DE2817335B2 - Stabiles Antibiotisches tetracyclinhaltiges Mittel - Google Patents

Stabiles Antibiotisches tetracyclinhaltiges Mittel

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Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein stabiles antibioti- w sches Mittel in Form einer wäßrigen Lösung eines chelierten Tetracyclins aus der Gruppe Oxytetracyclin, Doxycyclin, Chlortetracyclin und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, mit einem Gehalt an Cosolventien und Antioxydantien.
Die US-PS 39 57 980 offenbart wäßrige Injeklionslösungen von Doxycyclin, die eine wäßrige Lösung von etwa 1 bis 10 Gewichtsprozent Doxycyclin zusammen mit etwa 3 bis 8 Molanteilen eines Phospha,tsalzes aus der Gruppe Phosphorsäure. Natrium- oder Kaliumorthophosphat, -metaphosphat, -pyrophosphat, -tripolyphosphat oder -hexametaphosphat, und etwa 3 bis 8 Molanteilen eines in dem wäßrigen pharmazeutischen Mittel löslichen, pharmazeutisch annehmbaren Magnesiumsalzes darstellen und einen pH-Wert im Bereich von etwa 1 bis 3,5 aufweisen.
Die US-PS 36 74 859 offenbart wäßrige Lösungen von Doxycyclin, die von etwa 1 bis 15% Doxycyclin und von etwa 5 bis 40 Gewichtsprozent Polyvinylpyrrolidon mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht im «> Bereich von etwa 10 000 bis etwa 60 000 enthalten und einen pH-Wert im Bereich von etwa 5 bis etwa 8 aufweisen.
Die US-PS 29 80 584 offenbart wäßrige parenterale Lösungen von Oxytetracyclin-Metall-Komplexen mit 25 bis 80% eines Essigsäure- oder Milchsäurecarboxamids. wie N,N-Dimethylacetamid und N-(ß-Hydroxyäthyl)lactamid bei einem pH von 8,5 bis 9,5. Konzentrationen von
10 bis 100-mg/ml sind offenbart.
Die US-PS 29 90 331 offenbart parenterale Lösungen von Oxyteiracyclin-Hydrochlorid und Tetracyclin-Hydrochlorid mit etwa 50 mg/ml und einem pH-Wert zwischen 5 und 7 sowie einem Gehalt an Magnesiumionen, einem Alkalibisulfit und einem Carbonsäureamid, wie Milchsäurehydroxyäthylamid.
Die US-PS 30 62 717 offenbart wäßrige parenterale Lösungen von Tetracyclin-Calcium-Komplexen mit 35 bis 80% eines Amids der Essigsäure oder Milchsäure, wie Ν,Ν-Dimethylacetamid oder N-(£-Hydroxyäthyl)lactamid, bei einem pH von 7 bis 9,5. Konzentrationen von 10 bis 100 mg/ml sind offenbart.
Die US-PS 35 57 280 offenbart wäßrige Lösungen von Oxytetracyclin mit 1 bis 20% Oxytetracyclin, einer Magnesiumverbindung und Polyvinylpyrrolidon, 7,5 bis 25%, bei einem pH von 8,0 bis 9,5.
Die BE-PS 8 25 656 offenbart wäßrige Lösungen von Oxytetrdcyclin mit 4 bis 11% Oxytetracyclin 20 bis 30% eines Polyäthylenglykols, wie Polyäthylenglykol 400, einer Magnesiumverbindung und 0,10 bis 0,35% eines Pdffers, wie Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, bei einem pH von 8 bis 9.
Die FR-PS 22 58 187 offenbart wäßrige Lösungen von Oxytetracyclin mit 50 mg/ml Oxyttiracyclin, 5 bis 7,49% Polyvinylpyrrolidon und bis zu 24,9% eines Säureamids mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylaceiamid, bei einem pH von 8 bis 9,5.
Die US-PS 40 18 889 offenbart Oxytetracyclinlösungen mit etwa 1 bis 40% Oxytetracyclin in einem wäßrigen Träger, der etwa 10 bis 50 Gewichtsprozent 2-Pyrrolidon, etwa 0,8 bis 1,3 Molantcile einer in der Lösung löslichen, pharmazeutisch annehmbaren Magnesiumverbindung enthält, wobei die Lösung einen pH-Wert im Bereich von etwa 7,5 bis 9,5 aufweist.
Es sind also bereits eine Reihe von chclierten Tetracyclinpiäparaten bekannt, die einen Gehalt an diesen Wirkstoffen neben Wasser als Träger, Magnesiumsalzen, Polyvinylpyrrolidon und anderen Substanzen aufweisen.
Aufgabe der Erfindung ist es, die bestimmten, genannten chelierten Tetracycline in relativ hoher Konzentration in wäßriger, nieder-viskoser Lösung zu halten durch die Mitverwendung bestimmter Cosolventi en.
Wie der umfangreiche, vorstehend abgehandelte Stand der Technik ausweist, sind bereits zahlreiche Versuche gemacht worden, Tetracycline in eine insbesondere für parenterale Applikation geeignete wäßrige Lösung zu bringen. Trotz dieser zahlreichen Versuche gelang es nicht, Tetracycline in höheren Konzentrationen in einer für parenterale Applikation geeigneten wäßrigen Lösung stabil zu halten.
Die in der US-PS 36 74 859 offenbarten wäßrigen Lösungen von Doxycyclin enthalten etwa 1 bis 15% Wirkstoff. Die in der US-PS 29 90 331 offenbarten parenteralen Lösungen von Oxytetracyclin-Hydrochlorid und Teiracyclin-Hydrochlorid enthalten 50 mg/ml entsprechend 5% Wirkstoffgehalt. Die in der US-PS 30 62 717 offenbarten wäßrigen parenteralen Lösungen von Tetracyclin-Calcium-Komplexen enthalten 10 bis 100 mg/ml entsprechend 1 bis 10% Wirkstoffgehalt. Die in der US-PS 35 57 280 offenbarten wäßrigen Lösungen von Oxytetracyclin haben 1 bis 20% Wirkstoffgehalt. Die in der BE-PS 8 25 656 offenbarten wäßrigen Lösungen von Oxytetracycün haben 4 bis 11% Wirkstoffgehalt. Die in der FR-PS 22 58 187 offenbarten wäßrigen Lösungen von Oxytetracyclin enthalten
50 nig/mi entsprechend 5% Wirkstoffgehalt. Lediglich aie US-PS 40 18 889 gibt Wirkstoffgehalte von 1 bis 40% für wäßrige Oxytetracyclin-Lösungen an, die jedoch einen sehr hohen Gehalt an 2-Pyrrolidon enthalten, was mit Hinblick auf die Viskosität dieser ■ Lösungen unerwünscht ist.
