DE3022599A1 - Alkansaeurederivate - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Alkansäurederivate. Sie betrifft insbesondere
die 2-(4-Alkenylphenyl)-alkansäureverbindung, ihre Salze und Ester und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre
Verwendung.
Es ist bekannt, daß eine Klasse von Verbindungen, die Phenylalkanderivate
umfaßt, therapeutische Eigenschaften besitzt. Diese Klasse von Verbindungen umfaßt auch inter alia Verbindungen
der allgemeinen Formel I:
CII-X
worin R1 eine Äthyl-, Propyl-, Butyl-, C2-CZf-Alkenyl-, Pentyl-(ausgenommen
n-Pentyl-), Cp-C^-Alkoxy-, Allyloxy-,
Phenoxy-, Phenylthio- oder Cc-Cy-Cycloälkylgruppe, gegebenenfalls
substituiert durch Methyl oder Äthyl in der 1-
Stellung, bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und X die Gruppe COOH, COOR^, worin R^
für C^-Cg-Alkyl oder gegebenenfalls N-alkyliertes C2-Cg-Aminoalkyl
steht, COOM, worin M für ein Ammoniumion oder ein einziges Äquivalent eines nicht-toxischen Metallkations
steht, COOH.B, worin B für eine nicht-toxische organische
Base steht, CONH2, CH2NH2 oder die Gruppe CH2OR bedeutet,
worin R für ein Wasserstoffatom oder eine niedrige C1-C,-Alkanoylgruppe
steht.
Es ist bekannt, daß diese Phenylalkanderivate antiinflammatorische
Aktivität aufweisen.
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Es wurde Jetzt eine Verbindung gefunden, die in diese Klasse von Fhenylalkanderivaten fällt und die überraschend gute therapeutische
Eigenschaften aufweist. Die Verbindung besitzt insbesondere eine gute antiinflammatorische Aktivität wie
auch eine ausgeprägte antipyretische und analgetische Aktivität.
Gegenstand der Erfindung sind die 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure
der Formel II:
(CIiJ0C = CII-<v />— CII-COOII (II)
und ihre physiologisch annehmbaren "Salze" (wie sie im folgenden definiert werden) und ihre "Ester" (wie sie ebenfalls
im folgenden definiert werden).
Die physiologisch annehmbaren "Salze" sind die Alkali- und
Erdalkalimetallsalze, insbesondere die Natrium- und Calciumsalze und die Lysin-, Arginin- und N-Methylglucaminsalze.
Die physiologisch annehmbaren "Ester" sind die C^-C^-Alkylester,
insbesondere die Methyl- oder Äthylester, oder ein Cp-Cc-Alkanoyloxymethylester, wie der Pivaloyloxymethyl-
oder Acetoxymethylester.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die freie Säure der Formel II, das Calciumsalz und das DL-Lysinsalz.
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Die Säure der Formel II und ihre Ester können durch Dehydratisierung
einer Verbindung der Formel III:
OH
(CIL)2CII-CH.-(x /)— CII-COOR (ill)
hergestellt werden, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Cj-CV-Alkylgruppe oder eine Alkanoyloxymethylgruppe bedeutet.
Die Dehydratisierung kann zweckdienlich unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure oder eines ihrer Derivate, beispielsweise
p-Toluolsulfonylchlorid oder Schwefelsäure, in einem
hochsiedenden, inerten Losungsmittel, wie Toluol oder Halogenbenzolen,
beispielsweise Dichlorbenzol, bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Bei einer Modifizierung dieses Verfahrens kann die Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R=H, wie zuvor beschrieben,
aber unter Zugabe eines C«.-C.-Alkanols, beispielsweise
Methanols oder Äthanols, unter Bildung eines Esters der allgemeinen Formel IV:
yCH-COOR (IV)
worin R für eine C^-C^-Alkylgruppe steht, dehydratisiert werden.
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Der Ester IV kann nach an sich bekannten Verfahren unter
Bildung der Säure II hydrolysiert werden. Beispielsweise kann der Ester IV mit einer Base, beispielsweise Natriumoder
Kaliumhydroxid, bevorzugt bei erhöhter Temperatur behandelt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, die als Zwischenprodukt
für die Herstellung der Verbindungen der Formel II verwendet werden, können durch Reduktion der Isobutyrylverbindung
der Formel V:
CIlCOOIl (V)
worin R die zuvor gegebene Definition besitzt, und - sofern erforderlich - gefolgt von einer Hydrolyse hergestellt werden.
