DE69003906T2 - Triacetin enthaltende, langwirkende injizierbare Zusammensetzungen. - Google Patents
Triacetin enthaltende, langwirkende injizierbare Zusammensetzungen.Info
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Description
- Die Avermectin-Verbindungsreihen sind potente antihelmintische und antiparasitäre Mittel gegen interne und externe Parasiten. Naturprodukt-Avermectine werden in der US-A-4 310 519 von Albers Schonberg et al. beschrieben. Die 22,23-Dihydroavermectin-Verbindungen werden bei Chabala et al., US-A-4 199 569, beschrieben.
- Triacetin (Triacetylglycerin) ist bekanntlich ein Formulierungsmittel, das von der US-Food and Drug Administration als im allgemeinen sicher anerkannt worden ist. Siehe Fragrance Raw Material Monographs, Seiten 879-881 und Pattys Industrial Hygiene and Toxicology 3. Ausg., Bd. 2A ,"Toxicology", Clayton et al. (Hrsg.), Seiten 2321-2322. Triacetin wurde als Stabilisierungsmittel für Prostaglandin- Verbindungen beschrieben. Siehe Yalkowsky, US-A-4 301 175 und 3 966 962 und Yalkowsky et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 68, Seiten 114-115 (1979). Triacetin wurde ferner beschrieben als Bestandteil einer langwirkenden Antitranspirant-Zusammensetzung zur topischen Anwendung, siehe Claukin US-A-4 548 808, und einer Formulierung zur transdermalen Verabreichung von Psychostimulantien, siehe Mahjour et al., US-A- 4 666 926.
- Die Erfindung betrifft die unerwartet lange Wirkungsdauer, die beobachtet wird, wenn injizierbare Avermectin- Formulierungen unter Verwendung von Triacetin hergestellt werden. Somit ist es Aufgabe der Erfindung, eine solche länger anhaltende therapeutische Wirkung zu beschreiben. Eine weitere Aufgabe ist es, Avermectin-Verbindungen zu beschreiben, die in der langwirkenden Formulierung verwendet werden können. Weitere Aufgaben werden beim Durchlesen der folgenden Beschreibung klar.
- Die Erfindung betrifft 24 injizierbare Formulierungen von Triacetin und eine Avermectin-Verbindung, von der gefunden wurde, daß sie eine beträchtlich verlängerte Wirkungsdauer gegen interne und externe parasiten aufweist.
- Triacetin ist der Triessigsäureester von Glycerin, der auch als Glyceryltriacetat bezeichnet wird und die folgende Formel aufweist:
- Avermectin-Verbindungen können die folgende Struktur aufweisen:
- worin die durchbrochende Linie eine Einfach- oder Doppelbindung in den Positionen 22,23 bedeutet;
- R&sub1; für Wasserstoff oder Hydroxy steht, mit der Maßgabe, daß R&sub1; nur vorhanden ist, wenn die durchbrochene Linie eine Einfachbindung darstellt;
- R&sub2; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
- R&sub3; für Hydroxy, Methoxy oder =NOR&sub5; steht, worin R&sub5; Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet; und
- R&sub4; für Wasserstoff, Hydroxy oder
- steht, worin R&sub6; für Hydroxy, Amino, mono- oder Di- Niedrigalkylamino oder Niedrigalkanoylamino.
- Die bevorzugten Verbindungen sind Avermectin B1a/B1b (Abamectin) und 22,23-Dihydroavermectin B1a/B1b (Ivermectin). Sowohl Abamectin als auch Ivermectin haben sich als Breitbandspektrum-Antiparasitika bewährt. Die Strukturen von Avamectin und Ivermectin lauten folgendermaßen:
- worin für Avamectin die durchbrochene Linie eine Doppelbindung darstellt und R&sub1; nicht vorhanden ist und für Ivermectin die Doppelbindung eine Einfachbindung ist und R&sub1; für Wasserstoff steht; und
- R&sub2; Isopropyl oder sec-Butyl bedeutet.