Erfindungsgemäß wurde nunmehr gefunden, daß es durch die Verwendung von Caprclaciam oder 2-Piperidon als Cosolvens geiingt, wäßrige Tetracyclinlösungen herzustellen, die bei niederer Viskosität, wie sie to insbesondere für parenterale Applikation von Vorteil ist, hohe Wirkstoffgehalte von 5 bis 30% aufnehmen.
Dies war äußerst überraschend, insbesondere im Hinblick auf die bereits sehr zahlreichen Versuche, solche Antibiotika in wäßrigen Lösungen zur Verfügung r> zu stellen.
Gegenstand der Erfindung sind somit stabile flüssige Mittel der eingangs genannten Art, die 30-70 Gew./ Vol.-% Caproiaciam oder 2-Piperidon enthalten.
Es ist bekannt, daß 2-Piperidon als selektives Lösungmittel zur Herstellung von Polykondensaten und Pharmazeutika verwendet werden kann. Daraus läßt sich jedoch nicht herleiten, daß 2-Piperidon sich insbesondere als Cosolvens eignet für die Hers'ellung von wäßriger. Lösungen von bestimmten Tetracyclinen.
Die Literaturstelle FASS 1976, 375. welche Achromycin-Präparate offenbart, zeigt, wie schwierig es angesehen wurde, Lösungen von Tetracyclinen zur Verfügung zu stellen. Diese bekannten Präparate sind nämlich Trockenmittel, die erst bei der Anwendung mit Wasser gebrauchsfertig gemacht werden müssen. In wäßriger Lösung sind sie nur für kurze Zeit stabil. Im Gegensatz dazu liegen die erfindungsgemäßen wäßrigen Lösungen der Antibiotika in gebrauchsfertigen stabilen Lösungen vor, die nach bisheriger Erfahrung mindestens mehr als r> ein jähr stabil gelagert werden können.
Ein bevorzugtes, Oxytetracyclin-haltiges Mittel enthält 5 bis 30 Gew./Vol.-% Oxytetracyclin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, etwa 0,8 bis 1,1 Molanteile, bezogen auf das Antibiotikum, einer pharmazeutisch annehmbaren, in der Lösung löslichen Magnesiumverbindung und etwa 30 bis 60Gew./Vol.-% Caprolactam oder 2-Piperidon und besitzt einen pH von etwa 7,5 bis 9,5.
Ein bevorzugtes, Doxycyclin-haltiges Mittel enthält 5 4ί bis 20Gew./Vol.-% Doxycyclin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, etwa 1,8 bis 2,2 Molanteile, bezogen auf das Antibiotikum, einer pharmazeutisch annehmbaren, in der Lösung löslichen Magnesiumverbindung und etwa 50 bis 70 Gew./Vol.-% Caprolactam oder 2-Piperidon und besitzt einen pH-Wert im Bereich von etwa 3,5 bis 7,5.
Ein bevorzugtes, Chlortetracyclin-haltigcs Mittel enthält 5 bis 15 Gew./Vol.-% Chlortetracyclin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, etwa 1,8 bis 2,2 Molanteile, bezogen auf das Antibiotikum, einer in Lösung löslichen, pharmazeutisch annehmbaren Calciumverbindung und etwa 60 bis 70 Gew./Vol.-% Caprolactarr, oder 2-Piperidon und besitzt einen pH-Wert im Bereich von etwa 8,5 bis 9,5.
Caprolactam ist auch als Hexahydro-2H-azepin-2-on, 6-Caprolactam, 2-Oxohexamethylenimiri. 2-Ketohexamethylenimin und Arninocapronsäurelaciam bekannt. Es hat eine orale LD™ von 1,bbg/kg bei Ratten und 590 mg/kg bei intraperitonealer Injektion bei Mäusen.
2-Piperidon ist auch als 5-Aminopentansäurelactain und ό-Valerolactam bekannt. Es hat eine orale LDw von 6,4 g/kg bei Ratten.
Die Verwendung der obigen Lösungsmittel ermöglicht ein minimales Volumen pro Dosis und aufgrund der geringen Viskosität des erhaltenen Mittels eine ausgezeichnete Eignung zum Spritzen.
OxytPiracyciin ist ein weit verbreitet verwendetes Tetracyclin-Antibiotikum. Es ist insbesondere in der US-PS 25 16 080 beschrieben. Ein bevorzugter Konzentrationsbereich für Oxytetracyclin in den erfindungsgemäßen Lesungen ist im allgemeinen zwischen etwa 5 und 30Gew7Vol.-% der Gesamtmenge in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes. Die bevorzugte Form ist die freie Base bei einer besonders bevorzugten Konzentration von etwa 20 bis 30 Gew7Vol.-%.
Beispiele für geeignete Oxytetracyclin-Säureadditionssalze, die eingesetzt werden können, sind solche pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze wie das Hydrochlorid, Hvdrobromid und Sulfat. Das bevorzugte Säureadditionssalz jedoch ist Oxytetracyclin-Hydroch!orid.
Magnesiumionen verbinden sich in Lösung mit Oxytetracyclin unter Bildung von Magnesium-Oxytetracyclin-Chelaten. Magnesiumoxid ist eine bequeme und bevorzugte Quelle für Magnesiumionen, aber andere für diesen Zweck brauchbare Magnesiumverbindungen sind z. B. Magnesiumchlorid, Magnesiumacetat, Magnesiumsulfat, Magnesiumascorbat, Magnesiumlactat und Magnesiumgluconat. Das bevorzugte Molverhältnis von Magnesium zu Oxytelracyclin bei diesen Mitteln ist etwa 0,8 bis 1,1.