Die Reduktion kann mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid,
oder durch katalytische Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung von Platin, Palladium oder Raney-Nickel,
durchgeführt werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-(4-Isobutyrylphenyl)-propionsäure
der Formel V, worin R=H, kann durch Umsetzung von 4-Isobutyrylhalogenbenzol der allgemeinen Formel VI:
(CIU)0CIICO
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worin X ein Halogenatom, beispielsweise ein Fluoratom, bedeutet, mit einem Dialkylmethylmalonat der allgemeinen Formel
VII:
COOR5
CH-CII (VII)
1 tr
cooir
worin R eine C^-Cg-Alkylgruppe bedeutet, hergestellt werden.
Das Malonat der allgemeinen Formel VII kann in Form eines
Alkalimetallsalzes, bevorzugt des Natriumsalzes, umgesetzt werden.
Auf diese Reaktion erfolgt, sofern erforderlich, eine Hydrolyse oder Decarboxylierung. Die Hydrolyse kann unter alkalischen
Bedingungen durchgeführt werden, auf die eine Ansäuerung folgt, oder sie kann unter sauren Bedingungen
durchgeführt werden.
Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindungen der Formel III besteht darin, das Reaktionsprodukt einer
Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII mit einer Base, wie Natriumhydroxid, zu hydrolysieren
und anschließend das basische Hydrolyseprodukt in Anwesenheit eines Reduktionsmittels, bevorzugt Natriumborhydrid,
oder durch katalytische Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung von Platin, Palladium oder Raney-Nickel, zu re-.
dosieren.
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Das 4-Isobutyrylhalogenbenzol der allgemeinen Formel VI
kann beispielsweise nach einer an sich bekannten Friedel-Crafts-Reaktion zwischen einem Isobutyrylhalogenid und
einem Halogenbenzol in Anwesenheit von beispielsweise AIuminiumtrichlorid
hergestellt werden.
Die physiologisch annehmbaren Salze und Ester der Verbindung der Formel II können nach an sich bekannten Verfahren
aus der Säure der Formel II hergestellt werden. Salze können durch Behandlung der Säure der Formel II mit einer geeigneten
Base in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Wasser oder wäßriges Aceton oder Wasser und einem Alkenol, beispielsweise
Äthanol, hergestellt werden. Alkylester können aus der Umsetzung der Säure mit einem C1-C^-Alkanol in Anwesenheit
eines geeigneten Säurekatalysators, beispielsweise konzentrierter Schwefelsäure oder einer Sulfonsäure,
beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden.
Alternativ können die Ester durch Behandlung eines Salzes der Säure der Formel II mit einem geeigneten Alkylhalogenid
oder einem Alkanoyloxymethylhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel II (und ihre "Salze", wie sie zuvor
definiert wurden, und ihre "Ester", wie sie zuvor definiert wurden) besitzt eine antiinflammatorische Aktivität,
die überraschenderweise größer ist als die des nächsten bekannten Analogen, das zu der Klasse der oben erwähnten Phenylalkanderivate
gehört, nämlich der 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure (Ibuprofen) und der 2-(4-Methylvinylphenyl)-propionsäure.
Die freie Säure besitzt ebenfalls eine unerwartet höhere antipyretische und analgetische Aktivität
als letztere Verbindung.
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Zur Bestimmung der antiinflammatorischen Aktivität der Verbindung
der Formel II wurden die folgenden Tests durchgeführt:
1. Durch !Carrageenan induziertes ödem in der Ratte
Man verwendete eine Modifikation des von CA. Winter et al. ("Proc.Soc.Exp.Biol.Med.", 111. 544, 1962) beschriebenen
Verfahrens, wobei Gruppen von weiblichen CD-COBS-Ratten (Charles River) von 150 bis 170 g verwendet wurden.
Die Verbindungen wurden, suspendiert in 0,5% Gummi akazia, oral in einem bestimmten Volumen von 10 ml/kg verabreicht.
1 h später wurde die Entzündung induziert, indem man 0,1 ml einer 1%igen Suspension von !Carrageenan in 0,9-NaCl-Lösung
in das subplantare Gewebe der rechten Hinterpfote jeder Ratte induzierte. Das Pfotenvolumen wurde mit einer Quecksilber-Verdrängungsvorrichtung,
die von U. Basilc (Mailand) geliefert wird, zum Zeitpunkt 0 und erneut 3 h nach der Karrageenaninjektion
gemessen.
