DE3022599A1

DE3022599A1 - Alkansaeurederivate

Info

Publication number: DE3022599A1
Application number: DE19803022599
Authority: DE
Inventors: Alfredo Guerato; Michele Perchinunno
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1979-06-18
Filing date: 1980-06-16
Publication date: 1981-01-08
Also published as: PT71405B; GR68764B; IT1143921B; IT8048996A0; IT1128163B; GB2055363B; CH646935A5; ES8105254A1; IT8048995A0; FR2459219B1; FR2459219A1; PT71405A; JPS5639039A; US4362891A; GB2055363A; ES492556A0

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft Alkansäurederivate. Sie betrifft insbesondere die 2-(4-Alkenylphenyl)-alkansäureverbindung, ihre Salze und Ester und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.

Es ist bekannt, daß eine Klasse von Verbindungen, die Phenylalkanderivate umfaßt, therapeutische Eigenschaften besitzt. Diese Klasse von Verbindungen umfaßt auch inter alia Verbindungen der allgemeinen Formel I:

CII-X

worin R¹ eine Äthyl-, Propyl-, Butyl-, C₂-C_Zf-Alkenyl-, Pentyl-(ausgenommen n-Pentyl-), Cp-C^-Alkoxy-, Allyloxy-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Cc-Cy-Cycloälkylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Methyl oder Äthyl in der 1-

Stellung, bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und X die Gruppe COOH, COOR^, worin R^ für C^-Cg-Alkyl oder gegebenenfalls N-alkyliertes C₂-Cg-Aminoalkyl steht, COOM, worin M für ein Ammoniumion oder ein einziges Äquivalent eines nicht-toxischen Metallkations steht, COOH.B, worin B für eine nicht-toxische organische Base steht, CONH₂, CH₂NH₂ oder die Gruppe CH₂OR bedeutet, worin R für ein Wasserstoffatom oder eine niedrige C₁-C,-Alkanoylgruppe steht.

Es ist bekannt, daß diese Phenylalkanderivate antiinflammatorische Aktivität aufweisen.

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Es wurde Jetzt eine Verbindung gefunden, die in diese Klasse von Fhenylalkanderivaten fällt und die überraschend gute therapeutische Eigenschaften aufweist. Die Verbindung besitzt insbesondere eine gute antiinflammatorische Aktivität wie auch eine ausgeprägte antipyretische und analgetische Aktivität.

Gegenstand der Erfindung sind die 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure der Formel II:

(CIiJ₀C = CII-<_v />— CII-COOII (II)

und ihre physiologisch annehmbaren "Salze" (wie sie im folgenden definiert werden) und ihre "Ester" (wie sie ebenfalls im folgenden definiert werden).

Die physiologisch annehmbaren "Salze" sind die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, insbesondere die Natrium- und Calciumsalze und die Lysin-, Arginin- und N-Methylglucaminsalze.

Die physiologisch annehmbaren "Ester" sind die C^-C^-Alkylester, insbesondere die Methyl- oder Äthylester, oder ein Cp-Cc-Alkanoyloxymethylester, wie der Pivaloyloxymethyl- oder Acetoxymethylester.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die freie Säure der Formel II, das Calciumsalz und das DL-Lysinsalz.

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Die Säure der Formel II und ihre Ester können durch Dehydratisierung einer Verbindung der Formel III:

OH

(CIL)₂CII-CH.-(_x /)— CII-COOR (ill)

hergestellt werden, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Cj-CV-Alkylgruppe oder eine Alkanoyloxymethylgruppe bedeutet.

Die Dehydratisierung kann zweckdienlich unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure oder eines ihrer Derivate, beispielsweise p-Toluolsulfonylchlorid oder Schwefelsäure, in einem hochsiedenden, inerten Losungsmittel, wie Toluol oder Halogenbenzolen, beispielsweise Dichlorbenzol, bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Bei einer Modifizierung dieses Verfahrens kann die Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R=H, wie zuvor beschrieben, aber unter Zugabe eines C«.-C.-Alkanols, beispielsweise Methanols oder Äthanols, unter Bildung eines Esters der allgemeinen Formel IV:

yCH-COOR (IV)

worin R für eine C^-C^-Alkylgruppe steht, dehydratisiert werden.

