DE2835701C2 - Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate, die als anti-inflammatorische Mittel verwendbar sind, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Die neuen Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate haben die Formel

CH-f >— CH- COOR² (I)

worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R^: ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in Bezug auf diejenige von R' gleich oder verschieden sein kann, bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, sowie deren nicht toxische, pharmakologisch annehmbare Salze. In der vorstehenden Formel I können R¹ und R² eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder Isobutyl bedeuten.

Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin R¹ eine Methylgruppe und R² ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet. Die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, worin R¹ eine Methylgruppe bedeutet und R² ein Wasserstoflatom bedeutet.

Weiterhin können die Verbindungen der vorstehenden Formel I erforderlichenfalls in die entsprechenden pharmakologisch annehmbaren Salze übergeführt werden. Als Salzform können genannt werden die Alkali- und Erdalkalimetallsalze wie das Natrium- oder Kaliumsalz; das Aluminiumsalz; das Ammoniumsalz; Salze von organischen Basen, wie Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, Morpholin, Piperidin, N-Äthylpipcridin; oder Salze von basischen Aminosäuren wie Lysin oder Arginin.

Überdies existieren optische Isomere der Verbindungen der vorstehenden Formel I aufgrund der Anwesenheil eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms. Demgemäß können die Verbindungen der vorstehenden Formel I, wenn sie als Mischung derartiger optischer Isomeren gebildet werden, einer optischen Spaltung in herkömmlicher Weise unterzogen werden. Die Verbindungen der vorstehenden Formel I werden vorliegend mit einer einzigen Formel, die sämtliche optischen Isomeren und eine Mischung derselben umfaßt, dargestellt, jedoch ist der Bereich der Erfindung nicht auf diese Darstellung beschränkt.

Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung führten zahlreiche Untersuchungen bzgl. einer Synthesemethode und bzgl. der pharmakologischen Aktivität der Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate durch, um antiinflammatorische Mittel zu entwickeln und als Ergebnis hiervon wurde gefunden, daß die neuen Phenylessigsäurederivate mit einer 2-Oxo-l-cycloaIkylidenmethylgruppe, wie sie durch die vorstehende Formel I veranschaulicht werden, als Arzneimittel mit anti-inflammatorischen, analgetischen und antipyretischen Aktivitäten verwendet werden können.

Demgemäß ist es vorwiegendes Ziel der Erfindung, neue Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate zu schaffen, die als anti-inflammatorische, analgetische und antipyretische Mittel verwendbar sind.

Ein weiteres Ziel der Erfindung beruht auf der Herstellung derartiger Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate.

Die Verbindungen der vorstehenden Formel I, die gemäß der Erfindung hergestellt werden können, werden beispielsweise durch die folgenden Verbindungen veranschaulicht:

1) Äthyl-2-[4-(2-oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propionat

2) 2-[4-(2-Oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure

3) /\inyi-2-i4-(2-oxo-i-cyciohexyiidcnrneihyl)-pheiiyl]-prupioriai

4) 2-|4-(2-Oxo-l-cyclohexyiidenmethyO-phenylJ-propionsaure

5) Natrium^-^-il-oxo-l-cyclopentylidenmethyO-phenyll-propionat
ft) Natrium-2-|4-(2-oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionat

7) L-Argininsalz der 2-[4-(2-Oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propionsiiure

X) L-Argininsal/ der 2-[4-(2-Oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure

^l)) L-Lysinsalz der 2-[4-(2-Oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenyI]-propionsäure

K)) L-Lysinsalz der 2-[4-(2-Oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß den nachstehend gezeigten Verfahren synthetisiert werden.

