DE3447737A1

DE3447737A1 - Pantethinderivate und deren salze, sowie verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE3447737A1
Application number: DE19843447737
Authority: DE
Inventors: Marino Gobetti; Andrea Mailand/Milano Pedrazzoli
Original assignee: Edmond Pharma SRL
Current assignee: Edmond Pharma SRL
Priority date: 1985-01-16
Filing date: 1984-12-21
Publication date: 1986-07-03
Also published as: CH661435A5

Description

BESCHREIBUNG
Pantethinderivate und. deren Salze. sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate Die Erfindung bezieht sich auf Pantethinderivate mit der allgemeinen wobei n Null oder 1 ist, und R Wasserstoff, eine niedrigere Alkylgruppe oder ein Halogen ist, deren Salze pharmazeutisch verträglich sind.
Insbesondere bezieht sie sich auf neue Derivate von D-bisth-pantothenii-ß-aminoethyl)-disulfid - nachstehend als "Pantethin" bezeichnet, sowie auf deren Salze und ein Verfahren zu deren Herstellung, wie auch auf deren pharmazeutische Präparate bzw. Mischungen.
welche diese Verbindungen als wirksame Grundstoffe enthalten.
Bekanntlich ist Pantethin, das der allgemeinen Formel: enTspricnr, ein produkt mit guter rnticnotesTerol-und antilipider Wirkung, das jedoch vom pharmazeutischen Standpunkt aus nur schwer zu handhaben ist.
Es wurde festgestellt, daß die Ester der Nicotinsturederivate mit ihren 4 Hydroxylen des Pantethinmoleküls nicht nur die pharmazeutischen Eigenschaften des Pantethins sondern eben die pharmakologische Wirkung desselben verbessern.
Somit liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, neue Derivate des Tetranicotin-Pantethins der eingangs genannten Formel zu schaffen.
Mit dem Begriff Halogen in der hier gebrauchten Weise sind die vier Grundhaiogene bezeichnet, wobei Fluor, Chlor und Brom besonders bevorzugt werden.
Unter dem Begriff niedrigere Alkylgruppe" ist das Radikal einer aliphatischen Kohlenwasserstoffverbindung zu verstehen, die so gesättigt ist, daß bis zu vier Kohlenstoffatome vorhanden sind, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, wobei die Methylgruppe besonders bevorzugt wird.
Die Verbindungen mit der Formel I und deren Salze werden gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung in einem Verfahren hergestellt, bei welchem das wasserfreie Pantethin bzw. das Pantethinhydrat mit einer Funktionalableitung einer Nicotinsäure der allgemeinen Formel: in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischsen -10°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels behandelt wird, wobei R und n die vorstehend genannte Bedeutung jeweils haben; hierbei wird das dabei entstehende Produkt gegebenenfalls in seine pharmazeutisch verträglichen Salze übergeführt.
Als Funktionalableitung der vorgenannten Nicotinsäure mit der Formel II wird vorzugsweise das Chlorid oder stattdessen ein aktives Anhydrid oder ein Ester verwendet.
Die Reaktion erfolgt in einem organischen Lösungsmittel wie beispieslweise Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder in einem Lösungsmittel in Form eines Kohlenwasserstoffs wie beispielsweise Benzol, Toluol, oder auch in einer Hexan- oder Halogenverbindung wie z.B.
Chloroform.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen -lO0C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegen, doch wird vorzugsweise zwischen OOC und 250C gearbeitet, sobald als Funktionalableitung der Nicotinsäure mit der Formel II das Chlorid verwendet wird.
Gegebenenfalls ist es von Vorteil, wenn die Reaktion in Gegenwart einer organischen Base wie beispielsweise Triäthylamin abläuft, wenn als Funktionalabteilung der Nicotinsäure mit der Formel II das Chlorid verwendet wird.
Die Verbindung mit der Formel 1 wird unter Einsatz der herkömmlichen Arbeitstechniken isoliert und gegebenenfalls in seine pharmazeutisch verträglichen Salze übergeführt, wobei es in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Azeton, Athylazetat, Isopropanol gelöst wird und die erhaitene Lösung mit der rechnerisch ermittelten Menge an Säure behandelt wird, die gegebenenfalls in dem Lösungsmittel gelöst ist.
Auf diese Weise erhält man das gewünschte Salz, beispielsweise das Hydrochlorid, das Metansulfonat, das Maleat, das Fumarat oder dergleichen aus dem Niederschlag des eingesetzten Lösungsmittels.
Die Pantethinderivate mit der vorstehend angegebenen Formel 1 und deren Salze werden im allgemeinen in Form amorpher Feststoffe mit ausreichend hoher Hygroskopizität hergestellt, die sich jedoch auf dem pharmazeutischen Sektor besonders gut eignen und als Pantethinverbindungen besser zu handhaben sind.
Vom pharmakologischen Gesichtspunkt aus haben die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem Pantethin, das zu einer Absenkung des LDL-Cholesterins führt, den Vorteil, daß die Oxidation der Fettsäuren nach einer Uberfettreichen Diät leichter vonstatten geht, während sie auf den LDL-Spiegel eine noch stärkere Wirkung haben und weniger VLDL freigesetzt wird.
Entsprechend einem weiteren Merkmal der Erfindung enthalten die pharmazeutischen Verbindungen als aktiven Wirkstoff eine Verbindung mit der vorstehend genannten Formel I beziehungsweise eines von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, jeweils in einem Gemisch mit einem pharmazeutischen Arzneimittelträger.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Rezepturen bzw.
Präparate sind so formuliert, daß sie in Dosierungseinheiten zur oralen, parenteralen und rektalen Verabreichung geeignet sind.
Sie können in Form von Kompressen, eines Gels, von Injektionslösungen oder Trinklösungen, Suppositorien oder dergleichen hergestellt werden. Wird das Präparat in Form eines Sirups hergestellt, so kann die Dosierung jeweils in Teeiöffelmengen angegeben werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate bzw.
Rezepturen enthalten die vorgenannten Verbindungen mit der Formel I und deren Salze in einer Menge zwischen 150 und 1500 mg pro Dosierungseinheit. vorzugsweise in einer Menge zwischen 250 und 500 mg.
indiziert sind die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate bzw. Rezepturen bei der Behandiung von Stoffwechsel störungen, Störungen des Chotesterin- und Lipidhaushaltes, und hauptsächlich zur Behandlung der Arteriosklerosen.
Die Tagesdosis kann zwischen 200 und 1000 mg des Hauptwirkstoffes schwanken.
Nachstehend wird die Erfindung anhand eines Beispieles erläutert, wobei sie jedoch nicht auf dieses spezielle Beispiel beschränkt ist.
BEISPIEL Nr. 1 Eine Lösung von 0,01 Mol wasserfreiem Pantethin und 0,011 Mol Nicotinsäurechlorid in 50 ml Pyridin wird drei Stunden lang bei 100C - 200C gerührt, worauf das Reaktionsgemisch in Eiswasser abgegossen und mit Chloroform extrahiert wird.
Die organische Phase wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbikarbonat und mehrmals anschließend mit Wasser gewaschen. Es wird auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck trokken verdampft. Auf diese Weise erhält man das Pantethin-Tetranicotinat mit den folgenden physikalischchemischen Eigenschaften: Schmelzpunkt: nicht genau ermittelt, doch ist bei 900C der Schmelzvorgang vollständig abgelaufen Dunnschichtchromatographie: nur ein einziger Fleck, Rf = 0,6, Lösungsmittel: Methanol Löslichkeit: löslich in Äthanol, Chloroform, Azeton und in wässrigen sauren Lösungen Unlöslich: in Diäthyläther, in Wasser und in wäßrigen basischen Lösungen Prozentuale Zusammensetzung: berechnet: C 56,66%; H 5,58; N 11,49% gefunden: C 56,46%; H 5,58; N 11,27%

