DE2555516A1 - 20-alkoxy-16-alkylprostadiensaeurederivate - Google Patents
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Description
20-Alkoxy-16-alkylprostadiensäurederivate ■
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
No. 5-1, Nihonbashi-Honcho 2-chome, Chuo-ku, Tokyo {Japan)
Die vorliegende Erfindung "bezieht sich auf neue Prostaglandinderivate,
nämlich auf 20-Alkoxy-16-alkyl-prostadiensäurederivate mit der Formel I
OH R
OH
worin Ä die Bedeutung -CH- oder -C-; R und R , die gleich oder
verschieden sein können, bedeuten jedes ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; und R und R ,die gleich oder
verschieden sein können, bedeuten jeweils eine niedere Alkylgruppe,
sowie ihre pharmakologisch zulässigen nichttoxischen
Salze.
Eine spezielle Ausführungsform der Erfindung betrifft 20-Alkoxy-16-alkylprostadiensäurederivate
mit der Formel
COOH
worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe
darstellt und R und R, die gleich oder verschieden sein können, jedes eine niedere Alkylgruppe bedeutet und ihre
pharmakologisch zulässigen nichttoxischen Salze,
609827/00C7
Die Verbindungen dieser Erfindung, dies sind die 20-Alkoxy-16-alkyl-prostadiensäurederivate
mit der Formel I können durch Entfernen der Schutzgruppen von den hydroxygruppengeschützten
Prostadiensäurederivaten mit der Formel II hergestellt werden,
14 5 wobei in der Formel II A, R , R und R die schon bei der
2 ^ Formel I angegebene Bedeutung haben, und R sowie R , die
gleich oder verschieden sein können, jedes ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe darstellt,
2 3
und mindestens eines von R und R die Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist, und dann gegebenenfalls das Produkt verestert wird.
und mindestens eines von R und R die Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist, und dann gegebenenfalls das Produkt verestert wird.
In der Formel I ist die niedere Alkylgruppe von R, R , R und
R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1-4- C-Atomen. Praktische Beispiele für die Alkylgruppe sind
die Methylgruppe, 1thylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe,
Butylgruppe, Isobutylgruppe und dgl.
Die gestrichelte Linie, die mit dem Cyclopentanring verbunden ist, bedeutet eine alpha-sterisehe Konfiguration, das heißt,
der Substituent ist unterhalb der Ebene des Cyclopentanringes angeordnet und die dick ausgezeichnete Linie bedeutet eine
beta-sterische Konfiguration, das heißt, der Substituent ist oberhalb der Ebene des Cyclopentanringes angeordnet. Weiterhin,
bedeutet die Wellenlinie an der Seitenkette eine S-sterische Konfiguration, R-sterische Konfiguration oder deren Gemische,
6Ö9827/Ö9S7
Die Verbindung der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom ist,
kann pharmakologisch zulässige nichttoxische Salze liefern.
Typische Beispiele für diese Salze sind die Salze von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen wie z.B. Natrium-, Kalium-,
Calcium-, Ammoniumsalzen und dgl., Salze von organischen Aminen wie z.B. Tetramethylammonium, Dimethylamin, Piperidin, Monoäthanolamin
und dgl.
Die herkömmlich "bekannten natürlichen Prostaglandine sind ungesättigte
Fettsäuren mit 20 C-Atomen, welche verschiedene physiologischen Aktivitäten aufweisen. Zu den natürlichen
Prostaglandinen gehört Prostaglandin E2 CPGE2) mit der Formel
COOH
und Prostaglandin Fg0^ ^G^2**J mi* der
COOH!
worin die 15-Position sich in S-sterischer Konfiguration
"befindet^ die gut "bekannt sind und verschiedene physiologische
Aktivitäten auslösen. So nahen Prostaglandin Ε« und Prostaglandin
F2 . solche physiologischen Effekte wie den kontraktilen
Effekt auf die Weichmuskulatur des Uterus, der kleinen Intestine und dgl., den hypotensiven Effekt und den hypertensiven
Effekt, den antlilipolytisehen Effekt, den gastrischen
Aritisekretionseffekt, den Effekt auf das zentrale nervöse
System, den reduzierenden Effekt des Haftvermögens an den Blutplättchen,
den antiaggregatorischen Effekt der Blutplättehen, den Verhtitungseffekt zur Thromhusbildung, den proliferierenden
Effekt der Epidermis, den stimulierenden Effekt der Verhornung
809227/0007
und dgl. Und alle diese Effekte sind verwendbar zum Studium, Verhütung und Herabsetzung verschiedener Erkrankungen oder unerwünschter
physiologischer Zustände bei Mensch und 3)ier. Beispielsweise wird angenommen, daß sie verwendbar sein werden
als Mittel zum Herabsetzen oder Verhüten der atonischen Uterusblutung nach Abort oder Geburt,als Mittel zur Einleitung von
Wehen, als Mittel zur Unterbrechung der Schwangerschaft,
Ovulationssteuerungsmittel, hypotensives diuretisches Mittel, als Mittel zur Ihrombusbehandlung, als antiasthmatisches Mittel,
als anti-Ulcusmittel, als anti-arteriosklerotisches Mittel
und dgl.
Jedoch ist berichtet worden, daß starke unerwünschte Nebenwirkungen,
insbesondere gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Diarrhöe, häufig bei der Verabreichung der natürlichen Prostaglandine
auftreten (vergl. Lancet, Vol. II, 536 (1971)).
Es besteht daher die Anforderung nach Prostadiensäurederivaten mit stärkeren physiologischen Aktivitäten im Vergleich zu den
natürlichen Prostaglandinen, jedoch ohne das Auftreten von
unerwünschten Nebenwirkungen.
Verschiedene Studien wurden zur Erfüllung dieser Forderung durchgeführt. Beispielsweise ist über 16-Alkyl-prostadiensäurederivate
berichtet worden, daß die 16-Position von Prostaglandin
E? oder F« cc äurch eine niedere Alkylgruppe substituiert
worden ist und in den 20-Alkoxy-prostadiensäurederivaten die 20-Position von Prostaglandin E„ oder 3?2ί>6 durch eine niedere
Alkoxy gruppe substituiert worden ist ('iTournal of Organic
Chemistry" J58 (6), 1250 (1973) und Japanische Offenlegungsschrift
19,549/73). Jedoch weisen diese Prostadiensäurederivate noch unzureichende Eigenschaften auf, um den vorstehenden
Anforderungen zu genügen.
Andererseits genügen jedoch die neuen Verbindungen dieser Erfindung
gut den vorstehend . erläuterten Anforderungen, wobei die 20-Alkoxy-16-alkyl-prostadiensäurederivate die Struktur
«
609827/0QG7
aufweisen, in der die 16-Position von prostaglandin E2 oder
Pp06 mit einer niederen Alkylgruppe substituiert ist und die
20-Position mit einer niederen Alkoxygruppe substituiert ist. Die Verbindungen dieser Erfindung liefern ausgezeichnete
Effekte wie Prostaglandin Ep und Prostaglandin J?« ^j , ganz besonders
einen starken antiasthmatisehen Effekt bei oraler
Verabreichung;und sie geben viel geringere unerwünschte
Nebenwirkungen wie Diarrhöe-Auslösung. Es wird daher erwartet, daß die Verbindungen dieser Erfindung als ausgezeichnete
Medikamente verwendbar sein werden.
Wie schon vorstehend angegeben, werden die Verbindungen dieser Erfindung aus den hydroxygruppen-gesehützten Prostadiensäurederivaten
mit der .Formel II hergestellt und alle Gruppen, die keinen Wechsel an den anderen 'üeilen der Verbindungen bei
der Entfernung der Schutzgruppe bewirken, können verwendet
2 vi werden als Schutzgruppen für die Hydroxygruppen R und R
in Formel II. Es wird bevorzugt, daß die Schutzgruppe unter milden Bedingungen entfernt werden kann. Beispiele für solche
Schutzgruppen sind eine heterocyclische Gruppe wie eine 2etrahydropyran-2-ylgruppe, eine Tetrahydrothiopyran-2-ylgruppe
und dgl.; eine Trimethylsilylgruppe; eine Acylgruppe
z.B. eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Benzoylgruppe,
eine p-Phenylbenzoylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe
und dgl.; eine Kohlenwasserstoffgruppe z.B. eine tert-Butylgruppe,
eine Tritylgruppe und dgl.; und ein Carbonsäureesterrest wie z.B. eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine Äthoxycarbonylgruppe
und dgl.
Bei der praktischen Ausführung der Entfernung der Schutzgruppe der Hydroxygruppe werden geeignete Bedingungen ;je nach der
Natur der Schutzgruppe ausgewählt.
So wird die Entfernung der Schutzgruppe für die Hydroxygruppe, wenn diese.eine · heterocyclische Gruppe,wie eine
Tetrahydropyran-2-ylgruppe; eine tert-Butylgruppe; oder eine
Tritylgruppe ist, durch Behandlung mit einer Säure durch-
60382 7/00 6 7
geführt. Geeignete Säuren für diese Behandlung sind organische
Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure und dgl.. und Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure
und dgl.