- Die Avamectin- und Ivermectin-produkte werden im allgemeinen hergestellt als Gemisch aus mindestens 80 % der Verbindung, worin R&sub2; sec-Butyl bedeutet, und nicht mehr als 20 % der Verbindung, worin R&sub2; Isopropyl bedeutet.
- Bei den injizierbaren Formen der Avermectin-Formulierung war es bisher nicht möglich, eine langwirkende Formulierung bereitzustellen, da die Avermectine in Wasser unlöslich und im allgemeinen in den üblicherweise für eine Injektion verwendeten Öl-Trägerstoffen von geringer Löslichkeit sind. Bisher waren injizierbare Formulierungen mit maximal 14tägiger Wirkungsdauer möglich. Die derzeitigen langwirkenden Formulierungen der Avermectine sahen unverträglich große Volumina von Injektionsflüssigkeit vor oder führten an der Injektionsstelle zu einer Reizung.
- Die erfindungsgemäßen Formulierungen aus einer Avermectin- Verbindung mit Triacetin liefern die Vorteile einer leicht injizierbaren Formulierung, die für ein Tier bis zu 42 Tage lang Behandlung und Schutz gegen interne und externe Parasiten bereitstellt. Das Injektionsmaterial wird als Depot herangezogen, um den nötigen Vorrat an aktivem Bestandteil für eine Langzeitwirkung zu liefern. Es wurde bisher an der Injektionsstelle weder zum Zeitpunkt der Injektion noch im Verlauf der 42tägigen Therapie eine Schädigung des Gewebes beobachtet. Im Gegensatz zu den meisten Formulierungen auf Ölbasis behält die Formulierung eine geringe Viskosität bei, auch bei hohen Arzneimittel- Konzentrationen und sogar bei Temperaturen so niedrig wie -5 ºC, einer Temperatur, bei der die meisten Formulierungen auf Ölbasis für die praktische Anwendung zu viskos werden. Die hohe Löslichkeit der Avermectine in Triacetin ermöglicht ein niedriges Dosierungsvolumen, so niedrig wie 1 ml pro 50 kg Körpergewicht. Die bisherigen Ölformulierungen liefern ein geringstes Dosierungsvolumen von 1 ml pro 30 kg Körpergewicht. Da die bisherigen injizierbaren Formulierungen nur 14 Tage lang anhalten, vermeidet die verbesserte erfindungsgemäße Formulierung mit einer Wirkungsdauer von 42 Tagen zwei Injektionen, die nötig wären, um mit einer Injektion von 14tägiger Wirkungsdauer einen 42tägigen Schutz zu erzielen. Ferner wird der Stress einer zusätzlichen Handhabung vermieden, die für weitere Injektionen, durch die Krankheit und Gewichtsverlust zunehmen, notwendig ist.
- Die Triacetin-Formulierung kann die Avermectin-Verbindung und das Triacetin als einzige Bestandteile enthalten. Die Formulierungen werden im allgemeinen hergestellt, um 0,1 bis 1 mg/kg, vorzugsweise 0,4 bis 0,85 mg/kg und am meisten bevorzugt etwa 0,6 bis 0,7 mg/kg zu verabreichen. Bei einem bevorzugten Dosisvolumen von etwa 1 ml zur Behandlung von 50 kg tierischem Körpergewicht enthält die Formulierung 5 bis 50 mg Avermectin-Verbindung pro ml Lösung oder etwa 0,5 bis 10 % (Gew./Vol.), vorzugsweise 2,5 bis 5 % (Gew./Vol.).
- Außer Triacetin und Avermectin kann die Formulierung ein Antioxidans enthalten, wie Propylgallat, BHA (butyliertes Hydroxyanisol), BHT (butyliertes Hydroxytoluol) und Monothioglyerin. Die Antioxidantien werden im allgemeinen in Konzentrationen von 0,01 bis 2,0 % (Gew./Vol.) zu der Formulierung hinzugegeben.
- Die Formulierung wird hergestellt durch Auflösen der Avermectin-Verbindung in etwa 80 % des vorgesehenen Volumens von Triacetin. Das Antioxidans wird dann in dem Triacetin/Avermectin-Gemisch aufgelöst. Das Volumen wird auf 100 % eingestellt, indem das Endvolumen von Triacetin hinzugegeben wird.
- Da die langwirkende Formulierung zur Injektion beabsichtigt ist, ist eine Sterilisierung notwendig. Eine Sterilisierung durch Hitze ist im allgemeinen zu vermeiden, da die Avermectin-Verbindung bei den Temperaturen im Autoklaven instabil ist. Stattdessen ist eine Membran-Sterilisierung bevorzugt. Die sterile Lösung wird dann aseptisch verpackt.
- Die langwirkende injizierbare Avermectin-Triacetin- Formulierung kann an warmblütige Tiere verabreicht werden, um für die Dauer von 42 Tagen Behandlung und Schutz gegen externe und interne Parasiten bereitzustellen. Typischerweise wird die Formulierung an Haustiere, wie Rindvieh, Schaf, Schweine und Pferde, verabreicht.
- Eine 3,15%ige Formulierung aus Ivermectin (22,23-Dihydroavermectin B1a/B1b in einem Verhältnis von 80:20) in Triacetin zur Injektion wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.
- Ivermectin 3,15 % (Gew./Vol.)
- n-Propylgallat 0,02 % (Gew./Vol.)
- Triacetin 100 % (Gew./Vol.)
- Ivermectin wird in etwa 80 % des Triacetins aufgelöst. Nach dem Auflösen wird n-Propylgallat hinzugegeben und aufgelöst. Das Volumen wird mit Triacetin auf 100 % eingestellt. Die Lösung wird durch Membranfiltration sterilisiert und aseptisch abgepackt.
Claims (8)
1. Langwirkende injizierbare Formulierung, bestehend aus
einer Avermectin-Verbindung als einzigem aktiven Mittel
und Triacetin als einzigem Lösungsmittel.
2. Formulierung nach Anspruch 1, worin die Avermectin-
Verbindung folgende Formel aufweist:
worin die durchbrochene Linie eine Einfach- oder
Doppelbindung zwischen den Positionen 22, 23
bedeutet;
R&sub1; Wasserstoff oder Hydroxy darstellt, mit der Maßgabe,
daß R&sub1; nur vorhanden ist, wenn die durchbrochene
Linie eine Einfachbindung darstellt;
R&sub2; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenyl mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R&sub3; für Hydroxy, Methoxy oder =NOR&sub5; steht, worin R&sub5;
Wasserstoff oder Niedrigalkyl darstellt; und
R&sub4; Wasserstoff oder Hydroxy oder
bedeutet; worin R&sub6; Wasserstoff, Amino, Mono- oder Di-
Niedrigalkyl, Amino oder Niedrigalkanoylamino
bedeutet;
3. Formulierung nach Anspruch 2, worin die Avermectin-
Verbindung folgende Formel aufweist:
worin die durchbrochene Linie für Abamectin eine
Doppelbindung darstellt und R&sub1; nicht vorhanden ist
und die Doppelbindung bei Ivermectin eine
Einfachbindung darstellt und R&sub1; für Wasserstoff
steht; und
R&sub2; Isopropyl oder sec-Butyl bedeutet.
4. Formulierung nach Anspruch 3, worin die Avermectin-
Verbindung Ivermectin darstellt.
5. Formulierung nach Anspruch 3, worin die Avermectin-
Verbindung Abamectin darstellt.
6. Formulierung nach Anspruch 1, die 5 bis 50 mg der
Avermectin-Verbindung pro ml Formulierung enthält.
7. Formulierung nach Anspruch 1, die 0,5 bis 10 %
(Gew./Vol.) der Avermectin-Verbindung enthält.
8. Verfahren zur Herstellung der Formulierung nach Anspruch
1, welches umfaßt Auflösen der Avermectin-Verbindung in
etwa 80 % des Volumens von Triacetin; Hinzufügen des
Restes von Triacetin; und Sterilisieren der
resultierenden Formulierung.
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