Das Ödemvolumen wird als Unterschied zwischen dem Pfotenvolumen nach und vor der Induzierung der Entzündung berechnet.
Der Prozentgehalt der Inhibierung des Ödems wird für jede Gruppe berechnet und mit den Kontrollgruppen verglichen.
Die statistische Analyse erfolgt mittels des Dunnett-Tests.
2. Freund's Ad.iuvansarthritis
Die Adjuvansarthritis (Pearson, CM., "Proc. Soc. Exp.
Biol. Med.n, £1» 95, 1956) wird in weiblichen Ratten, die
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150 "bis 175 g wiegen, durch intradermale Injektion in den
Schwanz von 0,1 ml einer feinen Suspension von Mycobacterium butyricum in flüssigem Paraffin (6 mg/ml) induziert.
Nach 14 Tagen werden die Tiere entsprechend ihrer Arthritisbewertung
gewählt und Gruppen von 5 Ratten werden aufgestellt. Die Testverbindungen, die in Gummi akazia suspendiert sind,
werden einmal am Tag während 14 Tagen oral verabreicht. Gegen Ende dieser Zeit werden die Tiere erneut bewertet und
der Prozentgehalt Inhibierung gegenüber der ersten Bewertung wird berechnet. Vergleiche mit Vergleichsgruppen erfolgten
gemäß dem Dunnett-Test.
Die analgetische Aktivität wird gemäß dem Randall-Selitto-Test bestimmt.
Bei diesem Test wird die analgetische Aktivität in Platten bewertet, indem man auf die entzündete Pfote einen erhöhten
Druck anwendet (Randall, L.O., Selitto, J.J. "Arch. int.
Pharmacodyn", 111. 409, 1957) und die Schmerzenschwelle mittels
eines Anaigesimeters aufzeichnet. Für diesen Versuch
werden Gruppen von 6 weiblichen CD-COBS-Ratten verwendet. Die Arzneimittel werden oral 2 h nach der Injektion von
0,1 ml einer 7,5%igen Suspension von Brauereihefe in das plantare Gewebe der rechten Hinterpfote verabreicht. Die
Schmerzenschwelle wird unmittelbar vor der Behandlung und erneut 2 h später gemessen und die Ergebnisse sind als
Schmerzenschwellenerhöhung im Vergleich mit der Kontrollgruppe aufgeführt (Dunnett-Test).
Die antipyretisch© Aktivität wird mit dem durch Hefe induzierten
Pyrexie-Test in Ratten bestimmt.
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Dieser Test wird gemäß dem Verfahren von Niemegeers et al.
("Arzneim. Forsch.", 25_, 10, 1519, 1975) durchgeführt. Es
werden weibliche CD-COBS-Ratten (Charles River, Italien) mit 150 bis 160 g verwendet. Die Pyrexie wird induziert, indem
man 15 ml/kg einer 2O?6lgen Brauereihefe suspension subkutan
in Ratten injiziert, die über Nacht gefastet haben. Die Tiere werden einen Tag vor dem Versuch in das Labor gegeben,
damit ihre Körpertemperatur konstant bleibt. Am Tage des Versuchs werden nur Tiere, der ösophageale Temperatur im
Bereich zwischen 35,5 und 37°C liegt, verwendet. 4 h nach der Injektion der Brauereihefe werden Ratten mit einer Temperatur
von ■> 37,50C ausgewählt und in Gruppen von 7 geteilt.
Die Suspensionen der Testverbindung werden dann mit einer Sonde verabreicht und die ösophageale Temperatur wird
1, 2, 3 und 24 h nach der Behandlung aufgezeichnet. Die Ergebnisse
werden als "Temperaturindex" angegeben, den man erhält, indem man die Gesamtfläche, die zwischen den Temperaturkurven
und dem Grundwert, der 36,5°C entspricht, liegt, berechnet. Vergleiche mit den Kontrollgruppen erfolgten
mit dem Dunnett-Test.