Die Säurebehandlung wird in einem Reaktionsmittel, wie Wasser, Methanol, Äthanol, '.tetrahydrofuran, Dioxan oder ihrem Gemisch
durchgeführt. Es gibt keine Begrenzung über die Reaktionstemperatur,
aber die Behandlung wird gewöhnlich bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen ausgeführt.
Wenn die Schutzgruppe für die Hydroxygruppe eine Acylgruppe,
wie z.B. eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine p-Phenylbenzoylgruppe und eine irifluoraeetylgruppe
ist, kann eine Säure oder eine Base für die Entfernung der Schutzgruppe verwendet werden, jedoch wird die Verwendung
einer Base bevorzugt. Bevorzugte Beispiele für die Säuren sind Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure
und bevorzugte Beispiele für die Base sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Als Reaktionslösungsmittel
kann Wasser, Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder ihr Gemisch verwendet werden.
Wenn die Schutzgruppe für die Hydroxygruppe eine l'rimethylsllylgruppe
ist, wird die Entfernung der Schutzgruppe durch Zusammenbringen der Verbindungen mit Wasser ausgeführt. Das
verwendete Wasser kann eine Säure oder eine Base enthalten. Es kann auch ein wasserhaltiges organisches Lösungsmittel
Verwendung finden, wie z.B. wasser enthaltendes Tetrahydrofuran,
wasserenthaltendes Dioxan, wasserenthaltendes Methanol,
und wasserenthaltendes Äthanol kann anstelle von Wasser Verwendung finden.
Wenn die Schutzgruppe für die Hydroxygruppe einen Carbonsäureesterrest
darstellt, z.B. eine Benzyloxycarbonylgruppe, wird
die Entfernung der Schutzgruppe durch Behandeln mit Bromwasserstoff in Essigsäure oder durch unterwerfen mit einer kata-
609827/0967
Iytischen Reduktion durchgeführt.
Falls gewünscht, kann das so erhaltene Produkt in üblicher Weise verestert werden. Beispielsweise kann die Veresterung
durch Behandlung des Produktes mit einer äquimolaren Menge oder einer leicht überschüssigen Menge eines Diazo-niederenalkans,
wie Diazomethan, Diazoäthan, in einem inerten organischen lösungsmittel, wie Dioxan, Äther und dgl., unter Kühlen
erfolgen.
Im Falle, daß die Verbindungen dieser Erfindung aus dem Ausgangsmaterialoder
Formel II hergestellt werden, worin A die
Gruppierung -G- darstellt, erfolgt die Herstellung durch Oxydation
der Verbindung der Formel II, worin A die Gruppierung OH. 0
-C- darstellt, das Oxydationsprodukt (A ist dann -C- in Formel II) kann für die darauffolgende Umsetzung ohne Isolierung verwendet
werden.
Nach beendeter Umsetzung wird das hergestellte Produkt nach üblicher Methode isoliert und gereinigt. Beispielsweise ist
die Isolierung oder Reinigung der hergestellten Verbindung mit der Formel I durch Extraktion mit einem organischen lösungsmittel,
Säulenchromatographie und dgl. möglich.
Da das Ausgangsmaterial mit der Formel II ebenfalls eine neue Verbindung ist, wird deren Herstellung in Referenzbeispielen
verdeutli ent.
Praktische Beispiele für die Verbindungen dieser Erfindung sind die folgenden:
13(trans)prostadiensäure,
9 oC, 11 oC ,I^^R^-lL'rihydroxy-eO
prostadiensäure,
9<^,11ct. ,15^S)-l'rihydroxy-20-methoxy-16(R)-methyl-5(cis)-13(trans)prostadiensäure,
609827/000 7
9o^,11<5C,15(S)-Trihydroxy-20-methoxy-16(S)-methyl-5(cis)-13(trans)prostadiensäure,
90^,11 äs, 15(R)-Trihydroxy-20-methoxy-16(R)-methyl-5(cis)-13(trans)prostadiensäure,
9cC,11oC,15(R)-Trihydroxy-20-methoxy-16(S)-methyl-5(cis)-13(trans)prostadiensäure,
11 oC/,15(S)-Dihydroxy-2ü-methoxy-16-methy 1-9-0X0-5 (eis)-13(trans)prostadiensäurev
11<^,15(R)-Dihydroxy-2ü-methoxy-16-methy1-9-0X0-5(eis)-13(trans)prostadiensäure,
MoL, 15(S)-Dihydroxy-20-methoxy-16(R)-methyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)prostadiensäure,
11^,15(S)-Dihydroxy-20-methoxy-16(S)-methyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)prostadiensäure,
11i&,15(R)-Dihydroxy~20-methoxy-16(R)-methyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)prostadiensäure,
11^,15(R)-Dihydroxy-20-methoxy-16(S)-methy1-9-0X0-5(eis)-13(trans)prostadiensäure,
11°^,15(S)-Dihydroxy-2ü-methoxy-16-niethyl-9-oxo-5(eis ) 13(trans)prostadiensäuremethylester,
11<£ ,15(R)-Dihydroxy-20-methoxy-16-methyl-9-oxo-5(eis)-13(trans)prostadiensäuremethyle
ster, 11 od/, 15(S) -Oihy dr oxy-2ü-me thoxy-16-me thyl- 9- oxo- 5 (ei s) 13(trans)prostadiensäureäthylester,
11^,15(S)-Dihydroxy-2ü-methoxy-15f16-dimethyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)prostadiensäure,
11 cL,15(s)-Dihydroxy-20-methoxy-15,16-dimethyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)prostadiensäuremethylester.
Die neuen Verbindungen dieser Erfindung können für verschiedene medizinische Präparate verwendet werden, die diese oder
ihr Salz enthalten und die in der verschiedensten Weise verabreicht werden können, beispielsweise intravenös, oral,
lokal (einschließlich Aerosol) in die Vagina oder in die Nase. Die wichtigste Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung
ist wahrscheinlich als antiasthmatisches Kittel durch orale Verabreichung vom Standpunkt seiner physiologischen
60 9827/0 0
Aktivität. Die Form der geeigneten Medikamente für diesen Zweck besteht aus Tabletten, Kapseln, Puder und Sirup. Die
Dosis für die klinische Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung beträgt 0,05 bis 5 mg pro Tag.
Die pharmakologischen Aktivitäten der Verbindungen dieser Erfindung
wurden im Vergleich mit jenen von natürlichem · Prostaglandin, seinem 16-Methylderivat und seinem 20-Methoxyderivat
geprüft. Die Ergebnisse sind in Tabelle I wiedergegeben.
I. Antiasthmatischer Effekt
i) Aerosol
i) Aerosol
Guinea-Schweine wurden in einer Kammer untergebracht, und es wurde darin 10 Sekunden lang ein Aerosol einer 0,1^i igen
Histaminlösung versprüht. Der Beginn des Hiesens wurde aufge- „
zeichnet, und die Tiere mit einer Auslösezeit von 70 - 100 Sekunien wurden ausgewählt. Diese Tiere wurden einem in 15 Sekunden
versprühten Aerosol der Testverbindungen ausgesetzt. Nach 45 Sekunden wurde Histamin als Aerosol versprüht und dann die
Tiere 3 Minuten beobachtet. Wenn ein Tier nicht innerhalb von 3 Minuten nieste, wurde das betreffende Tier als geschützt bezeichnet.
Die Prozentzahl der geschützten Tiere wurde bestimmt, ii) Oral
Solche Guinea-Schweine wurden einem in 10 Sekunden versprühten Histamin-Aerosol ausgesetzt, die 30 Hinuten zuvor Testverbindungen
oral verabreicht erhielten. Wach dem Versprühen des Histamin-Äerosols wurden die Tiere 3 Minuten beobachtet. Die
Prozentzahl der geschützten Tiere wurde bestimmt.
II. Diarrhoe-erzeugender Effekt
Testverbindungen wurden oral an Guinea-Schweine verabreicht.
Das Auftreten von Diarrhöe (dünne und wässerige Jj'aeces) wurde
nach 2 Stunden, 3 Stunden, 4 Stunden, 5 Stunden und am nächsten Morgen notiert. Die Prozentzahl der Tiere mit Diarrhöe
wurde bestimmt.
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- ίο -
III. Effekt der Luftweg-WiderStandsfähigkeit
Die Luftwegs-Widerstandsfähigkeit der Guinea-Schweinelunge wurde nach dem Verfahren von Konzett und Rössler (Arch. exp.
Path. Pharraak., 195, 71-74 (194O)) bestimmt. Die bronchorelaxierende
Aktivität der Prostaglandine wurde in Form des Schutzeffektes gegen Bronchokonstriktion durch intravenöse
Injektion von Histamin (3/ug/kg) ausgelöst. Histamin wurde
30 Minuten nach intraduodenaler Verabreichung der Testverbin dung an mit Urethan anästhesierten und künstlich beatmeten
Guinea-Schweinen injiziert.