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Der Ester IV kann nach an sich bekannten Verfahren unter Bildung der Säure II hydrolysiert werden. Beispielsweise kann der Ester IV mit einer Base, beispielsweise Natriumoder Kaliumhydroxid, bevorzugt bei erhöhter Temperatur behandelt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, die als Zwischenprodukt für die Herstellung der Verbindungen der Formel II verwendet werden, können durch Reduktion der Isobutyrylverbindung der Formel V:

CIlCOOIl (V)

worin R die zuvor gegebene Definition besitzt, und - sofern erforderlich - gefolgt von einer Hydrolyse hergestellt werden.

Die Reduktion kann mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung von Platin, Palladium oder Raney-Nickel, durchgeführt werden.

Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-(4-Isobutyrylphenyl)-propionsäure der Formel V, worin R=H, kann durch Umsetzung von 4-Isobutyrylhalogenbenzol der allgemeinen Formel VI:

(CIU)₀CIICO

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worin X ein Halogenatom, beispielsweise ein Fluoratom, bedeutet, mit einem Dialkylmethylmalonat der allgemeinen Formel VII:

COOR⁵

CH-CII (VII)

1 tr

cooir

worin R eine C^-Cg-Alkylgruppe bedeutet, hergestellt werden.

Das Malonat der allgemeinen Formel VII kann in Form eines Alkalimetallsalzes, bevorzugt des Natriumsalzes, umgesetzt werden.

Auf diese Reaktion erfolgt, sofern erforderlich, eine Hydrolyse oder Decarboxylierung. Die Hydrolyse kann unter alkalischen Bedingungen durchgeführt werden, auf die eine Ansäuerung folgt, oder sie kann unter sauren Bedingungen durchgeführt werden.

Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindungen der Formel III besteht darin, das Reaktionsprodukt einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII mit einer Base, wie Natriumhydroxid, zu hydrolysieren und anschließend das basische Hydrolyseprodukt in Anwesenheit eines Reduktionsmittels, bevorzugt Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung von Platin, Palladium oder Raney-Nickel, zu re-. dosieren.

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Das 4-Isobutyrylhalogenbenzol der allgemeinen Formel VI kann beispielsweise nach einer an sich bekannten Friedel-Crafts-Reaktion zwischen einem Isobutyrylhalogenid und einem Halogenbenzol in Anwesenheit von beispielsweise AIuminiumtrichlorid hergestellt werden.

Die physiologisch annehmbaren Salze und Ester der Verbindung der Formel II können nach an sich bekannten Verfahren aus der Säure der Formel II hergestellt werden. Salze können durch Behandlung der Säure der Formel II mit einer geeigneten Base in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Wasser oder wäßriges Aceton oder Wasser und einem Alkenol, beispielsweise Äthanol, hergestellt werden. Alkylester können aus der Umsetzung der Säure mit einem C₁-C^-Alkanol in Anwesenheit eines geeigneten Säurekatalysators, beispielsweise konzentrierter Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden.

Alternativ können die Ester durch Behandlung eines Salzes der Säure der Formel II mit einem geeigneten Alkylhalogenid oder einem Alkanoyloxymethylhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, hergestellt werden.

Die Verbindung der Formel II (und ihre "Salze", wie sie zuvor definiert wurden, und ihre "Ester", wie sie zuvor definiert wurden) besitzt eine antiinflammatorische Aktivität, die überraschenderweise größer ist als die des nächsten bekannten Analogen, das zu der Klasse der oben erwähnten Phenylalkanderivate gehört, nämlich der 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure (Ibuprofen) und der 2-(4-Methylvinylphenyl)-propionsäure. Die freie Säure besitzt ebenfalls eine unerwartet höhere antipyretische und analgetische Aktivität als letztere Verbindung.

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Zur Bestimmung der antiinflammatorischen Aktivität der Verbindung der Formel II wurden die folgenden Tests durchgeführt:

1. Durch !Carrageenan induziertes ödem in der Ratte

Man verwendete eine Modifikation des von CA. Winter et al. ("Proc.Soc.Exp.Biol.Med.", 111. 544, 1962) beschriebenen Verfahrens, wobei Gruppen von weiblichen CD-COBS-Ratten (Charles River) von 150 bis 170 g verwendet wurden.