Caprolactam oder 2-Piperidon liegt als Cosolvens für das Oxytetracyclin-Magnesium-Chelat vor, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 30 bis 60 Gew./ Vol.-%, wobei die besonders bevorzugte Konzentration zwischen etwa 40 und 50 Gew./Vol.-% liegt.
Der pH-Wert wird vorzugsweise, wenn nötig, auf 7,5 bis 9,5 eingestellt. Der besonders bevorzugte Bereich ist ein pH von 8,5 bis 9,0. Der pH kann mit organischen Basen, wie Arninoäthanol, Dimethylaminoäthanol, Dimethylamini'sw. eingestellt werden. Von diesen Verbindungen ist Aminoäthanol die bevorzugte Verbindung.
Oxytetracyclin ist derzeit für parenterale Verabreichung bei einer Konzentration von 50 mg/ml verfügbar. Somit würde ein Stier von 500 kg 200 ml eines Produktes mit 50 mg/ml an 5 bis 10 verschiedenen Stellen injiziert brauchen, um eine wirksame Dosis zu erhalten. Die erfindungsgemäßen Mittel vermeiden diese Schwierigkeit, da leicht spritzbarc hochdosierte Mittel nun möglich sind, z. B. 200 mg/ml.
Doxycyclin ist ein weit verbreitet verwendetes, hochwirksames Tetracyclin-Antibiotikum mit überlegener Halbwertszeit. Es ist insbesondere in der US-PS 32 00 149 unter der chemischen Bezeichnung Λ-6-Desoxy-5-oxytLtracyclin beschrieben. Ein bevorzugter Konzentrationsbereich für Doxycyclin in der erfindungsgemäßen Lösung liegt im allgemeinen zwischen etwa 1 und 25 GewichtspiOzent insgesamt in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes. Die bevorzugte Form ist die freie Base, wobei die besonders bevorzugte Konzentration zwischen etwa 5 und 20 Gew./Vol.-%, insbesondere zwischen etwa 10 und 20Gew./Vol.-% liegt.
Beispiele für verwendbare geeignete Doxycvclin-.Säuteadditionssalze sind solche pharmazeutisch annehmbaren Saureadditionssalze wie das Hydrochlorid, Hydro bromid und Sulfat. Das bevorzugte Säureadditionssalz jedoch ist Doxycyclin-Hydrochlorid, z. B. in Form von Doxycyclin-Hyclat, das Doxycyclin-Hydrochlorid-He-
miäthanolat-Hemihydrat ist.
Magnesiumionen vereinigen sich mit Doxycyclin in Lösung unter Bildung von Magnesium-Doxycyclin-Chelaten. Magnesiumoxid ist eine bequerr·: und bevorzugte Quelie für Magnesiumionen, aber andere Magnesiumverbindungen, die für die erfindungsgemäßen Zwecke brauchbar sind, sind beispielsweise Magnesiumchlorid. Magnesiumacetat und Magnesiumsulfat. Das Molverhältnis von Magnesium zu Doxycyclin in diesen Mitteln liegt vorzugsweise zwischen 1,8 und 2,2.
Caprolactam oder 2-Piperidon liegt als Cosolvens für das Doxycyclin vor, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 50 bis 70 Gew7Vol.-%. Der pH-Wert wird, wenn nötig, vorzugsweise auf 3,5 bis 7,5 eingestellt. Er kann mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure eingestellt werden, wie mit Salzsäure, oder mit einer organischen Base, wie mit Monoäthanolamin.
Chlortetracyclin wird als Tetracyclin-artiges Antibiotikum weit verbreitet verwendet. Es is· insbesondere in der US-PS 24 82 055 beschrieben. Ein bevorzugter Konzentrationsbereich für Chlortetracyclin in den erfindungsgemäßen Lösungen liegt im allgemeinen zwischen etwa 5 und 15 Gew7Vol.-% insgesamt in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes. Die bevorzugte Form ist das Säureadditionssalz in der besonders bevorzugten Konzentration zwischen enw. a 10 und 15 Gew./Vol.-%.
Beispiele für geeignete Chlortetracyclin-Säureadditionssalze. die verwendet werden können, sind pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze v/ie das Hydrochlorid, Hydrobromid und Sulfat. Das bevorzugte Säureadditionssalz jedoch ist Chlori:etracyclin-Hydrochlorid.
Calciumionen vereinigen sich mit Chlortetracyclin in Lösung zu Calciumtetracyclinchelaten. Calciumchlorid ist eine bequeme und bevorzugte Quelle für Calciumionen, aber andere für die erfindungsgemäßen Zwecke brauchbare Verbindungen sind beispielsweise Calciumoxid, Calciumacetat und Calciumsulfat. Das Molverhältnis von Calcium zu Chlortetracyclin in diesen Mitteln liegt vorzugsweise zwischen etwa 1,8 und 2,2.
Caprolactam oder 2-Piperidon ist als Cosolvens Zügegen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 60 bis 70 Gew./Vol.-°/o. Der pH-Wert wird, wenn nötig, vorzugsweise auf pH 8,5 bis 9,5 eingestellt. Der besonders bevorzugte Bereich ist ein pH von 8,5 bis 9,0. Der pH-Wert kann mit einer organischen Base, wie mit Monoäthanolamin, oder mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie Salzsäure, eingestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Tetracyclin-Antibiotika-Mittel sind über einen we'ten Temperaturbereich leicht spritzbar und zeichnen sich durch gute physikalische und chemische Stabilität aus.
Die Verwendung dieser hochwirksamen Tetracyclin-Antibiotika-Mittel ermöglicht eine Herabsetzung der Anzahl der Injektionen, die großen Tieren, wie Stieren, verabreicht werden müssen, um eine wirksame Dosis zu erhalten.
Die Hauptanwendung dieser Mittel ist parenteral, aber die neuen Mittel können auch örtlich oder oral angewandt werden.
Gegebenenfalls kann als weiterer Bestandteil Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht zwischen etwa 5000 und 1000 000(K-12 bis 30) in diesen Mitteln in einer Konzentration von etwa I bis 7 Gewichtsprozent vorhanden sein. Das erfindungsgemäß bevorzugte Polyvinylpyrrolidon ist ein solches mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 10 000 bis 17 000 (K-Wcrt = 17). Es ist teilweise als Lösungsvcrmitllcr zugegen und kann die Gewebeverträglichkeit verbessern.