Testmaterial
Antiasthmatischer Effekt Aerosol Oral (a)
(A)
00
00
b/a
Bekannte Verbindungen Prostaglandin E 0,15
>800
>800
11 tt,15 (S)-Dihydro3y-20~methoxy-9-oxo~5(ei
s)-13(trans)prostadien-
säure
0,15
>800
11 ΰϋ, 15 ( S) -Di
16 (R)-methyl ^9-
5(cis)-13(trans)prostadiensäure
(16(R)-Methyl-PGE ) 0,011
17,5
25
1,43
11 Ob, 15 ( S ) -Dihydr oxy-16(S)-methyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)prostadiensäure
0,009
(i6(s)-mGthyl-PGE2)
25
100
4,0
609827/0067
11 flO, 15 ( S ) -Diliydrozy-20-methoxy-i6-methyl-9-oxo-
5(cis)-13(trans)pro3ta-
diensäure 0,037 9t8 120 12,2 13,5
(o=0,78,Methanol)Beisp. 3
(20-Hethoxy-16-methyl-PGE2)
11 cü ,15(S)-Dihyuroxy-20-methoxy-16(
S)*-methyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)prosta-
diensänre - 7,0 14O 20,0
nut M I3 -65,0°
(c=0,5, Chloroform) Beisp· (20-Hethoxy-i6(s)-methyl-I«GE2)
methoxy-1 ö(ß)-methyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)prosta-
dien3ätireniethyiester - 16,0
Mt W % -58,0°
(C=O,6, Chloroform) Beisp.
(20-Metho:xy-1
nethylester)
(20-Metho:xy-16 (fi)-methyl-PGE -
1106,15(S)-Dihydroxy-20-methODQr-16(s)~methyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)prostadien-
säuremethylester - 5»3
£5 -66,4°
(c«0,4, Ciilorofonn) Beisp.
(20-Metho3cy-
methylestcr)
(20-Metho3cy-i6(s)-inethyl-.PGE2-
(A) : Diarrhoe-erzeugender Effekt
(B) : Effekt der Luftweg-Widerstandcfühigkeit
60982770387
Aus den in der Tabelle 1 wiedergegebenen Ergebnissen ist ersichtlich,
daß 20-Methoxy-16-methyl-PGE2 und dessen Methylester,
welches Verbindungen dieser Erfindung sind, einen starken antiasthmatischen Effekt sowohl bei der Aerosolverabreichung,
wie auch bei der oralen Verabreichung zeigen. Hervorzuheben ist, daß PGE2 und 20-Methoxy-PGEp, welches bekannte
Verbindungen sind, keinen antiasthmatischen Effekt bei oraler Verabreichung aufweisen. 16-Methyl-PGEp zeigt geringe Wirkung,
während 20-Methoxy-16-methyl-PGE2 einen ganz starken antiasthmatischen
Effekt aufweist. Die Tatsache, daß 20-Methoxy-16-methyl-PGEp
und sein Methylester einen bemerkenswerten anti asthmatischen Effekt bei der oralen Verabreichung zeigen, wird
noch durch die Tatsache unterstrichen, daß sie eine starke Reduktion der Luftweg-Widerstandsfähigkeit bei intraduodenaler
Verabreichung hervorrufen.
Ferner besitzen 20-Methoxy-16-methyl-PGEp und sein Methylester
eine geringere Diarrhöewirkung bei der oralen Verabreichung im Vergleich zum 16-Methyl-PGEp.
Weiterhin ist aufgrund des Wertes von b/a, der bei 20-Methoxy-1ö-methyl-PGE«
und seinen Methylester am größten ist, wie dies Tabelle 1 nachweist, dies ein Beweis für eine ganz selektive
antiasthmatische Aktivität.
Weiterhin ergibt sich, daß 20-Methoxy-16-methyl-PGE2 und dessen
Methylester, welches Verbindungen dieser Erfindung sind, Prostadiensäurederivate mit größeren physiologischen Aktivitäten
darstellen und geringere Nebenwirkungen besitzen als natürliches Prostaglandin, welches die Muttersubstanz für die
Verbindungen dieser Erfindung ist. Da die Verbindungen dieser Erfindung eine starke antiasthmatische Aktivität bei oraler
Verabreichung zeigen und nur geringere Diarrhoe-auslösende
Wirkung aufweisen, die eine Nebenwirkung ist, können sie als selektives antiasthmatisches Mittel angesehen werden. Außerdem
zeigen die Verbindungen dieser Erfindung diese starke Aktivität auch bei der intraduodenalen Verabreichung.
6098 2 7/G3G7
Ref erenzbeispiel 1:
a) Zu 60 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan wurde 685 mg 5O$6iges
öliges Natriumhydrid im Stickstoffstrom hinzugefügt, üach tropfenweiser
Zugabe einer Lösung von 3,8 g Dimethyl-(7-methoxy-3-methyl-2-oxo)heptylphosphonat
in 40 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan zu dem Gemisch wurde das erhaltene Gemisch 2 Stunden
"bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde eine Lösung von
5,5 g 4ß-Pormyl-2-oxo-5oO-p-phenylbenzoyloxy-3aoC,4öO,5ß,6aö6-hexahydro-2H-cyclopenta[Vj
furan in 150 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan tropfenweise zu dem Gemisch hinzugefügt,und das Gemisch
wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt.
Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Trockeneispulver
(COp) neutralisiert, dann wurden 200 ml V/asser hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit Natriumchlorid gesättigt. Das erhaltene
Gemisch wurde viermal mit je 50 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt, jc's wurde 9,2 g rohes öliges Produkt a-as
4ß-/j3-Methoxy-4-methyl-3-oxo-1-(trans)octenyl] -2-oxo-5o6 -pphenylbenzoyloxy-3aö6,4
^,5ßj 6a<=6 -hexahydro- 2H- cyclopenta (V] furan
erhalten.
b) Nach Zugabe von 3,78 g üatriumborhydrid und 5,57 g Zinkchlorid
zu 250 ml wasserfreiem ither und Durchrühren für 90 Mi-Knuten
bei Zimmertemperatur wurde eine Lösung von 9,2 g rohes 4ß-£8-Methoxy-4-methy1-3-0X0-1-(trans)octenyl] -2-οχο-5ε6 -pphenylbenzoyloxy-3a
<sO,4 °0,5ß, 6a oC-hexahydro-2H-cyclopenta [bj furan
in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropf env/eise zu dem
Gemisch hinzugefügt, und dann wurde das erhaltene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt.
Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemiseh mit Trockeneispulver
neutralisiert, und 150 ml Wasser wurde hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert.
Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt. Es wurden 7,7g Rohprodukt erhalten,
609827/0027
Das Rohprodukt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen.
Entwickelt wurde mit einem Gemisch aus η-Hexan und Äthylacetat ala Eluiermittel. ils wurden 2,0 g 4ß-[3(S)-Hydroxy-S-methyoxy^-methyl-i-transoctenylJ^-oxo-S^-rP-phenylbenzoyloxy-3acC/
,4oC ,5ß,6ao6 -hexahydro-2H-cyclopenta £bjfuran
mit fet] jp -74,1° (c=2,37, Chloroform) und 1,3 g 4ß-[3(R)- .
Hydroxy-8-methoxy-4-methyl-1-Ctrans)octenylJ-2-oxo-5^ -p- '
phenylbenzoyloxy-3a cO,4 uU,5ß,6aoG-hexahydro-2H-cyclopenta[bJfu-M5
ran mit M^5 -91,3° (c=2,04, Chloroform) erhalten.
c) In 150 ml trockenes Methanol wurden 2,0 g 4J3-[3(S)-Hydroxy-8-methoxy-4-methy
1-1-^ trans )octenylj-2-0x0-5^-p-phenylbsnzoyloxy-3ao6f4.^,5ß,6atX'-hexahydro-2ff-cyclopenta[bJfuran
im Stickstoff strom aufgelöst. Nach Zugabe von 300 mg Kaliumcarbonat zu
der Lösung wurde das üemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur und dann eine Stunde bei 40° C durchgerührt. Das Gemisch wurde mit
Essigsäure neutralisiert, Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die dann Kristalle enthaltenden Rückstände
wurden mit+Wasser versetzt. Das Gemisch wurde mit Natriumchlorid
gesättigt. Das erhaltene Gemisch wurde dreimal mit ^e
50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt,
mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Es wurde unter vermindertem Druck eingeengt und ein Rohprodukt erhalten. Das
Produkt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurde mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äthylacetat
als Eluiermittel entwickelt. Es wurden 1,2879 g 4ß-[3(S)-Hydroxy-8-methoxy-4-methy
1-1-I1 trans)octenylJ-S6^ -hydroxy-2-
4ot,5ß,6a<£-hexahydro-2H-cyclopenta(bjfuran mit
+ 2,43 (.0=1,85, Chloroform) erhalten.