Die Verbindungen wurden, suspendiert in 0,5% Gummi akazia, oral in einem bestimmten Volumen von 10 ml/kg verabreicht. 1 h später wurde die Entzündung induziert, indem man 0,1 ml einer 1%igen Suspension von !Carrageenan in 0,9-NaCl-Lösung in das subplantare Gewebe der rechten Hinterpfote jeder Ratte induzierte. Das Pfotenvolumen wurde mit einer Quecksilber-Verdrängungsvorrichtung, die von U. Basilc (Mailand) geliefert wird, zum Zeitpunkt 0 und erneut 3 h nach der Karrageenaninjektion gemessen.

Das Ödemvolumen wird als Unterschied zwischen dem Pfotenvolumen nach und vor der Induzierung der Entzündung berechnet.

Der Prozentgehalt der Inhibierung des Ödems wird für jede Gruppe berechnet und mit den Kontrollgruppen verglichen. Die statistische Analyse erfolgt mittels des Dunnett-Tests.

2. Freund's Ad.iuvansarthritis

Die Adjuvansarthritis (Pearson, CM., "Proc. Soc. Exp. Biol. Med.ⁿ, £1» 95, 1956) wird in weiblichen Ratten, die

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150 "bis 175 g wiegen, durch intradermale Injektion in den Schwanz von 0,1 ml einer feinen Suspension von Mycobacterium butyricum in flüssigem Paraffin (6 mg/ml) induziert.

Nach 14 Tagen werden die Tiere entsprechend ihrer Arthritisbewertung gewählt und Gruppen von 5 Ratten werden aufgestellt. Die Testverbindungen, die in Gummi akazia suspendiert sind, werden einmal am Tag während 14 Tagen oral verabreicht. Gegen Ende dieser Zeit werden die Tiere erneut bewertet und der Prozentgehalt Inhibierung gegenüber der ersten Bewertung wird berechnet. Vergleiche mit Vergleichsgruppen erfolgten gemäß dem Dunnett-Test.

Die analgetische Aktivität wird gemäß dem Randall-Selitto-Test bestimmt.

Bei diesem Test wird die analgetische Aktivität in Platten bewertet, indem man auf die entzündete Pfote einen erhöhten Druck anwendet (Randall, L.O., Selitto, J.J. "Arch. int. Pharmacodyn", 111. 409, 1957) und die Schmerzenschwelle mittels eines Anaigesimeters aufzeichnet. Für diesen Versuch werden Gruppen von 6 weiblichen CD-COBS-Ratten verwendet. Die Arzneimittel werden oral 2 h nach der Injektion von 0,1 ml einer 7,5%igen Suspension von Brauereihefe in das plantare Gewebe der rechten Hinterpfote verabreicht. Die Schmerzenschwelle wird unmittelbar vor der Behandlung und erneut 2 h später gemessen und die Ergebnisse sind als Schmerzenschwellenerhöhung im Vergleich mit der Kontrollgruppe aufgeführt (Dunnett-Test).

Die antipyretisch© Aktivität wird mit dem durch Hefe induzierten Pyrexie-Test in Ratten bestimmt.

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Dieser Test wird gemäß dem Verfahren von Niemegeers et al. ("Arzneim. Forsch.", 25_, 10, 1519, 1975) durchgeführt. Es werden weibliche CD-COBS-Ratten (Charles River, Italien) mit 150 bis 160 g verwendet. Die Pyrexie wird induziert, indem man 15 ml/kg einer 2O?6lgen Brauereihefe suspension subkutan in Ratten injiziert, die über Nacht gefastet haben. Die Tiere werden einen Tag vor dem Versuch in das Labor gegeben, damit ihre Körpertemperatur konstant bleibt. Am Tage des Versuchs werden nur Tiere, der ösophageale Temperatur im Bereich zwischen 35,5 und 37°C liegt, verwendet. 4 h nach der Injektion der Brauereihefe werden Ratten mit einer Temperatur von ■> 37,5⁰C ausgewählt und in Gruppen von 7 geteilt. Die Suspensionen der Testverbindung werden dann mit einer Sonde verabreicht und die ösophageale Temperatur wird 1, 2, 3 und 24 h nach der Behandlung aufgezeichnet. Die Ergebnisse werden als "Temperaturindex" angegeben, den man erhält, indem man die Gesamtfläche, die zwischen den Temperaturkurven und dem Grundwert, der 36,5°C entspricht, liegt, berechnet. Vergleiche mit den Kontrollgruppen erfolgten mit dem Dunnett-Test.

