CH643263A5 - Benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung. - Google Patents

Benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung. Download PDF

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CH643263A5
CH643263A5 CH441879A CH441879A CH643263A5 CH 643263 A5 CH643263 A5 CH 643263A5 CH 441879 A CH441879 A CH 441879A CH 441879 A CH441879 A CH 441879A CH 643263 A5 CH643263 A5 CH 643263A5
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alkyl
hydrogen
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms

Description

Die Erfindung betrifft organische Verbindungen der For-15 mei I,
25
(CH2)n-X.
II
bedeutet, worin
Rg für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und entweder i) X für -CH2- und n für 0, 1, 2 oder 3, oder ii) X für-CO-und n für 1, 2 oder 3, oder iii) X für -O- und n für 2 oder 3 stehen, für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, und für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, mit der Massgabe, dass, wenn R2 Wasserstoff bedeutet, Rs nicht für Alkyl steht,
und ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III,
o
35
40
N I
Rr worin
Rj Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy-alkyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, wobei das Hy-droxyalkyl durch Alkanoyl mit 2-18 Kohlenstoff atomen acyliert sein kann, Alkoxyalkyl mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4-7 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel II,
R.
R
r,
R,
<CH2>n"x
II
50
III 60 R,
worin R2, Rs, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mit einem Metallamin-Komplex, bestehend aus einem Metall der Gruppe bedeutet, worin
Rc für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und entweder i) X für -CH2- und n für 0, 1, 2 oder 3, oder ii) X für -CO- und n für 1, 2 oder 3, oder iii) X für -O- und n für 2 oder 3 stehen, für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, und für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, mit der Massgabe, dass, wenn R2 Wasserstoff bedeutet, Rs nicht für Alkyl steht,
ihre Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
65 Jedes 1-4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkyl oder Alkoxy besitzt vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Hydroxyalkyl enthält vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatome. Die Hydroxyl-
r,.
55 R*
R.
3
643 263
gruppe steht vorzugsweise nicht an dem an das Stickstoffatom gebundene Kohlenstoffatom. Der Alkoxyrest im Alkoxyalkyl befindet sich vorzugsweise in Endstellung der Al-kylenkette, die vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatome insbesondere 2 Kohlenstoffatome, besitzt. Der Alkoxyrest im Alkoxyalkyl steht vorzugsweise für Methoxy.
Cycloalkyl oder der Cycloalkylteil von Cycloalkylalkyl bedeutet zweckmässigerweise Cyclopropyl oder Cyclopentyl. Der Alkylteil von Cycloalkylalkyl steht zweckmässigerweise für Methyl. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Fluor oder Chlor, insbesondere Chlor.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel III,
0
r„
Illb nh " 4
worin R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, und Ra' für Ha-io logen, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, steht, kann man beispielsweise gelangen, indem man Verbindungen der Formel VI,
r- ' nh, ch-ooc
VI
III
» worin R2', Rg und R4 obige Bedeutung besitzen, einem Ring-schluss unterwirft.
Zu Verbindungen der Formel VI kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel VII,
worin R2, R3, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, mit einem Metallamin-Komplex, bestehend aus einem Metall der Gruppe IVb des Periodischen Systems oder Vanadium, und einer Verbindung der Formel IV,
h-n
/ \ « l
W
n-r,
IV
worin Ri obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines tert. Amins wie Triäthylamin, Dime-thylanilin oder eines Überschusses der Verbindung der Formel IV, durchgeführt. Vorzugsweise wird als Metall Titan verwendet.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Zu den als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel lila,
0
worin R2', Rs und R4 obige Bedeutung besitzen, reduziert.
Die Verbindungen der Formel VII können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VIII,
ch3ooc
40
VIII
worin R2', R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, mono-nitriert.
Zu den Verbindungen der Formel VIII kann man gelan-45 gen, indem man Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel IX,
r,
nh,
IX
50
lila worin R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, kann man beispielsweise gelangen, indem man Verbindungen der Formel V,
r" w cooch.
worin R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, mit 1,2-Pheny-lendiamin kondensiert.
Zu den Verbindungen der Formel Illb,
worin R2' obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Zu den Verbindungen der Formel III, worin R5 für AI-55 kyl mit 1-4 Kohlenstoff atomen und R2 für Halogen, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, und R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, kann man beispielsweise gelangen, indem man Verbindungen der Formel VII alkyliert und die erhaltenen N-AIkylderivate wie oben 60 beschrieben reduziert und einem Ringschluss unterwirft.
V Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich be-65 kannter Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Als Säuren sind z.B. Maleinsäure, Oxalsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure geeignet.
643263
4
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige pharmakodynamische Aktivitäten aus. Sie sind insbesondere als Sedativa und Neuroleptika, beispielsweise zur Behandlung von psychotischen Störungen und Neurosen verwendbar, wie mit Hilfe entsprechender Testmethoden nachgewiesen werden kann. Beispielsweise in einem Test, worin die Hemmung der Laufaktivität bei Mäusen nach p.o. Verabreichung von 1 bis 100 mg Wirksubstanz pro kg Tierkörpergewicht gemäss Caviezel und Baillod [Pharm. Acta Helv. (1958) 22, 469-484] gemessen wird. Die Verbindungen der Formel I hemmen ferner die durch 4ya-Dimethyl-m-tyr-amin induzierte Hypermotilität bei Mäusen nach Verabreichung des Wirkstoffes in Dosen von 0,01 bis 30 mg/kg i.p. [modifizierte Methode nach J.B. Lassen, Psychopharmacologie 37, 331-340 (1974)].
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate mit einer täglichen Dosis von ca. 0,01 bis ca. 30 mg pro kg Tierkörpergewicht. Diese Menge kann auch in kleineren Dosen 2 bis 4mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Bei grösseren Säugetieren soll die täglich zu verabreichende Menge von ca. 5 bis ca. 100 mg betragen. Die für die orale Verabreichung geeignete Form soll von ca. 1 bis ca. 50 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ferner eine antidepressive Wirkung, wie dies den Resultaten der entsprechenden Tests zu entnehmen ist, beispielsweise eines Tests, worin die Aufhebung derd urch Tetrabenazin bewirkten Katalepsie an Ratten nach i.p. Verabreichung von 5 bis 15 mg/kg Tierkörpergewicht [Stille, Arzneimittelforschung 1964,14, 534] festgestellt wird. Die Verbindungen der Formel I sind daher als Antidepressiva verwendbar.
Die für diese Anwendung zu verabreichende Dosis hängt von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Zufriedenstellende Resultate erhält man bei Verabreichung von Verbindungen der Formel I in einer täglichen Dosis von ca. 0,1 bis ca. 15 mg/ kg Tierkörpergewicht, zweckmässigerweise verabreicht in mehreren Teilmengen 2-4mal täglich oder in Retardform. Bei grösseren Säugetieren ist eine täglich zu verabreichende Menge zwischen ca. 5 und ca. 500 mg angezeigt. Die für die orale Verabreichung geeignete Form soll ca. 1,25 bis ca. 250 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formel I wirken ferner einschlaffördernd und schlafvermehrend, wie mit Hilfe entsprechender Testmethoden nachgewiesen werden kann. Beispielsweise verlängern die Verbindungen der Formel I die Schlafphase II und reduzieren die Wachphase bei Ratten nach Verabreichung in Dosen von 2 bis 80 mg/kg p.o. [Methode nach H. Kleinlogel, European J. Pharmacol. 33,159-163 (1975)].
