphenyl)-methyl]-imidazolidin-2-on
Es wurden 19»0 g (500 Millimol) Lithiumaluminiumhydrid in 250 cm3 wasserfreiem Äther gelöst. Zur Lösung wurden in kleinen Portionen während 30 Minuten 32,64 g (100 Millimol) 5-£(3'-Phenylmethoxy-4·-methoxyphenyl)■ -methyl]-imidazolidin-2,4-dion zugegeben. Während der Zugabe wurde die Suspension unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurden zur Suspension unter Rühren beziehungsweise Schütteln während 30 Minuten 250 cm* wasserfreies Tetrahydrofuran zugegeben. Bei der Zugabe des Tetrahydrofurans siedete die Suspension heftig und mußte deshalb von Zeit zu Zeit gekühlt werden. Nach der Beendigung des Zusatzes wurde das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten unter Bückfluß zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wurde unter Kühlen durch Zugabe von 100 enr Äthylacetat zersetzt und dann wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren in 1 200 cnr Eiswasser eingegossen. Das Gemisch wurde mit 200 car konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann 4-sal mit je 500 cm^ Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 100 cnr Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingedampft. Zum harzigen Rückstand wurden
- 20 -
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300 cnr Benzol zugegeben und dann wurde erneut eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit 100 cnr Äther vermischt, worauf sich Kristalle ausschieden, die nach 30 Minuten langem Stehen abfiltriert und 2-mal mit je 50 cnr Äther gewaschen wurden. So wurden als Produkt 26,03 g {.83,4% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 5- \X 3' -Pheny lme thoxy-4' -methoxyphenyl) -met hylj -imidazolidin-2,4-dionJ 4-Q(3'-Phenylmethoxy-41-methoxyphenyl)- -methyl]-4nidazolidin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 154 bis 157OC erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol hatte es einen Schmelzpunkt von 156 bis 158°(
Analyse:
(Molekulargewicht: 312,37):
berechnet: C - 69,21%, H = 6,45%, N = 8,97%; gefunden: C - 69,28%, H - 6,58%, N = 8,85%.
Das als Ausgangsstoff eingesetzte 5-Q3'-Pheny1-methoxy-4*-methoxyphenyl )-methyl]]-imidazolidin-2,4-dion ist wie folgt erhalten worden.
- 21 -
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29A3877
a)
' -Phenylmethoxy-4' -methoxyphenyl)- -methyliden~| -imidBZolidin-2,4-dion
Es wurden 24,23 g (100 Millimol) 3-Phenylmethoxy-4- -methoxybenzaldehyd (E. Späth und Mitarbeiter: Ber. &£ 1 214) und 10,01 g (100 Millimol) Hydantoin in
einem Gemisch aus 38 car wasserfreier Essigsäure und 19»5 K wasserfreiem Natriumacetat unter Schütteln auf 1400G erwärmt. Die erhaltene klare Lösung wurde 2,5 Stunden lang bei I58 bi6 162°C unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann auf 25°C abgekühlt und in 250 car Eiswasser eingegossen, Das erhaltene Harz fiel nach etwa 30 Minuten kristallin auseinander. Die Kristalle wurden ebfiltriert, 2-mal mit Je 50 cm5 Wasser, 2-mal mit je 50 ear Äthanol und schließlich 2-mal mit Je 50 cnr Xther gewaschen. So wurden 14,75 8(45,5% der Theorie) 5-0 -methoxypheny2)-methyliden]j-imidazolidin-2,4-dion mit einem Schmelzpunkt von 249 bis 251 °C erhalten.