Es werden die in den folgenden Tabellen I und II aufgeführten Ergebnisse erhalten. Die Verbindungen werden wie folgt identifiziert:

1. 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure (erfindungsgemäße Verbindung),

2. 2-(4-Methylvinylphenyl)-propionsäure und

3. Ibuprofen.

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Tabelle	1	I	2	II	₃₅(.) ₇₅(a)	% Inhi bierung	orale Dosis mg/kg	3
Aktivität orale Dosis % Inhi- und Test mg/kg-1 bierung	orale Dosis j. mg/kg"	1 Aktivität und orale Dosis % Inhi- Test mg/kg"¹ bierung				96 Inhi- ^₁ bierung
antiinflam matorische Aktivität		analgetische Aktivität Randall- 25 Selitto-Test c₀	42	16	3
Karrageenan in Ratten 3 30	9	antipyreti s ehe Aktivität		13	25	16
Adjuvansar- thritis in Ratten 9 35	9	Brauereihefe- Pyrexie in 5,00 Ratten				23
Tabelle	orale D mg/kg"¹	2 osis
25 50		% Inhi bierung
		₂₁(a) ₂₈ (a)
5
		13

(a) = % Schmerzenschwellenerhöhung

Versuche, die mit Natrium-, Calcium-, L- und DL-Lysin-, L- und DL-Arginin- und N-Methyl-D-glucamin-Salzen und den Methyl-, Äthyl- und Pivaloyloxymethylestem durchgeführt wurden, zeigen, daß diese eine antiinflammatorische Aktivität aufweisen, die ähnlich ist wie die der Verbindung II selbst.

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Die Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zubereitung, die 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure und/ oder ihr physiologisch annehmbares Salz oder ihren Ester zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf irgendeine geeignete Weise für die Verabreichung auf irgendeinem üblichen Weg, beispielsweise für die orale, rektale, topische, intravenöse und intramuskuläre Verabreichung, formuliert werden.

Für die orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirupen oder Suspensionen vorliegen, die nach an sich bekannten Verfahren mittels physiologisch annehmbarer Verdünnungsmittel hergestellt werden. Es wurde gefunden, daß die physiologisch annehmbaren Salze der Verbindung der Formel II in Wasser löslich sind und somit für die Herstellung von Mitteln für die orale Verabreichung besonders nützlich sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die rektale Verabreichung beispielsweise in Form von Suppositorien unter Verwendung an sich bekannter Suppositorienverdünnungsmitteln hergestellt werden. Die Zubereitungen können ebenfalls in solchen Formen, wie Cremes, Salben und Lotionen, für die topische Verabreichung vorliegen.

Physiologisch annehmbare Salze können für die intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung in trockener Form zubereitet werden, die vor der Verwendung rekonstituiert werden, oder sie können als sterile Lösungen vorliegen.

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Eine mögliche tägliche Dosis für die Verabreichlang "bei Menschen "beträgt 100 mg bis 1,6 g, beispielsweise 500 mg bis 1 g, die zweckdienlich in zwei oder drei Dosiseinheiten pro Tag verabreicht wird.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in ⁰C aufgeführt. Die Abkürzung DMF wird für Dimethylformamid verwendet. Alle Schmelzpunkte sind unkorrigiert.

Beispiel 1

2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure

a) 44 g wasserfreies Aluminiumtrichlorid werden langsam zu einer gerührten Lösung von 84,1 g Fluorbenzol und 23,4 g Isobutyrylchlorid im Verlauf von 30 min bei einer Temperatur von 10 bis 15° gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird es in ein Gemisch aus Eis/konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben. Die Masse wird heftig gerührt. Sie wird zweimal mit 200-ml-Teilen Äther extrahiert.