Claims

Pantethinderivate und deren Salze, sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate Patentansprüche 1. Pantethinderivate mit der allgemeinen Formel: wobei n Null oder 1 ist, und R Wasserstoff, eine niedrigere Alkylgruppe oder ein Halogen ist, deren Salze pharmazeutisch verträglich sind.
2. Tetranicotin-Pantethin.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserfreie Pantethin mit einer Funktionalableitung einer Nicotinsäure der allgemeinen Formel: wobei R und n jeweils die Bedeutung aus Anspruch 1 haben, in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -100C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels behandelt wird, und daß gegebenenfalls das dabei entstehende Produkt in seine pharmazeutisch verträglichen Salze Ubergefuhrt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Funktionalableitung der Nicotinsäure der allgemeinen Formel: wobei R und n jeweils die-Bedeutung aus Anspruch 1 haben, das Chlorid eingesetzt wird.
5. Pharmazeutisches Präparat, das als aktiven Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 und 2 in Mischung mit einem Arznelmittelträger enthält.
6. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 5 in Form einer Dosierungseinheit, welche in Mischung mit einem Arzneimittelträger einen Wirkstoffanteil zwischen 150 und 1500 mg enthält.
7. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 6, welches in Mischung mit einem Arzneimittelträger zwischen 250 und 500 mg des wirksamen Grundstoffes enthält.