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Analyse:
Für C18H16N2O4 (Molekulargewicht: 324,34):
berechnet: C - 66,66%, H - 4,97%, N - 8,64%; gefunden: C « 66,33%, H - 5,22%, N « 8,45%.
b)
5- [( 3' -Phenylmethoxy-4' -methoxyphenyl)- -methyl3-imidazolidin-2,4-dion
Es wurden 32,43 g (100 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt a) beschrieben erhaltenes 5~Γ(3'-Phenylmethoxy- -4'-methoxyphenyl)-inethyliden3-imidazolidin-2,4-dion in 200 cm Wasser suspendiert. Zur Suspension wurden 13 cm einer 10 η Natriumhydroxydlösung zugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch während 45 Minuten bei 50°C unter Rühren beziehungsweise Schütteln mit· 342 g 2%-igem Natriumamalgam versetzt. Während der Zugabe wurde die Temperatur durch gelegentliche Eiskühlung auf 50 bis 58°C gehalten. Die erhaltene klare Lösung wurde zusammen mit dem Natriumamalgam weitere 45 Minuten bei 5O0C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Dann wurde die Lösung vom Quecksilber abdekantiert und das Quecksilber wurde 2-mal mit je 30 cm5 Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden auf -10°C gekühlt und dann unter Rühren beziehungsweise Schütteln mit 60 cnr konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei darauf zu achten war, daß die Temperatur unter 50°C blieb. Nach 10 Minuten langem Stehen wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und 2-mal mit je 100 cm* Wasser gewaschen. Das abfiltrierte
- 23 030023/0609
Produkt wurde in 350 cnr Chloroform gelöst und die Lösung wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter VakviAiffi eiagedaffipft. Zum Rückstand wurden 300 cm* Benzol zugegeben und dann wurde erneut eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde mit 80 cnr Äther verrieben und nach 30 Minuten langem Stehen wurden die Kristalle abfiltriert und mit 30 cm* Äther gewaschen. So wurden 23,62 g {72,4% der Theorie , bezogen auf das eingesetzte 5-£( 3Λ-Phenylmethoxy-4'-siethoxyphenyl )-methyliden]-imidazolidin-2,4-dion} 5-Q 3'-Phenylmethoxy-4 *-methoxyphenyl)- -methyl]]-imidazolidin-2,4-dion mit einem Schmelzpunkt von 147 bis 149°C erhalten.
Analyse:
Für C18H18N2O^ (Molekulargewicht: 326,55):
berechnet: C = 66,25%, H = 5, 56%, N
gefunden: C - 66,25%, H 5, 61%, N
Beispiel 2
8,39%.
'-Cyclopentyloxy-4'-methoxyphenyl)-
Es wurde von 30,43 g (100 Millimol) 5-£(3'-Cyelopentyloxy-4' -methoxyphenyl) -methyl]-imidazolidin-2,4-dion ausgegangen und in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise gearbeitet. So wurden 21,05 g 172,5% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 5-{(3'-Gyclopentyloxy-41-methoxyphenjl)· -methyl]-imidazolidin-2,4-dion} 4-£( 3* -Cyclopentyloxy^ ·-
- 24 -
Q30023/0809
-methoxyphenyl)-mettayl3-imida2ri.idin-2-on mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 113°C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton betrug der Schmelzpunkt 115 bis 1160C.
Analyse:
Für C16H22N2O, (Molekulargewicht: 290,37):
berechnet: C - 66,18%, H - 7,64%, N - 9,65%; gefunden: C - 66,10%, H - 7,80%, N - 9,62%.
Das als Ausgangsstoff eingesetzte 5-CO'-Cyclopentyloxy- -4'-methoxyphenyl)-methyl]-imidazolidin-2,^-dion ist wie folgt erhalten worden.