d) In 50 ml wasserfreiem 'Methylenchlorid wurde 1,2879 g
■4ß-£3(S)-Hydroxy-8-methoxy-4-methyl-1-^trans)octenylJ-5'=6-hydroxy-2-oxo-3aöC
,4oO ,5ß,6aoC -hexahydro-2H-cyclopenta(bj furan
aufgelöst. Nach Zugabe von 1,025 g 2,3 Dihydropyran und 12 mg p-iColuolsulfonsäure-Monohydrat zu der Lösung wurde 30 Minuten
bei Raumtemperatur durchgerührt. Es wurden 30 ml Methylenchlorid
zu dem Gemisch gegeben. Dann wurde die gebildete Methylenchlorid-Schicht
abgetrennt und mit verdünnter wässeriger +100 ml
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Natriumbicarbonatlösung .und dann mit wasser gewaschen. Es
wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. £s wurde unter -vermindertem Druck eingeengt. JBs wurde 1,9576 g rohes
4ß-[8-Methoxy-4-methyl-3^S)-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-(trans)octenyl
-2-0X0-5«^ -(tetrahydropyran-2-yloxy)-3a«-C ,
4*96,5ß, 6a cG-hexahydro-2H-cyclopenta [V]furan erhalten.
e) In 80 ml wasserfreiem Toluol wurde 1,9576 g rohes 4ß-[8-Methoxy-4-methyl-3(.S)-(te±rahydropyran-2-yloxy;-1-{trans)-octenyl3-2-oxo-5^'-ltetrahydropyran-2-yloxy)-3aoü,4öO
,5ß,6aoC-h.exahydro-2H-cyclopenta[b}furan
im Stickstoffstrom aufgelöst. Mit einem Gemisch aus Trockeneis-Aceton wurde die Lösung auf
-60° C abgekühlt, dann wurde 13,0 ml 'foluol, welches 1,27 g Diisobutylaluminiumhydrid enthielt, tropfenweise zu der Lösung
im Stickstoffstrom hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten
bei der gleichen Temperatur durchgerührt.
Dann wurde zaudern Reaktionsgemisch 15 ml Äthylacetat hinzugegeben,
dann wurden 7 ml Methanol und 5 ml Wasser aufeinanderfolgend hinzugefügt. Anschließend wurde 70 ml Wasser zu dem
Gemisch gegeben, wodurch weiße Niederschläge gebildet wurden. Nach dem Abfiltrieren der Niederschläge wurde das .b'iltrat in
eine wässerige Schicht und eine organische Schicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde dreimal mit je 50 ml Benzol extrahiert.
Die Extrakte und die organische Schicht wurden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung und dann mit
Wasser gewaschen, tis wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter Zimmertemperatur eingeengt. Es wurde 2,0463 g 4ß-[_8-Me
thoxy-4-me thyl-3 ( S ) - (, t eirahy dr opyr an- 2-yloxy) -1 - (. trans) octenyl[]-2-hydroxy-5
0^ - (tetrahydropyran-2-yloxy)-3a öC, 4 öC ι-5ß,6a4£.
-hexahydro-2H-cyclopenta[JoJfuran erhalten.
f) Zu 935 mg 50#igem öligem Natriumhydrid wurde 25 ml wasserfreies
Dimethylsulfoxid im Stickstoffstrom hinzugefügt. Das
Gemisch wurde unter Erwärmen auf 70-75° C etwa eine Stunde durchgerührt bis die Entwicklung von Wasserstoffgas aufhörte.
Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt. Es wurde dann 4,5 g 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphoniura-
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bromid dem Gemisch zugefügt. Danach wurde 2,0463 g '4ß-[_8-Methoxy-4-methyl-3(S)-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-(trans)octenylJ-2-hydroxy-5^-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3a
o6,4<^ ,5ß,6a<£ hexahydro-2H-cyclopenta[b3i'uran
in 15 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst, zu dem Gemisch dazugegeben und eine Stunde bei
Zimmertemperatur gerührt.
Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Trockeneis-Pulver neutralisiert. Es wurde ein Gemisch
aus 150 ml Äthylacetat und 70 ml Äther}gesättigt mit Trockeneis
und Eiswasser,zu dem Reaktionsgemisch gegeben und dann gut
durchgeschüttelt. Das erhaltene Gemisch wurde in eine wässerige Schicht und in eine organische Schicht getrennt. Die wässerige
Schicht wurde dreimal mit je 30 ml Athylacetat extrahiert. Die
Extrakte wurden mit der organischen Schicht vereinigt» Das erhaltene Gemisch wurde mit Eiswasser gewaschen und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Es wurde unter vermindertem Druck eingeengt. JSs wurde 3,4 g rohes SoC -Hydroxy-20-methoxy-16-methyl-11<^,15(S)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(cis)-rans)prοstadiensäure
erhalten.
Das Rohprodukt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen.
Es wurde mit einem Gemisch aus Athylacetat und η-Hexan als Eluiermittel isoliert, JSs wurde 1,4998 g des öligen
Produktes mit i°L~\ψ + 1,32° (c=1,i4, Chloroform) erhalten.
g) In 5 ml !zither wurden 153,8 mg 9 o6-Hydroxy-20-methoxy-16-methyl-11
<L,15(S)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(cis)-13(trans)prostadiensäure
aufgelöst. Die Lösung wurde auf 0° C bis -5° C abgekühlt. Dann wurde 5,0 ml der Lösung (die aus
2,0 g Chromsäureanhydrid, 9,65 g Mangansulfat-Hydrat, 2,13 ml konzentrierter Schwefelsäure und mit Wasser auf 50 ml aufger
füllt war, auf 0 bis -5° C vorgekühlt) zu dem Gemisch hinzugegeben und 3 Stunden bei der gleichen Temperatur durchgerührt.
Nach beendeter Umsetzung wurde 10 ml V/asser zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Das Gemisch wurde dreimal mit 30 ml "Äther
extrahiert.
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Me Extrakte wurden vereinigt, mit V/asser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, ils wurde unter vermindertem
Druck eingeengt. Es wurden 143,5 mg 20-Methoxy-16-methyl-9-oxo-11<£,
15(S)-bis(tetraiiydropyran-2-yloxy)-5(cis)-13(trans)prostadiensäure
erhalten.
Referenzbeispiel 2
a) In 120 ml trockenem Methanol wurde 1,3 g 4ß-[3(K)-Hydroxy-8-methoxy-4-methyl-1-(L
trans)octenylj-2-oxo-5 ^C-p-phenyIbenzoyloxy-3aiX-,4<5i-,5ß,6a0i.-hexahydro-2H-cyclopenta[t)3furai1
aufgelöst. Es wurde 196 mg Kaliumcarbonat zugegeben. Das Gemisch wurde 3
Stunden bei Zimmertemperatur und dann eine Stunde bei 40° C
im Stickstoffstrom durchgerührt. Das Gemisch wurde mit Essigsäure neutralisiert, und das Methanol wurde unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der erhaltene kristallhaltige Rückstand wurde mit 100 ml Wasser vermischt und mit Natriumchlorid gesättigt.
Das erhaltene Gemisch wurde dreimal mit je 50 ml Ithylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter,
wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet» Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt^und das gewünschte Rohprodukt wurde
erhalten.
Das Rohprodukt wurde einer Silikagelsäulenehromatographie unterworfen.
Als Eluiermittel wurde ein Geraisch aus Methylenchlorid
und Xthylacetat verwendet. Es wurde 0,6947 g 4ß-[3(R)-Hydroxy-8-methoxy-4-methyl-1-(,tfans)octenylj
-5^-hydroxy-2-oxo-3aöC
f 4 <?0,5ß, 6a ot-hexahydro-2H-cyclopenta [VJ furan
[ei] 25 „20,5° (c=1,87, Chloroform) erhalten.
b) In 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde 0,6947 g 4ß-L3(R)-Hydroxy-8-methoxy-4-mEthyl-1-t
trans)octenylj -5<?C-hydroxy-2-oxo-3a
<5t,4<?C,5ßf 6at36-hexahydro-2H-cyclopenta£bJfuran aufgelöst.
Dann wurde 0,561 g 2,3-Dihydropyran und 6,3 mg p-l»oluolsulfonsäure-Wonohydrat
zu der Lösung hinzugegeben. Nach Durchrühren des Gemisches für 30 Minuten bei Zimmertemperatur wurde
20 ml jytethylenchlorid zu dem Gemisch hinzugefügt. Dann wurde
die Methylenchloridschicht abgetrennt, mit verdünnter wasser!-
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ger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Es
wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Es wurde
unter vermindertem .Druck eingeengt. Es wurden 1,0693 g rohes
4ß-£8-nethoxy-4-methyl-3 ^ &)-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-(transJoctenyiT-2-oxo-5c^--Ctetrahydropyran-2-yloxy)-3a<?6
, 4<s£, ~ 5ß,6a«C-hexahydro-2H-cyclopentajY]furan erhalten.
c) In 50 ml wasserfreiem 'üoluol wurde 1,0693 g 4ß-/8-Methoxy-4-methyl-3(R).-(
tetrahydropyran-2-yloxy)-1-( trans )octeny lJ-2-oxo-5ö6-(tetrahydropyran-2-yloxyJ-3ac?6y4^.
,5ß,6aO6,hexahydro-2H-cyclopenta
[b|furan im Stickstoffstrom aufgelöst. Die Lösung
wurde auf -60° C abgekühlt. 7,1 ml einer üJoluollösung, die 695
mg Diisohutylaluminiumhydrid enthielt, wurde tropfenweise zu der Lösung gegeben,und das Gemisch wurde im Stickstoffstrom
30 Minuten bei der gleichen temperatur durchgerührt.
Dann wurde zu dem Reaktionsgemisch 15 ml Äthylacetat, 7 ml
Methanol und dann 5 ml Wasser hintereinander bei der gleichen lentperatur hinzugegeben. Dann wurde bei Raumtemperatur 50 ml
Wasser zu dem Gemisch hinzugefügt, wodurch weiße Niederschläge gebildet wurden. Die Niederschläge wurden abfiltriert und das
Filtrat wurde in eine organische Schicht und in eine wässerige Schicht getrennt.
Die wässerige Schicht wurde dreimal mit je 50 ml Benzol extrahiert.
Sie Extrakte wurden mit der organischen Schicht vereinigt. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung
gewaschen. Es wurde mit Wasser nachgewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Es wurde unter
vermindertem Druck bei [Temperaturen unter Zimmertemperatur eingeengt. Es wurden 0,9791 g 4ß-L8-Methoxy-4-methyl-3(R)-{tetrahydropyran-2-yloxy)-1-(,
trans) octenylJ-2-hydroxy-5 o£—
(.te trahydropyran-2-yloxy ).-3a cL, 4 ^9 5ß, 6a«=£ -hexahydro- 2H-cy clo»
penta-JjT]furan erhalten.
d) Zu 468 mg 507oigem öligem Natriumhydrid wurde 15 ml wasserfreies
Dimethylsulfoxid im Stickstoff strom hinzugefügt. Das.
Gemisch wurde unter Erhitzen auf 70-75 C etwa eine Stunde
durchgerührt bis die Entwicklung von Wasserstoff beendet war.
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Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt.
Es wurde 2,25 g 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphonium-bromid zu
dem Gemisch gegeben. Danach wurde eine Lösung von 0,9791 g
4ß-£8-Methoxy-4-methyl-3(R)-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-(trans)octenylj-2-
4^,5ß,6ac^-hexahydro-2H-cyclopenta/V]furan in 10 ml wasserfreiem
Dimethylsulfoxid zu dem Gemisch zugegeben, und das Gemisch wurda eine Stunde bei Raumtemperatur durchgerührt.
Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe
von trockeneispulver neutralisiert. Ein Gemisch aus 150 ml
Äthylacetat und 70 ml Äther, gesättigt mit !trockeneis und kaltem Wasser, wurden zu dem Gemisch hinzugefügt und gut durchgeschüttelt.
Das erhaltene Geraisch wurde in eine wasserige und
in eine organische Schicht getrennt. Die wässerige Schicht wurde'dreimal mit je 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte
wurden mit der organischen Schicht vereinigt. Das Gemisch wurde mit Eiswasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Es wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 2,0 g rohes 9^-Hydroxy~20-methoxy-16~methyl-11ö£,15(R)-bis(tetrahydropyran~2-yloxy)-5(cis)-13(trans)prostadiensäure
erhalten. Das Rohprodukt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Ein Gemisch aus Äthylacetat und n-Hexan
wurde.als Eluiermittel verwendet. Es wurde 0,8031 g des hergestellten
Produktes mit
£o6~[ ψ + 39,5° (c=1,03, Chloroform) erhalten.
£o6~[ ψ + 39,5° (c=1,03, Chloroform) erhalten.
e) In 5 ml Äther wurden 140,6 mg 9°C-Hydroxy-20-methoxy-16-methyl-11öC,15(R)-Ms(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(cis)-
13(trans)prostadiensäure aufgelöst, und die gebildete lösung
wurde auf O0C bis -5° C abgekühlt. Dann wurde 5,0 ml der lösung
(die aus 2,0 g Chromsäureanhydrid, 9,65 g Mangansulfat-Hydrat, 2y13 ml konzentrierter Schwefelsäure hergestellt war
und mit Wasser auf 50 ml aufgefüllt und auf 0° C bis -5° C vorgekühlt wurdej zu dem Gemisch hinzugefügt und drei Stunden
bei der gleichen l'emperatur durchgerührt. Nach beendeter Umse^ung
wurde 10 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Das Gemisch wurde dreimal mit je 30 ml Äther extrahiert. Die
Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über
609827/0967
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Es wurde unter vermindertem
Druck eingeengt. Es wurden 120,5 mg 20-Methoxy-16-methyl-9-oxo-11<£
,15(R)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(cis)-13(trans)prostadiensäure
erhalten. '
In 5 ml einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und i'etrahydrofuran
(19 : 11 : 3 im Volumenverhältnis) wurden 122,3 mg S<C-Hydroxy-20-methoxy~16-methyl-11
^6·, 15(S)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(cis)-13(trans)prostadiensäure
(hergestellt nach Referenzbeispiel 1 (f)) aufgelöst und 3 stunden bei 40° C + 2° C
durchgerührt,
Fach "beendeter Umsetzung wurden die Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie
unterworfen. Es wurde mit einem Gemish aus Äthylacetat und η-Hexan als Eluiermittel gearbeitet. Es wurden 45,3 mg 9^»-
11öC,15(S)-Trihydroxy-20-methoxy-16-methyl-5(cis)-13(trans)-prostadiensäure
mit
feCj ψ + 26,3° (c=0,56 ,Kethanol) erhalten.
feCj ψ + 26,3° (c=0,56 ,Kethanol) erhalten.
In 5 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und 'tetrahydrofuran
(.19 : 11 : 3 im Volumenverhältnis) wurden 80,2 mg 9<^-
Hydroxy-20~methoxy-16-methyl-1 K,, 15(R)-bis(tetrahydrofu'ran-2-yloxy)-5(.cis)-13(trans)prostadiensäure,
hergestellt nach Refe,-renzbeispiel 2-(d), gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 3 Stunden
bei 400C + 20C durchgerührt.Dann wurde durch Behandlung des
Reaktionsgemisches, wie im Beispiel 1 angegeben, 29,3 mg 9<,,11^f 15(R)-Trihydroxy-20-methoxy-16-methyl-5(cis)-13( trans)·
prostadiensäure erhalten,
D5 + 15'O° ^c = °'37' Me1;hano:L)·
In 7 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydro furan (.19 : 11 J 3 im Volumenverhältnis) wurden 143,5 mg
609827/0ÜG7
255F516
2O-Methoxy-16-methyl-9-oxo-11 <L, 15(S}-bis( tetrahydropyran-2-yloxy)-5^cis)-13ttrans)prostadiensäure
(hergestellt nach Refer enzbeispiel 1-^g) aufgelöst. Die Lösung wurde 3 Stunden bei
40° C + 2° C durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wurden die
Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abäestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikageleäulenchromatographie
unterworfen. Als Eluiermittel wurde ein Gemisch aus Äthylacetat und η-Hexan verwendet. Es wurden 67,8
ag 11 <ft15lS}-D±hydroxy-20-methoxy-16-methyl-9-oxo-5leis;-13(trans)prostadiensäure
mit
D5 ~ 51,5° Ic=O,78, Methanol) erhalten.
In 7 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und 'fetrahydrofuran
(.19 : 11 ί 3 im Volumenverhältnis) wurden 120,5 mg
20-Methoxy-16-methyl-9-oxo-11<C , 15(Ri-bis(,tetrahydropyran-2-3rloxy)-5lcie)-13(trans)prostadiensäure
(hergestellt nach Referenzbeiepiel 2-(e))aufgelöst. Die Lösung wurde 3 Stunden bei
40° C + 2° C durchgerührt. Dann wurde durch Behandeln des Reaktionsgemische
s, wie im Beispiel 3 angegeben, 59,7 mg 11^,-15(Ri-Dihydroxy-20-methoxy-16-methyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)-prostadiensäure
mit
\jC} ψ -60,2° (c=0,82, Methanol) erhalten.
\jC} ψ -60,2° (c=0,82, Methanol) erhalten.
Referenzbeiepiel 3
*)In 40 ml trockenem Dirnethoxyäthan wurden 555 mg 50#iges öliges
Hatriumhydrid suspendiert. Zu der Suspension wurde eine Lösung von 3»074 g Dimethyl(7-methoxy-3(fi)-methyl-2-oxo)heptylphosphonat
m±*t O3^Zl p* -13,8° (c=2,45, Chloroform) in 20 ml trockenem
Dinethoxyäthan bei Zimmertemperatur im Stickstoffstrom hinzugefügt.
Es wurde etwa eine Stunde durchgerührt bis die Entwicklung
von Wasserstoffgas beendet war. Dann wurde eine Loettng
von 4,1 g 4ß-Formyl-2-oxo-5<9£-p-phenylbenzoyloxy-3ai(r,-4<C»5ß,6aeC-hexahydro-2H-cyclopenta[_bJfuran
in 70 ml trockenem le-ftrahydrofuran zu dem Gemisch hinzugefügt, und das erhaltene
Gemisch wurde 90 Minuten bei Zimmertemperatur durchgerührt.
