DE2055853C3 - Procain-Phenylbutazon, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Procain-Phenylbutazon, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen

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DE2055853C3 DE19702055853 DE2055853A DE2055853C3 DE 2055853 C3 DE2055853 C3 DE 2055853C3 DE 19702055853 DE19702055853 DE 19702055853 DE 2055853 A DE2055853 A DE 2055853A DE 2055853 C3 DE2055853 C3 DE 2055853C3
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
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    • C07D231/34—Oxygen atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 4

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Description

a) Aceton bei Phenylbutazon mit freier Procainbase oder
b) Wasser bei einem Alkalisalz des Phenylbutazone mit einem Salz des Procaine,
vermischt und in üblicher Weise isoliert wird.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, bestehend aus Procain-Phenylbutazon gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft ein Salz zwischen Procain und Phenylbutazon der nachstehenden Konstitution
V-N_c
C-C4H9(M)
N-C O
C2H5 + O
\H I'
N —CH2-CH2-O —C
C2H5 NH2
Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen. Das neue Salz wird als Procain-Phenylbutazon bezeichnet
Es ist von Phenylbutazon bekannt, daß diese Substanz r> sehr schwierig kristalline Salze oder andere Molekularverbindungen ergibt Am bekanntesten ist die Molekularverbindung mit Dimethylaminophenazon, die jedoch experimentell schwer zugänglich und außerdem nur wenig haltbar ist. Für eine ausreichende Zeitdauer der mi Stabilität dieser Molekularverbindung sind besondere Schutzmaßnahmen notwendig.
Weiterhin ist bekannt, daß Phenylbutazon nur eine sehr schwache Säure ist Von solchen Säuren ist bekannt, daß diese wenig haltbare Salze ergeben. Es <>■> sind auch bei Phenylbutazon solche beschrieben, z. B. mit organischen Basen, wie mit Piperazin oder dem Diäthylaminoäthylamid der p-Chlorphenoxyessigsäure (österreichische Patentschriften 2 70 637, 2 62 994; US-Patentschrift 34 91 190).
Selbst die Alkalisalze des Phenylbutazone sind an der Luft nur ganz begrenzt haltbar.
Es war daher überraschend und in keiner Weise vorherzusehen, daß Phenylbutazon mit Procain eine außerordentlich gut kristallisierende neue Molekularverbindung ergibt, die unbeschränkt haltbar ist.
Das neue Salz bildet sich, wenn Procain oder seine mineralsauren Salze mit Phenylbutazon oder dessen Alkalisalzen in Molverhältnissen in Gegenwart eines Lösungs- und Verdünnungsmittels, wie
a) Aceton bei Phenylbutazon mit freier Procainbase oder
b) Wasser bei einem Alkalisalz des Phenylbutazons mit einem Salz des Procains,
vermischt und in üblicher Weise isoliert wird.
In dem Salz liegt das Procain als Kation und das Phenylbutazon als Anion vor, wobei das Mengenverhältnis der beiden Komponenten äquimolekular ist Es soll hierbei jedoch nichts darüber ausgesagt werden, in welchem Verhältnis der mesomeren Grenzformen
-N-C
C-C4H9(N)
V-N_c
Il ο
C-CiH9(H)
das Anion des Phenylbutazon vorliegt
Wird Phenylbutazon in Aceton gelöst und in molaren Verhältnissen mit einer acetonischen Lösung von Procain als Base vereinigt, so kristallisiert das neue Salz quantitativ in würfelförmigen Kristallen, die analysenrein sind und sich aus Alkohol Umkristallisieren lassen. Werden dagegen Alkalisalze des Phenylbutazons mit den mineralsauren Salzen des Procains in Wasser bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur zur Einwirkung gebracht so kristallisiert das neue Salz aus den wäßrigen Lösungen aus.
Das neue Salz hat überraschende pharmakologische Eigenschaften, nämlich verminderte Toxizität, eine gesteigerte analgetische und antiphlogistische Wirkung im Vergleich zu dem Phenylbutazon sowie eine lange Wirkungsdauer. Procain besitzt keine schmerzbetäubende Wirkung derart, daß diese nach oraler oder parenteraler Application im ganzen Körper, also fern der Applicationsstelle eintritt wie dies nach Pyrazolon oder Salicylaten der Fall ist Es fehlt ihm also die anaigetische Wirkung. Procain vermag hingegen nur iokalanaesthetische Wirkungen zu entfalten. Diese sind von einer analgetischen Wirkung grundsätzlich verschieden. Außerdem wirkt Procain wie alle Lokalana- esthetika nur in Form der wasserlöslichen Mineralsalze lokalanaesthetisch. Die freie Base besitzt diese Wirkung nicht, schon gar nicht eine analgetische. Procain wird als freie Base oral in der Geriatrie verwendet, ferner in Form des penicillinsauren Salzes als protrahiert wirkendes Penicillin, welches weder eine Iokalanaesthetische noch analgetische Wirkung besitzt Hier dient also Procain zur Verlängerung der Wirksamkeit durch Erhöhung der Stabilität des Penicillins.
Nachstehend sind die für das beanspruchte Salz und Phenylbutazon ermittelten Werte zusammengestellt:
Toxizität:
Die akute Toxizität wurde nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmakol. and Exper. Therap. 1949, 96, 99 bis 113) oral an Ratten und Mäusen in mg/kg bestimmt:
Ratte
Maus
Phenylbutazon Procain- Phenylbutazon
1000 1600
650 1100 der Tiere mit verschiedenen Dosen der zu untersuchenden Stoffe in Augenschein genommen. Die Bestimmungen erfolgten fünf Stunden lang nach Verabreichung der Produkte in Dosen zu 50—100 mg/kg.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Prozentsätze der Hemmung des hervorgerufenen Ödems aufgeführt:
50 mg/kg 100 mg/kg
Phenylbutazon 32,5% 404% Procain-Phenylbutazon 39,4% 51,2%
Die antiphlogistische Wirkung des neuen Salzes ist also derjenigen des Phenylbutazons überlegen.
Analgetische Wirkung:
Die Bestimmung der analgetischen Wirkung erfolgte mittels der Heißplattenmethode.
Die nachfolgende Tabelle zeigt, angegeben als Prozentsatz, die Ausdehnung der latenten Periode (also Reflex des Beleckens der Vorderpfoten).
Phenylbutazon Procain-Phenylbutazon
Antiphlogistische Wirkung:
Diese wurde mittels der plethysmometrischen Methode bestimmt.
Es wurden Rattenlatzen nach Injektion von Carraghenin zur Entzündung gebracht und nach Behandlung
65 45,5% 64,9%
Procain-Phenylbutazon besitzt also eine stärkere analgetische Wirkung.
Ein Vergleich des Procain-Phenylbutazons mit dem Salz des Phenylbutazons mit dem /J-Diäthylaminoäthylamid der p-Chlorphenoxyessigsäure gemäß der US-Patentschrift 34 91 190 ergibt daß diese bekannte Verbindung gegenüber dem Procain-Phenylbutazon eine verminderte Toxizität aufweist (DL50 oral an der Maus 2000 mg/kg).
Für den Nachweis der antiphlogistischen Wirkung wurde die plethysmometrische Methode angewandt, wobei die Entzündung durch Injektion von Carraghenin an Rattenpfoten erfolgte. Bei einer einheitlichen Dosis von 100 mg/kg Ratte der Versuchssubstanzen wurden die in der nachstehenden Tabelle angegebenen Vergleichswerte für den Rückgang der Entzündung in Prozenten erhalten:
60 Substanz Rückgang
Phenylbutazon Procain-Phenylbutazon Salz des Phenylbutazons mit dem
/J-Diäthylaminoäthylamid der
p-Chlorphenoxyessigsäure nach
der US-Patentschrift 34 91 190
40 52
25
Beispiel 1
10
Das bekannte Salz dfes Phenylbutazon mit dem Diathylaminoathylamid der p-Chlorphenoxyessigsiure ist hiernach bei gleicher Dosis schwacher wirksam als Phenylbutazon. Erst doppelte Dosen ergeben eine dem Phenylbutazon vergleichbare Wirkung, Die aufgezeigte verminderte Toxtzität ist somit relativ wertlos.
Das neue Salz ist auch therapeutisch wirksam in Dosen zwischen 100— 1000 mg bei rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten. Geeignete Dosiseinheitsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln enthalten vorzugsweise 30—200 mg des Procain-Phenylbutazons.
Die Zubereitung des neuen Salzes zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt nach bekannter Arbeitsweise, wobei die Dosisformen für die perorale Anwendung den Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10—90% enthalten. Im Herstellungsgang wird der Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, weiterhin Citruspulpenpulver oder Laminariapulver, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Polyäthylenglykoien kombiniert. Er wird zu Tabletten gepreßt oder in die Drageeform gebracht Letztere wird beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen überzogen, die z.B. noch Gummi arabicum, Talkum und/oder Titandioxyd enthalten können oder aber mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack überzogen sind.
Es eignen sich als weitere orale Darreichungsformen auch Hartgelatine-Steckkapseln, wobei die Hülsen Gelatine, Glycerin und Wasser enthalten. Diese Kapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talkum oder Magnesiumstearat. Der Wirkstoff kann auch in geeigneten Flüssigkeiten, wie Polyäthylenglykoien, gelöst oder suspendiert sein und in sogenannten weichen geschlossenen Kapseln, deren Hülse Gelatine, Glycerin oder Wasser tnthält, verabreicht werden.
Als weitere Applikationsformen sind mit Vorzug Salben, Lotions und Tinkturen mit den üblichen Hilfsstoffen für die percutane Anwendung genannt.
Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung des Salzes:
JO von verdünnten oder schwachen Säuren nicht zerlegt. Eine Zerlegung erfolgt erst durch Lösen in Methanol und Zusatz von konz. Salzsäure.
Beispiel 2
a) 27,2 g Procain-hydrochlorid werden in 30 ml kaltem Wasser gelöst Diese Lösung wird unter Rühren in eine Lösung von 30,8 g Phenylbutazon in 150 ml Wasser und 4 g Natriumhydroxyd portionsweise eingetragen. Es fällt ein farbloser, harziger Niederschlag aus, der nach Stehen kristallin wird. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, der Niederschlag mit Aceton verrieben und schließlich aus heißem Methanol umkristallisiert Schmelzpunkt 140° -142° C. Ausbeute 47 g.
b) 27,2 g Procain-hydrochlorid und 33 g des Natriumsalzes des Phenylbutazons wurden miteinander gut vermischt Unter Rühren werden in dieses Gemisch nach und nach 5OmI Wasser eingerührt Es tritt eine Änderung der Kristall"-.:isse ein. Nach 1—2 Stunden werden die Kristalls abgesaugt und aus 80%igem Methanol umkristallisiert Ausbeute 50 g. Schmelzpunkt 140° -142°C
Beispiel 3
GeUiinekapseln
Procain-Phenylbutazon 0,100 g
Magnesiumstearat 0,004 g
Beispiel 4
Zur parenteralen Anwendung für Injektionslösungen
Procain-Phenylbutazon 0,100 g
Propylenglykol ad 1 ml
Beispiel 5
Zur rektalen Anwendung für Suppositorien
Procain-Phenylbutazon
Zäpfchenmasse
45
4»
23,6 g Procain als freie Base werden in 100 ml Aceton gelöst. In dieser Lösung werden 303 g Phenylbutazon gelöst. Nach 1 Stund« Stehen beginnen sich aus der klaren Lösung farblose Kristalle auszuscheiden. Die Kristallisation ist nach 5—6 Stunden beendet Die Kristalle werden abgesaugt. Ausbeute 54 g. Schmelzpunkt 140°-142° C.
Das so erhaltene Procain-Phenylbutazon oder p-Aminobenzoesäure-ß-diäthylaminoäthylester-l^-diphenyl-3,5-dioxo-4n-butyl-pyrazolidin-Salz kann aus heißem Methanol umkristallisiert werden. Es ist löslich in Alkoholen, besonders Glykolen und Polyäthylenglykoien, unlöslich bzw. schwer löslich in Wasser, und wird to 0,400 g 1,600 g 2,000 g
Herstellung:
Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Hierauf wird bei 400C der fein gepulverte Wirkstoff eingerührt, die Masse wird homogenisiert und bei uwa 35°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel 6
Zur perkutanen Anwendung, z. B. in Cremes, Suspensionen, Milch, Emulsionen
Procain-Phenylbutazon 5,00 g
Cetomacrogel 1,00 g
Emulgierwachs 15,00 g
Geruchsstoff 1,00 g
Propylengiykol 25,00 g
Reines Wasser zum Auffüllen ad 100,00 g
Der Wirkstoff wird zuerst in Propylenglykol gelöst oder feinst suspendiert und alsdann der Cremebegleitstoff in üblicher Weise eingebracht

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    I. Procain-Phenylbutazon der Formel
    C-C4R1(H)
    C2Hs + O
    N-CH2-CH2-O-C C2H5
    NH,
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Procain-Phenylbutazon gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Procain oder seine mineralsauren Salze mit Phenylbutazon oder dessen Alkalisalzen in Molverhältnissen in Gegenwart eines Lösungs-und Verdünnungsmittels, wie
DE19702055853 1970-11-13 1970-11-13 Procain-Phenylbutazon, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen Expired DE2055853C3 (de)

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