NL7907914A - Nieuwe 4-(3,4-dialkoxyfenyl)alkyl-2-imidazolidinon derivaten en werkwijze voor de bereiding daarvan. - Google Patents
Nieuwe 4-(3,4-dialkoxyfenyl)alkyl-2-imidazolidinon derivaten en werkwijze voor de bereiding daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7907914A NL7907914A NL7907914A NL7907914A NL7907914A NL 7907914 A NL7907914 A NL 7907914A NL 7907914 A NL7907914 A NL 7907914A NL 7907914 A NL7907914 A NL 7907914A NL 7907914 A NL7907914 A NL 7907914A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- carbon atoms
- hydrogen
- group
- formula
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
- C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
- C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
♦ * ' *
Nieuwe 4-/ (3,4-dialkoxyfenyl)alkyl_/-2-imidazolidinon derivaten en werkwijze voor de bereiding daarvan.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 4-/ (3,4-dialkoxyfenyl)alkyl_/-2-imidazolidinon derivaten en werkwijze voor de bereiding daarvan.
Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrek-5 king op nieuwe 4-/ (3,4-dialkoxyfenyl) alkyl__/-2-iinidazolidinon derivaten met formule 1, waarin een cycloalkylgroep met 3-6 koolstof-atoraen of een benzylgroep is, waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, R^ waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstof-atomen is, R^ waterstof, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of 10 een alkoxycarbonylgroep met 1-4 koolstofatomen is en R^ waterstof of een alkoxycarbonylgroep met 1-4 koolstofatomen is.
Voorkeursverbindingen met formule 1 zijn de 4-/~(3,4-dialkoxyfenyl)alkyl_7-2-imidazolidinon derivaten waarin Rj cyclopentyl of benzyl is, Rj en ieder waterstof zijn en R^ en R^ 15 ieder onafhankelijk waterstof of een methoxycarbonylgroep zijn.
Er is nu gevonden, dat de nieuwe 4-/ (3,4-dialkoxy-fenyl)alkyl_/-2-imidazolidinon derivaten met formule 1 een anorexi-gene werking bezitten. Met uitzondering van mazindool [_ 5-(4-chloor-fenyl)-2,5-dihydro-3H-imidazo/_ 2,l-a_/isoindol-5-ol_/, zijn de 20 anorexigene geneesmiddelen die op de markt verkrijgbaar zijn amfetamine (D-benzethaminesulfaat) derivaten en derhalve vertonen ze de nadelige werkingen die kenmerkend zijn voor amfetamine (euphoria, slapeloosheid, depressie bij onthouding) (Inpharma, 27 november 1976).
De uitvinding heeft ten doel anorexigene verbin-25 dingen te bereiden die een gunstiger therapeutische werking bezitten en een andere chemische structuur in vergelijking met de hierboven genoemde stoffen.
De verbindingen met formule 1 zijn nieuw.
7907914 > 4 r 2
Verbindingen die qua type gelijken op de verbindingen die bereid worden volgens de uitvinding zijn beschreven in D.O.S. 1,921.685, dat vermeldt dat deze verbindingen een bloeddruk verlagende en vaatverwijdende werking bezitten. Voor de bereiding 5 wordt een synthese met 7 trappen vermeld. De eerste 5 trappen bestaan uit de Cope-Knoevenagel condensatie en Darapsky's aminozuur synthese (J. Prakt, Chem. 146, 250 (1936)}, terwijl de resterende twee trappen overeenkomen met de synthese van 2-imidazolidinonen als beschreven door Funke (Bull. Soc. Chim, France, 1942, 806).
10 De nadelen van deze synthesemethode zijn dat deze omslachtig is en naast de talrijke trappen de hydrogenering in de zesde trap een specifieke katalysator (Raney kobalt), verhoogde temperatuur (110° C) en hoge druk (76 atm.) vereist.
Het is bekend, dat 5,5-digesubstitueerde hydan-15 tolnen gereduceerd kunnen worden met lithiumaluminiumhydride tot 4,4-digesubstitueerde-2-imidazolidinonen (J.A.C.S, 78, 3696 (1956)), maar 5-monogesubstitueerde hydantoinen worden niet gereduceerd tot de overeenkomstige 4-gesubstitueerde-2-imidazolidinon derivaten (J, Org. Chem. 1J5, 1020 (1950)), 20 Er is nu gevonden, dat door de reactie-omstandig- heden te wijzigen, ook 5-monogesubstitueerde hydantoinen gereduceerd worden tot 4-gesubstitueerde-2-imidazolidinon verbindingen. De werkwijze berust erop, dat het hydantolne derivaat gesuspendeerd wordt in een etherische oplossing van overmaat lithiumaluminiumhydride en 25 tetrahydrofuran werd geleidelijk aan het mengsel toegevoegd. Op deze manier gaat het hydantolne derivaat, dat onoplosbaar is in ether, maar gemakkelijk oplosbaar is in tetrahydrofuran, geleidelijk in oplossing en wordt het in goede opbrengst (72-87 %) gereduceerd tot de 2-imidazolidinon verbinding door lithiumaluminiumhydride, dat in 30 overmaat aanwezig is gedurende het gehele verloop van de reactie.
De 5-gesubstitueerde hydantolne derivaten werden enerzijds verkregen door reductie met natriumamalgaam van de benzyli-deenhydantolne verbindingen die bereid zijn door condensatie van het geschikte aromatische aldehyde met hydantolne, en anderzijds volgens 35 de Bucherer-Bergs synthese. De 5,5-digesubstitueerde hydantoinen 7907914 κ % 3 werden eveneens volgens laatstgenoemde werkwijze gesynthetiseerd.
We hebben derhalve een kortere syntheseweg gevonden (die uit vier trappen bestaat) voor de bereiding van 4-gesubsti-tueerde-2-imidazolidinonen met formule 1. Deze werkwijze is eenvou-5 diger en kan over een breed terrein worden gebruikt.
We hebben 4-gesubstitueerde-2-imidazolidinon derivaten ook bereid door katalytisch hydrogenering van 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onen. Volgens de literatuur werd deze reductie uitgevoerd in aanwezigheid van Adams katalysator. Wanneer het molecuul echter 10 een benzeenring bevatte, werd deze eveneens verzadigd (J.A.C.S., 68, 2350 (1946)). We hebben nu echter gevonden, dat 4-dialkoxyfenyl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-onen gehydrogeneerd konden worden tot de overeenkomstige 2-imidazolidinon derivaten in aanwezigheid van Adams katalysator zonder verzadiging van de benzeenring.
15 Tenslotte zijn 4-gesubstitueerde-2-imidazolidinonen verkregen met de werkwijze volgens D.O.S. 1.921.685,
Verbindingen met formule 1 worden overeenkomstig de uitvinding bereid doordat men (a) voor het bereiden van verbindingen met formu-20 le 1, waarin R^ en R^ de bovenstaande betekenis hebben, terwijl de groepen R^, R^ en R,. waterstof zijn, een hydantoine derivaat met formule 2, waarin Rj en R^ de bovenstaande betekenis hebben, reduceert met lithiumaluminiumhydride in een neutraal organisch oplosmiddel, of 25 (b) voor het bereiden van verbindingen met formu le 1, waarin Rj en R^ de bovenstaande betekenis hebben, Rj waterstof is, R^ waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is en Rg waterstof is, een l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on derivaat met formule 3, waarin R^ en R^ de bovenstaande betekenis hebben terwijl R^ water-30 stof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, katalytisch hydro-geneert, of (c) voor het bereiden van verbindingen met formule 1, waarin R^ de bovenstaande betekenis heeft, terwijl Rj, Rg en R. waterstof zijn, een carbamaat derivaat met de formule 4, waarin 4' 35 Rj de bovenstaande betekenis heeft, terwijl Rg een alkylgroep met 790 79 14
A
' 9 4 1-4 koolstof atomen is, laat reageren met een organische of anorganische base. voor het bereiden van verbindingen met formule 1, waarin R^, en R^ de bovenstaande betekenis hebben, terwijl R^ en R^ een alkoxy-carbonylgroep met 1-4 koolstofatomen zijn, laat men een 2-imidazolidi-5 non derivaat met formule 1, waarin R^, R2 en R3 de bovenstaande betekenis hebben, terwijl R4 en R$ waterstof zijn, reageren met alkyl-trichlooracetaat, of, voor de bereiding van verbindingen met formule 1, waarin , R^, en R,. de bovenstaande betekenis hebben, terwijl R^ een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen is, reduceert men een 10 2-imidazolidinon derivaat met formule 1, waarin R^ R^, R4 en R,. de bovenstaéinde betekenis hebben, terwijl R^ een benzyl groep is, katalytisch, en het aldus verkregen product wordt gealkyleerd met een cycloalkylhalogenide met 3-6 koolstofatomen.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de 15 werkwijze volgens de uitvinding worden de verbindingen met formule 1 waarin R1 en R2 de bovenstaande betekenis hebben, terwijl , R4 en R$ ieder waterstof zijn, bereid, doordat men een hydantoine derivaat met formule 2, waarin R^ en R2 de bovenstaande betekenis hebben, reduceert met 0,25-10 mol, bij voorkeur 1,2-5 mol, lithiumaluminium-20 hydride in een ether, dioxan, hexamethylfosforzuurtriamide of 1,2- dimethoxyethaan, bij voorkeur in het mengsel van ether en tetrahydro-furan als oplosmiddel, bij een temperatuur van 20-100° C, bij voorkeur 60-65° C.
Volgens een andere voorkeursuitvoeringsvorm van 25 de werkwijze volgens de uitvinding worden de verbindingen met formule 1, waarin R^ en R^ de bovenstaande betekenis hebben, terwijl R2 waterstof is, R4 waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is en R_ waterstof is, bereid, doordat men een l,5-dihydro-2H-imidazol-2-on 5 derivaat met formule 3, waarin R^ en R^ de bovenstaande betekenis 30 hebben, terwijl R4 waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, katalytisch hydrogeneert in aanwezigheid van 5-100 % Adams katalysator in water, ethanol of een korte keten carbonzuur, bij voorkeur in azijnzuur als oplosmiddel.
Volgens nog een andere werkwijze volgens de uit-35 vinding kan men de verbindingen met formule 1, waarin R^ de boven- 7907914 <t' 5 staande betekenis heeft, terwijl Rg, Rg, R4 en Rg ieder waterstof zijn, geschikt bereiden door reactie van een carbamaat derivaat met formule 4, waarin Rj de bovenstaande betekenis heeft, terwijl Rg een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, met een organischeof anorgani-5 sche base, bij voorkeur met een alkalihydroxyde in waterige of droge ethanol, bij voorkeur in water als oplosmiddel.
Volgens nog een andere werkwijze volgens de uitvinding kunnen de verbindingen met formule 1, waarin R^, Rg en Rg de bovenstaande betekenis hebben, terwijl R^ en Rg ieder onafhankelijk 10 een alkoxycarbonylgroep met 1-4 koolstofatomen zijn, geschikt worden bereid door reactie van een 2-imidazolidinon derivaat met formule 1, waarin R^, Rg en Rg de bovenstaande betekenis hebben, terwijl R4 en R5 ieder waterstof zijn, met een overmaat van een alkyltrichloor-acetaat, bij voorkeur methyl of ethyltrichlooracetaat, in een oplos-15 middel dat kookt bij 140-250° C, zoals xyleen, dimethylformamide, dimethylsulfoxyde, bij voorkeur zonder enig oplosmiddel, in een overmaat alkyltrichlooracetaat.
Volgens nog een andere werkwijze volgens de uitvinding kunnen de verbindingen met formule 1, waarin Rg, Rg,t R4 en Rg 20 de bovenstaande betekenis hebben, terwijl R^ een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen is, geschikt worden bereid door katalytisch hydro-generen van een 2-imidazolidinon derivaat met formule 1, waarin Rg,
Rg, R4 en Rg de bovenstaande betekenis hebben, terwijl R^ een benzyl-groep is, en door daaropvolgende alkylering van het aldus verkregen 25 product met een cycloalkylhalogenide, bij voorkeur een cycloalkyl- bromide met 3-6 koolstofatomen, in dimethylformamide, dimethylsulfoxyde, een korte keten alkanol of water, bij voorkeur in dimethylsulfoxyde, als oplosmiddel, in aanwezigheid van watervrij natrium of kalium-carbonaat.
30 Bereiding van de uitgangsmaterialen voor de werk wijze volgens de uitvinding wordt beschreven in de volgende publicaties: Ber. 6Tj 1214 (1934); J. Chem. Soc. Japan 53, 479 (1962); Z. physiol. Chem. 219, 233 (1933); J.A.C.S. 77, 700 (1955); Ber. 49, 675 (1916); J.A.C.S. 75, 2000 (1953); J. Org. Chem. 36, 829 (1971); 35 J. Chem. Soc. 1924, 2283.
7907914 > * 6
Voor het onderzoeken van de anorexigene werking werd de volgende methode gebruikt. CFY Ratten liet men 24 uur vasten, en daarna werd de stof oraal toegediend en een half uur later liet men de dieren ad libitum vreten gedurende 5 uur, waarna het voerver-5 bruik werd gemeten. De wijziging van het lichaamsgewicht van de dieren en de hoeveelheid verbruikte vaste stof, gegranuleerd voer of melksuiker of geschilde aardappel werd bepaald. De ED^q waarden werden uit deze gegevens berekend. De verkregen resultaten zijn samengevat in tabel A,
10 TABEL A
Geneesmiddel ED *oraal Acute LD5Q oraal mg/kg Therapeutische bij ratten, bij ratten bij muizen verhouding mg/kg D-Amfetamine 5,0 38^ 60* 7,6
Mazindol 25,8^ 250 106 9,7
Fenfluramine 7,5 138^ 170-290^« 20,3 (100 i.p.)
Chloorfenter- 12,5^ 375 2505 30,0 ' 20 la 10,5 760 2050 72,5 (680 i.p)
De chemische samenstelling van de gebruikte geneesmiddelen is als volgt: 25 D-amfetamine (Actedron, Benzedrine): D-benzeenethaanamine- sulfaat.
Mazindol (Sanorex, Terenac): 5-{4-chloorfenyl)-2,5-dihydro-3H-imidazo/_ 2,l-a_/isoindol-5-ol.
Fenfluramine (Ponderax, Ponderal, Pondimine): DL-N-ethyl-a-30 methyl-3-trifluormethylbenzeenethaanamine hydrochloride.
Chloorfentermine (Pre-State, Desopimon): a,a-dimethyl-4-chloor-benzeenethaanamine hydrochloride.
Ia: 4-/ (3-cyclopentyloxy-4-methoxyfenyl)methyl_/-2-imidazoli- dinon.
35 Noten bij tabel A: 7907914 * 7 1 - J. Med. Chem. 18, 71 (1975).
2 - E. Usdin: Psychotropic Drugs, 1972.
3 - Arch. Int. Phannacodyn. 200, 102 (1972).
4 - Informatiepamflet voor Mazindol, Noordwijker- 5 hout, 1974.
5 - Int. Symp. over amfetamine en verwante verbindingen, Milaan, 1970.
x ED_n is de orale dosis na toediening waarvan na een periode van 24 uur vasten de ratten de halve hoeveelheid voer 10 verbruiken in vergelijking met vergelijkingsdieren, of de orale dosis na de toediening waarvan de lichaamsgewi chttoename de helft is van die van de vergelijkingsdieren.
Uit de gegevens van Tabel A is duidelijk te zien, dat gedurende het verloop van het onderzoek betreffende het verband 15 tussen structuur en werking van verbindingen met formule 1, de nieuwe verbinding (Ia) een anorexigene werking vertoonde, die veel sterker is dan die van de tot nu toe bekende anorexigene geneesmiddelen. Ook is de therapeutische verhouding van Ia veel gunstiger dan die van de beste tot nu toe op de markt gebrachte anorexigene geneesmiddelen.
20 De anorexigene geneesmiddelen die op het ogenblik op de markt verkrijgbaar zijn zijn vrijwel zonder uitzondering psycho-stimulatoren van aard. In tegenstelling daartoe bezitten de nieuwe verbindingen met formule 1 zwakke sedatieve en zwakke bloed-drukverlagende werking. Deze gunstige nevenwerkingen maken een gun-25 stiger gebruik mogelijk. De overeenkomstig de uitvinding gesynthe tiseerde verbindingen kunnen worden gebruikt voor het bereiden van farmaceutische preparaten op zodanige wijze, dat een 4-/ (3,4-dial-koxyfenyl)-alkyl_/-2-imidazolidinon derivaat met formule 1 wordt omgezet in een farmaceutisch preparaat samen met niet-giftige, neutrale, 30 farmaceutisch aanvaardbare verdunningsmiddelen en/of dragers, zoals gebruikelijk is voor het formuleren van farmaceutica.
De dagelijkse dosis van de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding wordt voor volwassenen berekend op 10-50 mg.
De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere 35 toelichting van de uitvinding.
7907914 ^ i 8
Voorbeeld I
4-/ (3-Fenylmethoxy-4-methoxyfenyl)methyl_/-2-imidazolidinon.
Trap a) 5 5 -/*"( 3 -Fenylmethoxy-4-methoxyfenyl) methyleen /- 2,4-iinidazolidinedion.
Een mengsel vein 24,43 g (100 mmol) 3-fenylmethoxy- 4-methoxybenzaldehyde (Ber. 67, 1214 (1934)), 10,01 g (100 mmol) hydantoine, 38 ml watervrij azijnzuur en 19,5 g watervrij natriumace-10 taat wordt op 140° C verwarmd onder schudden en de verkregen oplossing wordt 2h uur bij 158-162° c onder terugvloeiing verwarmd, daarna afgekoeld en uitgegoten in 250 ml ijswater. De verkregen gom wordt na 30 min. kristallijn. De kristallen worden afgefiltreerd, achtereenvolgens gewassen met water, ethanol en ether en gedroogd, waardoor 15 14,75 g (45,5 %) van de in de aanhef genoemde verbinding met snpt.
249-251° C worden verkregen.
Analyse voor cigHigN2°4 (324,34):
Berekend: C 66,66 %; H 4,97 %? N 8,64 %?
Gevonden: C 66,32 %?’H 5,22 %; N 8,45 %, 20 Trap b) 5V_ (3-Fenylethyl-4-m«thoxyfenyl)methyl /-2,4- imldazolidlnedion.
32,43 g (100 mmol) van het in voorbeeld I, trap a) verkregen product worden gesuspendeerd in 200 ml water, 13 ml 10 n 25 natriumhydroxyde worden toegevoegd en daarna 342 g 2 %-ig natriumamal-gaam die in gedeelten aan het mengsel worden toegevoegd in 45 min. onder roeren bij 50° C en tenslotte afkoelen met ijswater om een temperatuur van 50-58° C te handhaven. De aldus verkregen heldere oplossing wordt verder geroerd samen met het natriumamalgaam gedurende 45 30 min. bij 50° C. De oplossing wordt daarna gedecanteerd van het kwik en dit laatste wordt twee keer gewassen met 30 ml water. De verzamelde waterige fasen worden afgekoeld tot -10° C en aangezuurd met 60 ml geconcentreerd zwavelzuur onder roeren terwijl de temperatuur beneden 50° C wordt gehouden. Na 10 min. worden de neergeslagen kristallen af-35 gefiltreerd en twee keer gewassen met 100 ml water en opgelost in 7907914 ' w to 9 350 ml chloroform. De organische laag wordt gewassen met natriumwater-stofcarbonaatoplossing tot neutraal, gedroogd boven watervrij tnagne-siumsulfaat en in vacuum ingedanet. Na toevoegen van 300 ml benzeen aan het residu wordt het indampen herhaald en het residu wordt getri-5 tureerd met 80 ml ether. Na 30 min. worden de kristallen afgefiltreerd en gewassen met 30 ml ether waardoor 23,62 g (72,4 %) van de in de aanhef genoemde verbinding met smpt. 147-149° C worden verkregen.
Analyse voor ci3HiqN2°4 (326,35):
Berekend: C 66,25 %; H 5,56 %; N 8,58 %; 10 Gevonden: C 66,25 %; B 5,61 %? N 8,39 %.
Trap c) 4-/~~(3-Fenylmethoxy-4-methoxyfenyl)methyl /-2- imidazolidlnon.
19,0 g (500 mmol) lithiumaluzniniumhydride worden 15 opgelost in 250 ml watervrije ether. Aan deze oplossing worden 32,64 g van het in voorbeeld I, trap b) verkregen product trapsgewijze in kleine hoeveelheden toegevoegd in het verloop van 30 min., terwijl de gevormde suspensie onder terugvloeiing wordt verwarmd. Aan de suspensie worden in 30 min. onder roeren 250 ml tetrahydrofuran* toe-20 gevoegd. Gedurende het toevoegen van het tetrahydrofuran kookt de suspensie heftig en dit moet worden teruggedrongen door van tijd tot tijd te koelen met ijswater. Na het toevoegen van tetrahydrofuran wordt het mengsel 30 min. gekookt, daarna wordt de overmaat lithium-aluminiumhydride ontleed met 100 ml ethylacetaat onder koelen, het 25 mengsel wordt uitgegoten in 1200 ml ijswater onder roeren, aangezuurd met 200 ml geconcentreerd zoutzuur en vier keer geëxtraheerd met 500 ml chloroform. De verzamelde organische fasen worden gewassen met 100 ml water, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en in vacuum ingedampt. Aan het residu worden 300 ml benzeen toegevoegd en 30 het indampen wordt herhaald. Het olie-achtige residu wordt getritureerd met 100 ml ether, de verkregen kristallen worden na 30 min. afgefiltreerd, twee keer gewassen met 50 ml ether en gedroogd, waardoor 26,03 g (83,4 %) van de in de aanhef genoemde verbinding met smpt. 154-157° C worden verkregen? na omkristalliseren uit isopropanol ' 35 stijgt het smpt. tot 156-158° C.
7907914 * 10
Analyse voor cigH2oN2°3 (3*3>37):
Berekend: C 69,21 %; H 6,45 %? N 8,97 %;
Gevonden: C 69,28 %; H 6,58 %; N 8,85 %♦
Voorbeeld II
5 4-/_ (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyfenyl)methyl_/-2-imidazolidinon.
Trap a} 3 -Cyclopentyloxy-4-fflethoxybenzaldehyde.
Aan de oplossing van 15,22 g (100 mmol) isovanilli-10 ne in 125 ml dimethylsulfoxyde worden 27 g gepoederd watervrij kalium-carbonaat toegevoegd. De suspensie wordt 30 min. bij 60° C geroerd en daarna worden 12,9 ml (120 mmol) cyclopentylbromide in 60 min. bij 60° C toegevoegd. Vervolgens wordt de suspensie 8 uur bij dezelfde temperatuur geroerd, afgekoeld tot 25° C en uitgegoten in 500 ml water. 15 De waterige emulsie wordt vier keer geëxtraheerd met 100 ml ether. De verzamelde etherische fasen worden twee keer gewassen met 20cml 1 n natriumhydroxyde-oplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en ingedampt. Aan het olie-achtige residu werden 100 ml benzeen toegevoegd en het indampen wordt herhaald. De achterblijvende olie wordt 20 in vacuum gefractioneerd gedestilleerd waardoor 20,65 g (94 %) van de in de aanhef genoemde verbinding met kpt. 136-138° C/0,01 mmHg worden verkregen.
Analyse voor c13Hig°3 (220,28):
Berekend: C 70,89 %; H 7,32 %; 25 Gevonden: C 70,78 %; H 7,27 %.
Trap b) 5-/ (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyfenvl)methyleen /- 2,4-imidazolidinedion.
Uit 22,03 g (100 mmol) van het in voorbeeld II, 30 trap a) verkregen product en 10,01 g (100 mmol) hydantoine en met gebruikmaking van de methode als beschreven in voorbeeld I, trap a) worden 13,95 g (46,1 %) van de in de aanhef genoemde verbinding met smpt. 223-225° C verkregen.
Analyse voor cj6HigN2°4 (302,33): 35 7907914 % 11
Berekend: C 63,57 %; H 6,00 %; N 9,26 %;
Gevonden: C 63,15 %,* H 5,93 %; N 9,15 %.
Trap c) 5_-/_ (3-Cvclopentyloxy-4-methoxyfenyl) methyl /-2,4- 5 imidazolidinedion.
Uitgaande van 30,23 g (100 mmol) van het in voorbeeld II, trap b) verkregen product en met gebruikmaking van de methode als beschreven in voorbeeld I, trap b) worden 20,82 g (68,5 %) van de in de aanhef genoemde verbinding met smpt. 149-151° C verkre-10 gen.
Analyse voor C^g H20N2°4 (304'35):
Berekend: C 63,14 %; H 6,62 %; N 9,20 %?
Gevonden: C 63,15 %; H 6,74 %; N 9,05 %.
Trap d) 15 4(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyfenyl)methyl /-2- imidazolldinon.
Uitgaande van 30,43 g (100 mmol) van het in voorbeeld II, trap c) verkregen product en met gebruikmaking van de methode als beschreven in voorbeeld I, trap c) worden 21,05 g (72,5 %) van 20 het in de aanhef genoemde product met smpt. 110-113° C verkregen. Na omkristalliseren met aceton stijgt het smeltpunt tot 115-116° C.
Analyse voor cigH22W2°3 (29^,37):
Berekend: C 66,18 %; H 7,64 %; N 9,65 %?
Gevonden: C 66,10 %; H 7,80 %; N 9,62 %.
25 Voorbeeld III
4-/~ (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyfenyl)methyl_/-2-imidazolidinon.
Trap a) 4-/_ (3-Hv,droxy-4-methoxvfenyl) methyl /-2-imidazo- 30 lidinon.
31,24 g (100 mmol) van het in voorbeeld I, trap c) verkregen product worden opgelost in het warme mengsel van 300 ml tetrahydrofuran en 130 ml methanol en de oplossing wordt bij 40-45° C in aanwezigheid van 3 g 10 %-ig palladium op houtskool gehydrogeneerd.
35 In 75 min. worden 100 mmol waterstof geabsorbeerd. De katalysator 7907914 «t 12 wordt afgefiltreerd en drie keer gewassen met het warme mengsel van 100 ml chloroform en 100 ml methanol en het filtraat wordt ingedampt. Aan het residu worden 300 ml benzeen toegevoegd en het indampen wordt herhaald. Het residu wordt getritureerd met 100 ml ether, de gevormde 5 kristallen worden na 30 min. afgefiltreerd en gewassen met 50 ml ether waardoor 20,38 g (91,5 %) van de in de aanhef genoemde verbinding met smpt. 192-202° C worden verkregen. Na omkristalliseren uit methanol stijgt het smeltpunt tot 206-208° C. (Volgens D.O.S.
1.921.685 bedraagt het smeltpunt 198-199° C).
10 Trap b) 4-/~~(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyfenyl)methyl /-2- imidazolidinon.
Aan de oplossing van 22,22 g (100 mmol) van het in voorbeeld III, trap a) verkregen product in 220 ml dimethylsulfoxy-15 de worden 27 g gepoederd watervrij kaliumcarbonaat toegevoegd en de suspensie wordt 30 min. bij 60° C geroerd en daarna worden 12,9 ml (120 mmol) cyclopentylbromide in 60 min. in gedeelten toegevoegd, •terwijl de temperatuur op 60° C wordt gehouden. De suspensie wordt nog 20 uur bij 60° C gewerd, daarna afgekoeld tot 25° C en uitgegoten 20 in 800 ml water. De waterige emulsie wordt vier keer geëxtraheerd met 400 ml chloroform. De verzamelde organische fasen worden twee keer gewassen met 50 ml 1 n natriumhydroxyde-oplossing, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en in vacuum ingedampt. Aan het olieachtige residu worden 200 ml benzeen toegevoegd en het indampen wordt 25 herhaald. Het residu wordt getritureerd met 150 ml ether en de verkregen kristallen worden na 30 min. af gefiltreerd en gewassen met 50 ml ether waardoor 21,30 g (73,4 %) van de in de aanhef genoemde verbinding met smpt. 104-107° C worden verkregen. Na omkristalliseren uit aceton stijgt dit smeltpunt tot 115-116° C. Op basis van zijn fysische 30 eigenschappen is dit product identiek met de verbinding als verkregen in voorbeeld II, trap d).
Voorbeeld IV
1,3-Di- (methoxycarbonyl) -4-/_ (3-cyclopentyloxy-4-methoxyf enyl) methyl_/- 2-imidazolidinon.
35 7907914 w 13 29,04 g (100 mmol) van het in voorbeeld II, trap d) verkregen product worden op een oliebad bij 180° C geroerd met 40 ml ethyltrichlooracetaat. Het uitgangsmateriaal wordt in korte tijd opgelost. Het tijdens de reactie gevormde chloroform wordt afge-5 destilleerd (in omstreeks 15 min.), de verkregen oplossing wordt onder vacuum ingedampt en 200 ml ether worden aan het residu toegevoegd. De verkregen kristallen worden na 30 min* afgefiltreerd en twee keer gewassen met 50 ml ether waardoor 34,62 g (85,2 %) van de in de aanhef genoemde verbinding met smpt. 138-140° C worden verkre-10 gen.
Analyse voor C^H^NjO^(406,44);
Berekend: C 59,10 %; H 6,45 %; N 6,89 %;
Gevonden: C 59,06 %; H 6,52 %; N 6,92 %.
Voorbeeld V
15 4-/ (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyfenyl)methyl_/-2-imidazolidinon.
Trap a) 2-Cyano-3-(3-cvclopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-propeenzure ethylester.
20 Aan een oplossing van 22,03 g (100 mmol) van het in voorbeeld II, trap a) verkregen product in 50 ml benzeen worden 21,4 ml (200 mmol) ethylcyaanacetaat, 2 g ammoniumacetaat en 2 ml azijnzuur toegevoegd. De verkregen oplossing wordt gedestilleerd in een Claisen apparaat en het afgedestilleerde benzeen wordt terug-25 gewonnen. Binnen 5 uur worden 200 ml benzeen afgedestilleerd respectievelijk toegevoegd. Bij indampen van de oplossing wordt het product kristallijn. Na affiltreren wordt het product gewassen met 50 ml hexaan, daarna twee keer met 50 ml ether en het residu wordt opgelost in 120 ml chloroform. Aan de melkachtige oplossing worden 10 g 30 watervrij magnesiumsulfaat toegevoegd, de suspensie wordt afgefiltreerd en het filtraat wordt onder vacuum ingedampt. Aan het residu worden 100 ml benzeen toegevoegd en het indampen wordt herhaald. Aan de rest worden 100 ml ether toegevoegd en de neergeslagen kristallen worden afgefiltreerd en twee keer gewassen met 30 ml ether waardoor 35 24,85 g (79,0 %) van de in de aanhef genoemde verbinding met smpt.
7907914
A
14 108-110° C worden verkregen.
Analyse voor c]_gH2iN04 (315,36):
Berekend: C 68,55 %; Η 6,71 %; N 4,44 %,*
Gevonden: C 68,53 %; Η 6,67 %; N 4,57 %.
5 Trap b) n-Gyaan-^-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzeenpro-pionzure ethylester.
Een mengsel van 31,54 g (100 mmol) van het in voorbeeld V, trap a) verkregen product met 340 ml methanol, 100 ml 10 tetrahydrofuran en 5 ml azijnzuur wordt in aanwezigheid van 5 g 10 %-ig palladium op houtskool katalysator gehydrogeneerd. Na absorptie van de theoretische hoeveelheid waterstof (8 uur) wordt de katalysator afgefiltreerd en de oplossing wordt onder vacuum ingedampt. Na toevoegen van 300 ml benzeen aan het residu wordt het indampen her-15 haald. Het kristallijne residu wordt opgenomen in 80 ml hexaan en afgefiltreerd, waardoor 29,72 g (93,8 %) van de in de aanhef genoemde verbinding met smpt. 53-55° C worden verkregen.
Analyse voor cjgH23N°4 (317,39):
Berekend: C 68,12 %; H 7,30 %; N 4,41 %; 20 Gevonden: C 68,19 %; H 7,42 %; N 4,51 %.
Trap c) q-Cyaan-3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzeenpropion- zuur hydrazide.
Aan de oplossing van 31,74 g (100 mmol) van het in 25 voorbeeld V, -trap b) verkregen product in 100 ml ethanol worden 6,56 ml (132 mmol) hydrazinehydraat toegevoegd en het mengsel wordt op 25° C gehouden. Na 60 min. wordt het product kristallijn. De dikke suspensie wordt afgefiltreerd en de kristallen worden twee keer gewassen met 150 ml ether waardoor 28,61 g (94,51 %) van de in de 30 aanhef genoemde verbinding met smpt. 149-150° C worden verkregen.
Analyse voor cigH2lN3°3 (303,37):
Berekend: C 63,35 %; H 6,98 %; N 13,85 %;
Gevonden: C 63,46 %; H 7,06 %; N 13,82 %, 35 .
7907914 • fc.
15
Trap d) / 1-Cyaan-2-(3-cyclooentyloxy-4-methoxyfeny1)-ethyl /carbaminezure methylester.
30,34 g (100 mmol) van het in voorbeeld V, trap 5 c) verkregen product worden gesuspendeerd in 250 ml 1 n zwavelzuur.
Aan deze suspensie worden 7,60 g (110 mmol) natriumnitriet, opgelost in 16 ml water, in 60 min. toegevoegd, terwijl de temperatuur op 0-5° C wordt gehouden. Het mengsel wordt bij dezelfde temperatuur 30 min. geroerd, daarna worden 200 ml dichloormethaan toegevoegd en 10 wordt bij dezelfde temperatuur nog 15 min. geroerd waarna wordt afgescheiden en de waterige fase twee keer wordt geëxtraheerd met 40 ml di chloormethaan. De verzamelde organische fasen worden twee keer gewassen met 30 ml water en gedroogd boven watervrij magnesium-sulfaat. Aan de oplossing worden 350 ml methanol toegevoegd, daarna 15 dichloormethaan en een deel van het methanol wordt afgedestilleerd met een kolom met Raschig ringen met een lengte van 30 cm. De metha-noloplossing, die ongeveer 150 ml is, wordt 4 uur onder terugvlaeien verwarmd, en daarna wordt de oplossing onder vacuum ingedampt. Aan het residu worden 150 ml isopropanol toegevoegd en het indampen wordt 20 herhaald. Het residu wordt omgekristalliseerd uit 80 ml isopropanol, waardoor 27,82 g (87,52 %) van de in de aanhef genoemde verbinding met smpt. 121-122° C worden verkregen.
Analyse voor cj7H22N2°4 (318'38^:
Berekend: C 64,13 %; H 6,97 %; N 8,80 %; 25 Gevonden: C 64,19 %; H 6,84 %; N 8,87 %.
Trap e) 2-Amino-1-/ (3-cyclopentyloxy-4-methoxyfenyl)-ethyl /carbaminezure ethylester hydrochloride.
De oplossing van 31,84 g (100 mmol) van het pro-30 duet als verkregen in voorbeeld V, trap d) in 600 ml methanol wordt in aanwezigheid van 15 g Raney kobalt en 10 ml triethylamine bij een druk van 100-120 atm. en een temperatuur van 100-110° C gehydroge-neerd. Na 12 uur hydrogeneren wordt de katalysator afgefiltreerd en de oplossing wordt onder vacuum ingedampt. Het residu wordt opge-35 lost in 160 ml ethylacetaat en de pH van de oplossing wordt ingesteld 790 79 14 . s 16 op 2,5-3,0 door middel van 5 molaire ethanollsche zoutzuuroplossing. De kristallijne suspensie wordt een nacht lang bij 0° C gekoeld en afgefiltreerd. De kristallen worden gewassen met 100 ml aceton en daarna met 100 ml ether waardoor 25,12 g (64,34 %) van de in de 5 aanhef genoemde verbinding met smpt. 155-158° C worden verkregen. Analyse voor C^^g^O^.HCl (358,87):
Berekend: C 56,90 %; H 7,58 %; N 7,81 %,·
Gevonden: C 56,79 %; H 7,70 %? N 7,69 %.
Trap f) 10 4—/ (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyfenyl)methyl /-2- imidazolidlnon.
35,89 g (100 mmol) van het in voorbeeld V, trap e) verkregen product worden gedurende 60 min. bij 90-95° C geroerd met 350 ml 3 n natriumhydroxyde-oplossing en daarna een nacht lang 15 bij 25° C bewaard. De kristallen worden afgefiltreerd, twee keer gewassen met 100 ml water, twee keer met 100 ml isopropanol en met 100 ml ether waardoor 22,41 g (77,32 %) van de in de aanhef genoemde • verbinding met smpt. 107-111° C worden verkregen. Na omkristalliseren uit aceton stijgt het smeltpunt tot 114-115,5° C. Op grond van de 20 fysische eigenschappen is dit product identiek met het product dat wordt verkregen in voorbeeld XI, trap d).
Voorbeeld VI
Orale tabletten die 10 mg actief bestanddeel bevatten worden bereid met de volgende samenstelling: 25 4-/~ (3-Cyclopentyloxy-4-methoxyfenyl)- methy1_7-2-imidazolidinon 0,010 g
Tarwezetmeel 0,042 g
Melksuiker 0,037 g
Carboxymethylcellulose 0,006 g 30 Talk 0,005 g
Gemiddeld gewicht van één tablet: 0,100 g 35 790 7 9 14
Claims (10)
1. Nieuwe 4-/~~(3,4-dialkoxyfenyl) alkyl_/-2-imida-zolidinon derivaten met formule 1, waarin R^ een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen of een benzylgroep is, Rj waterstof of een alkyl- 5 groep met 1-4 koolstofatomen is, waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, R^ waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een alkoxycarbonylgroep met 1-4 koolstofatomen is en Rg waterstof of een alkoxycarbonylgroep met 1-4 koolstofatomen is.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, 10 dat deze 4-/~(3-cyclopentyloxy-4-methoxyfenyl)methyl_/-2-imidazolidi- non is.
3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze 4-/_(3-benzyloxy-4-methoxvfenyl)methyl_/-2-imidazolidinon is.
4. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, 15 dat deze 1,3-di-(methoxycarbonyl)-4~/_ (3-cyclopentyloxy-4-methoxyfe- nyl)methyl_/-2-imidazolidinon is. -
5. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat j££e. een i-/_ (3,4-dialkoxyfenyl)alkyl_/-2-imidazolidinon met formule 1, waarin Rj een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen of een benzyl- 20 groep is, waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, R^ waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een alkoxycarbonylgroep met 1-4 koolstofatomen is en Rg waterstof of een alkoxycarbonylgroep met 1-4 koolstofatomen is, in voor toediening geschikte vorm bevat.
6. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe 4-/~(3,4-dialkoxyfenyl)alkyl_/-2-imidazolidinon verbindingen, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin Rj een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen of een benzylgroep is, R^ waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, R^ waterstof 30 of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, R^ waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een alkoxycarbonylgroep met 1-4 koolstofatomen is, en R^ waterstof of een alkoxycarbonylgroep met 1-4 koolstofatomen is, bereidt, doordat men a) voor de bereiding van een verbinding met 35 formule 1, waarin R^ en Rj de bovenstaande betekenis hebben en R^, 790 7 9 14 A - t R4 en R5 waterstof zijn, een hydantoine derivaat met formule 2, waarin Rj en Rj de bovenstaande betekenis hebben, reduceert met lithium-aluminiumhydride in een neutraal organisch oplosmiddel, of b) voor de bereiding van een verbinding met 5 formule 1, waarin R. en R_ de bovenstaande betekenis hebben, R- water-stof is, R- waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen is en “X R5 waterstof is, een 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on derivaat met formule 3, waarin Rj en R3 de bovenstaande betekenis hebben en R4 waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, katalytisch hydrogeneert, 10 of c) voor de bereiding van een verbinding met formule 1, waarin R^ de bovenstaande betekenis heeft, en R3 en R4 waterstof zijn, een carbamaat derivaat met formule 4, waarin R^ de bovenstaande betekenis heeft en Rg een alkylgroep met 1-4 koolstof- 15 atomen is, laat reageren met een organische of anorganische base, en voor de bereiding van verbindingen met formule 1, waarin R^, R2 en R^ de bovenstaande betekenis hebben en R4 en Rg ieder onafhankelijk een alkoxycarbonylgroep met 1-4 koolstofatomen zijn, een aldus verkregen 2-imidazolidinon derivaat met formule 1, waarin R^, Rj en R^ 20 de bovenstaande betekenis hebben en en R^ ieder waterstof zijn, laat reageren met alkyltrichlooracetaat, of voor de bereiding van verbindingen met formule 1, waarin Rj, R^ en Rg de bovenstaande betekenis hebben en Rj een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen is, een verkregen 2-imidazolidinon derivaat met formule 1, waarin R2, Rg, 25 R4 en Rg de. bovenstaande betekenis hebben en Rj een benzylgroep is, katalytisch hydrogeneert en het aldus verkregen product alkyleert met een cycloalkylhalogenide met 3-6 koolstofatomen.
7. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een 4-/_ (3,4-dialkoxyfe-30 nyl)-alkyl_7-2-imidazolidinon verbinding met formule 1, waarin R^ een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen of een benzylgroep is, Rg waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, R^ waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, R4 waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een alkoxycarbonylgroep met 1-4 kool-35 stofatomen is en Rg waterstof of een alkoxycarbonylgroep met 1-4 ' 7907914 koolstofatomen is, vermengt met een farmaceutisch aanvaardbaar ver-dunningsmiddel en/of drager.
8. Nieuwe 4-/ (3,4-dialkoxyfenyl)alkyl_/-2-imiöa-zolidinon derivaten, zoals hierin beschreven, 5
9, Werkwijze voor de bereiding van nieuwe 4-V (3,4- dialkoxyfenyl)alkyl__/-2-imidazolidinon derivaten, zoals hierin beschreven.
10 790 79 14 ά t Ο ? Λ -As R 4_N N-Rr Htf yH y~^-Q- OCH, <V0CH3 Rj ^ , ' 2 °* 0 j. Ri,— N ^NH w R,^ CH* —0CH5 \R, 3 0 II Rt-0-Cx NH NHj— CHj.— CH — CHj —/ V- OCHj ^ 4 79079 14 GYOGYSZERKUTATO INTEZET te Boedapest Hongarije
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU78GO1429A HU179019B (en) | 1978-11-01 | 1978-11-01 | Process for preparing 4-//3,4-dialkoxy-phenyl/-alkyl/- 2imidazolidinone derivatives |
| HUGO001429 | 1978-11-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7907914A true NL7907914A (nl) | 1980-05-06 |
Family
ID=10996879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7907914A NL7907914A (nl) | 1978-11-01 | 1979-10-29 | Nieuwe 4-(3,4-dialkoxyfenyl)alkyl-2-imidazolidinon derivaten en werkwijze voor de bereiding daarvan. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4308278A (nl) |
| AT (1) | AT374187B (nl) |
| CH (1) | CH642357A5 (nl) |
| DE (1) | DE2943877A1 (nl) |
| FR (1) | FR2440360A1 (nl) |
| GB (1) | GB2036010B (nl) |
| HU (1) | HU179019B (nl) |
| IT (1) | IT1162792B (nl) |
| NL (1) | NL7907914A (nl) |
| SU (1) | SU1003756A3 (nl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5459145A (en) * | 1988-01-19 | 1995-10-17 | Pfizer Inc. | Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant |
| HU215433B (hu) * | 1986-04-29 | 2000-05-28 | Pfizer Inc. | Eljárás új 2-oxo-5-fenil-pirimidin-származékok előállítására |
| US5128358A (en) * | 1988-01-19 | 1992-07-07 | Pfizer Inc. | Aryl substituted nitrogen heterocyclic antidepressants |
| US5274002A (en) * | 1987-04-14 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure |
| US4971959A (en) * | 1987-04-14 | 1990-11-20 | Warner-Lambert Company | Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure |
| US5124455A (en) * | 1990-08-08 | 1992-06-23 | American Home Products Corporation | Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents |
| IE913855A1 (en) * | 1990-11-06 | 1992-05-22 | Smithkline Beecham Corp | Imidazolidinone compounds |
| US5395935A (en) * | 1992-05-08 | 1995-03-07 | Pfizer Inc. | Endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents |
| GB9312853D0 (en) * | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| GB9326600D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-03-02 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| US5591776A (en) * | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| US5922751A (en) * | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| DE69531555T2 (de) * | 1994-12-13 | 2004-06-17 | Euroceltique S.A. | Dreifachsubstituierte thioxanthine |
| AU4527896A (en) * | 1994-12-13 | 1996-07-03 | Euro-Celtique S.A. | Aryl thioxanthines |
| US6025361A (en) * | 1994-12-13 | 2000-02-15 | Euro-Celtique, S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
| US6166041A (en) * | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| US6075016A (en) * | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| US5864037A (en) * | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
| US5744473A (en) * | 1996-09-16 | 1998-04-28 | Euro-Celtique, S.A. | PDE IV inhibitors: "bis-compounds" |
| US6331543B1 (en) | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| USRE37234E1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-06-19 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US5958926A (en) | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US5874437A (en) * | 1996-11-01 | 1999-02-23 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| JP2001504457A (ja) * | 1996-11-01 | 2001-04-03 | ニトロメド インコーポレーテッド | ニトロソ化およびニトロシル化ホスホジエステラーゼ阻害剤化合物、組成物及びその使用法 |
| US6472425B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-10-29 | Nitromed, Inc. | Methods for treating female sexual dysfunctions |
| WO2001068600A2 (en) | 2000-03-16 | 2001-09-20 | Inflazyme Pharmaceuticals Limited | Benzylated pde4 inhibitors |
| EP1751081A2 (en) * | 2004-04-08 | 2007-02-14 | Wyeth | Method for preparing 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3892777A (en) * | 1968-05-01 | 1975-07-01 | Hoffmann La Roche | Substituted benzylethylenedicarbamates |
| FR2081377A1 (en) * | 1969-12-18 | 1971-12-03 | Merck & Co Inc | L-alpha-hydrazino-beta-phenylpropionic acid compounds - decarboxylase inhibitors |
| US3636039A (en) * | 1970-02-24 | 1972-01-18 | Hoffmann La Roche | Substituted benzylimidazolidinones |
| BE787617A (fr) * | 1971-08-16 | 1973-02-16 | Bristol Myers Co | Imidazolines et procede pour les preparer |
-
1978
- 1978-11-01 HU HU78GO1429A patent/HU179019B/hu not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-10-19 AT AT0684179A patent/AT374187B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-23 GB GB7936680A patent/GB2036010B/en not_active Expired
- 1979-10-29 NL NL7907914A patent/NL7907914A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-10-30 FR FR7926837A patent/FR2440360A1/fr active Granted
- 1979-10-30 DE DE19792943877 patent/DE2943877A1/de not_active Withdrawn
- 1979-10-31 SU SU792832901A patent/SU1003756A3/ru active
- 1979-10-31 CH CH975479A patent/CH642357A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-31 IT IT26949/79A patent/IT1162792B/it active
- 1979-11-01 US US06/090,450 patent/US4308278A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2036010A (en) | 1980-06-25 |
| SU1003756A3 (ru) | 1983-03-07 |
| IT7926949A0 (it) | 1979-10-31 |
| FR2440360B1 (nl) | 1983-05-20 |
| ATA684179A (de) | 1983-08-15 |
| FR2440360A1 (fr) | 1980-05-30 |
| IT1162792B (it) | 1987-04-01 |
| US4308278A (en) | 1981-12-29 |
| CH642357A5 (de) | 1984-04-13 |
| HU179019B (en) | 1982-08-28 |
| AT374187B (de) | 1984-03-26 |
| GB2036010B (en) | 1982-12-01 |
| DE2943877A1 (de) | 1980-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL7907914A (nl) | Nieuwe 4-(3,4-dialkoxyfenyl)alkyl-2-imidazolidinon derivaten en werkwijze voor de bereiding daarvan. | |
| FR2673427A1 (fr) | Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| JP2544565B2 (ja) | イミダゾ―ル−５−カルボン酸誘導体の新規なアシラ―ル、それらの製造方法及び利用方法 | |
| IE832058L (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| US4835154A (en) | 1-aralykyl-5-piperazinylmethyl-2-mercaptoimidazoles and 2-alkylthioimidazoles and their use as dopamine-βhydroxylase inhibitors | |
| US4985453A (en) | Parabanic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| HU213212B (en) | Process for producing acid additional salts of 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| JPS6322049A (ja) | 不可逆的ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 | |
| CH655104A5 (fr) | Derives heterocycliques triazoliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comportant. | |
| US5155123A (en) | Pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0412899A2 (fr) | Dérivés d'oxazolo pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4152440A (en) | Novel derivatives of imidazole, and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2527206A1 (fr) | Nouveaux derives de la 2(1h)-pyridinone, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| US4762850A (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| US4749717A (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| WO1989006127A1 (en) | 2-AMINOALKYLTHIOIMIDAZOLES AS DOPAMINE-beta-HYDROXYLASE INHIBITORS | |
| CH633541A5 (en) | Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines and medicaments containing these triazines | |
| EP0246888A2 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| US4213986A (en) | Novel derivatives of imidazole and pharmaceutical compositions containing them and method of use | |
| FI105097B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-amino-2-(4,4-dimetyyli-imidatsolidin-2-on-1-yyli)pyrimidiini-5-karboksyylihappo-[N-metyyli-N-(3-trifluorimetyylifenyyli)amidin] hydrokloridisuolan valmistamiseksi | |
| AU597600B2 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| US4505912A (en) | 5-Anilino-1,2,3-triazole-4-carboxylic acid compounds | |
| CA1292736C (en) | Ergoline derivatives and acid addition salts thereof | |
| US4859779A (en) | Dopamine-β-hydroxylase inhibitors | |
| HU205087B (en) | Process for producing 2,2'-bi(1h-imidazole) derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |