DE2904445A1

DE2904445A1 - Alkylendiaminderivate, ihre herstellung und pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2904445A1
Application number: DE19792904445
Authority: DE
Inventors: Philippe Michel Jacque Manoury
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1978-02-06
Filing date: 1979-02-06
Publication date: 1979-08-16
Also published as: NL181482B; AU4389579A; LU80880A1; IE790210L; NO151463C; DK159316C; FR2421888B1; IT7919908A0; CH637122A5; DE2904445C2; FR2421888A1; JPS6023114B2; JPS54117487A; NO790358L; NZ189553A; ES477457A1; GB2013679A; BE873909A; FR2445323B2; DK159316B

Description

SYNTHELABO
Paris, Frankreich

Alkylendiaininderivate, ihre Herstellung und
pharmazeutische Mittel

Die Erfindung betrifft neue Alkylendiaminamide der allgemeinen Formel I sowie ihre Additionssalze mit
anorganischen oder organischen und insbesondere pharmazeutisch geeigneten Säuren, ferner ihre Herstellung sowie pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen als
Wirkstoff enthalten.

Die erfxndungsgemäßen Verbindungen besitzen die
Formel (I)

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(D,

in der bedeuten: - ·

R.. und Rj jeweils unabhängig H, C-- bis C.-Alkyl oder Benzyl,

R eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen,

eine Gruppe I I 2 m _mit m = 0, 1 oder 2,

eine Gruppe

oder

ι ^QH₇)

eine Gruppe L_ j ^{z 1}^ mit m = 0, 1 oder 2 und

~ ρ = O, 1 oder 2

η = 2, 3 oder 4.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen insbesondere kardiovaskuläre Wirksamkeit und sind entsprechend beispielsweise auf diesem Indikationsgebiet vorteilhaft anwendbar.

Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen sind solche, in deren Formel η gleich /ist, insbesondere die Verbindungen, bei denen R₁ Wasserstoff oder Methyl, R₃ Methyl und R Tetra-

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hydrofuryl, Cyclopentyl, Cyclopropyl oder Dihydrobenzo— furyl bedeuten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind nach an sich bekannten Verfahrensweisen herstellbar, insbesondere durch Umsetzung eines halogenierten Chinazolinderivats mit einem Amin nach folgendem Reaktionsschema:

H- R-HN-C ET_ -N-CO-R > (I.) .

T η zn ι

R₂

(II) (HD

Wenn R₁ und/oder R„ gleich H sind, können Verbindungen mit R₁ und/oder R₂ gleich Alkyl oder Benzyl durch Umsetzung der erhaltenen Verbindung (I) mit einem Alkyl- bzw. Benzylhalogenid erhalten werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind! nach folgendem Reaktionsschema zugänglich!

R-COOH oder ein Amlnonitril _> rn-n-r- ττ _™ funktionelles Derivat * ^~^ου .f n-t "2n-2 "^*

R-CO-N-C_nH_2n-NII₂

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In den obigen Formeln besitzen R, R-, R2 und η dieselbe Bedeutung wie in Formel I, wobei X ein Halogen, insbesondere Chlor, darstellt.

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. Die Struktur der Verbindungen wurde durch Analysen sowie IR- und NMR-Spektren bestätigt.

Beispiel 1; N--(4-Amino-6.7-dimethoxy-2-chinazolyl)-Ng-methyl-Ng-2-tetrahydrofuroyl-propylendiamin und sein Monohydrochlorid

R₁ = H, R₂ = CH₃, η = 3, R =Jl

Die Tetrahydrofuran-2-carbonsäure wird nach dem Verfahren von Kaufman und Adams (J. Am. Chem. Soc. 45 (1923) 3029) hergestellt; Kp. 84 °C/0,1 Torr.

34,8 g (0,3 mol) Tetrahydrofuran-2-carbonsäure und 30,3 g (0,3 mol) Triäthylamin werden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 0 bis 5 ⁰C werden 32,4 g (0,3 mol) Äthylchlorformiat tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur unter 5 C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird noch eine Viertelstunde gerührt, worauf langsam eine Lösung von 25,2 g (0,3 mol) 3-Methylamino-propionitril in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt wird. Das Gemisch wird 1 h auf einer Temperatur unterhalb 5 C gehalten, worauf über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Im Anschluß daran wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, das Lösungsmittel vom Filtrat abgedampft und der Rückstand destilliert. Auf

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diese Weise wird 2-Cyano-N-methyl-N-tetrahydrofuroyl- -äthylamin erhalten; Kp. 118 bis 120 °C/O,O5 Torr.

9,1 g dieses Nitrils werden bei 40 ⁰C unter einem Wasserstoffdruck von 50 atü in Lösung in 100 ml Äthanol mit einem Gehalt von 10 % Ammoniak sowie in Gegenwart von 10 g Rhodium auf Aluminiumoxid hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, wonach das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand destilliert wird. Es wird Ν..-Methyl-N..-tetrahydrofuroyl-propylendiamin erhalten; Kp. 114 bis 116 ⁰C/ 0,07 Torr,

Das IR-Spektrum erweist das Fehlen der Bande, die der C2 N -Gruppe entspricht.

Anschließend wird eine Suspension von 3,7 g (0,02 mol) des obigen Amins und 4,8 g (0,02 mol) 4-Amino-2-chlor-6.7- -dimethoxy-chinazolin in 35 ml Isoamylalkohol zum Rückflußerhitzt. Man hält 7 h am Sieden, worauf das Gemisch eine Nacht stehengelassen wird; im Anschluß daran wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Äthylacetat sowie danach mit Äther gewaschen.

Die Mutterlaugen der Filtration werden zur Trockne eingedampft, wonach der erhaltene Rückstand mit Aceton verrieben wird. Es wird ein Niederschlag erhalten, der mit dem obigen ersten Niederschlag vereinigt wird, worauf dieses Produkt aus einem Äthanol-Äther-Gemisch" kristallisiert wird.

Auf diese Weise wird N₁-(4-Amino-6.7-dimethoxy-2-•<;hinazolyl)-N2-methyl-N2-2-tetrahydrofuroyl-propylendiaminhydrochlorid erhalten; F. 235 ⁰C (Zersetzung).

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Beispiel 2: N.-- (4-Amino-6 .7-dimethoxy-2-chinazolyl) -

N^-cyclopentylcarbonyl-Nj-methyl-propylendiamin und sein Monohydrochlorid

= H, R₂ = CH₃, η = 3 und R

■■o]

Eine Lösung von 33,6 g (0,4 mol) 3-Methylaminopropionitril und 40,5 g (0,4 mol) Triethylamin in 100 ml Tetrahydrofuran wird auf 0 ⁰C abgekühlt. Anschließend werden 53,0 g (0,4 mol) Cyclopentancarbonsäurechlorid (hergestellt nach dem Verfahren von Payne und Smith, J. Org. Chem. (1957) 1680) tropfenweise bei einer Temperatur S 5°C zugesetzt, wobei es zu einer heftigen Umsetzung kommt. Danach wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt.und abfiltriert, worauf der Niederschlag mehrmals mit Tetrahydrofuran gewaschen wird; im Anschluß daran wird das Lösungsmittel vom FiItrat abgedampft und der Rückstand destilliert. Es wird 2-Cyano-N-cyclopentylcarbonyl-N-methyl-äthylamin erhalten; Kp. 122 bis 124 °C/O,O7 Torr.

27 g (0,15 mol) des obigen Nitrils in 150 ml Äthanol mit einem Gehalt von 10 % Ammoniak werden bei 80 ⁰C in einem Autoklaven unter einem Wasserstoffdruck von 50 atü in Gegenwart von 5 g Raneynickel hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme und Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand destilr liert. Dabei wird N^-Cyclopentylcarbonyl-N^methyl-propylendiamin erhalten; Kp. 115 bis 120 °C/0,07 Torr.

Ein Gemisch von 5,5 g (0,03 mol) des obigen .Amins und 7,2 g (0,03 mol) 4-Amino-2-chlor-6.7-dimethoxy-chJ.nazolin in 50 ml Isoamylalkohol wird unter Argonatmosphäre

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zum Rückfluß erhitzt. Die Auflösung erfolgt sehr langsam. Nach 24 h am Rückfluß wird 1 g N.j-Cyclopentylcarbonyl-N..- -methyl-propylendiamin zugesetzt, worauf nochmals 4 h am Rückfluß gehalten wird.

Nach dem Abkühlen wird zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand in Aceton verrieben. Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und zweimal aus einem Methanol-Äther-Gemisch umkristallisiert.

Auf diese Weise wird das N₁-4-Amino-6.7-2-chinazolyl-N2-cyclopentylcarbonyl-N₂-methyl-propylenerhalten; F. 228 bis 232 °C.

In der folgenden Tabelle sind beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen angeführt.

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(Verbindung ( Nr.

: η :	R₁ ;	R₂ ;
: 3 :	H :	CH₃ :
3 :	H :	CH₃ :
: 3 :	CH₃ :	η OJ aa a a. ·· «a aa
: 3	H : ι	CH₃ ;
: 3	H ·	CH₃ :
a : 3	JT	CH₃ :
: 3	: H	CH₃ ;
: 3	: H	: CH₃ :
: 3	: H	i ^ i
\ 3	: H	!C₆H₅CH₂;

F. des Hydro-) Chlorids (⁰C)>

235 )

248 ) ) )

182 )

125-8) )

228-32)

270 )

182

10 145 J

268 ) )

272 )

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen ergaben anhand einer Reihe pharmakologischer Untersuchungen, daß sie interessante kardiovaskuläre Wirkungen besitzen und insbesondere antihypertensiv wirksam sind.

Die akute Toxizität wurde an männlichen Ratten (CD 1, Charles River) von 100 bis 120 g Körpergewicht ermittelt, die 18 h nüchtern gehalten worden waren; die Toxizität beträgt etwa 500 ml/kg.

Die blutdrucksenkende Wirksamkeit wurde an wachgehaltenen Ratten, die allgemein hypertensiv sind, nach dem Verfahren von Gerald und Tschirky (Arzneimittel Forschung J_8 (1968) 1285) ermittelt. Der systolische Druck wurde durch Aufnahme des Pulses in Höhe der Caudalarterie gemessen. Die Verringerung des Drucks beträgt bei einer oral verabreichten Dosis von 10 ml/kg nach 2 h etwa 35 % und nach 4 h etwa 30 % i

Aus den Ergebnissen der pharmakologischen Untersuchungen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen kardiovaskuläre Wirksamkeit besitzen und beispielsweise als blutdrucksenkende Mittel bzw. in*blutdrucksenkenden Mitteln verwendbar sind. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eignen sich insbesondere zur Behandlung aller Formen essentiellen oder sekundären Bluthochdrucks.

Die Erfindung umfaßt demgemäß auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff zusammen mit pharmakologisch üblichen Exzipientien, Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthalten, die insbesondere zur oralen Verabreichung, jedoch auch zur endorektalen oder parenteralen Darreichung geeignet sind; durch die gute Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen

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Verbindungen ist eine parenterale Darreichung besonders leicht möglich.

Zur oralen Verabreichung können sämtliche hierfür geeigneten, üblichen Darreichungsformen herangezogen werden, beispielsweise ' Tabletten, Dragees, Gelatinekapseln, Kapseln, Beutel oder trinkbare Lösungen oder Suspensionen, wobei die Dosiereinheit des Wirkstoffs zwischen 1 und 50 mg und die tägliche Dosierung zwischen 5 und 100 mg variieren können.

Zur endorektalen Verabreichung werden Suppositorien herangezogen, die aus einer Suspension des Wirkstoffs in einer üblichen Supposxtorxengrundmasse bestehen, wobei die Wirkstoffmenge sowie die Tagesdosis ähnlich wie im Fall der oralen Darreichungsformen sind.

Zur parenteralen Verabreichung werden gepufferte physiologische Lösungen herangezogen, die 0,5 bis 10 mg pro Dosiereinheit enthalten, wobei die Tagesdosis 1 bis 50 mg beträgt.

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Claims

BEETZ-LAMPRECHT-BEETZ Steinsdorfstr. 10 · D-8000 München 22 Telefon (089) 227201 - 227244 - 295910 Telex 522048 - Telegramm Allpatent München
655-29.252p
PAl LNTANWÄLTE Dipl.-Ing. R. BEETZ sen.
Dipl.-Ing. K. LAMPRECHT Dr.-Ing. R. BEETZ jr.
RECHTSANWALT Dipl.-Phys. Dr. jur. U. HEIDRICH Dr.-Ing. W. TIMPE Dipl.-Ing. J. SIEGFRIED Priv.-Doz. Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. W. SCHMITT-FUMIAN
6. Febr. 1979

Ansprüche

\1/ Alkylendiaminderivate der allgemeinen Formel I

H₃C-O

- f ^C°-

(D,

in der bedeuten:

R.. und 1*2 jeweils unabhängig voneinander H, C..- bis C.-Alkyl oder Benzyl,

- eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 C-Atomen,

- eine Gruppe ι ^9^2^m ^{mit m =} °' ¹ oder 2,

^O^

- eine Gruppe

oder

- eine Gruppe

oder

und η = 2, 3 oder mit m = O, 1 oder 2 und ρ = O, 1 oder

sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen und insbesondere pharmazeutisch geeigneten Säuren.

655-(SET 2O)-SF-Sl

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.2. Alkylendiaminderivate der Formel I nach Anspruch 1, in der η gleich 3 ist.

3. Alkylendiaminderivate der Formel I nach Anspruch 2, in der R₁ H oder Methyl und R^ Methyl oder Benzyl bedeuten.

4. Alkylendiaminderivate der Formel I nach Anspruch 3, in der R Tetrahydrofuryl, Cyclopentyl, Cyclopropyl oder Dihydrobenzofuryl bedeutet.

5. N..-(4-Amino-6.7-dimethoxy-2-chinazolyl) -N^-methyl-N--(2-tetrahydrofuroyl)-propylendiamin und seine Salze, insbesondere das Monohydrochlorid, als Verbindung der Formel I nach Anspruch 1.

6. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Wirkstoff,
7. Verfahren zur Herstellung der Alkylendiaminderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein Aminoamid der Formel III

R₁HN-C H- -N-CO-R (III)

R₂

mit einem 4-Amino-2-halogen-6.7-dimethoxy-chinazolin der Formel II

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mit R, R₁, R₂ und η wie in Anspruch 1 umgesetzt wird.

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