Gegebenenfalls können als Cosolventien Bestandteile wie Propylenglykol. Polyäthylenglykole und Glycerinformal in Konzentrationen bis zu 25 Gew./Vol.-% zugegen sein.
Die Stabilität dieser Lösungen für die therapeutische Anwendung wird durch die Verwendung von Antioxydantien. wie Natrium- oder Magnesiumformaldehydsulfoxylat und Monothioglycerin in Mengen von etwa 0,01 bis 1.0 Gewichtsprozent weiter erhöht.
Die erfindungsgemäßen Mittel werden vorzugsweise durch Mischen des Caprolactams oder 2-Piperidons mit Wasser bei 50cC und Zugeben des Antioxydans hergestellt. Die Magnesium- oder Calciumverbindung wird dann zugesetzt, und das Antibiotikum wird langsam unter Rühren zugefügt, bis eine klare Lösung entsteht. Der pH-Wert wird dann auf den gewünschten Bereich eingestellt. Sollen Polyvinylpyrrolidon oder gegebenenfalls Cosolventien eingearbeitet werden, werden sie dem Wasser zum Zeitpunkt des Mischens des Caprolactams oder 2-Piperidons zugesetzt.
Beispiel I
Oxytetracyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
927 μg/mg mit 5% Überschuß)
Magnesiumoxid
Caprolactam
Natriumformaldehydsulfoxylal
2-Aininoäthanol
Wasser /u
g/100 ml
5,81
0.4b
30,00
1.00
0.08
100 ml
Das Caprolactam wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 50"C erwärmt und das Natriumformaldchydsulfoxylat zugesetzt und unter Rühren gelöst. Das Magnesiumoxid wurde dann in der Lösung aufgeschlämmt. Das Oxytetracyclin wurde langsam unter Rühren zugesetzt, bis eine klare Lösung entstand. Die Lösung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, und der pH wurde mit 2-Aminoäthanol auf 8,5 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt. Die obige Lösung mit 50 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität hatte eine Viskosität von 4.8 cts. bei 25"C.
Beispiel 2
Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde die folgende Lösung mit 200 mg/m' Oxytetracyclin hergestellt.
g/100 ml
Oxytetracyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
927 μg/mg mit 5% Überschuß) 22,b5
Magnesiumoxid 1,85
Caprolactam 40,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 1.00
2-Aminoäthanol 0,30
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität war 18 cts. bei 25"C
Unter Verwendung von b0 g Caprolactam anstelle· von 40 g wurde eine vergleichbare Lösung hergestellt. Diese Lösung hatte eine Viskosität von 45 cts. bei 25 C.
Beispiel 3
llntor Anwendung der in Beispiel I beschriebenen Arbeitsweise wurde die folgende Losung mil 300 mg/ml Oxy tetracyclin hergestellt.
Oxyiciracydin (bezogen auf eine
Wirkstoff konzentrat ion von
927 ng/mg mit 5% Überschuß)
Magnesiumoxid
Caprolactam
Natriumformaldehydsulfoxylat
Wasser zu
Die Viskosität war 107 cts. bei 25C C.
Beispiel 4
Oxytetracyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
927 ng/mg mit 5% Überschuß)
Magnesiumoxid
Caprolactam
Polyvinylpyrrolidon, K-17
Natriumformaldehydsulfoxylat
2-Aminoäthanol
Wasser zu
g/100 ml
33,98 2,77
50,00
0,45
100 ml
g/100 ml
11,3
0,92
40,00
5,00
1,00
0,08
100 ml
Oxytetracyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
927 μg/mg mit 5% Überschuß)
Magnesiumoxid
Caproiactam
Polyvinylpyrrolidon, K-17
Natriumformaldehydsulfoxylat
2-Aminoäthanol
Wasser zu
Die Viskosität war 38 cts. bei 25° C.
Beispiel 6
Oxytetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Wirkstoffkonzentration von 925 μg/mg
mit 5% Oberschuß)
Magnesiumoxid
Caprolactam
Natriumformaldehydsulfoxylat
2-Aminoäthano!
Wasser zu
g/lOOml
22.65 1,85
40.00
5.00
1.00
0.08
100 ml
g/100 ml
22,70 1.85
50.00
1.00
6.72
100 ml dehydsulfoxylat zugesetzt und unter Rühren gelöst. Das Magnesiumoxid wurde dann in der Lösung aufgeschlämmt. Das Oxytciracyclin-Hydrochlorid wurde langsam unter Rühren zugegeben. Der pH stieg dann unter Zugabe des Monoäthanolamins, bis Lösung eintrat, und der pH wurde schließlich auf 8,5 eingestellt. Die Losung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 200 mg/ml Oxytetracyclin hatte eine Viskosität von 37 cts. bei 25°C.
Beispiel 7
Oxytetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Wirkstoffkonzentration von 925 μg/mg
mit 5% Überschuß)
Magnesiumoxid
Caprolactam
Polyvinylpyrrolidon. K-17
Monothioglycerin
2-Aminoäthanol
Wasser zu
Das Caprolactam und Polyvinylpyrrolidon wurden in Wasser gelöst. Dann wurde nach der in Beispiel 1 i< > beschriebenen Arbeitsweise fortgefahren.
Das erhaltene Produkt mit 100 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität hatte eine Viskosität von 27 cts. bei 250C
Der Ersatz des Natriumformaldehydsulfoxylats durch LOg Monothioglycerin führte zu einem ähnlichen r. Produkt.
Beispiel 5
Unter Anwendung der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise wurde die folgende Lösung mit 200 mg/ml ·»< > Oxytetracyclin-Aktivität hergestellt.
b0 g/100 ml
22,70 1,85
40,00
5,00
1,00
7.87
100 ml
Das Caprolactam und Polyvinylpyrrolidon wurden in Wasser gelöst. Dann wurde nach der Arbeitsweise des Beispiels 6 fortgefahren.
Das erhaltene Produkt mit 200 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität hatte eine Viskosität von 56 cts. bei 250C.