Es werden die in den folgenden Tabellen I und II aufgeführten
Ergebnisse erhalten. Die Verbindungen werden wie folgt identifiziert:
1. 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure (erfindungsgemäße
Verbindung),
2. 2-(4-Methylvinylphenyl)-propionsäure und
3. Ibuprofen.
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Tabelle | 1 | I | 2 | II | 35(.) 75(a) |
% Inhi bierung |
orale Dosis mg/kg |
3 |
Aktivität orale Dosis % Inhi- und Test mg/kg-1 bierung |
orale Dosis j. mg/kg" |
1 Aktivität und orale Dosis % Inhi- Test mg/kg"1 bierung |
96 Inhi- ^1 bierung |
|||||
antiinflam matorische Aktivität |
analgetische Aktivität Randall- 25 Selitto-Test c0 |
42 | 16 | 3 | ||||
Karrageenan in Ratten 3 30 |
9 | antipyreti s ehe Aktivität |
13 | 25 | 16 | |||
Adjuvansar- thritis in Ratten 9 35 |
9 | Brauereihefe- Pyrexie in 5,00 Ratten |
23 | |||||
Tabelle | orale D mg/kg"1 |
2 osis |
||||||
25 50 |
% Inhi bierung |
|||||||
21(a) 28 (a) |
||||||||
5 | ||||||||
13 | ||||||||
(a) = % Schmerzenschwellenerhöhung
Versuche, die mit Natrium-, Calcium-, L- und DL-Lysin-, L-
und DL-Arginin- und N-Methyl-D-glucamin-Salzen und den Methyl-,
Äthyl- und Pivaloyloxymethylestem durchgeführt wurden, zeigen, daß diese eine antiinflammatorische Aktivität
aufweisen, die ähnlich ist wie die der Verbindung II selbst.
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Die Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zubereitung,
die 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure und/ oder ihr physiologisch annehmbares Salz oder ihren Ester
zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf irgendeine geeignete Weise für die Verabreichung auf irgendeinem üblichen
Weg, beispielsweise für die orale, rektale, topische, intravenöse und intramuskuläre Verabreichung, formuliert
werden.
Für die orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung
in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirupen oder Suspensionen vorliegen, die
nach an sich bekannten Verfahren mittels physiologisch annehmbarer Verdünnungsmittel hergestellt werden. Es wurde
gefunden, daß die physiologisch annehmbaren Salze der Verbindung der Formel II in Wasser löslich sind und somit für
die Herstellung von Mitteln für die orale Verabreichung besonders nützlich sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die rektale Verabreichung beispielsweise in Form von Suppositorien unter
Verwendung an sich bekannter Suppositorienverdünnungsmitteln hergestellt werden. Die Zubereitungen können ebenfalls
in solchen Formen, wie Cremes, Salben und Lotionen, für die topische Verabreichung vorliegen.
Physiologisch annehmbare Salze können für die intravenöse
oder intramuskuläre Verabreichung in trockener Form zubereitet werden, die vor der Verwendung rekonstituiert werden,
oder sie können als sterile Lösungen vorliegen.
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Eine mögliche tägliche Dosis für die Verabreichlang "bei Menschen
"beträgt 100 mg bis 1,6 g, beispielsweise 500 mg bis 1 g, die zweckdienlich in zwei oder drei Dosiseinheiten
pro Tag verabreicht wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen
sind in 0C aufgeführt. Die Abkürzung DMF wird für
Dimethylformamid verwendet. Alle Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure
a) 44 g wasserfreies Aluminiumtrichlorid werden langsam zu einer gerührten Lösung von 84,1 g Fluorbenzol und 23,4 g
Isobutyrylchlorid im Verlauf von 30 min bei einer Temperatur von 10 bis 15° gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h am
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird es in ein Gemisch aus Eis/konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben. Die
Masse wird heftig gerührt. Sie wird zweimal mit 200-ml-Teilen
Äther extrahiert.
Die gesammelten Ätherextrakte werden mit zwei 150-ml-Teilen
einer 10%igen Lösung von NaOH, dann mit Wasser gewaschen und schließlich über Na2SO^ getrocknet. Das Lösungsmittel
wird abgedampft und der Rückstand wird bei verringertem Druck destilliert. Man erhält 31,5 g 4-Fluorisobutyrylbenzol,
Kp 55 bis 56°C (4 bis 5 mm). Die chemischen und Strukturanalysen stehen im Einklang mit der Formel des
Produkts.