Die gesammelten Ätherextrakte werden mit zwei 150-ml-Teilen einer 10%igen Lösung von NaOH, dann mit Wasser gewaschen und schließlich über Na₂SO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird bei verringertem Druck destilliert. Man erhält 31,5 g 4-Fluorisobutyrylbenzol, Kp 55 bis 56°C (4 bis 5 mm). Die chemischen und Strukturanalysen stehen im Einklang mit der Formel des Produkts.

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b) 62,84 g frisch destilliertes Diäthylmethylmalonat werden tropfenweise zu einem gerührten Gemisch aus 8,86 g Natriumhydrid und 500 ml wasserfreiem DMF unter einem geringen Strom an Stickstoff bei Zimmertemperatur gegeben.

Das Gemisch wird 30 min gerührt und tropfenweise mit 30,4 g 4-Fluorisobutyrylbenzol behandelt. Der Gasstrom wird beendigt und das Reaktionsgemisch wird auf 115 bis 120° während 24 h erhitzt. Nach dem Verdampfen der Hauptmenge des DMF wird der Rückstand mit Wasser (500 ml) behandelt und mit drei 200-ml-Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden zweimal mit 200-ml-Teilen Wasser gewaschen und anschließend über Na₂SO^ getrocknet.

Das Verdampfen des Lösungsmittels ergibt eine gelbe ölige Masse, die bei verringertem Druck (39 bis 42°C, 5 mm) destilliert wird. Es bleibt ein öliger Rückstand zurück.

c) 34 g des obigen Rückstands werden mit einer Lösung von 8 g NaOH in 140 ml eines 1:1-Gemisches aus Methanol und Wasser bei Zimmertemperatur vermischt. Die gerührte Lösung wird bei 45 bis 55°.während 6 h erhitzt. Nach der Entfernung des Methanols (ungefähr 60 ml) durch Verdampfung wird die gekühlte Mischung mit 200 ml Wasser behandelt und zweimal mit 200al-Teilen Äther extrahiert. Die wäßrige Fhase wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und erneut zweimal mit 200-ml-Teilen Äther extrahiert. Die letzten gesammelten Ätherextrakte werden über Na₂SO^ getrocknet und eingedampft. Man erhält 21,4 g reine 2-(4-Isobutyrylphenyl)-propionsäure. Der Schmelzpunkt nach der Umkristallisation aus Äther/Ligroin beträgt 78 bis 80°.

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Gefunden: C 70,75% (berechnet 70,88%); H 7,36% (7,32%).

d) 14,4 g 2-(4-Isobutyrylphenyl)-propionsäure werden mit einer 3%igen Lösung von 320 ml NaOH bei Zimmertemperatur vermischt und 20 min bis zur Auflösung gerührt. Sie werden dann mit 2,6 g Natriumborhydrid behandelt und dann wird erneut 2 h gerührt. Das Gemisch wird zweimal mit 150-ml-Teilen Äther extrahiert und die wäßrige Phase wird auf 0,5° abgekühlt. Sie wird langsam mit verdünnter Chlorwasserstoff säure angesäuert und erneut mit drei 150-ml-Teilen Äther extrahiert. Die gesammelten Ätherextrakte werden über SO^ getrocknet und bei verringertem Druck eingedampft.

₂^

Der Rückstand wird weiter bei 60° in einem Vakuumofen während 2 h getrocknet. Man erhält 14,4 g Produkt. Die Kristallisation aus Äthylacetat ergibt 2-[4-(1-Hydroxy-2-dimethyläthyl)-phenylJ-propionsäure in Form eines weißen Feststoffs, Fp 99 bis 101°.

e) Eine Lösung von 8,4 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 60 ml o-Dichlorbenzol wird auf 110 bis 120° erhitzt. Sie wird tropfenweise mit einer zuvor hergestellten Lösung von 9 g 2-[4-(1-Hydroxy-2-dimethyläthyl)-phenyl]-propionsäure in 40 ml o-Dichlorbenzol während einer Zeit von 20 min bei der gleichen Temperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wird schnell auf Zimmertemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen und mehrere Male mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und dann mit einer 5%igen Lösung von NaOH behandelt. Die abgetrennte wäßrige Phase wird mit einer 10%igen Lösung von Chlorwasserstoff säure angesäuert und erneut mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt.