Beispiel 8 g/100 π
Oxytetracyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von 5,81
927 μg/mg mit 5% Überschuß) 0,46
Magnesiumoxid 30,00
2-Piperidon 1,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 0.08
2-Aminoäthanol 100 ml
Wasser zu
Das 2-Piperidon wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 500C erwärmt und das Natriumformaldehydsulfoxylat zugesetzt und unter Rühren gelöst. Das Magnesiumoxid wurde dann in der Lösung aufgeschlämmt. Das Oxytetracyclin wurde langsam unter Rühren zugesetzt, bis eine klare Lösung entstand. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und der pH mit 2-Aminoäthanol auf 8,5 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 50 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität hatte eine Viskosität von 4,1 cts. bei 25°C.
Beispiel 9
Die folgende Lösung mit 200 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 8 hergestellt.
Das Caprolactam wurJe in Wasser gelöst. Die Losung wurde auf etwa 500C erwärmt und das Natriumformal-Oxytetracyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
927 μg/mg mit 5% Überschuß)
Magnesiumoxid
2-Piperidon
Natriumformaldehydsulfoxylat
2-Aminoäthanol
Wasser zu g/100 ml
22.65 1.85
40,00
1.00
030
100 ml
Die Viskosität betrug 15 cts. bei 25' C.
Der Ersatz des Natriumformaldehydsulfoxylats durch 1.0 g Monothioglycerin führte zu einem dem obigen Produkt ähnlichen Produkt.
Beispiel 10
Die folgende Lösung mit 300 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivitat wurde unter Anwendung der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Oxyletracyclin (bezogen auf eine Wirkstoffkonzentration von
927 μg/mg mit 5% Überschuß) 33,98
Magnesiumoxid 2,77
2-Piperidon 50,00
NätriürniüTfnäiuchyuSLiiföXylal 1,00
2-Aminoäthano! 0,45
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität betrug 96 cts. bei 25°C Beispiel 11
Die folgende Lösung mit 200 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Oxytetracyclin (bezogen auf eine Wirkstoffkonzentration von
927 μ§/π^ mit 5% Überschuß) 22,65
Magnesiumoxid 1,85
2-Piperidon 50,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 1,00
2-Aminoäthanol 0,45
Wasser zu 100 m!
Die Viskosität betrug 39 cts. bei 25°C. Der Ersatz durch 0,44 g Magnesiumformaldehydsulfoxylat führte zu einem ähnlichen Produkt.
Beispiel 12 g/100 r
Oxyietracycün {bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von 11,3
927 μg/mg mit 5% Überschuß) 0,92
Magnesiumoxid 40,00
2-Piperidon 5,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 1,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 0,08
2-Aminoäthanol 100 ml
Wasser zu
Das 2-Piperidon und Polyvinylpyrrolidon wurden in Wasser gelöst. Dann wurde nach Beispiel 8 weitergearbeitet.
Das erhaltene Produkt mit 100 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität hatte eine Viskosität von 22 cts. bei 25° C.
Beispiel 13
Die folgende Lösung mit 200 mg/ml Oxytetracyciin-Aktivität wurde nach der Arbeitsweise des Beispiels hergestellt
Polyvinylpyrrolidon, K-17
Natriumformaldehydsulfoxylat
.7-Aminoäthanol
Wasser /u
Oxytetracyclin (bezogen auf eine Wirkstoffkonzentration von
927 μg/mg mit 5% Oberschuß)
Magnesiumoxid
2-Piperidon
g/100 ml
22,65
1,85
40,00 5,00
1,00
0,30
100 ml
Die Viskosität betrug 31 cts. bei 25 C.
Der Ersatz des Natriimiformaldehydsulfoxylats durch 1,0 g Monothioglycerin führte zu einem ahnlichen Produkt.
Beispiel 14
Oxytetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Wirkstoffkonzentration von 925 μg/mg
mit 5% Überschuß)
Magnesiumoxid
2-Piperidon
Natriumformiildehydsulfoxylat
2-Aminoäthanol
Wasser zu
g/100 ml
22,70 1,85
50,00
1,00
7,68
100 ml
Das 2-Piperidon wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 5O0C erwärmt und Natriumformaldehydsulfoxylat zugesetzt und unter Rührt η gelöst. Das Magnesiumoxid wurde dann in der Lösung aufgeschlämmt. Das Oxytetracyclin-Hydrochlorid wurde langsam unte,· Rühren zugesetzt. Der pH wurde dann durch Zusatz des Monoäthanolamins erhöht, bis eine Lösung entstand, und der pH wurde schließlich auf 8,5 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 200 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivität hatte eine Viskosität von 32 cts. bei 25°C.
Beispiel 15
g/100 ml
Oxytetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Wirkstoffkonzentration von 925 μg/mg
mit 5% Überschuß) 22,70
Magnesiumoxid 1,85
2-Piperidon 40,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Natriumformaldehydsulfoxylat 1,00
2-Aminoäthanol 6,72
Wasser zu 100 ml
Das 2-Piperidon und Polyvinylpyrrolidon wurden in Wasser gelöst. Dann wurde nach Beispiel 14 weitergearbeitet.
Das erhaltene Produkt mit 200 mg/ml Oxytetracyclin-Aktivitä: hatte eine Viskosität von 49 cts. bei 25°C.
Beispiel 16
Doxycyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
960 μg/mg mit 5% Überschuß)
Magnesiumoxid
Caprolactam
Monothioglycerin
konz. Salzsäure
Wasser zu
g/100 ml
5,47
1,00
60.00
1,00
1.90
100 ml
Das Caprolactam wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 50° C erwärmt und das Monothioglycerin wurde zugesetzt und unter Rühren gelöst Das
Magnesiumoxid wurde zugesetzt und in der Lösung aufgeschlämmt. Das Doxycyclin wurde unter Rühren zugesetzt. Der pH wurde dann durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure gesenkt, bis Lösung eintrat, und der pH wurde schließlich auf 5,2 eingestellt. Die Lösung wurde dann mil Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 50 mg/ml Doxycyclin-Aktivität hatte eine Viskosität von 17 cts. bei 25"C.
Line vergleichbare Lösung entstand auch durch Linsteilen des pH auf 7,2.