Verfahren a)

Die Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate der vorstehenden Formel I können erhalten werden, indem man ein p-Formylphenylessigsäureesterderivat der Formel

worin R' wie vorstehend definiert ist und R' eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl und Isobutyl bedeutet, mit einem Enamindcrival der Formel

(CH₂,-

worin R⁴ und R⁵ eine C, - bis Q-Niedrigalkylgruppe bedeuten, wie Methyl-, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, N-BuIyI, Isobutyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gemeinsam eine cyclische Aminogruppe bilden können, die gegebenenfalls ein Ringsauerstoffatom aufweist wie 1-Pyrrolidinyl, Piperidino und 3ίΐ Morpholino; und η wie vorstehend definiert ist, umsetzt, die so erhaltene Verbindung der Formel

R⁴ R⁵

(CH₂)

CH-(D)-CH- COOR³ (IV)

worin R¹, R\ R⁴, R³ und η wie vorstehend definiert sind, mit einer Säure oder Base hydrolysiert und, wenn ein Carbonsäurederivat I, worin R² ein Wasserstoffatom bedeutet, gewünscht ist, weiter den entsprechenden Esterteil hydrolysiert.

Die Umsetzung der p-Formylphenylessigsäureesterverbindung der Formel II mit der Enaminvcrbindung der Formel III erfolgt durch Erhitzen in Anwesenheit eines Lösungsmittels. Als verwendbare Lösungsmittel

werden vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und Äther wie Dioxun erwähnt. Die Reaktionstemperatur kann zwischen ca. 80 und 140⁰C liegen, jedoch wird vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gearbeitet. Die Reaktionsdauer kann in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur variieren, jedoch beträgt sie gewöhnlich 1 bis 50 Stunden. Nach Beendigung der Umsetzung kann die Reaktionsmischung als solche Tür die anschließende Hydrolysereaktion verwendet werden.

5u Die Hydrolysereaktion wird durchgeführt, indem man die so erhaltene Zwischenproduktverbindung der vorstehenden Formel IV mit einer Säure oder einer Base in Kontakt bringt. Als verwendbare Säure cdcr Base können sämtliche für herkömmliche Hydrolysereaktionen verwendbare Säuren oder Basen ohne spezielle Einschränkung eingesetzt werden, wobei jedoch bevorzugt Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid erwähnt werden sollen. Am bevorzugtesten wird eine Mineralsäure verwendet. Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen und wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel

werden vorzugsweise Wasser; organische Lösungsmittel, z.B. Alkohole wie Methanol, Äthanol und n-Propanol

und Glykole wie Äthylenglykol und Diäthylenglykol; und deren Mischungen verwendet.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, jedoch wird die Reaktion gewöhnlich bei Raumtemperatur durch-

'.■o geführt. Die Reaktionsdaue-r kann hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und dem verwendeten Hydrolysemittel variieren, jedoch beträgt sie gewöhnlich ca. 10 Minuten bis 30 Stunden.

Nach Beendigung der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der Formel I, worin R¹ eine Q—C₄-Niedrigaikylgruppe bedeutet, aus der Reaktionsmischung nach herkömmlichen Methoden gewonnen. Beispielsweise wird, wenn man eine Mineralsäure als Hydrolysemittel verwendet, die Reaktionsmischung mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet, das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestilliert, um das gewünschte Produkt zu ergeben. Das so erhaltene Produkt kann erforderlichenfalls in herkömmlicher Weise, wie durch Vakuumdestillation und Säulenchromatographie, wenn es sich um eine ölige Substanz handelt, gereinigt werden.

Danach kann die Hydrolysereaktion einer so gebildeten Esterverbindung gemäß dem vorstehend im Hinblick aufdic Mydrolysereaktion der Verbindung der vorstehenden Formel IV beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise die Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels. ■)

Weiterhin können beide Hydrolysereaktionen gleichzeitig unter derartigen Bedingungen durchgeführt werden. '' Das so erhaltene Carbonsäurederivat kann erforderlichenfalls nach herkömmlichen Methoden, beispiels- 5 ^₁ weise durch Vakuumdestillation, Säulenchromatographie oder Umkristallisation, weiter gereinigt werden.

Verfahren b)

Die Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate der vorstehenden Formel I können auch hergestellt werden, indem man ein p-Formylphenylessigsäureesterderivat der Formel

worin R¹ und R³ wie vorstehend definiert sind mit einem Cycloalkanon der Formel O

₃₅ I

worin η wie vorstehend definiert ist, in Anwesenheit einer Base kondensiert. #

Als verwendbare Base können sämtliche für eine herkömmmliche Alkylierungsreaktion einer aktiven L Methylengruppe verwendbare Basen ohne spezielle Einschränkung verwendet werden, jedoch können bevor- 30 ^ zugt Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid; Alkalimetallalkoholate wie Natrium- ΐ> methylat, Natriumäthylat oder Kalium tert.-butylat; Alkalimetallamide wie Natriumamid oder Kaliumamid; |' Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid genannt werden. _£

Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei jedoch die <.

bevorzugten Lösungsmittel Wasser, Alkohole wie Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol, Dimethylformamid, 35 · Dimethylsulfoxid oder Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan umfassen. Die Reaktionstemperatur ist im einzelnen nicht kritisch, jedoch liegt sie gewöhnlich bei Raumtemperatur bis etwa Rückflußtemperatur des χ verwendeten Lösungsmittels. Die Reaktionsdauer kann in Abhängigkeit von der Art der Base und der Reak- *' tionstemperatur variieren, jedoch beträgt sie gewöhnlich 1 bis S Stunden. Je nach Art der bei dieser Reaktion verwendeten Base und des bei dieser Reaktion verwendeten Lösungsmittels können entweder der Ester oder 40 das Carbonsäurederivat wahlweise als gewünschtes Produkt erhalten werden. Zum Beispiel kann, wenn ein Alkalimetallhydroxid und Wasser als Base bzw. Lösungsmittel verwendet werden, das Carbonsäurederivat erhalten werden, während im Fall einer anderen Base und eines organischen Lösungsmittels das Esterderivat erhalten werden kann. Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt der vorstehenden For- ^ mel I aus der Reaktionsmischung nach herkömmlichen Methoden gewonnen werden. Zum Beispiel wird, 45 j~ wenn eine wäßrige Natriumhydroxidlösung als Base verwendet wird, die Reaktionsmischung mit einem orga- [; nischen Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, gewaschen, die wäßrige Schicht durch Zugabe einer Säure, z.B. f Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, extrahiert, V^; der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet und dann das Lösungsmittel von dem Extrakt abdestilliert, § um das gewünschte Produkt zu ergeben. Das so erhaltene Produkt kann erforderlichenfalls nach herkömm- so liehen Methoden, wie Vakuumdestillation oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden. -

Die erfindungsgemäßen Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate der vorstehenden Formel I besitzen aufgrund von pharmakologischen Untersuchungen ausgezeichnete anti-inflammatorische, analgetische und antipyretische Aktivitäten. Die Ergebnisse dieser pharmakologischen Untersuchungen sind nachstehend angeführt 55

I. Anti-inflammatorische Aktivität

(1) Carrageenoedemtest bei der Ratte

60 '

Die Inflammation wurde durch subeutane Injektion von 0,05 ml einer l%igen Carrageensuspension in das Fußsohlengewebe der Rattenhinterpfote nach der Methode von Winter und Mitarb, in Proc. Exp. Bio!. Med. 1Π, 544 (1962) herbeigeführt. Man ließ männliche Wistarratten mit einem Gewicht von 120 bis 150 g über Nacht hungern und verabreichte ihnen dann den zu untersuchenden Wirkstoff in wäßriger Traganthsuspension oral 30 Minuten vor der Carrageeninjektion. 65

Das Pfotenoedem wurde volumetrisch unmittelbar vor und 3 Stunden nach der Carrageeninjektion gemessen und man erhielt R (Reaktion) nach der folgenden Gleichung: R = (V-V₀)/ V₀, worin V₀ und V die Pfotenvolumina 0 bzw. 3 Stunden nach der Carrageeninjektion bedeuten.

(2) Adjuvansinduzierter Arthritistest bei der Ratte
(therapeutischer Effekt in Bezug auf die herbeigeführte Arthritis)

Man injizierte intradermisch 7 bis 8 Wochen alten weiblichen Lewisratten in die Hinterpfote 0,05 mg durch Hitze abgetötetes Mycobacterium butyricum in 0,05 ml flüssigem Paraffin. 18 Tage nach der Adjuvansinjektion wurden die Tiere mit gut entwickelter Arthritis ausgewählt und einer 7tägigen Therapie mit dem Wirkstoff (zweimal täglich oral) unterzogen. Zur Bestimmung der Reaktion wurde das Volumen des injizierten Fußes nach der Wasseraustauschmethode zu Beginn (Tag 18) und am Ende (Tag 25) der Therapieperiode gemessen.

II. Analgetische Aktivität in Bezug auf den inflammatorischen Schmerz
Wärmeschmerztest bei der Ratte

Der Test wurde gemäß der von Y. Iizuka und K.Tanaka in Folia Pharmacol. Japan, 70,697 (1974) beschriebenen Methode durchgeführt.

Unter Ätheranästhesie erhielten männliche 5 bis 7 Wochen alte Wisterratten eine Standardwärmeverletzung an der Hinterpfote, indem man diese in heißes Wasser (57°C, 6 Sekunden) eintauchte. Nach mehr als einer Stunde danach konnte die Schmerzreaktion leicht durch weitere stimulierende Wärme (40⁰C, 5 Sekunden) hervorgerufen werden. Unmittelbar nach dieser Behandlung hob das Tier die verletzte Pfote an, um vermutlich weiteren Schmerz zu vermeiden, der durch Berührung mit dem Drahtnetz des Käfigs verursacht werden könnte.

Es wurde so die Summe der Zeitdauer des Pfotenanhebens während eines Zeitraumes von 30 Sekunden ermittelt und diese Zeit wurde als »Schmerzreaktionszeit« verwendet. Der Wirkstoff wurde oral 2 Stunden nach der ersten Wärmeanwendung verabreicht und man verwendete den mittieren Wert der »Schmerzreaktionszeit« 1 und 2 Stunden nach der Wirkstoffverabreichung als Reaktion.

III. Antipyretische Aktivität

LRS-induzierter Fiebertest bei Meerschweinchen

Die antipyretische Aktivität wurde nach der modifizierten Methode von Kobayashi und Takagi in Jap. J. Pharmacol. 18, 80 (1968) bestimmt. Man ließ weibliche Hartleymeerschweinchen mit einem Gewicht von ca. 300 g über Nacht hungern und inauzierte das Fieber durch Injektion von 1,0 μg/ml/kg LPS (Produkt der Difco Laboratories, U.S.A., Lipopolysaccharid aus Escherichia coli).

1 Stunde nach der Injektion wurde die rektale Temperatur gemessen und man verwendete für die Untersuchung lediglich die Tiere mit Fieber zwischen 0,8⁰C und 1,2°C.

Die Wirkstoffe wurden oral 1,5 Stunden nach der LPS-Inje^tion verabreicht und der mittlere Wert der rektalen Temperatur eines jeden Tieres 1 und 2 Stunden nach der Wirkstoffverabreichung wurde als Reaktion verwendet.

Statistische Analyse

Um die Regressionslinie von H (% Inhibierung der Reaktion) in Bezug auf D (Dosis des Versuchswirkstoffs) zu erhalten, wurde H bei jedem Tier aus dem Verhältnis der Reaktion zur mittleren Reaktion bei der nicht mit dem Wirkstoff behandelten Gruppe berechnet. Danach wurde die Regressionslinie und ID₅₀ nach der Methode der kleinsten Quadrate erhalten. Die Toleranzgrenzen von ID₅₀ wurden unter Verwendung der Fieller's Gleichung berechnet.

Bei der Adjuvansarthritis jedoch wurde das Verhältnis (RR) der Reaktionen nach/vor der Medikationsperiode zuerst berechnet, wobei unter Reaktion das gequollene Pfotenvolumen der injizierten Pfote zu verstehen ist. Dann wurde bei jedem Tier H aus dem Verhältnis von RR zu RRc berechnet, wobei RRc die Bedeutung RR bei der nicht mit dem Wirkstoff behandelten Gruppe veranschaulichte.
Die Ergebnisse der vorstehenden Untersuchungen sind in den Tabellen I und II angegeben.

Tabelle I

Verbindungen

Inhibierung %	Analgetische
Anti-inflammatorische	Aktivität
Aktivität*)	6,3 mg/kg
6,3 mg/kg	(P.O.)
(P.O.)	50,5
85,0	59,2
72,7	77,4
76,4	86,8
75,0	(19 mg/kg)
(25 mg/kg)	37
30,6

Äthy l-2-[4-(2-oxo-1 -cyclopentylidenmethyl )-phenyl]-propionat Äthyl-2-|4-(2-oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionat 2-[4-(2-Oxo-l-cyclopentylidenrnethyl)-phenyl]-propionsäure 2-[4-(2-Oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure

(Kontrolle)
Phenylbutazon

*) Carragcenoedemtest.
Tabelle Il

Verbindungen

Pharmakologischer Test

Anti-inflammatorische Aktivität

Carrageen- Adjuvansoedemtest arthritistest ID₅₀ ID₅₀

(mg/kg P.O.) (mg/kg/Tag P.O.)

Analgetische Antipyretische

Aktivität Aktivität

Wärmeschmerztest LPS-induzierter 25 ID₅₀ Fiebertest

ID50

(mg/kg P.O.)

img/kg P.O.)

2-[4-(2-Oxo-l-cyclopentyliden- 1.4

mcthyl)-phenyl]-propionsäure

2-[4-(2-Oxo-l-cyclohexyliden- 1,2

mcthyl)-phenyl]-propionsäure

(Kontrolle) 10,8

Ibuprofcn

1,2

0,2

104,5

1,3
1,8

17,8

0,83
1,46
1,26

In den folgenden Versuchen 1 und 2 wird die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung B gegenüber 4(i der Verbindung A der DE-OS 2606 789 gezeigt.

Testverbindungen

Verbindung A: 2-(2-Isopropylindan-5-yl)-propionsäure (DE-OS 2606 789)

Verbindung B: 2-[4-(2-Oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure (erfindungsgemäß) 45

Versuch 1
Carrageenödemtest in Hinblick auf die anti-inflammatorische Aktivität

Man ließ männliche Wistarratten mit einem Gewicht von 120 bis 150 g über Nacht fasten und verabreichte ihnen dann per os die zu untersuchende Verbindung in Form einer wäßrigen Traganthsuspension. 30 Minuten später wurde durch subcutane Injektion von 0,05 ml einer l%igen Carrageensuspension in das Fußsohlengewebe der Hinterpfote eine Inflammation induziert (Winter und Mitarb, in Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)). Man bestimmte die Anti-Ödemaktivität volumetrisch, indem man die Reaktion bewertete, wie sie sich durch Berechnung nach der folgenden Gleichung

Reaktion = (V- V₀)/ V₀

ergibt, worin V₀ und V das Pfotenvolumen unmittelbar vor bzw. drei Stunden nach der Carrageeninjektion bedeuten. Die Testverbindungen wurden in verschiedenen Dosen verabreicht und die Ergebnisse in der folgenden Tabelle als ID₅₀ dargestellt, d.h. als die inhibierende Dosis, die erforderlich ist, um die Reaktion um 50% zu inhibieren. Die Ergebnisse sind in Tabelle III angegeben.