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Das Lösungsmittel wird entfernt. Man erhält ein öliges Produkt, welches aus Ligroin unter Bildung der Titelverbindung (3,5 g), Fp 53 bis 54°, kristallisiert.wird.

Die verbleibende Ligroinlösung wird an einer inaktivierten (1090 Wasser) Silicagelsäule (450 g) unter Verwendung von 1,1,1-Trichloräthan/Äther/Methanol-Gemisch (10 : 3 :1) als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält 3,5 g der reinen Titelverbindung.

Gefunden: C 76,43% (berechnet 76,44%); H 7,88% (7,90%).

Beispiel 2 Natrium-2- (4-dimethylvinvlphenyl) -propionat

Stöchiometrische Mengen von 2- (4-Dimethylvinylphenyl) -propionsäure und 1N-wäßrigem Natriumhydroxid werden bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt. Das Gemisch wird mit 2 χ 50 ml-Teilen von Äther gewaschen und die wäßrige Lösung wird zur Trockene eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp 166 bis 168°. IR C=O Streckschwingungen 1550 bis 1560 cm .

Beispiel 3 Calcium-2-(4-dimethylvinvlphenyl)-propionat

0,34 g Calcium in 30 ml wasserfreiem Äthanol werden zu einer gerührten Lösung von 4 g 2-(4-Dimethylvinylphenyl) propionsäure in 50 ml Äthanol bei Zimmertemperatur gegeben. Nach dem Erhitzen am Rückfluß während 1 h wird ^ias klare Reaktionsgemisch abgekühlt und bei Ö°C während 10 h gehal-

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ten. Das Titelsalz wird durch Absaugen isoliert und bei verringertem Druck getrocknet. Man erhält 3,85 g eines weißen kristallinen Feststoffs, Fp 120 bis 122°. IRC=O Streckschwingungen 1550 bis 1560 cm .

Beispiel 4

2-(4-Dimethvlvinvrphenvl)-propionsäure. D,L-Lvsinsalz

Eine Lösung von 7,17 g DL-Lysin in 30 ml Wasser wird zu
einer Lösung von 10 g 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure in 100 ml Äthanol bei Zimmertemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2h ai Rückfluß erhitzt, abgekühlt und
mit Aktivkohle behandelt, bis es klar ist. Das Lösungsmittel wird teilweise im Vakuum entfernt und das Titelsalz
wird durch Zugabe von Aceton ausgefällt. Man erhält 12,7 g eines kristallinen Pulvers, welches bei 50° im Vakuumofen
während 2 h getrocknet wird. Fp 175 bis 177°.

Der Versuch wird unter Verwendung von L-Lysin anstelle von D,L-Lysin wiederholt. Man erhält das L-Lysinsalz, Fp 154
bis 158°. IR. Beide Salze zeigen das Verschwinden der charakteristischen NH-Streckschwingungsbande der freien NH₅-Gruppe bei 3350 cm .

Beispiel 5

2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure. D.L-Argininsalz

Eine gesättigte Lösung von 4,26 g D,L-Arginin in Wasser
wird zu einer gerührten Lösung von 5 g 2-(4-Dimethylvinylphenyl )-propionsäure in 20 ml Aceton und 5 ml Wasser gegeben. Nach dem Rühren während 1 h bei Zimmertemperatur wird

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das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wird aus Aceton-Äthanol kristallisiert. Man erhält 8,25 g der Titelverbindung, Fp 187 bis 189⁰C.

Der Versuch wird unter Verwendung von L-Arginin anstelle von D,L-Arginin wiederholt. Man erhält das L-Argininsalz als amorphen Feststoff. Fp 105 bis 107°, IR. Beide Salze zeigen das Verschwinden der charakteristischen NH-Streck-

schwingungsbande der freien NH₂-Gruppe bei 3350 cm . Beispiel 6

2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure, N-Methyl-D-glucaminsalz

Eine Lösung von 3 g 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure und 2,86 g N-Methyl-D-glucamin in 35 ml wasserfreiem Äthylalkohol wird 1 h am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird teilweise im Vakuum entfernt und das Titelsalz wird durch Zugabe von Aceton ausgefällt. Man erhält 3 g eines kristallinen Produkts, welches bei 50° im Vakuumofen während 1 h getrocknet wird. Fp 128 bis 130⁰C, IR C = 0 Streckschwingungen 1550 bis 1560 cm" .

Beispiel 7

2-(4-Dimethylvinvlphenyl)-propionsäure

a) 80 ml frisch destilliertes Diäthylmethylmalonat werden tropfenweise zu einem gerührten Gemisch aus 13,4 g Natriumhydrid und 170 ml wasserfreiem DMF unter einem geringen Stickstoffstrom bei Zimmertemperatur gegeben. Das

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Gemisch wird 30 min gerührt und tropfenweise mit 58 g 4-Fluorisobutyrylbenzol, hergestellt gemäß Beispiel 1, behandelt. Der Gasstrom wird beendigt und das Reaktionsgemisch wird bei 118 bis 120° während 24 h erhitzt. Nach dem Verdampfen der Hauptmenge an DMF wird der Rückstand mit 100 ml Wasser behandelt und dann zur Entfernung des gesamten DMF eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung aus 40,5 g NaOH in 1,1 1 Wasser und 200 ml Methanol hydrolysiert. Das entstehende Gemisch wird zum Sieden erhitzt und 5 h gerührt. Sodann wird es durch Verdampfen von 360 ml Lösungsmittel konzentriert.

Die wäßrige Lösung wird dann zweimal mit 120ml-Teilen Methylenchlorid extrahiert. Eine frisch hergestellte Lösung aus Natriumborhydrid in 2% NaOH wird tropfenweise im Verlauf von 30 min zu der wäßrigen Lösung bei Zimmertemperatur gegeben und dann wird 2 h gerührt. Es wird dann vorsichtig mit 130 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann wird auf die Hälfte des Volumens konzentriert .

Eine Lösung von 10N-NaOH wird zugegeben, bis ein pH-Wert von etwa 6 erreicht ist. Das Gemisch wird mit 3 x 200 ml Äthylacetat extrahiert. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergibt 51 g rohe 2-[4-(i-Hydroxy-2-dimethyläthyl)-phenyl]-propionsäure.

b) Eine Lösung von 51 g Säure, hergestellt gemäß a), in 160 ml wasserfreiem Methanol wird tropfenweise zu einer siedenden Lösung von 27 g p-Toluolsulfonsäure in 400 ml ο-Dichlorbenzol und 160 ml Methanol gegeben. Das Methanol wird abdestilliert und die Lösung wird 45 min bei 110°

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erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird schnell auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 35 g NaHCO., in 400ml Wasser behandelt.

Die obere Phase wird abgetrennt und die Wasserphase wird zweimal mit 50 ml χ 2 Methylenchlorid extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand bei verringertem Druck (105°_f 0,6 mm) destilliert. Man erhält 35 g der Titelverbindung des Methylesters.

Eine Lösung von 10 g NaOH in 150 ml Methanol und 370 ml Wasser wird zu dem Ester zugegeben und das entstehende Gemisch wird 3 h am Rückfluß erhitzt. Das Methanol wird eingedampft, das gekühlte Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert und die abgetrennte Wasserphase wird mit verdünnter HCl bis zu einem pH-Wert von 3 angesäuert. Dann wird mit 4 χ 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Verdampfen der organischen Phase wird der Rückstand aus Ligroin kristallisiert. Man erhält 25 g der Titelverbindung, Fp bis 56°.

Beispiel 8

2-(4-Dimethvlvinvlphenvl)-propionsäure. Äthvlester

Eine Lösung von 11,5 g 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure in 250 ml wasserfreiem Äthanol und 2,5 ml 98%±ger ^H2^S04 ^wird ^ h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel entfernt und der ölige Rückstand wird mit einer gesättigten NaHCO^-Lösung behandelt, mit zwei

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100-ml-Teilen Äther extrahiert und über Na₂SO- getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergibt ein weißes öl, welches bei 40° in einem Vakuumofen während 3 h getrocknet wird. Man erhält 12,5 g des Titelesters als öliges Produkt,

Gefunden: C 75,65% (berechnet 75,44%); H 8,62% (8,42%).

Beispiel 9

2-C4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure _t Methylester

Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 8 hergestellt, ausgenommen, daß Methanol und nicht Äthanol mit der Ausgangssäure unter Bildung eines öligen Produkts umgesetzt wird.

Gefunden: C 76,87% (berechnet 77,03%); H 8,22% (8,31%). Beispiel 10

2- (4-Dimethylvinylphenyl) -propionsäure« Pivaloyloxymethylester

Eine Lösung von 3 g Natrium-2-(4-dimethylvinylphenyl)-propionat und 3,9 g Chlormethylpivalat in 50 ml Toluol wird 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 50 ml Äthyläther zugegeben und das Gemisch wird mit 10% NaHCO^ gewaschen. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird bei 60° während 3 h im Vakuumofen getrocknet. Man erhält den Titelester als öliges Produkt (2 g).

Gefunden: C 71,5% (berechnet 71,66%); H 8,2% (8,23%).

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Pharmazeutische Beispiele:

Tabletten

(I) Aktiver Bestandteil Lactose
Maisstärke

prägelatinisierte Maisstärke Polyvinylpyrrolidon Natriumcarboxymethylcellulose kolloidales Siliciumdioxid

Gewicht:

(II) Aktiver Bestandteil mikrokristalline Cellulose kolloidales Siliciumdioxid Magnesiumstearat

Gewicht:

Kapseln

mg/Tablette

250,0

101,9

49,5

27,0

3,6

13,5

4,5

450,0

250,0

93,0

3,5

350,0

mg/Kapsel

Aktiver Bestandteil	Füllgewicht:	SuPüositorien	250,0
mikrokristalline Cellulose	Aktiver Bestandteil	93,0
kolloidales Siliciumdioxid	Suppo sitoriengrundstoff*	3,5
Magnesiumstearat	Gewicht	5.5
350,0
mg/Suppositorium
500,0
2500.0
3000,0

* Man kann irgendeinen üblichen Grundstoff verwenden.

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Injektionen

Aktiver Bestandteil 200 mg

Wasser zur Injektion B.P. bis 2 ml

Zur Einstellung der Tonizität der Lösung kann man Natriumchlorid zugeben.

In den obigen Beispielen wird als aktiver Bestandteil 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure verwendet.

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Claims

KRAUS & WEISERT

DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-797078 ■ TELEX 05-212156 kpatd

TELEGRAMM KRAUSPATENT

2609 AW/rm

GLAXO GROUP LIMITED London / England

Alkansäurederivate

Patentansprüche 1.\ 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure der Formel II:

(CH₃) ₂C = CH-^v /)—CH-COOH (II)

und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Ester.
2. Z-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure.
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich das Calcium- oder D,L-Lysinsalz.
4. Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Dimethylvinylphenyl) -propionsäure der Formel II nach Anspruch 1 oder

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ihres physiologisch annehmbaren Salzes oder Esters, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindtang der allgemeinen Formel.III:

CH.

CH-COOR

(III)

worin R ein Wasserstoff atom oder eine C. -C^-Alkylgruppe oder eine Alkanoyloxymethylgruppe bedeutet, dehydratisiert und gegebenenfalls die entstehende Säure der Formel II in ein physiologisch annehmbares Salz oder einen physiologisch annehmbaren Ester überführt.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III, wie im Anspruch 4 definiert, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, in Anwesenheit eines C₁-C--Alkanols unter Bildung eines Esters der Formel IV:

= CH

CH-COOR

worin R eine C^-C^-Alkylgruppe bedeutet, dehydratisiert, ge gebenenfalls den entstehenden Ester IV unter Bildung der Verbindung der Formel II hydrolysiert und gegebenenfalls die Verbindung der Formel II in ein physiologisch annehmbares Salz überführt.

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6. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure und/oder ihr physiologisch annehmbares Salz und/oder ihren physiologisch annehmbaren Ester zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6₉ dadurch gekennzeichnet , daß sie für die orale Verabreichung geeignet ist.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Dosiseinheitsform vorliegt und etwa j50 bis etwa 800 mg an aktivem Bestandteil enthält.

0 3 0 0 6 2 / C 7 6 0