Die Verbindungen der Formel I sind daher als Schlafmittel geeignet.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungs-5 art sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate mit einer täglichen Dosis von ca. 0,1 mg bis ca. 20 mg pro kg Tierkörpergewicht, zweckmässigerweise verabreicht in einer Einzeldosis kurz vor der Schlafenszeit. Bei grösseren Säugetieren soll die täglich zu io verabreichende Menge von ca. 10 bis ca. 100 mg betragen. Die für die orale Verabreichung geeignete Form soll von ca. 2 bis ca. 50 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in 15 Form von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, beispielsweise als Hydrochlorid oder als Maleinat oder Fumarat, verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I 20 bzw. von deren Salzen kann entweder oral in Form von Tabletten, Granulaten, Kapseln oder Dragees, oder parenteral in Form von Injektionslösungen erfolgen.
Aus Gründen der leichten Herstellung und günstigen Verabreichung werden feste Zubereitungen bevorzugt, insbe-25 sondere hartgefüllte Kapseln und Tabletten.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben und sind nicht korrigiert.
Beispiel 1
30 11-(4-Methyl-piperazinyl)-pyrazino[2,3-b]
[1,5 Jbenzodiazepin
Zu einer eisgekühlten Lösung von 4,35 ml Anisol und 2,2 ml Titantetrachlorid in 40 ml abs. Toluol wird eine Lö-35 sung von 8,9 ml 1-Methylpiperazin in 5 ml abs. Toluol zugetropft. 4,2 g Pyrazino[2,3-b][l,5]benzodiazepin-ll(10H)--on werden portionenweise zugegeben, gefolgt von weiteren 4,5 ml 1-Methylpiperazin. Das Gemisch wird für 3 Stunden am Rückfluss gekocht. 5 ml Wasser werden tropfenweise 40 zugegeben, die Suspension wird filtriert und der Rückstand mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in Essigester und 2N Salzsäure aufgenommen und ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit Natronlauge basisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach 45 dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man die Titelverbindung, die nach Umkristallisation aus Essigester einen Smp. von 238°C aufweist.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Pyrazino[2,3-b]-[l,5]benzodiazepin-ll(10H)-on kann wie folgt hergestellt so werden:
2,2 g 3-Brom-pyrazin-2-carbonsäuremethylester und 2,2 g 1,2-Phenylendiamin werden in 50 ml Triäthylamin suspendiert und für 17 Stunden am Rückfluss gekocht. Wasser und Essigester werden zugegeben, wobei die Titelverbindung als 55 unlösliche Fraktion erhalten wird. Smp. 298-300°C.
Analog Beispiel 1 gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I:
Bsp. R1 R2 R3 R4 Rs Smp.
2
H
H
H
H
H
221-225
3
ch2ch2-<£)
H
H
H
H
175-176
4
ch2ch2-p
H
H
H
H
207-208
5
ch2^j
H
H
H
H
204-205
5
643263
Bsp.
R1
R2
; r3
R4
Rs
Smp.
6
ch3
h
Cl h
h
188-190
7
ch2ch2-<0>
h
Cl h
h
166-167
8
ch2ch2-p h
Cl h
h
149-150
9
ch2-0 4
h
Cl h
h
148
10
ch3
Cl h
h h
208-209
11
ch2ch2-q
Cl h
h h
170-172
12
ch2-0
Cl h
h h
165-167
13
ch,
F
h h
ch3
160-162
14
h
F
h h
ch3
15
F
h h
ch3
16
ch,
Cl
Cl h
h
17
h
Cl
Cl h
h
18
ch3
F
h h
h
19
ch3
Cl h
h ch3
20
ch3
h ch3
h h
Das in den Beispielen 10-12 als Ausgangsmaterial verwendete 8-Chlor-pyrazino[2,3-b] [l,5]benzodiazepin-l 1(10H)--on kann wie folgt hergestellt werden:
a) 3-(4-Chlor-phenylamino)-pyrazin-2-carbonsäuremethyl-ester
Ein Gemisch von 21,7 g 3-Brom-pyrazin-2-carbonsäure-methylester und 25,5 g 4-Chloranilin in 150 ml Essigester wird für 4 Tage am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird nacheinander mit 4N Salzsäure, Wasser und 2N Soda gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man die Titelverbindung erhält, die nach Umkristallisation aus Isopropanol einen Smp. von 135-136°Chat.
b) 3-(4-Chlor-2-nitro-phenylamino)-pyrazin-2-carbonsäure-methylester
2,6 g 3-(4-Chlor-phenylamino)-pyrazin-2-carbonsäure-methylester werden in 100 ml Nitromethan suspendiert, bei 0°C tropfenweise mit 24 ml Salpetersäure (99%) versetzt und für weitere 45 Minuten bei 0°C gerührt. Die Lösung wird auf Eis gegossen, Methylenchlorid wird zugegeben und das Ganze wird ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung analysenrein anfällt, Smp. 191-192°C.
c) 3-(2-A mino-4-chlor-phenylamino)-pyrazin-2-carbon-säuremethylester
3,0 g 3-(4-Chlor-2-nitro-phenylamino)-pyrazin-2-carbon-säuremethylester in 150 ml Dioxan werden mit 3 g Raney-Nickel als Katalysator bei 50°C und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
Die so erhaltene Titelverbindung hat nach Umkristallisation aus Äthanol einen Smp. von 203-205°C.
d) 8-Chlor-pyrazino[2,3-b][1,5]benzodiazepin-l 1(10H)-on 35 3,3 g Kalium-tert.-butylat werden in 50 ml Dimethyl-sulfoxid gelöst, auf 10°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 4,1 g 3-(2-Amino-4-chlor-phenylamino)--pyrazin-2-carbonsäuremethylester in 50 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Das Gemisch wird für 2 Stunden bei Raumtempe-40 ratur gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Eisessig auf pH 4 angesäuert, wobei die Titelverbindung ausfällt. Sie wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Smp. 319-325°C.
Das in den Beispielen 13-15 als Ausgangsmaterial ver-45 wendete 8-Fluor-5-methyl-pyrazino[2,3-b][l,5]benzodiaze-pin-ll(10H)-on kann wie folgt hergestellt werden:
3-(4-Fluor-N-methyl-2-nitro-phenylamino)-pyrazin-2-car-bonsäuremethylester so 11,5 g 3-(4-Fluor-2-nitro-phenylamino)-pyrazin-2-carbon-säuremethylester werden in 85 ml abs. Hexamethylphosphor-säuretriamid suspendiert und portionenweise mit 1,15 g Natriumhydrid versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 11g Methyljodid zugetropft, wobei man 55 die Temperatur nicht über 20°C steigen lässt. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden 10 ml Wasser -zugetropft. Das Gemisch wird mit Essigester ausgeschüttelt, die organische Phase gründlich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Umkristal-» lisation aus Essigester-Diisopropyläther erhält man die Titelverbindung vom Smp. 106-107°C.
Reduktion zu 3-(2-Amino-4-fluor-N-methyl-phenylamino)--pyrazin-2-carbonsäuremethylester (Smp. 131-132°C) und Cyclisation zum Lactam (Smp. 250-252°C) werden wie oben 65 beschrieben durchgeführt.
v

Claims (4)

  1. 643263
  2. 2
    PATENTANSPRÜCHE Verbindungen der Formel I,
    IVb des Periodischen Systems oder Vanadium, und einer Verbindung der Formel IV,
    H-N
    v_y
    N-R,
    IV
    worin Rj obige Bedeutung besitzt, umsetzt
  3. 3. Heilmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an io Verbindungen der Formel I.
    R.
    R,
    I
    R„
    worin
    Rx Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff atomen-, Hydroxy-alkyl mit höchstens
  4. 4 Kohlenstoffatomen, wobei das Hy-droxyalkyl durch Alkanoyl mit 2-18 Kohlenstoff atomen acyliert sein kann, Alkoxyalkyl mit höchstens 6 Kohlen-stoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4-7 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel II,
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