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b) 62,84 g frisch destilliertes Diäthylmethylmalonat werden tropfenweise zu einem gerührten Gemisch aus 8,86 g
Natriumhydrid und 500 ml wasserfreiem DMF unter einem geringen Strom an Stickstoff bei Zimmertemperatur gegeben.
Das Gemisch wird 30 min gerührt und tropfenweise mit 30,4 g
4-Fluorisobutyrylbenzol behandelt. Der Gasstrom wird beendigt
und das Reaktionsgemisch wird auf 115 bis 120° während 24 h erhitzt. Nach dem Verdampfen der Hauptmenge des DMF
wird der Rückstand mit Wasser (500 ml) behandelt und mit drei 200-ml-Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte
werden zweimal mit 200-ml-Teilen Wasser gewaschen und anschließend über Na2SO^ getrocknet.
Das Verdampfen des Lösungsmittels ergibt eine gelbe ölige Masse, die bei verringertem Druck (39 bis 42°C, 5 mm) destilliert
wird. Es bleibt ein öliger Rückstand zurück.
c) 34 g des obigen Rückstands werden mit einer Lösung von 8 g NaOH in 140 ml eines 1:1-Gemisches aus Methanol und
Wasser bei Zimmertemperatur vermischt. Die gerührte Lösung wird bei 45 bis 55°.während 6 h erhitzt. Nach der Entfernung
des Methanols (ungefähr 60 ml) durch Verdampfung wird die gekühlte Mischung mit 200 ml Wasser behandelt und zweimal
mit 200al-Teilen Äther extrahiert. Die wäßrige Fhase wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und erneut
zweimal mit 200-ml-Teilen Äther extrahiert. Die letzten gesammelten Ätherextrakte werden über Na2SO^ getrocknet
und eingedampft. Man erhält 21,4 g reine 2-(4-Isobutyrylphenyl)-propionsäure. Der Schmelzpunkt nach der Umkristallisation
aus Äther/Ligroin beträgt 78 bis 80°.
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Gefunden: C 70,75% (berechnet 70,88%); H 7,36% (7,32%).
d) 14,4 g 2-(4-Isobutyrylphenyl)-propionsäure werden
mit einer 3%igen Lösung von 320 ml NaOH bei Zimmertemperatur vermischt und 20 min bis zur Auflösung gerührt. Sie
werden dann mit 2,6 g Natriumborhydrid behandelt und dann wird erneut 2 h gerührt. Das Gemisch wird zweimal mit 150-ml-Teilen
Äther extrahiert und die wäßrige Phase wird auf 0,5° abgekühlt. Sie wird langsam mit verdünnter Chlorwasserstoff
säure angesäuert und erneut mit drei 150-ml-Teilen
Äther extrahiert. Die gesammelten Ätherextrakte werden über SO^ getrocknet und bei verringertem Druck eingedampft.
2^
Der Rückstand wird weiter bei 60° in einem Vakuumofen während
2 h getrocknet. Man erhält 14,4 g Produkt. Die Kristallisation aus Äthylacetat ergibt 2-[4-(1-Hydroxy-2-dimethyläthyl)-phenylJ-propionsäure
in Form eines weißen Feststoffs, Fp 99 bis 101°.
e) Eine Lösung von 8,4 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
in 60 ml o-Dichlorbenzol wird auf 110 bis 120° erhitzt. Sie
wird tropfenweise mit einer zuvor hergestellten Lösung von 9 g 2-[4-(1-Hydroxy-2-dimethyläthyl)-phenyl]-propionsäure
in 40 ml o-Dichlorbenzol während einer Zeit von 20 min bei der gleichen Temperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wird
schnell auf Zimmertemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen und mehrere Male mit Äther extrahiert. Die vereinigten
Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und dann mit einer 5%igen Lösung von NaOH behandelt. Die abgetrennte
wäßrige Phase wird mit einer 10%igen Lösung von Chlorwasserstoff säure angesäuert und erneut mit Äther extrahiert. Die
organische Phase wird abgetrennt.
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Das Lösungsmittel wird entfernt. Man erhält ein öliges Produkt,
welches aus Ligroin unter Bildung der Titelverbindung (3,5 g), Fp 53 bis 54°, kristallisiert.wird.
Die verbleibende Ligroinlösung wird an einer inaktivierten (1090 Wasser) Silicagelsäule (450 g) unter Verwendung von
1,1,1-Trichloräthan/Äther/Methanol-Gemisch (10 : 3 :1) als
Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält 3,5 g der reinen Titelverbindung.
Gefunden: C 76,43% (berechnet 76,44%); H 7,88% (7,90%).
Stöchiometrische Mengen von 2- (4-Dimethylvinylphenyl) -propionsäure
und 1N-wäßrigem Natriumhydroxid werden bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt. Das Gemisch wird mit
2 χ 50 ml-Teilen von Äther gewaschen und die wäßrige Lösung
wird zur Trockene eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp 166 bis 168°. IR C=O Streckschwingungen
1550 bis 1560 cm .
0,34 g Calcium in 30 ml wasserfreiem Äthanol werden zu einer gerührten Lösung von 4 g 2-(4-Dimethylvinylphenyl) propionsäure
in 50 ml Äthanol bei Zimmertemperatur gegeben. Nach dem Erhitzen am Rückfluß während 1 h wird ^ias klare
Reaktionsgemisch abgekühlt und bei Ö°C während 10 h gehal-
D3QQ62/0760
ten. Das Titelsalz wird durch Absaugen isoliert und bei verringertem
Druck getrocknet. Man erhält 3,85 g eines weißen kristallinen Feststoffs, Fp 120 bis 122°. IRC=O Streckschwingungen
1550 bis 1560 cm .
2-(4-Dimethvlvinvrphenvl)-propionsäure. D,L-Lvsinsalz
Eine Lösung von 7,17 g DL-Lysin in 30 ml Wasser wird zu
einer Lösung von 10 g 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure in 100 ml Äthanol bei Zimmertemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2h ai Rückfluß erhitzt, abgekühlt und
mit Aktivkohle behandelt, bis es klar ist. Das Lösungsmittel wird teilweise im Vakuum entfernt und das Titelsalz
wird durch Zugabe von Aceton ausgefällt. Man erhält 12,7 g eines kristallinen Pulvers, welches bei 50° im Vakuumofen
während 2 h getrocknet wird. Fp 175 bis 177°.
einer Lösung von 10 g 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure in 100 ml Äthanol bei Zimmertemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2h ai Rückfluß erhitzt, abgekühlt und
mit Aktivkohle behandelt, bis es klar ist. Das Lösungsmittel wird teilweise im Vakuum entfernt und das Titelsalz
wird durch Zugabe von Aceton ausgefällt. Man erhält 12,7 g eines kristallinen Pulvers, welches bei 50° im Vakuumofen
während 2 h getrocknet wird. Fp 175 bis 177°.
Der Versuch wird unter Verwendung von L-Lysin anstelle von
D,L-Lysin wiederholt. Man erhält das L-Lysinsalz, Fp 154
bis 158°. IR. Beide Salze zeigen das Verschwinden der charakteristischen NH-Streckschwingungsbande der freien NH5-Gruppe bei 3350 cm .
bis 158°. IR. Beide Salze zeigen das Verschwinden der charakteristischen NH-Streckschwingungsbande der freien NH5-Gruppe bei 3350 cm .
2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure. D.L-Argininsalz
Eine gesättigte Lösung von 4,26 g D,L-Arginin in Wasser
wird zu einer gerührten Lösung von 5 g 2-(4-Dimethylvinylphenyl )-propionsäure in 20 ml Aceton und 5 ml Wasser gegeben. Nach dem Rühren während 1 h bei Zimmertemperatur wird
wird zu einer gerührten Lösung von 5 g 2-(4-Dimethylvinylphenyl )-propionsäure in 20 ml Aceton und 5 ml Wasser gegeben. Nach dem Rühren während 1 h bei Zimmertemperatur wird
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das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wird aus Aceton-Äthanol
kristallisiert. Man erhält 8,25 g der Titelverbindung, Fp 187 bis 1890C.
Der Versuch wird unter Verwendung von L-Arginin anstelle von D,L-Arginin wiederholt. Man erhält das L-Argininsalz
als amorphen Feststoff. Fp 105 bis 107°, IR. Beide Salze zeigen das Verschwinden der charakteristischen NH-Streck-
schwingungsbande der freien NH2-Gruppe bei 3350 cm .
Beispiel 6
2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure, N-Methyl-D-glucaminsalz
Eine Lösung von 3 g 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure und 2,86 g N-Methyl-D-glucamin in 35 ml wasserfreiem Äthylalkohol
wird 1 h am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird teilweise im Vakuum entfernt und das Titelsalz wird
durch Zugabe von Aceton ausgefällt. Man erhält 3 g eines kristallinen Produkts, welches bei 50° im Vakuumofen während
1 h getrocknet wird. Fp 128 bis 1300C, IR C = 0 Streckschwingungen
1550 bis 1560 cm" .
2-(4-Dimethylvinvlphenyl)-propionsäure
a) 80 ml frisch destilliertes Diäthylmethylmalonat werden tropfenweise zu einem gerührten Gemisch aus 13,4 g
Natriumhydrid und 170 ml wasserfreiem DMF unter einem geringen Stickstoffstrom bei Zimmertemperatur gegeben. Das
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Gemisch wird 30 min gerührt und tropfenweise mit 58 g 4-Fluorisobutyrylbenzol,
hergestellt gemäß Beispiel 1, behandelt. Der Gasstrom wird beendigt und das Reaktionsgemisch
wird bei 118 bis 120° während 24 h erhitzt. Nach dem
Verdampfen der Hauptmenge an DMF wird der Rückstand mit 100 ml Wasser behandelt und dann zur Entfernung des gesamten
DMF eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung aus 40,5 g NaOH in 1,1 1 Wasser und 200 ml Methanol hydrolysiert.
Das entstehende Gemisch wird zum Sieden erhitzt und 5 h gerührt. Sodann wird es durch Verdampfen von 360 ml
Lösungsmittel konzentriert.
Die wäßrige Lösung wird dann zweimal mit 120ml-Teilen Methylenchlorid
extrahiert. Eine frisch hergestellte Lösung aus Natriumborhydrid in 2% NaOH wird tropfenweise im Verlauf
von 30 min zu der wäßrigen Lösung bei Zimmertemperatur gegeben und dann wird 2 h gerührt. Es wird dann vorsichtig
mit 130 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert
und dann wird auf die Hälfte des Volumens konzentriert .
Eine Lösung von 10N-NaOH wird zugegeben, bis ein pH-Wert
von etwa 6 erreicht ist. Das Gemisch wird mit 3 x 200 ml Äthylacetat extrahiert. Das Verdampfen des Lösungsmittels
ergibt 51 g rohe 2-[4-(i-Hydroxy-2-dimethyläthyl)-phenyl]-propionsäure.
b) Eine Lösung von 51 g Säure, hergestellt gemäß a),
in 160 ml wasserfreiem Methanol wird tropfenweise zu einer
siedenden Lösung von 27 g p-Toluolsulfonsäure in 400 ml
ο-Dichlorbenzol und 160 ml Methanol gegeben. Das Methanol
wird abdestilliert und die Lösung wird 45 min bei 110°
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erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird schnell auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 35 g NaHCO., in
400ml Wasser behandelt.
Die obere Phase wird abgetrennt und die Wasserphase wird zweimal mit 50 ml χ 2 Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der
Rückstand bei verringertem Druck (105°f 0,6 mm) destilliert.
Man erhält 35 g der Titelverbindung des Methylesters.
Eine Lösung von 10 g NaOH in 150 ml Methanol und 370 ml Wasser wird zu dem Ester zugegeben und das entstehende Gemisch
wird 3 h am Rückfluß erhitzt. Das Methanol wird eingedampft, das gekühlte Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert
und die abgetrennte Wasserphase wird mit verdünnter HCl bis zu einem pH-Wert von 3 angesäuert. Dann wird
mit 4 χ 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Verdampfen der organischen Phase wird der Rückstand aus Ligroin
kristallisiert. Man erhält 25 g der Titelverbindung, Fp bis 56°.
2-(4-Dimethvlvinvlphenvl)-propionsäure. Äthvlester
Eine Lösung von 11,5 g 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure
in 250 ml wasserfreiem Äthanol und 2,5 ml 98%±ger
H2S04 wird ^ h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird
das Lösungsmittel entfernt und der ölige Rückstand wird mit einer gesättigten NaHCO^-Lösung behandelt, mit zwei
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100-ml-Teilen Äther extrahiert und über Na2SO- getrocknet.
Das Verdampfen des Lösungsmittels ergibt ein weißes öl, welches bei 40° in einem Vakuumofen während 3 h getrocknet
wird. Man erhält 12,5 g des Titelesters als öliges Produkt,
Gefunden: C 75,65% (berechnet 75,44%); H 8,62% (8,42%).
2-C4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure t Methylester
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 8 hergestellt, ausgenommen, daß Methanol und nicht Äthanol
mit der Ausgangssäure unter Bildung eines öligen Produkts umgesetzt wird.
Gefunden: C 76,87% (berechnet 77,03%); H 8,22% (8,31%).
Beispiel 10
2- (4-Dimethylvinylphenyl) -propionsäure« Pivaloyloxymethylester
Eine Lösung von 3 g Natrium-2-(4-dimethylvinylphenyl)-propionat
und 3,9 g Chlormethylpivalat in 50 ml Toluol wird 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 50 ml
Äthyläther zugegeben und das Gemisch wird mit 10% NaHCO^
gewaschen. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird bei 60° während 3 h im Vakuumofen getrocknet.
Man erhält den Titelester als öliges Produkt (2 g).
Gefunden: C 71,5% (berechnet 71,66%); H 8,2% (8,23%).
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Tabletten
(I) Aktiver Bestandteil Lactose
Maisstärke
Maisstärke
prägelatinisierte Maisstärke Polyvinylpyrrolidon Natriumcarboxymethylcellulose
kolloidales Siliciumdioxid
Gewicht:
(II) Aktiver Bestandteil mikrokristalline Cellulose kolloidales Siliciumdioxid
Magnesiumstearat
Gewicht:
Kapseln
mg/Tablette
250,0
101,9
49,5
27,0
3,6
13,5
4,5
450,0
250,0
93,0
3,5
350,0
mg/Kapsel
Aktiver Bestandteil | Füllgewicht: | SuPüositorien | 250,0 |
mikrokristalline Cellulose | Aktiver Bestandteil | 93,0 | |
kolloidales Siliciumdioxid | Suppo sitoriengrundstoff* | 3,5 | |
Magnesiumstearat | Gewicht | 5.5 | |
350,0 | |||
mg/Suppositorium | |||
500,0 | |||
2500.0 | |||
3000,0 |
* Man kann irgendeinen üblichen Grundstoff verwenden.
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Aktiver Bestandteil 200 mg
Wasser zur Injektion B.P. bis 2 ml
Zur Einstellung der Tonizität der Lösung kann man Natriumchlorid zugeben.
In den obigen Beispielen wird als aktiver Bestandteil 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure
verwendet.
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Claims (8)
- KRAUS & WEISERTDR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-797078 ■ TELEX 05-212156 kpatdTELEGRAMM KRAUSPATENT2609 AW/rmGLAXO GROUP LIMITED London / EnglandAlkansäurederivatePatentansprüche 1.\ 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure der Formel II:(CH3) 2C = CH-^v /)—CH-COOH (II)und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Ester.
- 2. Z-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich das Calcium- oder D,L-Lysinsalz.
- 4. Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Dimethylvinylphenyl) -propionsäure der Formel II nach Anspruch 1 oder0 3006 2/076 0ihres physiologisch annehmbaren Salzes oder Esters, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindtang der allgemeinen Formel.III:CH.CH-COOR(III)worin R ein Wasserstoff atom oder eine C. -C^-Alkylgruppe oder eine Alkanoyloxymethylgruppe bedeutet, dehydratisiert und gegebenenfalls die entstehende Säure der Formel II in ein physiologisch annehmbares Salz oder einen physiologisch annehmbaren Ester überführt.
- 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III, wie im Anspruch 4 definiert, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, in Anwesenheit eines C1-C--Alkanols unter Bildung eines Esters der Formel IV:= CHCH-COORworin R eine C^-C^-Alkylgruppe bedeutet, dehydratisiert, ge gebenenfalls den entstehenden Ester IV unter Bildung der Verbindung der Formel II hydrolysiert und gegebenenfalls die Verbindung der Formel II in ein physiologisch annehmbares Salz überführt.030062/078 0
- 6. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil 2-(4-Dimethylvinylphenyl)-propionsäure und/oder ihr physiologisch annehmbares Salz und/oder ihren physiologisch annehmbaren Ester zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
- 7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 69 dadurch gekennzeichnet , daß sie für die orale Verabreichung geeignet ist.
- 8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Dosiseinheitsform vorliegt und etwa j50 bis etwa 800 mg an aktivem Bestandteil enthält.0 3 0 0 6 2 / C 7 6 0
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