6 0 9 8 2 7 / 0 Q 6 7 °RIGfNAL INSPECTE*
• „ 25555Ί6
Nach "beendeter Umsetzung wurde Trockeneispulver, 250 ml Methylenehlorid
und 200 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt· Mach dem .Durchschütteln des Gemisches wurde die gebildete
wässerige Schicht von der organischen Schicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde Tiermal mit je 40 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet» Dann wurde das Lösungsmittel aus dem Gemisch
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Entwickelt
wurde mit einem Gemisch aus Äthylacetat und n-Hexan (-1 % 1 im Yolumenverhältnis) als Eluiermittel. Es wurde 4,692 g
farbloses öliges 4ß-f8-Methoxy-4(fi)Hiiethyl-3-oxo-1-(trans)octe-
-2-οχο-5^-p-phenylbenzoyloxy^afDC ,4«L»5ß,6a<*-hexahydro-21-cyclopenta[b[
furan mit £o6j ψ -118° (c=3,8, Chloroform)
erhalten«
"b) Zu 260 ml trockenem Äther wurden 2,71 g Natriumborhydrid
und 4,9 g wasserfreies Zinkchlorid hinzugefügt. Nach Durchrühren
des Gemisches für 1,5 Stunden+wurden 4,69 g 4B-[8-Methoxy-4(R)--
•metlijl-3-oxo-1-(trans)octenyll-2-oxo-5£|C-p-phenylbenzoyloxy-3a^,4ö^,5ß»6ait-hexahydro-2H-cyclopenta/V|furan
(in Stufe [a)erhalten) in 75 ml trockenem Dimethoxyäthan zu dem Gemisch
hinzugefügt und 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt.
beendeter Umsetzung wurde 50 ml Eiswasser in kleinen Anteilen zu dem Reaktionsgemisch dazugegeben. Dann wurden 200 ml
Wasser noch zu dem Gemisch gegeben und gut durchgeschüttelt. Danach wurde die wässerigeTBrgtfiischei Schicht abgetrennt. Die
wässerige Schicht wurde fünfmal mit $e 50 ml Äther extrahiert.
Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde aus dem Genisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde
einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Entwickelt wurde mit einem Gemisch aus Äther und n-Hexan (3 : 1 im Volumenverhältnis)
als Eluiermittel. Es wurde 2,219 g 4ßjjKS)-Ejöroxy-8-methoxy-4
(R)-methyl-1 -(trans) octenylj ~2-oxo~5oC-ppjtenylbenzoyloxy-3a
0^, 4 ^C, 5ß 16acC -hexahydro-211- cy clopentafbjfiaran
mit [^Lj ^ -83° (ca1,5, Chloroform) erhalten. Dann
Zimmertemperatur
609827/0967
wurden 0,783 g der 3(R)~Hydroxyverbindung des hergestellten
Produktes mit [djji ψ -91° (c=1,25, Chloroform) und 1,175 g eines
Gemisches der beiden Produkte erhalten.
c) Zu 120 ml trockenem Methanol wurden 2,21 g 4ß[3(S)-Hydroxy-8-metho3cy-4(R)-methyl-1—-(
trans) octenylJ-2-oxo-5 oC-p-phenylbenzoyl-
f4e6,5ß,6acC-hexahydro-2H-cyclopenta[b]furan mit
-83° (c=1,5, Chloroform) (erhalten in der vorstehenden Stufe (Ta).-) und 315 mg wasserfreies Kaliumcarbonat hinzugegeben
und 5 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Es~s*lgsäure neutralisiert, und das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand würde mitnivUher und 50 ml Wasser gemischt und
gut durchgeschüttelt. Das Gemisch wurde in eine wässerige Schicht und in eine organische Schicht getrennt. Die wässerige
Schicht wurde zweimal mit je 40 ml Äther extrahiert. Die
Extrakte wurden mit der organischen Schicht vereinigt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet,und das Lösungsmittel
wurde,unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie
unterworfen. Entwickelt wurde mit Chloroform als Eluiermittel, um Methyl-p~phenylbenzoat zu entfernen. Dann wurde durch Entwickeln
mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (1:4 im Volumenverhältnis) als EluiermHtel 629 mg öliges 4ß-
£3 ( S ) -Hydroxy-8-me thoxy-4(R)-inethyl-1 -(trans)octenyi] -5oC~hydroxy-2-oxo-3a<C,
4 <Lt 5߻6a4, -hexahydro-2H-cyclopenta jV[ furan mit
[^Jd5+ 7,1° (c=1,6, Chloroform) erhalten.
ö.) In 20 ml trockenem Methylenchlorid wurden 629 mg 4ß-Γ3
( s) -Hydroxy-8-me thoxy-4(R)-methyl-1 -(trans)octenylj -2-0x0-5^-
hydroxy-2-oxo-3aoC,4oC ,5ß,6ao6 -hexahydro-2H-cyclopenta£b]furan
(erhalten, in der vorstehenden Stufe (c)) aufgelöst. Wach Zugabe
von 510 mg 2,3-Dihydropyran und 15 mg p-iToluolsulfonsäure-Monohydrat
zu der Lösung wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur durchgerührt.
Dann wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit verdünnter wässeriger Hatriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
609827/0G67
Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer SiIikagelsäulenchromatographie
unterworfen. Entwickelt wurde mit einem Gemisch aus Äther und n-Hexan (1 : 1 im Volumenverhältnis)
als Eluiermittel. Es wurde 864 mg öliges 4ß~{j3-Methoxy-4(R)..
methyl-3(S)-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-(trans)ο ctenyl]-2-oxo-5<^
-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3ao6 ,4°^- , 5ß,6a<
-hexahydro-2H-cyclopenta[Y| furan mit Jj(Jp7 -27,4° (c=1,75, Chloroform)
erhalten.
e) In 40 ml trockenem Toluol wurde 458 mg 4ß-r8-Methoxy-4 (H)-methyl-3(s)-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-(trans)octenylJ-2-oxo-5
(L - (te trahydropyran-2-yloxy) -3a<^ , 4 *C, 5ß, 6a<7t -hexahydro-2H-cyclopenta(V|furan(in
Stufe (d) erhalten) aufgelöst. Nach dem * Abkühlen der Lösung auf -60 C im Stickstoffstrom wurde 2,1 ml
einer 'üoluollösung, die 205 mg Diisobutylaluminiumhydrid enthielt,
zugefügt und 30 Hinuten gerührt. Zu dem erhaltenen Re~
aktionsgemisch wurden 0,5 ml Athylacetat, 0,5 ml Methanol und
2 ml Wasser hintereinander bei der vorstehend angegebenen Temperatur hinzugefügt und gut durchgeschüttelt. "Wach dem Abfiltrieren
der gebildeten weißen .Niederschläge wurde das Filtrat
in eine wässerige Schicht und in eine organische Schicht getrennt. Die wässerige Schicht wurde fünfmal mit je 30 ml Benzol
extrahiert. Die Extrakte wurden mit der organischen Schicht vereinigt. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen wurde das
Lösungsmittel aus dem Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. ±Js wurden 404 mg farbloses öliges 4ß-£8-Methoxy-4(Rj*-
methy1-3(S)-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-(trans)octenylj-2-hydroxy-5^C
-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3aoG ,4^ ,5ß,6a^-hexahydro-2H-cyclopentafV]
furan erhalten,
f); Zu 195 mg 50$lgera öligem Natriumhydrid wurde 7 ml trockenes
Dimethylsulfoxid im Stickstoffstrom hinzugefügt. Das Gemisch
wurde unter Erwärmen auf 60 C für eine Stunde durchgerührt
bis die Entwicklung von Wasserstoff beendet war. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 930 mg 4-Carboxybutyl-triphenyl-phosphoniura-bromid
zu dem Gemisch hinzugefügt. Zu der erhaltenen klaren Lösung wurde eine Lösung von 404 mg 4ß- [β-Methoxy-4'(R)rmethyl-3(s)i-tetrahydropyran-2-yloxy)-1-(trans)octenylJ-2-hydroxy-5'i-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3a
<3C,4u(, ,5ß,6aöC-
+rcten
09827/0067
hexahydro-2H-cyclopenta[bjfuran (erhalten in der vorstehenden
Stufe (e)) in 5 ml trockenem Dimethylsulfoxid dazugegeben, und
danach wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt.
Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch in 150 ml eines Gemisches aus Äthylacetat und Äther (2 : 1 im Volumenverhältnis)
,gesättigt mit Trockeneis, dispergiert. Nach Zugabe von 70 ml Eiswasser und gutem Durchschütteln wurde das Gemisch
in eine wässerige Schicht und in eine organische Schicht getrennt. Die wässerige Schicht wurde viermal mit je 50 ml
Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit der organischen Schicht vereinigt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewa-'Bchen
und getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde
einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurde ein Gemisch aus Athylacetat und n-Hexan (1 : 2 im Volumenverhältnis)
als Eluiermittel verwendet. Es wurden 360 mg öliges
Hydroxy-20-methoxy-16 (R)-methyl-HoC ,15(S)-Ms(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(cio)-13(trans)prostadiensäure
mit foC2 j\ + 5>
(c=1,25, Chloroform) erhalten.
g) In 25 ml Äther wurden 360 mg 9 »£-Hydroxy-20~methoxy-16
methyl-11 ^,15(S)-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(cis)-13(trans)prostadiensäure
(erhalten in der vorstehenden Stufe (f)) aufgelöst. Dann wurden zu der Lösung langsam 11 ml «Tone's
Reagenz,(welches aus 2,0 g Chromsäureanhydrid, 9,65 g Mangansulfat-Hydrat,
2,13 ml konzentrierter Schwefelsäure hergestellt und mit Wasser auf 50 ml aufgefüllt wurdet welches auf 0 bis
-5° C vorgekühlt war, hinzugefügt. Es wurde 90 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Wach beendeter Umsetzung
wurde 50 ml Äther und 40 ml gesättigte wässerige Natriumsulfatlösung
zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Es wurde gut durchgeschüttelt. Das erhaltene Gemisch wurde in eine wässerige
Schicht und in eine organische Schicht getrennt. Die wässerige Schicht wurde viermal mit je 4-0 ml 'Äther extrahiert. Die Extrakte
wurden mit der organischen Schicht vereinigt. Nach dem Waschen des Gemisches mit V/asser und Trocknen wurde das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde
7/0067 0R1G!NAL "8^
327 mg rohes 20-Hethoxy-16(H)-metiiyl-9-oxo-11c<.,i5(s)/-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-5(cis)-i3(>trans)prostadiensäure
erhalten.
Referenzbeispiel 4
a) In 45 ml trockenem Dimethoxyäthan wurden 528 mg 50^iges
öliges Natriumhydrid im Stickstoffstrom dispergiert. Zu der Suspension wurde tropfenweise eine Lösung von 2,93 g Dimethy1-(7-methoxy-3'(S)i-raethyi-2-oxo)heptyiphosphonat
mit Pj£Jt) + 12,8°
(c=1, Chloroform) in 20 ml trockenem Dimethoxyäthan hinzugefügt.
Das Gemisch wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt.
Dann wurde eine Lösung von 4,04 g 4ß-5Ormyl-2-oxo-5*C-p-phenylbenzoyloxy-3a<C,4'*',5ß,6aoi
-hexahydro-2H-cyclopenta(VJ-furan
in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zu dem Gemisch gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 90 Minuten bei
Zimmertemperatur durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reakti ons gemisch mit Trockene ispulver neutralisiert. Es
wurde 150 ml Wasser zugegeben und mit Natriumchlorid gesättigt.
Das erhaltene Gemisch wurde viermal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Hasser
gewaschen, über wasserfreiem Magneiumsulfat getrocknet. Es wurde
unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene ölige Produkt, wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen.
Entwickelt wurde mit einem Gemiah aus Äther und n-Hexan (3 :
1 im Volumenverhältnis) als Eluiermittel. Es wurde 3,3 g 4ß- £e-jyiethoxy-4'(s)-.methyl-3-oxo-1-(trans)octenyll -2-oxo~5<X>-p-phenylbenzoyloxy-3aX,4^,5ß,6aöC
-hexahydro-2H-cyclopentafb] furan mit y -86,3 (c=1, Chloroform) erhalten.
X)) In 200 ml trockenem Äther wurden 1,65 g Natriumborhydrid und
2,98 g wasserfreies Zinkchlorid suspendiert f 90 Minuten durchgerührt
bei Zimmertemperatur-Mrnirde eine Lösung von 3,3 g 4ß-
£δ-Μβthoxy-4·(S)H*ethyl-3-oxo-1 -(trans)octenylj -2-oxo-5<=C-p-phenyl-■bönzoyloxy-3aö6
,4 «C, 5ß, 6a<£ -hexahydro-2H-cyclopenta£bJ furan in
50 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zu der Suspension hinzugefügt. Es wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt,
609827/0067
Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Trokkenelspulver
neutralisiert. Es wurde 150 ml Wasser hinzugefügt, und das erhaltene Gemisch wurde dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert.
Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Es wurde unter
vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 2,8 g öliges Produkt erhalten. Das ölige Produkt wurde einer Silikagelsäulenchromatographie
unterworfen. Es wurde entwickelt mit einem Gemisch aus Äther und n-Hexan (4 : 1 im Volumenverhältnis) als Eluierraittel,
Es wurde 1,26 g 4ß-f3lS>-Hydrbxy-8-methoxy-4(s)-methyl-i-(trans)-octenyIJ-2-0X0-5^
-p-phenylbenzoyloxy-3aX,4«^t ,5ß,6a«X.-hexahydro-2K-cyclopenta£b]furan
erhalten. Jj1Op -126,1° (c=0,3,
* Chloroform)·
c) In 40 ml trockenem Methanol wurde 1,21 g 4ß-(3(S)-Hydroxy-8-methoxy—4·
(S)>-methyl-1-(trans)octeny]Ö ^-oxo^oC-p-phenylbenzoyloxy-3a<£
,4<£ ,5ß,6a<£ -hexyhydro-2H-cyclopenta[b^jfuran (erhalten
in der vorstehenden Stufe (bj)aufgelöst. Nach der Zugabe von
169 mg wasserfreiem üaluimcarbonat zu der lösung wurde das Gemisch
3 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Dann wurde das erhaltene Reaktionsgemisch mit 147HJEisessigsäure neutralisiert.
Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 30 ml V7asser zu dem erhaltenen Rückstand wurde
mit natriumchlorid gesättigt. Das Gemisch wurde dreimal mit je
30 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Es wurde
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Es wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene ölige Produkt wurde
einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurde entwickelt mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat
(1 : 4 im Volumenverhältnis) als Eluiermittel. Es wurde 651 »7 mg 4ß-L3(S)-Hydroxy-8-methoxy-4 (s)-methyl-1 (trans)oetenyöj -5c<.-hydroxy-2-oxo-3a<3C,
4 «C, 5ß, 6aiC--hexahydro-2H-cy clopenta£bj furan
mi-kKllP -1»73° (c=1,2, Chloroform) erhalten.
d). In 13 ml trockenem Methylenchlorid wurden 650 mg 4ß-jf3(S)-
Iiydroxy-8-metho3cy-/j(S)-methyl-1 (trans) octenylj -^cC -hydroxy-2-οχο-
3a<^ t4°i* r5ß,6aiC-hexahydro-2H-penta[b jfuran (erhalten in Stufe
(c)) aufgelöst. Nach Zugabe von 699 mg 2,3-Dihydropyran und
6 ü Ü 8 2 7 / U J G 7
- 28 -
4 mg p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat zu der Lösung, wurde das
Gemiaii 30 Minuten "bei Zimmertemperatur durchgerührt.
Nach beendeter Umsetzung wurde 50 ml Chloroform und 20 ml verdünnte
wässerige Natriumbicarbonatlöcung zu dem Reaktionsgemisch
hinzugefügt, und das Gemisch wurde durchgeschüttelt. Die
Abgetrennt.
gebildete organische Schicht wuroerrnit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene
Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurde entwickelt mit einem Gemisch aus Äther und
n-Hexan (1 : 2 im Volumenverhältnis) als Eluiermittel. Es wur-•
de 869 mg öliges 4ß-j[8-Fiethoxy-4(s)-met]^l-3(s)-(tetrahydxopyxaai-2-yloxy
)-1-( trans) octenylJ-2-oxo-5oC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3a«o,4·^-
, 5ß,6a«l -hexahydro-2H-cyclopenta[_bJfuran erhalten.
e) In 40 ml trockenem Toluol wurde 555 mg 4ß-j_8-Methoxy-4■(s)"·
methyl~3(S}-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-(trans)octenylJ-2-oxo-.
5(L -(btetrahydropyran-2-yloxy)-3a'36 ,4«^, 5ßj6aa· -hexahydro-2H-cyclopenta£b~|furan
(erhalten in Stufe Cd)) im Stickstoff strom
aufgelöst. Die Lösung wurde auf -60 C mit dem Trockeneis-Aceton
abgekühlt. Dann wurde 3,36 ml einer Toluollösung, die
328,3 mg Diisobutylaluminiumhydrid enthielt, tropfenweise im Stickstoffstrom dazugegeben. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten
durchgerührt. Dann wurden 0,3 ml Äthylacetat und danach 0,3 ml Methanol aufeinanderfolgend zu dem Gemisch bei der gleichen
Temperatur hinzugefügt. Nach dem Ansteigen der Temperatur auf Zimmertemperatur wurde 50 ml Wasser zu dem Geraisch hinzugefügt,
wodurch weiße Niederschläge gebildet wurden. Die Niederschläge wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde in eine wässerige
Schicht und in eine organische Schicht getrennt. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit je 50 ml Benzol extrahiert. Die Extrakte
wurden mit der organischen Schicht vereinigt. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen
und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Es wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb
der Zimmertemperatur eingeengt. Es wurde 492,2 mg 4ß-£o-Meth-Oxy-4(s)~raethyl-3(s)-(tetrahyuropyxari-2-yloxy)-.1-(tranG)octeriyiJ
24i.ydroxy-5^-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3aö6,4(5C
,5ß,6ao( -hexa-
609827/0UG7
_ 29 - JNACHGEREiCHTj
hydro-2H-cyclopenta£blf'uraii erhalten.
f) Zu 211,5 mg 50%igem'Natriumhydrid wurde 7 ml trockenes
Dimethylsulfoxid im Stickstoffstrom dazugegeben. Nach dem Erwärmen
des Gemisches auf 60-65 C wurde das Gemisch für etwa 1 Stunde durchgerührt bis die Entwicklung von Wasserstoffgas
beendet war. Dann wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur gebrachtjund
1,01 g 4-Carboxybutyltriphenyl-phosphoniura-broniid
wurde zu dem Gemisch, hinzugegeben. Dann wurde zu der erhaltenen
klaren roten Lösung eine Lösung von 442,9 mg 4ß-Cß-Meth-
OXy-4 (s)-methyl-3(s)~(tetrahydropyran-2-ylo^)-1-(trans)octenyi' 2-hydroxy-5«t
-(tetrahydropyran-2-yloxy,).-3ac£ ,4«i- f5ßt6a^X -hexahydro-2H-eyclopenta£b|
furan terhalten in Stufe (e)) in 5 ml
trockenem Dimethylsulfoxid hinzugefügt, und das Gemisch wurde
eine Stunde bei'Raumtemperatur durchgerührt.
Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Trokkeneispulver
neutralisiert. Dann wurde ein Gemisch aus 60 ml Äther und 30 ml Wasser,gesättigt mit Trockeneis, zu dem Gemisch
hinzugegeben. Dann wurde das erhaltene Gemisch in eine wässerige Schicht und in eine organische Schicht getrennt.
Die wässerige Schicht wurde dreimal mit je 30 ml Äthylacetat
extrahiert. Die Extrakte wurden mit der organischen Schicht vereinigt. Das Gemisch wurde mit Eiswasser gewaschen und über
wasserfreiem Magneiumsulfat getrocknet, jüs wurde unter vermindertem
Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Entwickelt wurde
mit einem Gemisch aus Äthylacetat und n-iiexan (.1 : 1 im VoIuraenverhältnis)
als Eluierlösung. Es wurde 262 mg 9 d. -Hydroxy-20-m
θ thoxy-16( S )'~methyl-11 <*, 15 (S )~bis (t etrahydropyran~2-yloxy)-5(cis)-1 3{trans)prostadiensäure
erhalten, gj In 7,7 ml Äther wurde 262 mg 9<-Hydroxy-2O-methoxy-16-(s)>methyl-11«C
,15(S)~bis^tetrahydropyran-2-yloxy;-5^cis;-1.3(träne)prostadiensäure
{,erhalten in Stufe (f;) aufgelöst.
Die lösung wurde auf 0° C bis -5° C abgekühlt. Dann wurde 7,7
ml Lösung,(die aus 2,0 g Ghromsäureanhydrid, 9,65 g Mangansulfat-Hydrat
und 2,13 ml konzentrierter Schwefelsäure herge-
609S27/03G7
stellt wurde, und mit Wasser auf 50 ml aufgefüllt)und auf 0° C
bis -5° C abgekühlt wurde, zu der Lösung hinzugegeben, und dam
wurde 3 Stunden bei der gleichen Temperatur durchgerührt.
Kachbeendeter Umsetzung wurde 10 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Dann wurde das Gemisch dreimal mit je 30
ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Es
wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde 260 mg 20-Methoxy-16- (s)~methyl-9-oxo-11<s6,15(s)-l)is(tet2rah3rdroEyraii-2~yloxy)-5(cis)-13(trans)prostadiensäure
erhalten,
Zu 7 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran
(19 : 11 : 3 im Volumenverhältnis) wurden 327 mg 20-Methoxy-16
(ß)>-mefh3rl-9-oxo-11o6 ,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-Sieisj-^itrans^roLtadiensäure
(hergestellt gemäß Referenz-Beispiel 3) hinzugefügt, Me lösung wurde 2 Stunden bei 40° C
durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel aas dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der erhaltene Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatograpliie
unterworfen. Es wurde mit Äthylacetat als Eluiermittel
entwiekelt. Es wurde 179 mg farbloses öliges 11«^,15(S)-Bllaydrozy-20-methoxy-16(fi)-methyl~9-ozo-5(cis)-15(trans)prosta-
y
filensäure mit £·Ό 'ψ -58,5° (c=1,5, Chloroform) erhalten.
filensäure mit £·Ό 'ψ -58,5° (c=1,5, Chloroform) erhalten.
Is, 4 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran
(19 : 11 : 3 im Volumenverhältnis) wurde 260 mg 20-Hethoxy-16
(Sj)-methyl~9-oxo-11oC ,15(s)«bis(tetrahydrop3rran-.2-yloay)-5(cie)-13('fcrans)prostadiensäure
(.erhalten gemäß Referenzbeispiel 4) aufgelöst. Die Lösung wurde 3 Stunden bei 40° G durch-
"beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktioasgemisch
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhal-Rückstand
wurde einer Silikagelsäulenchroma^ographie
609827/096 7
unterworfen. Entwickelt wurde mit Äthylacetat als Eluiermittel.
Es wurde 119,2 mg 11^C,15(S)-Dihydroxy-20-methoxy-16(S)-methyl-9-oxo-5(cisJ-13ltransjprostadiensäure
mitßCJß -65,0°
(c=0,5, Chloroform) erhalten.
In 20 ml Äther wurde 124,6 mg 1 \& , 15(.S)-Dihydroxy-20-methoxy-16-methyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)prostadiensäure
mit C*Qp5 -51,5° (C=O,78, Methanol)aufgelöst. Dann wurde eine
ätherische Diaz omethan-Iiö sung tropfenweise zu dem Gemisch gegeben
"bis das Gemisch schwach gelb wurde, wobei die Reaktion "beendet wurde. Dann wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemish
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde einer SilikagelSäulenchromatographie unterworfen.
Es wurde entwickelt mit einem Gemisch aus Äthylacetat und η-Hexan als Eluierlösung. Es wurde erst 40,6 mg 11 ^,15(,S)-Dihydroxy-20-methoxy-16
(R)-methyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)prostadiensäuremethylester
mit [}^2j) -58,0 (c=0,6, Chloroform)
und dann 28,8 mg 11 <£ 1 15(S)-Dihydroxy-20-methoxy-16(s)-irie1ii^l-9-oxo-5(cis)-13(transjprostadiensäuremethylester
mit -66,4° Cc=0,4, Chloroform) erhalten.
609827/0ÜC7
Claims (1)
- - 32 Patentansprüche: j/ 1../ 20-Alkoxy—16—alkylprostadiensäurederivate mit der FormelOH 0worin A die Gruppierung -CH- oder -C- bedeutet, R und R , die gleich oder verschieden sein können, jedes ein Vasserßtoffatoin oder eine niedere Alkylgruppe darstellt und R und R , die gleich oder verschieden sind, jedes eine niedere Alkylgruppe bedeutet sowie ihre pharmakologisch -zulässigen nichttoxischen Salze.2. 20-Alkoxy-16-alkylprostadiensäurederivate mit der Formelworin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt und R und R , die gleich oder verschieden sein können, jedes eine niedere Alkylgruppe bedeutet und ihre pharmakologisch zulässigen nichttoxischen Salze.3. 11 <^,15(S)-Dihydroxy-20-methoxy-16(s)-methyl-9-oxo-5(cis)-13(trans)prostadiensäure und ihre pharmakologisch zulässigen nichttoxischen Salze.4. 11i?L,15(S)-Dihydroxy-20-raethoxy-16-methy 1-9-0X0-5 (cis)-13t trans)prostadiensäuremethylester.6O9027/0Ü675. Verfahren zum Herstellen von 20-Alkoxy-16-alkylprostadiensäurederivatenmit der Pormel.OH 0worin A die Gruppierung -CH- oder -G- bedeutet, R und R , die gleich oder verschieden sein können, jedes ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, und R und R , die gleich oder verschieden sind, jedes eine niedere Alkylgruppe bedeutet sowie ihre pharmakologisch zulässigen nichttoxischen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppen von einem hydroxygruppen-geschützten Prostadiensäurederivat mit der Formel14-5
worin A, R , R^" und R die schon genannte Bedeutung haben,2 3R und R , die gleich oder verschieden sind, jedes ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Hydroxygruppe2 3"bedeutet und mindestens eines von R und R die Schutzgruppe für die Hydroxygruppe ist, entfernt werden und gegebenenfalls das erhaltene Produkt verestert wird.Verwendung der in den Ansprüchen 1 bis 5 genannten 20-. Alkoxy-16~alkylprostadiensäurederivate als Y/irkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln für Mensch und Tier mit antiasthmatischer Wirkung.60 98 27/Q.86-77. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daßdas Ausgangsmaterial mit der Formel II, worin A die Grup-OHpierung -C- darstellt, durch Oxydation in das Oxydationsprodukt, worin A die Gruppierung _jj_ ist, überführt wird und dieses ohne Isolierung weiter umgesetzt wird.60982 7/0967
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