a)
J-Cyclopentyloxy-^-methoxybenzaldehyd
Es wurden 15,22 g (100 Millimol) Isovanillin in 125 cm* Dimethylsulfoxyd gelöst. Zur Lösung wurden 27 g wasserfreies gepulvertes Kaliumcarbonat zugegeben. Die Suspension wurde 30 Minuten lang bei 60°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Dann wurden während 1 Stunde 12,9 cnr (120 Millimol) Cyclopentylbromid zugegeben, wobei die Temperatur auf 60°C gehalten wurde. Bei dieser Temperatur wurde die Suspension noch 8 Stunden gerührt beziehungsweise geschüttelt, dann auf 25°C abgekühlt und in 500 cnr Wasser eingegossen. Die wäßrige Emulsion wurde 4-mal mit je 100 cnr Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen wurden 2-mal mit je 20 cnr einer η Natronlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
- 25 -
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getrocknet und dann eingedampft. Der Ruckstand wurde mit 100 cnr Benzol versetzt und erneut eingedampft. Das als Rückstand verbliebene öl wurde unter Vakuum fraktioniert. So wurden 20,65 g (93,7% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Isovanillin) 3-Cyclopentyloxy-^-methoxybenzaldehyd mit einem Siedepunkt von 136 bis 138°C/0,01 Torr erhalten.
Analyse:
C15H16O5 (Molekulargewicht: 220,28):
berechnet: C « 70, 89%, H - 7, 32%;
gefunden: G = 70, 7β%, H - 7, 27%.
b)
1 -Cyclopentyloxy-^ * -methoxyphenyl) -methyliden]-imidazolidin-2,4-dion
Es wurden 22,03 g (100 Killimol) wie im vorstehenden Abschnitt a) beschrieben erhaltener J-Cyclopentyloxy-^— -methoxybenzaidehyd mit iO,O1 g {100 Hillxmol) Hydantoin in der im Abschnitt a) der Beschreibung der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 1 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurden 13,95 g <^6,1% der Theorie, bezogen auf den eingesetzten 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd) 5-fj[ 3 * -Gyclopentyloxy-4' -methoxypheny 1} -methyliden] —imidazoli4in-2,4-dion mit einem Schmelzpunkt von 223 bis 225°C erhalten.
- 26 -
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Analyse: (Molekulargewicht: 302, 33): 9 ,26%;
Für C16H18N2°4 C - 63,57%, H - 6 ,00%, N - 9 ,15%.
berechnet: C - 63,15%, H - 5 ,93%, N -
gefunden:
ο)
5-[X3'-Cyclopentyloxy-^■-aethoxyphenyl)- -methyl3-imidazolidin-2,4-dion
Es wurde von 30,23 g (100 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt b) beschrieben erhaltenem 5-C(3'-Cyclopentyloxy- -4 *-methoxyphenyl)-methyliden]-imidazolidin-2,4-dion ausgegangen und in der im Abschnitt b) der Beschreibung der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 1 beschriebenen Weise gearbeitet. So wurden 20,82 g {68,5% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 5-C 3'-Cyclopentyloxy-^·-methoxyphenyl)-methyliden]- -imidazolidin-2,4-dion} 5-C3'-Cyclopentyloxy-^'- -methoxyphenyl)-inethylJ-imidazolidin-2,4—dion mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 151°C erhalten.
Analyse:
Für C-icHoQNpO^. (Molekulargewicht: 304,35):
berechnet: C » 63,14%, H = 6,62%, N - 9
gefunden: C - 63,15%, H - 6,74%, N * 9,05%.
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-f
Beispiel 3
4—£(3'-Cyclopentyloxy-4'-methoxyphenyl)- -methyl]-imidazolidin-2-on
Stufe a)
4- Q 3' -Hydr oxy-4 · -met hoxyphenyl) -methyl] -imidazolidin-2-on
Es wurden 31,24 g (100 Millimol) wie im Beispiel 1 beschrieben erhaltenes 4-£( 3'-Phenylmethoxy-4'-methoxyphenyl)-methyl!-iaddazolidin-2-on in einem siedenden Gemisch aus 300 cnr Tetrahydrofuran und 130 cnr Methanol gelöst* Ide Lösung wurde in Gegenwart von 3 g 10%-iger Palladium-Aktivkohle hei 40 bis 45°C hydriert (innerhalb 75 Minuten wurden 100 Millimol Wasserstoff verbraucht). Der Katalysator wurde abfiltriert und 3-mal mit einem siedenden Gemisch aus 100 cnr Chloroform und 100 cnr Methanol gewaschen. Das Piltrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und eingedampft. Zum Eindampfrückstand wurden 300 cnr Benzol zugegeben und dann wurde das Eindampfen fortgesetzt. Der Rückstand wurde mit 100 cm* Äther vermischt und die ausgeschiedenen Kristalle wurden nach 30 Minuten langem Stehen abfiltriert und mit 50 cm* Äther gewaschen. So wurden 20,38 g (91»7% der Theorie) 4- j]( 3 * -Hydroxy-4 1 -methoxypfaenyl) -methyl] -imidazolidin- -2-on erhalten. Schmelzpunkt: 192 bis 202°C; nach dem Umkristallisieren aus Methanol: 206 bis 2080G (in der deutschen Offenlegungsschrift 1 921 685 ist ein Schmelzpunkt von 198 bis 199°0 angegeben).
- 28 -
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Stufe b)
4- C( 3'-Cyclopentyloxy-4'-methoxyphenyl)- -methyl3-imidazolidin-2-on
Es wurden 22,22 g (100 Millimol) wie in der vorstehenden Stufe a) beschrieben erhaltenes 4-(7(3'-Hydroxy-4'- -methoxyphenyl)-methyl]-imidazolidin-2-on in 220 cnr Dimethylsulfoxyd gelöst. Zur Lösung wurden 27 g gepulvertes wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben. Die Suspension wurde 30 Minuten lang bei 6O0C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Dann wurden während 60 Minuten 12,9 cnr (120 Millimol) Cyclopentylbromid zugesetzt, wobei die Temperatur auf 6O0C gehalten wurde. Danach wurde die Suspension noch 20 Stunden bei 600C gerührt beziehungsweise geschüttelt und schließlich auf 25°C abgekühlt und in 800 cur Wasser eingegossen. Die wäßrige Emulsion wurde 4-mal mit je 400 cnr Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 2-mal mit je 50 cnr einer η Natronlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit 200 cnr Benzol versetzt und erneut eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde mit I50 cm5 Äther vermischt und das ausgeschiedene kristalline Produkt wurde nach 30 Minuten langem Stehen abfiltriert und mit 50 cnr Äther gewaschen. So wurden als Produkt 21,30 g {.73*4% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 4-£(3'-Hydroxy-4'-methoxyphenyl)· -methylj-imidazolidin^-on} 4-£( 3 · -Cyclopentyloxy-4' -methoxyphenyl)-methyl]-imidazolidin-2-on erhalten. Schmelzpunkt: 104 bis 107°C; nach dem Umkristallisieren aus Aceton: 115 bis 116°C. Dieses Produkt war auf Grund seiner physikalischen Kennwerte mit dem im Beispiel 2 erhaltenen identisch.
- 29 -
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Beispiel 4
4- [[( 3' -Cyclopentyloxy-4 · -methoxyphenyl)- -methyl]-imidazolidin-2-on-i,3-dicarbonsäure-
dimethylester
Es wurden 29,04 g (100 Millimol) wie im Beispiel 2 beschrieben erhaltenes 4-{~(3'-Cyclopentyloxy-4-l-metho:>cy-
phenyl)-methyl3-imidazolidin-2-on auf einem Clbad bei
ο 3
180 C mit 40 cnr Trichloressigsäuremethylester vermischt.
Der genannte Ausgangsstoff ging schnell*" in Lösung. Das entstandene Chlojrform destillierte in etwa 15 Minuten ab und danach wurde die Lösung unter Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 200 cm^ Äther versetzt* Nach 30 Minuten langem Stehen wurden die Kristalle abfiltriert und 2-mal mit je 50 cm Äther gewaschen. So wurden als Produkt 34,62 g {85,2% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 4-£( 31 -Cyclopentyloxy-*»·* -met hoxyphenyl) -methyl] -imidezolidin- -2-on] 4-{j(3 '-Gyclopentyloxy^·-methoxyphenyl)-methyl3- -imidazolidin-2-on-i,3-dicarbonsäuredimethylester mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 140°C erhalten.
Analyse *.
Für C20H26N2O7 (Molekulargewicht: 406,44):
berechnet: C = 59,10%, H = 6,45%, N = 6,89%; gefundeni C = 59^06%, H = 6,52%, N = 6,92%.
- 30 -
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Beispiel 5
' -Cyclopentyloxy-4 · -me thoxyphenyl) -methyl] -imidazolidin-2-on
Es wurden 35,89 g (100 Millimol) N-{2-Amino-1-'-cyclopentyloxy-^'-methoxyphenyl)-methylj-äthyl}- -carbaminsäuremethylesterhydrochlorid zusammen mit 350 cm* einer 3 η Natronlauge 60 Minuten lang bei 90 bis 95°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 25°C abgekühlt und bei dieser Temperatur über Nacht stehengelassen. Am folgenden Tag wurden die Kristalle abfiltriert, 2-mal mit je 100 cnr Wasser, 2-mal mit je 100 cnr Isopropanol und schließlich mit 100 cm* Äther gewaschen. So wurden als Produkt 22,41 g (77,2% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte N- {2-Amino-1 - (j[ 3' -cyclopentyloxy-^ · -me thoxyphenyl) -methylj-äthyl}-carbaminsäuremethylesterhydrochlorid^ *-[ (3' -Cyclopentyloxy-V -methoxyphenyl) -methyl] -imidazolidin-2-on erhalten. Schmelzpunkt: 107 bis 111°C; nach dem Umkristallisieren aus Aceton: 114 bis 115,5°C. Die physikalischen Kennwerte zeigen, daß dieses Produkt mit dem des Beispieles 2 identisch war.
Das als Ausgangsstoff eingesetzte N-(2-Amino-1- - JjC 3' -cyclopentyloxy-^ · -methoxyphenyl) -methyl] -äthyl] -carbaminsäuremethylesterhydrochlorid irt wie folgt erhalten worden.
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a)
2-Cyan-3-(3'-cyclopentyloxy-4l-methoxyphenyl)- -prop-2-ensäureäthylester
Es wurden 22,03 g (100 Millimol) wie im Abschnitt a) der Beschreibung der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 2 angegeben erhaltener 3-Cyclopentyloxy-A— -methoxybenzaldehyd in 50 cm Benzol gelöst. Zur Lösung wurden 21,4 cnr (200 Millimol) Cyanessigsäureäthylester, 2 g Ammoniumacetat und 2 cn5 Essigsäure zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde durch einen Claisen-Aufsatz destilliert und das abdestillierte Benzol wurde ersetzt. In etwa 5 Stunden wurden 200 cm Benzol zugesetzt beziehungsweise abdestilliert. Die Lösung wurde eingeengt, wobei das Produkt kristallisierte. Das abfiltrierte Produkt wurde zunächst mit 50 cm η-Hexan und dann 2-mal mit je 50 cnr Äther gewaschen. Der Rückstand wurde in 120 cnr Chloroform gelöst und zur etwas trüben Lösung wurden 10 g wasserfreies Magnesiumsulfat zugegeben. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 100 cm Benzol versetzt und erneut eingedampft. Der erhaltene Eindampfrückstand wurde mit 100 cnr Äther versetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und 2-mal mit je 30 cm5 Äther gewaschen« So wurden 24,85 g (78,8% der Theorie, bezogen auf den eingesetzten 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyd) 2-Cyan-3-{3'-cyclopentyloxy-41-methoxyphenyl)-prop-2-ensäureäthylester mit einem Schmelzpimkt von 109 bis 11O0C erhalten.
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Analyse:
Für C18H21NO4 (Molekulargewicht: 315,38):
berechnet: C - 68,55%» H - 6,71%, N - 4,44%;
gefunden: C - 68,53%, H - 6,67%, N - 4,57%.
b)
oc-Cy an^-cyclopentyloxy^-methoxyphenylpropionsäureäthylester
Es wurden 31»54 g (100 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt a) beschrieben erhaltener 2-Cyan-3-(3'-cyclopentyloxy-4'-methoxyphenyl)-prop-2-ensäureäthylester in einem Gemisch aus 340 cm* Methanol, 100 cnr Tetrahydrofuran und 5 cnr Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde in Gegenwart von 5 g 10%-iger Palladium-Aktivkohle hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge (etwa nach 8 Stunden) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Dann wurden 300 cnr Benzol zugesetzt und die Lösung wurde erneut eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde mit 60 cm η-Hexan auf ein Filter aufgebracht. So wurden 29,72 g [93,5% der Theorie, bezogen auf den eingesetzten 2-Cyan-3-(3'-cyclopentyloxy- -4'-methoxyphenyl)-prop-2-en8äureäthylester] ot-Cyan-^-cyclopentyloxy^-methoxyphenylpropionsäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 53 bis 550C erhalten.
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Analyse:
Für C18H23NO4 (Molekulargewicht: 517,59):
berechnet: C - 68,12%, H ·= 7,50%, N - 4,41%; gefunden: C « 68,19%, H - 7,42%, N = 4
c)
Ctf-Cyan^-cyclopentyloxy^-methoxyphenylpropionsäurehydrazid
Es wurden 51,74 g (100 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt b) beschrieben erhaltener oi-Cyan-5-cyclopentyloxy- -4-methoxyphenylpropionsäureäthylester in 100 cm* Äthanol gelöst. Zur Lösung wurden 6,56 cnr (152 Millimol) Hydrazinhydrat zugegeben und dann wurde das Gemisch bei 25 C stehengelassen. Nach etwa 60 Minuten begann das Produkt zu kristallisieren. Die kristallhaltige Suspension wurde filtriert und die Kristalle wurden 2-mal mit je I50 cnr Äther gewaschen. So wurden 28,61 g (94,5% der Theorie, bezogen
auf den eingesetzten «-Cyan^-cyclopentyloxy^-methoxyphenylpropionsäureäthylester) 06-Cyan-5-cyclopentyloxy-4- -methoxyphenylpropionsäurehydrazid mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 1500C erhalten.
Analyse:
Für C16H21N5O5 (Molekulargewicht: 505,57):
berechnet: C = 65,55%, H = 6,98%, N = 15,85%; gefunden: C = 65,46%, H = 7,06%, N = 15,82%.
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- Μ N-[i-Cyan-2-(3l-cyclopentyloxy-4'-methoxyphenyl)-äthyl]-carbaminsäuremethyleBter
Es wurden 30,34 g (100 Millimol) wie im vorstehenden Abschnitt c) beschrieben erhaltenes tf-Cyan-3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenylpropionsäurehydrazid bei 0 bis 5°C in 250 cnr einer η Schwefelsäure suspendiert. Zur Suspension wurde unter Kühlen und Rühren beziehungsweise Schütteln während 60 Minuten eine Lösung von 7*60 g (110 Millimol) Natriumnitrit in 16 cnr Wasser zugegeben, wobei die Temperatur auf 0 bis 5° C gehalten wurde. Bei der gleichen Temperatur wurde das Gemisch noch 30 Minuten gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann mit 200 cnr Diehlormethan versetzt. Nach noch I5 Minuten langem Kühren beziehungsweise Schütteln bei der gleichen Temperatur wurde die wäßrige Phase abgetrennt und 2-mal mit je 40 cm5 Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 2-mal mit je 30 cnr Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit 350 cnr Methanol versetzt und ein Teil des Methanoles sowie das Dichlormethan wurden über einen 30 cm Raschig-Aufsatz abdestilliert. Auf diese Weise wurden etwa 150 cm einer methanolischen Lösung erhalten, die 4 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt wurde. Dann wurde die Lösung unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit I5O cm Isopropanol versetzt und erneut eingedampft. Der Rückstand wurde aus 80 cnr Isopropanol umkristallisiert. So wurden 27,82 g (87,4% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte oc-Cyan-3-cyclopentyloxy-4-
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-methoxyphenylpropionsäurehydrazid) N-£i -Cyan-2- -(3l-cyclopentyloxy-4'-methoxyphenyl)-äthyl]]-carbajninsäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 121 bis 122°C erhalten.
Analyse: (Molekulargewicht: 318, 38): 8, 80%;
C17H22N2O4 C - 64,13%, H = 6 ,97%, N = 8, 87%.
berechnet: C - 64,19%, H = 6 ,84%, N ·=
gefunden:
N- {2-Amino-1 - [/ 3' -cyclopentyloxy-4' - -methoxyphenyl)-methyl] -äthyl ^-carbamin säure sie thy lesterhydroehlor id
-methoxyphenyl)-me thy lj]-ä -carbaminsäureäthylesterhydrochlorid^
Es wurden 3%84 g (100 Jüllimoi) wie im vorstehenden Abschnitt d) beschrieben erhaltener N-[i-Cyan-2- -(3*-cyclopentyloxy-4i -methoxyphenyl)-ätb.yl3-carbaminsäureasethylester in 600 cm Methanol in Gegenwart von 15 g Raney-Kobalt und 10 cm^ Triäthylamin bei 100 bis 1100C unter einem Druck von 100 bis 120 at hydriert» Nach 12 Stunden langem Hydrieren wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat tinter Vakuum eingedampft. Das erhaltene harzige Produkt wurde in 160 ear A'thylaeetat gelöst und der pH-Wert der Lösung wurde mit einer äthanolischen 5 ^ CHorwafiserstoff lösung auf 2,5 bis 3,0 eingestellt. Die erhaltene
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kristalline Suspension wurde auf O0C abgekühlt und bei dieser Temperatur über Nacht stehengelassen. Am darauffolgenden Tag wurden die Kristalle abfiltriert und zunächst mit 100 cm* Aceton und dann mit 100 cm* Äther gewaschen. So wurden 25,12 g \70% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte N-[i-Cyan-2-(3l-cyclopentyloxy-4l-methoxyphenyl)- -äthyl]-carbaminsäuremethylester} N-{2-Amino-1-£(3'-cyclopentyloxy-41-methoxyphenyl)-methyl]-äthyl]-carbaminsäuremethylesterhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 1580C erhalten.
Analyse:
Für C17H26N2O4 . HCl (Molekulargewicht: 358,87):
berechnet: C - 56,90%, H - 7,58%, N - 7,81%; gefunden: C - 56,79%, H * 7,70%, N = 7,69%.
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Beispiel 6
Herstellung eines Arzneimittelpräparatee
Es wurden zur peroralen Verabreichung geeignete Arzneimitteltabletten mit einem Wirkstoffgehalt von mg der folgenden Zusammensetzung bereitet:
' -Cyclopentyloxy-^' -methoxyphenyl)-methyl]-
-imidazolidin-2-on 0,010 g
Weizenstärke 0,042 g
Milchzucker 0,037 g
Carboxymethylcellulose 0,006 g
Talk 0,003 g Durchschnittsgewicht einer Tablette 0,100 g
Patentansprüche
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    I/1) 3'-Substituierte 4-[XV-Methoxyphenyl)-methyl] -imidazolidin-2-onderivate der allgemeinen Formel
    0 - CH,
    worin
    für einen Cycloalkylrest mit
    3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen
    Benzylrest steht,
    Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet,
    Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
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    ORIGINAL INSPECTED
    R^ für Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Älkoxycarbonylrest mit 1 biß 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil steht und
    R1- Wasserstoff oder einen Alcoxycarbonylrest ait 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ia Alkoxyteil bedeutet.
    2.) J'-Substituierte 4-J](4'-?tethoxyphenyl)-methyl]- -iaidazolidIn-2-onderivate nach Anspruch i, dsdiarch gekennseichaet, daß der Cjcloalkylrest, für den R^ stehen kann, ein solcher iait 5 odeT Kohlenstoffatomen ist«
    3.) 3'-Substituierte 4-£<4f-itethoxyphenyl)-jnetfayl3-
    -ifflidaEolidin-2-onderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet t daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die Hp und/oder R, und/oder B^ stehen kann beziehungsweise können» ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind,
    4.) 3'-Substituierte 4-£(4l-NethQxyphenyl)-methyl3-
    -ifflidazolidin-2-onderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxycarbonylrest beziehungsweise die Alkoxycarbonylreste, für den beziehungsweise die R. und/oder R^- stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil ist beziehungsweise sind.
    - 40 -
    030023/0609
    .) 4— Q3'-Phenylmethoxy-4'-methoxyphenyl)-methy Γ)- -imidazolidin-2-on.
    6.) 4- p 3' -Cyclopentyloxy-^ · -methoxyphenyl) -methyl]] -imidazolidin-2-on.
    7.) 4- p 3 ■ -Cyclopentyloxy^ · -methoxyphenyl)-methyl]- -imidazolidin-2-on-i,3-dicarbonsäuredimethylester.
    8.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R, , R^ und Rc für Wasserstoffatome stehen, 3'-substituierte 5-£(4'-Methoxyphenyl)- -methyl^-hydantoinderivate der allgemeinen Formel
    030023/0609
    worin R^ und ϊ?2 w^€ ^n ^€n Ansprüchen 1 bis 3 festgelegt sind, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert oder
    b) zur Herstellung der Verbindungen der
    allgemeinen Pormel I, bei welchen Hp vai^ Η,- für Wasserst off atome stehen und S^ Wasserstoff ©der einen Aliylrest bedeutet, 3 * -subs ti t uierte 4- j~( 4«-Me thoxjphenjl) -
    derivate der ügemeinen Formel
    Il
    H4-S JT-H
    Β*"« ————— ff rs 3 - c c-c
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    worin R,. und R, wie in den Ansprüchen 1 bis 3 festgelegt sind und R^ für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, katalytisch hydriert oder
    c) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen Rp , R7 , R^ und Rr für Wasserstoff stehen, 3'-substituierte N-{2-Amino-1-[](4'-methoxyphenyl)-methyl]]-äthyl^-carbaminsäureesterderivate der allgemeinen Formel
    030023/0609
    worin R,. wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist iind Sg für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, mit organischen oder anorganischen Basen umsetzt und gegebenenfalls
    oc) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel It bei welchen R^ und R1- für Alkoxycarbonylreste stehen, nach der Variante a) oder c)^ gegebenenfalls über die folgende Umsetzungsfolge ß), erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R^. und Rc für Wasserstoff stehen, mit Trichloressigsäurealky!estern mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil umsetzt und/oder
    S) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei welchen R,. für einen Cyeloalkylrest steht, nach der Variante a), b) oder c), gegebenenfalls über die vorstehende Umsetzung oö* erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel bei welchen R^ für einen Benzylrest steht, zu den entsprechenden 4—Q 3'-Hydroxy-4·-methoxypheny1)- -methyQ-ifflidazolidin-2-onderivaten katalytisch hydriert und die letzteren mit Cycloalkylhalogeniden mit 3 bis Kohlenstoffatomen cycloalkyliert.
    030023/0609
    9·) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Träger-, Streck-, Füll- und Hilfsstoffen.
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