Beispiel 17
Die folgende Lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Akti-
vität wurde nach der in Beispiel 16 beschriebenen
Arbeitsweise nergestellt.
g/100 ml
Doxycyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
960 μg/mg mit 5% Überschuß) 10,93
Magnesiumoxid 1,99
Caprolactam 40,00
Monothioglycerin 1,00
konz. Salzsäure 3,80
Wasser zu 100 ml
20
Die Viskosität betrug 19 cts. bei 25"C Beispiel 18
Die folgende Lösung mit 200 mg/ml Doxycyclin-Akti- jo vität wurde nach der im Beispiel 16 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Doxycychn (bezogen auf eine 21.85
Wirkstoffkonzentration von 3.99
960 μg/mg mit 5% Überschuß) 60,00
Magnesiumoxid 1,00
Caprolactam 7,30
Monothioglycerin 100 ml
konz. Salzsäure
Wasser zu
Die Viskosität betrug 41 cts. bei 25° C.
Der Ersatz des Monothioglycerins durch 0.30 g Natriumformaldehydsulfoxylat oder Magnesiumformaldehydsulfoxylat führte zu dem obigen Produkt ähnlichen Produkten.
Beispiel 19 g/100 π
Doxycyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration vor. 10,93
960 μg/mg mit 5% Überschuß) 0,67
Magnesiumoxid 6,30
Magnesiumch'orid-Hexahydrat 60,00
Caprolactam 5,00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 10,00
Monothioglycerin 1,00
konz. Salzsäure 100 ml
Wasser zu
50
55
60
Das Caprolactam und das Polyvinylpyrrolidon wurden in Wasser gelöst Die Lösung wurde auf etwa 500C erwärmt und das Monothioglycerin zugesetzt und gelöst Das Magnesiumchlorid und Magnesiumoxid wurden unter Rühren zugesetzt Das Doxycyclin wurde langsam unter Rührer, zugesetzt, bis sich eine Lösung
65 ergab. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abküh len gelassen, und der pH-Wert wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 5,2 eingestellt. Die Lösung wurde dann nut Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Aktivitiil halle eine Viskosität von 94 cts. bei 25 C.
B e i s ρ i e I 20
Die folgende Lösung mit 200 mg/ml Doxycyclin-Aktivital wurde nach der in Beispiel 19 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Doxycyclin (bezogen auf eine Wirkstoffkonzentration von
960 μg/mg mit 5% Überschuß) 21,85
Magnesiumoxid 1,21 Magnesiumchlorid-Hexahydrat 16,17 Caprolactam 60.00 Polyvinylpyrrolidon, K-17 5.00 Monolhioglycerin 10,00
konz. Salzsäure 0,30
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität betrug 1500 cts. bei 25°C. Beispiel 21
g/100 ml
Doxycyclin (bezogen auf eine Wirkstoffkonzentration von
960 μg/mg mit 5% Überschuß) 10,93
Magnesiumoxid 0,36 Magnesiumchlorid-Hexahydrai 7,87 Caprolactam 50,00 Propylenglykol 25,00 Monothioglycerin 10,00 Monoäthanolamin 0,90 Wasser zu 100 ml
Das Caprolactam und das Propylenglykol wurden zum Wasser gegeben und gerührt. Dann wurde nach der Arbeitsweise des Beispiels 16 weitergearbeitet, mit der Ausnahme, daß der pH mit Monoäthanolamin eingestellt wurde.
Die obige Lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Aktivität hatte eine Viskosität von 56 cts. bei 25°C.
Beispiel 22
Nach der in Beispiel 19 beschriebenen Arbeitsweise wurde die folgende Lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Aktivität hergestellt.
g/100 ml
Doxycyclin-Hyclat (bezogen auf eine Wirkstoffkonzentration von
850 μg/mg mit 5% Überschuß) 12,35
Magnesiumoxid 1,99 Caprolactam 60,00 Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
konz. Salzsäure Z50
Wasser zu 100 ml Die Viskosität betrug 55 cts. bei 25° C. Beispiel 23
Nach der im Beispiel 21 beschriebenen Arbeitsweise wurde die folgende Lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Aktivität hergestellt
Doxycyclin-Hyclat (bezogen auf cine
Wirkstoffkonzentration von
850 tig/mg mit 5% Überschuß)
Magnesiumoxid
Magnesiumchlorid-Hexahydrat
Caprolactam
Propylengly kol
Monoaihanolaiiiin
Wasser zu
Die Viskosiläl betrug bl cts. bei 25' C.
Beispiel 24
Doxycyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
%0 μβ/rng mit 5% Überschuß)
Magnesiumoxid
2-Piperidon
Monothioglycerin
konz. Salzsäure
Wasser zu
Das 2-Piperidon wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 500C erwärmt und das Monothioglycerin zugesetzt und unter Rühren gelöst. Das Magnesiumoxid wurde zugesetzt und in der Lösung aufgeschlämmt. Das Doxycyclin wurde unter Rühren zugesetzt. Der pH wurde dann durch Zugabe der konzentrierten Salzsäure gesenkt, bis Lösung eintrat, und der pH wurde schließlich auf 5,2 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 50 mg/ml Doxycyclin-Aktivität hatte eine Viskosität von 9,5 cts. bei 25° C.
Eine der obigen vergleichbare Lösung wurde auch durch Einstellen des pH auf 7,2 hergestellt.
Beispiel 25
Nach der im Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise wurde die folgende Lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Aktivität hergestellt.
g/100 ml
28 17 335
14 		7.30 25'C. g/IO<> ml wurde auf etwa 500C und Magnesiumoxid
μ/100 ml konz. Salzsäure 100 ml erwärmt und das Monothioglycerin zugesetzt und Das Doxycyclin wurde
Wasser /u 27 gelöst. Das Magnesiumchlorid bis Lösung eintrat. Die
12.15 Die Viskosität betrug 29 cts. be 10.43 wurden unter Rühren zugesetzt.
0.39 0.67 langsam unter Rühren zugefügt.
7.87 Beispiel 6.30
50.00 60,00
25.00 Doxycyclin (bezogen auf eine 5,00
I. W) Wirkstoff konzentrat ion von 1.00
100 ml II) 4M) ng/mg mil 5"/(i Überschuß) 1.00
Magnesiumoxid 100 ml
Magnesiumchlorid-H ex a hy dru ι
2-Piperidon Das 2-Piperidon und das Polyvinylpyrrolidon wurden
Polyvinylpyrrolidon. K-17 in Wasser gelöst. Die Lösung
g/100 ml r. Monothioglycerin
konz. Salzsäure
Wasser zu
5.47
1.00
60.00 .'(I
1.00
1,90
100 ml
Doxycyclin (bezogen cuf eine 10.93
Wirkstoffkonzentration von 1,99
960 μg/mg mit 5% Überschuß) 40.00
Magnesiumoxid 1,00
2-Piperidon 3.80
Monothioglycerin 100 ml
konz. Salzsäure
Wasser zu
Die Viskosität betrug 8.5 cts. bei 25° C
Mit der obigen vergleichbare Lösungen wurden auch durch Einstellen des pH auf 4.2 bzw. 3,5 hergestellt.
Beispiel 26
Nach der im Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise wurde die folgende Lösung mit 200 mg/ml Doxycyclin-Aktivität hergestellt.
Doxycyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
960 μg/mg mit 5% Überschuß)
Magnesiumoxid
2-Piperidon
Monothioglycerin
g/100 ml
21,85
359
60.00
1,00 Lösung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, und der pH wurde mit Salzsäure auf 5,2 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Aktivi- «i tat hatte eine Viskosität von 72 cts. bei 25°C.
Beispiel 28
Die folgende Lösung mit 200 mg/ml Doxycyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der im Beispiel ji beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Doxycyclin (bezogen auf eine
Wirksloffkonzentration von
960 μg/mg mit 5% Überschuß) 21.85
4(1 Magnesiumoxid 1.21
Magnesiumchlorid-Hexahydrat 16.17
2-Piperidon 60.00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
Monothioglycerin 1.00
4> Wasser zu 100 ml
Die Viskosität betrug 780 cts. bei 25° C. Beispiel 29
w g/100 ml Doxycyclin (bezogen auf eine
Wirkstoffkonzentration von
960 μg/mg mit 5% Überschuß) 10.93
Magnesiumoxid 0,36
Magnesiumchlorid-Hexahydrat 7,87
2-Piperidon 50,00
Propylenglykol 25,00
Monothioglycerin 1,00
Monoäthanolamin 0.90
Wasser zu 100 ml
Das 2-Piperidon und Propylenglykol wurden in
Wasser gelöst Dann wurde nach der in Beispiel
beschriebenen Arbeitsweise fortgefahren, ausgenom-
b5 men, daß der pH mit Monoäthanolamin eingestellt
wurde.
Die obige Lösung mit 100 mg/ml Doxycyclin-Aktivität besaß eine Viskosität von 25 cts. bei 25° C
Beispiel λθ
Die folgende Lösung mit lOQ mg/ml Doxycyclin-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 27 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Doxycyclin-Hyclat (bezogen auf eine Wirkstoffkonzentration von
850 μg/mg mit 5% Überschuß) 12.35
Magnesiumoxid 1.99
2-Piperidon 60.00
Polyvinylpyrrolidon, K-17 5.00
konz. Salzsäure 2,50
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität betrug 27 cts. bei 25° C.
Beispiel 31
Die folgende Lösung mit lOOmg/mi Doxycycün-Aktivität wurde unter Anwendung der im Beispiel 29 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Chlortetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Chlortetracydin-
Hydrochlorid-Konzentration von
950 ug/mg mit 5% Überschuß)
Calciumchlorid
Caprolactam
Monothioglycerin
2-Aminoälhanol
Wasser zu
Die Viskosität bei 25° C betrug 47 cts.
Doxycyclin-Hyclal (bezogen auf eine 12,35
Wirkstoffkonzentration von 0.39
850 μg/mg mit 5% Überschuß) 7,87
Magnesiumoxid 50,00
Magnesiumchlorid-Hexahydrat 25,00
2-Piperidon 1.60
Propylenglykol 100 ml
Monoäthanolamin
Wasser zu
Die Viskosität betrug 59 cts. bei 25°C.
Beispiel 32
g/100 ml
Chlortetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Chlortetracyclin-Ilydrochlorid-Konzentration von
950 ug/mg mit 5% Überschuß) 55,26
Calciumchlorid 25,34
Caprolactam 60,00
Monothioglycerin 1,00
2-Aminoäthanol 1,84
Wasser zu 100 ml
Herstellung
Das Caprolactam wurde in Wasser gelöst. Die Lösrng wurde auf etwa 500C erwärmt, und das Monothioglycerin wurde zugesetzt und unter Rühren gelöst. Dann wurde das Calciumchlorid zugesetzt und gelöst. Das Chlortetracyclin-Hydrochlorid wurde langsam unter Rühren zugefügt, bis eine klare Lösung entstand. Die Lösung konnte sich dann auf Raumtemperatut abkühlen, und der pH wurde mit 2-Aminoäthanol auf 9,0 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 50 mg/ml Chlortetiacyclin-Hydrochlorid-Aktivität halte eine Viskosität von 13 cts. bei 25"C.
Beispiel 33
Die folgende Lösung mit 100 mg/ml Chlorletracyclin-Hydrochlorid-Aktivität wurde unter Anwendung der im Beispiel 32 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
110,52
50,68
60,00
1,00
4.44
100 ml
Beispiel 34
Die folgende Lösung mit 150 mg/ml Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Aktivität wurde unter Anwendung der im Beispiel 32 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Chlortetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Konzentration von
950 ug/mg mit 5% Überschuß)
Calciumchlorid
Caprolactam
Monothioglyceri .
2-Aminoäthanol
Wasser zu
165,78
76,02
60,00
1,00
5,28
100 ml
Die Viskosität bei 25°C betrug 15 cts.
Beispiel 35
Die folgende Lösung mit 100 mg/ml Chlortetracyclin Hydrochlorid-Aktivität wurde unter Anwendung der in Beispiel 32 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
Chlortetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Chlortetracyciin-
Hydrochlorid-Konzentration von
950 μg/mg mit 5% Überschuß)
Calciumchlorid
Caprolactam
Monothioglycerin
2-Aminoäthanol
Wasser zu
Die Viskosität bei 25°C betrug 91 cts.
Beispiel 36
Chlortetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Chlortetracyclin-
Hydrochlorid-Konzentration von
950 μg/mg mit 5% Überschuß)
Calciumchlorid
Caprolactam
Polyvinylpyrrolidon, K-17
Monothioglycerin
2-Aminoäthanol
Wasser zu
g/100 ml
110,52
50.68
70,00
1,00
4,44
100 ml
g/100 ml
110,52
50,63
60,00
5,00
1,00
4,44
100 ml
Das Caprolactam und das Polyvinylpyrrolidon wui den in Wasser gelöst. Dann wurde nach Beispiel 3 gearbeitet.
Die obige Lösung mit 100 mg/ml Chlortetracyclir Hydrochlorid-Aktivität hatte bei 25°C eine Viskositi von 88 cts.
Beispiel 37
Chlortetracyclin- Hydrochlorid
(bezogen auf eine Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Konzentratii>n von
950 μg/mg mit 5% Überschuß)
Calciumchlorid
2-Piperidon
Monothioglycerin
2-Aminoäthanol
Wasser zu
g/100 ml
55.26
25,34
60.00
1,00
1,84
100 ml
Die Viskosität betrug bei 250C 33 cts. Beispiel 39
Die folgende Lösung mit 150 mg/ml Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Aktivität wurde unter Anwendung der im Beispiel 37 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
Chlortetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Chlorteiracyclin-Hydrochlorid-Konzentration von
950 μg/mg mit 5% Überschuß)
g/100 ml
165,78
Calciumchlorid 76,02
2-Piperidon 60,00
Monothioglycerin 1,00
2-Aminoäthanol 5,28
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität bei 25° C betrug 52 cts.
Das 2-Piperidon wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf etwa 500C erwärmt, und das Monothioglycerin wurde zugesetzt und unter Rühren gelöst. Das Calciumchlorid wurde dann hinzugefügt und gelöst. Das Chlortetracyclin-Hydrochlorid wurde langsam unter Rühren zugefügt, bis eine klcre Lösung entstand. Die Lösung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, und der pH wurde mit 2-Aminoäthanol auf 9,0 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Wasser auf ihr Volumen aufgefüllt.
Die obige Lösung mit 50 mg/ml Chlortetracyclin-Hydrochlorid hatte bei 25° C eine Viskosität von 10 cts.
Beispiel 38
Die folgende Lösung mit 100 mg/ml Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Aktivität wurde unter Anwendung der im Beispiel 37 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Chlortetracyclin- Hydrochlorid
(bezogen aul eine Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Konzentration von
950 ug/mg mit 5% Überschuß) 110,52
Calciumchlorid 50,68
2-Piperidon 60,00
Monothioglycerin 1,00
2-Aminoäthanol 4,44
Wasser zu 100 ml
Beispiel 40
Die folgende Lösung mit 100 mg/ml Chlortetracvclin-Hydrochlorid-Aktivität wurde unter Anwendung der im Beispiel 37 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
g/100 ml
Chlortetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Chlortetracyclin-Hydrochlcrid-Konzentration von
950 μg/mg mit 5% Überschuß) 110,52
Calciumchlorid 50,68
2-Piperidon 70,00
Monothioglycerin 1,00
2-Aminoäthanol 4,44
Wasser zu 100 ml
Die Viskosität bei 25°C betrug 47 cts.
Beispie! 41
Chlortetracyclin-Hydrochlorid
(bezogen auf eine Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Konzentration von
950 }ig/mg mit 5% Überschuß)
Calciumchlorid
2-Piperidon
Polyvinylpyrrolidon, K-17
Monothioglycerin
2-Aminoäthanol
Wasser zu
g/100 ml
110.52
50,68
60,00
5,00
1,00
4,44
100 ml
Das 2-Piperidon und Polyvinylpyrrolidon wurden in Wasser gelöst. Dann wurde nach Beispiel 37 weitergearbeitet.
Die obige Lösung mit 100 mg/ml Chlortetracyclin-Hydrochlorid-Aktivität hatte eine Viskosität bei 25°C von 30 cts.
Der Ersatz des Monothioglycerins durch 0,20 g Natriumformaldehydsulfoxylat oder Magnesiumformaldchydsulfoxylat fühl te zu ähnlichen Produkten.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Stabiles antibiolisches Mittel in Form einer wäßrigen Lösung eines chelierten Tetracyclins a\is der Gruppe Oxytetracyclin, Doxycyclin, Chlortetracyclin und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, mit einem Gehalt an Cosolventien und Antioxydantien, dadurch gekennzeichnet, daß es 30 bis 70 Gew7Vol.-% Caprolactam oder 2-Piperidon enthält.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 5 — 30 Gew./Vol.-% Oxytetracyclin oder Säureadditionssalz davon, 0,8—1,1 Molanteile bezogen auf das Antibiotikum einer pharmazeutisch annehmbaren, in der Lösung löslichen Magnesiumverbindung und 30-60Gew./Vol.-% Caprolactam oder 2-Piperidon umfaßt und einen pH von etwa 7,5—9,5 aufweist.
3. Mitlei nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 5—20 Gew./Vol.-% Doxycyclin oder Säureadditionssalz davon, 1,8—2,2 Molanteile bezo gen auf das Antibiotikum einer pharmazeutisch annehmbaren, in der Lösung löslichen Magnesiumverbindung und 50—70 Gew./Vol.-% Caprolactam oder 2-Piperidon umfaß; und einen pH von etwa 3,5—7,5 aufweist.
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 5—15Gew./Vol.-% Chlortetracyclin oder Säurcadditionssalz davon, 1,8 —2,2 Molanteile bezogen auf das Antibiotikum einer pharmazeutisch annehmbaren, in der Lösung löslichen Calciumverbindung und 60—70 Gew./Vol.-% Caprolactam oder 2-Pipcridon timfaßt und einen pH von etwa 8,5 — 9,5 aufweist.
DE2817335A 1977-04-27 1978-04-20 Stabiles antibiotisches tetracyclinhaltiges Mittel Expired DE2817335C3 (de)

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