Versuch 2
Inhibierende Wirkung beim Adjuvans-Arthritis-Test bei der Ratte

Man verwendete die von Winder et al. (Arthritis Rheum. 12,472 (1969)) beschriebene Methode mit einer geringfügigen Abänderung. Man injizierte weiblichen Lewisratten (8 bis 10 Wochen alt, Gewicht 160 bis 200 g) 0,05 ml einer M. Butyricumsuspension (2 mg/ml in flüssigem Paraffin) in die rechte Hinterpfote. Bei dem prophylaktischen Versuch wurden die Testverbindungen einmal täglich ab dem Tag 0 (Tag der Adjuvansinjektion) bis zum Tag 20 verabreicht.Man bestimmte das Pfotenvolumen nach der Adjuvansinjektion unter Verwendung eines Ugo Basile Volume Differential Meter, Modell 7101 und berechnete das geschwollene Pfotenvolumen, indem man das Pfotenvolumen des Tags 0 von demjenigen des Tags 21 abzog. Die Wirksamkeit des Wirkstoffs wurde als Prozentanteil Inhibierung in Bezug auf den Mittelwert der medikamentfreien Kontrolle ausgedrückt. Bei dem therapeutischen Versuch wurden Tiere, die gute Reaktion hinsichtlich der Pfotenschwellung zeigten, am Tag 18 ausgewählt, und die Testverbindungen wurden zweimal täglich 7 Tage lang (Tag 8 bis 24) verabreicht. Die Intensität des inflammatorischen Ödems (IEI) betraf die Tage 18 bis 24. Man berechnete die Dosis für eine 50% ige Inhibierung (ID_S0) für jeden Wirkstoff auf der Basis einer Regressionsgeraden, die unter Zugrundelegung des Prozentanteil Inhibierung und der Dosen aufgestellt worden war, mit Hilfe der Methode des kleinsten Quadrats. Die Sicherheitsgrenzen (95% CL) wurden nach der Gleichung von Fieller berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV angegeben.

Ergebnisse

Tabelle III	Tägl. Dosis	(20)	%	ID50
Carrageenödemtest	(mg/kg p.o.)	(20)	Inhibierung	(95% CL)
Testverbindung	3,1	(20)	30
	6,3	(10)	49	7,1 (6,2-8,2)
A	12,5	(10)	62
	0,8	(10)	40,1
	1,6		56,4	1,2(1,0-1,6)
B	3,2		70,6

Tabelle VI

Therapeutische Wirkung bei der Adjuvansarthritis

Testverbindung

Tägl. Dosis (mg/kg p.o.)

(n)

Inhibierung

ID₅₀ (95% CL)

3,7 11,0 33.0

0,04 0,20 1,0 5,0

(5) (5) (5)

(10) (10) (10) (10)

32,3 47,9 55,8

22,7 51,3 62,1 67,9

16,4)11,5-23,4)

0,29 (0,22-0,40)

Wie aus den Ergebnissen der vorstehenden pharmakologischen Untersuchungen klar hervorgeht, sind die Verbindungen der vorstehenden Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze als analgetische und anti-inflammatorische Mittel verwendbar. In Bezug auf deren Verabreichung können sie z. B. bei der oralen Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirupen und bei der rektalen Verabreichung in Form von Suppositorien verwendet werden. Ihre Dosen können von der Schwere der Erkrankung, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten abhängen, jedoch beträgt die tägliche Dosis für den Erwachsenen gewöhnlich ca. 50 mg bis ca. 2000 mg und kann in Form einer einzigen Dosis oder in Form von mehreren aufgeteilten Dosen verabreicht werden.

Die Erfindung umfaßt weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der vorstehend definierten Formel I, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält Es können bekannte Träger oder Verdünnungsmittel verwendet werden und diese werden im Hinblick auf die Verabreichungsari, wie aus dem Stand der Technik bekannt ist, ausgewählt

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1 Äthyl-2-{4-(2-oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionat

Man erhitzte eine Mischung von 5,15g Äthyl-2-(p-formylphenyl)-propionat,4,5 g Pyrrolidinocyclohexan und S 20 ml Benzol 18 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit einer Mischung von S ml konzentrierter Salzsäure und S ml Wasser unter Eiskühlung gemischt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man fügte 100 ml Benzol zu, trennte die organische Schicht ab und wusch danach mit Wasser. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Benzol abdestilliert, um eine ölige Substanz zu hinterlassen. Die Substanz wurde unter vermindertem Druck destilliert, um io 2,3 g des gewünschten Produkts in Form einer gelben öligen Substanz mit einem Kp von 160 bis 170°C/0,4 mbar (0,3 mmHg) (Badtemperatur) zu ergeben.

Analyse: C₁₈H₂₂O₃

Ben: C 75,49; H 7,74% 15

Gef.: C 75,08; H 7,63%

Beispiel 2 | Äthyl^-^-ß-oxo-l-cyclopentylidenmethylJ-phenyll-propionat 20 ?j Man erhitzte eine Mischung von 5,15 g Äthyl-2-(p-formylphenyl)-propionat und 4,5 g Morpholinocyclo- |

penten in 10 ml Benzol 10 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen fügte man eine Mischung von 5 ml §

Kochsalz und 5 ml Wasser zu der Reaktionsmischung unter Eiskühlung md rührte die erhaltene Mischung j| über Nacht bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von 100 ml Benzol wurde die organische Schicht abgetrennt, 25 |

mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestil- g

liert, um eine ölige Substanz zu hinterlassen, die dann unter vermindertem Druck destilliert wurde, wobei |

man 5,3 g des gewünschten Produkts mit einem Kp = 160 bis 165°C/0,33 mbar (0,25 mmHg) erhielt. |

Analyse: C_nH₂₀O_{3 30} |

Ber.: C 74.95; H 7,40% I

Gef.: C 74,79; H 7,33% !

Beispiel 3 f

35 fs 2-[4-(2-Oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure i

Man erhitzte eine Lösung von 1,4 g Äthyl-2-[4-(2-oxo-l-cyclopentylidenmethyl)-phenyl]-propionat in 15 ml j Dioxan und 100 ml einer 100%igen wäßrigen Bromwasserstofflösung 1 Stunde zum Rückfluß. Nach dem |

Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Äther extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und 40 ^¥ über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert, um eine ölige Substanz zu hinter- ;·

lassen, die dann im Vakuum destilliert wurde, um 0,3 g des gewünschten Produkts mit einem Kp = 210 bis "

215°C/0,27 mbar (0,2 mmHg) (Badtemperatur) zu ergeben. Dieses Produkt verfestigte sich und kristallisierte nach dem Abkühlen, F = 106 bis 107⁰C.

45 Analyse: Ci₅H₁₆O₃

Ber.: C 73,75; H 6,60% Gef.: C 73,40; H 6,78%

beispiel 4 50 S

2-[4-(2-Oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure j$

Man erhitzte eine Lösung von 1,3 g Äthyl-l-[4-(2-oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionat in 15 ml k Dioxan und 100 ml einer 10%igen wäßrigen Bromwasserstofflösung 1 Stunde zum Rückfluß. Nach dem Ab- 55 ff

kühlen wurde die Reaktionsmischung mit Äther extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und |<

über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert, um eine ölige Substanz zu hinter- |

lassen, die dann im Vakuum destilliert wurde, um 0,6 g des gewünschten Produkts mit einem Kp = 210 bis §

215°C/0,4 mbar (0,3 mmHg) (Badtemperatur) zu ergeben. Dieses Produkt verfestigte sich und kristallisierte f

beim Kühlen, F = 108 bis HQ⁰C. «1 i

Analyse: Ci₆H₁₈O₃

Ber.: C 74,39; H 7,02% '^;

Gef.: C 74,36; H 7,06%

r 1

Beispiels
2-[4-(2-Oxo-l-cycloheptylidenmethyl)-pheayl]-propionsäure

5 Man fugte eine Mischung von 5,15 g Äthyl-2-(p-formylphenyl)-propionat und 4,2 g Cycloheptanon tropfenweise bei Raumtemperatur 30 ml einer wäßrigen Lösung von 2,6 g Natriumhydroxid und erhitzte die erhaltene Mischung 3 Stunden zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zweimal mit Athylacetat extrahiert, die wäßrige Schicht mit Salzsäure angesäuert und mit Athylacetat extrahiert Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Athylacetat wurde 10 abdestilliert, um eine ölige Substanz zu hinterlassen, die dann einer Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unterzogen wurde, wobei die Elution mit Bcnzol-Athylacetat 5:1 durchgeführt wurde, um eine gelbe ölige Substanz zu ergeben. Die Substanz wurde unier vermindertem Druck destilliert, wobei man 2,7 g des gewünschten Produkts in Form einer blaßgelben öligen Substanz mit einem Kp = 210 bis 215°C/0,4 mbar (0,3 mmHg) (Badtemperatur) erhielt.

Analyse: C₁₇H₂₀O₃

Ber.: C 74,97; H 7,40%

Gef.: C 75,20; H 7,54% I

20 Beispiel 6

L-Argininsalz der2-[4-(2-Oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-phenyl]-propionsäure

Man fügte tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,2 g 2-[4-(2-Oxo-l-cyclohexylidenmethyl)-25 phenyl]-propionsäure in 1,6 ml Wasser und 0,5 ml Aceton 0,5 ml einer wäßrigen Lösung von 0,13 g L-Arginin und rührte die erhaltene Mischung 1 Stunde. Danach fügte man 10 ml Aceton zu und setzte das Rühren weitere 3 Stunden fort. Das Aceton und das Wasser wurden abdestilliert, um 0,2 g des gewünschten Produkts mit einem F (Zers.) = 2Ö5 bis 215°C zu ergeben.

30 Analyse: C₂₂H₃₂O₅N₄

Ber.: C 61,09; H 7,46 N 12,96%
Gef.: C 60,98; H 7,45 N 12,99%

Claims (8)

1. Patentansprüche:
   1. Cycloalkylidenmethylphenylessigsäurederivate der Formel
2. worin R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R² ein Wasserstoffatom oder eine Altylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in Bezug auf diejenige von R¹ gleich oder verschieden sein kann, bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, sowie deren nicht toxische, pharmakologisch annehmbare Salze.
   15 2. 2-[4-(2-Oxo-l-cyclohexyIidenmethyl)-phenyl]-propionsäure.
3. 3. Verfahren zur Herstellung der Cycloalkyüdenmethylphenylessigsäurederivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) eine Verbindung der Forme}

   20 _Rl

   OHC-/~~V-CH-COOR³ (II)

   25 worin R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist und R³ C₁- bis Q-Niedrigalkyl bedeutet, mit einer Verbin

   dung der Formel

   (CHJ_n-^
   35

   worin R⁴ und R³ C_t- bis Q-Niedrigalkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein Ringsauerstoffatom aufweist, und η wie in Anspruch 1 definiert ist, in Anwesenheit eines Lösungsmittels erhitzt und die erhaltene Verbindung der Formel

   -COOR³ (IV)

   (CH₂)-

   worin R', R³, R⁴, R⁵ und η wie vorstehend definiert sind, mit einer Säure oder einer Base hydrolysiert 50 oder

   b) eine Verbindung der Formel

   R¹

   _j5 OHC^f >—CH-COOR³ (II)

   worin R¹ und R³ wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
   O

   Il 60

   (V) (CH₂)-

   65 worin η wie vorstehend definiert ist, in Anwesenheit einer Base kondensiert.
4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 3 Variante a), dadurch gekennzeichnet, daß man in Anwesenheit von Benzol, Toluol, Xylol oder Dioxan als Lösungsmittel erhitzt.
5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 3 Variante a), oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine Temperatur von 80 bis 140⁰C erhitzt
6. 6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 Variante a), bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure bzw. mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in Wasser und/oder einem oder mehreren der organischen Lösungsmittel Methanol, Äthanol, n-Propanol, Äthylenglykol und Diäthylenglykol hydrolysiert
7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 3 Variante b), dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethylat, Natriumäthylat, Kalium-tert-butylat, Natriumamid, Kaliumamid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid einsetzt und in Anwesenheit von Wasser, Methanol, Äthanol, tert-Butanol, Methylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder Dioxan als Lösungsmittel kondensiert.
8. 8. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 zusammen mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält