PL110459B1 - Method of producing new preparations of antibiotics from tetracycline group - Google Patents
Method of producing new preparations of antibiotics from tetracycline group Download PDFInfo
- Publication number
- PL110459B1 PL110459B1 PL1978206050A PL20605078A PL110459B1 PL 110459 B1 PL110459 B1 PL 110459B1 PL 1978206050 A PL1978206050 A PL 1978206050A PL 20605078 A PL20605078 A PL 20605078A PL 110459 B1 PL110459 B1 PL 110459B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- solution
- weight
- piperidone
- doxycycline
- approximately
- Prior art date
Links
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 title claims description 11
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 title claims description 11
- 150000003522 tetracyclines Chemical group 0.000 title claims description 11
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 title claims description 10
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 title claims description 10
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 136
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 claims description 57
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 claims description 56
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 claims description 49
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 claims description 49
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 claims description 49
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 claims description 48
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 42
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 30
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 30
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 30
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 13
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 13
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 claims description 10
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 claims description 10
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 claims description 10
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 claims description 9
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- -1 oxytetracycline compound Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 3
- 229940047608 chelated magnesium Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 59
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 22
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 8
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 8
- QYAPHLRPFNSDNH-MRFRVZCGSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O QYAPHLRPFNSDNH-MRFRVZCGSA-N 0.000 description 7
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 7
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- OGQYJDHTHFAPRN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C#N OGQYJDHTHFAPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003185 chlortetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 5
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 5
- PTNZGHXUZDHMIQ-CVHRZJFOSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O PTNZGHXUZDHMIQ-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 4
- 229950011479 hyclate Drugs 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- FGDXAAZWIIJTON-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylpropane-1,1-diol Chemical compound OC(O)CCS FGDXAAZWIIJTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229960004368 oxytetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTNZGHXUZDHMIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C)C(C(O)C3C(C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O PTNZGHXUZDHMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001341 alkaline earth metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004082 doxycycline hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVTWOCPYJYXOJO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxy-2-methylbutanamide Chemical compound NC(=O)C(O)(C)CCO QVTWOCPYJYXOJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- OLECMAPSZYFSNF-UHFFFAOYSA-L calcium piperidin-2-one dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2].O=C1CCCCN1 OLECMAPSZYFSNF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N doxycycline hyclate Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].CCO.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N 0.000 description 1
- 229960001172 doxycycline hyclate Drugs 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- SXQFCVDSOLSHOQ-UHFFFAOYSA-N lactamide Chemical class CC(O)C(N)=O SXQFCVDSOLSHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006028 limestone Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940074358 magnesium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L magnesium lactate Chemical compound [Mg+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000626 magnesium lactate Substances 0.000 description 1
- 229960004658 magnesium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000015229 magnesium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003390 magnesium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AIOKQVJVNPDJKA-ZZMNMWMASA-L magnesium;(2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-5-oxo-2h-furan-3-olate Chemical compound [Mg+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] AIOKQVJVNPDJKA-ZZMNMWMASA-L 0.000 description 1
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N methanimine Chemical compound N=C WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCLGEJMYGQKIIW-UHFFFAOYSA-H sodium hexametaphosphate Chemical compound [Na]OP1(=O)OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])OP(=O)(O[Na])O1 GCLGEJMYGQKIIW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019982 sodium hexametaphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I triphosphate(5-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, trwalych preparatów antybiotyków z grupy tetracykliny, takich jak oksytetracyklina, doksycyklina i chlorotetracyklina albo ich farma¬ kologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasa¬ mi, w postaci roztworów nadajacych sie do far¬ makologicznego stosowania.Z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3 957 980 znane sa wodne roztwory doksycykliny nadajace sie do wstrzykiwania, stanowiace wodne roztwory doksycykliny o stezeniu okolo 1—10% wagowych, z dodatkiem soli fosforanowej, takiej jak kwas fosforowy, ortofosforan, metafosforan, pirofosfo- ran, trójpolifosforan albo szesciometafosforan so¬ dowy lub potasowy, w stosunku molowym wyno¬ szacym okolo 3—8 oraz z dodatkiem farmakolo¬ gicznie dopuszczalnej i rozpuszczalnej w tym wod¬ nym preparacie soli magnezu, równiez w stosunku molowym wynoszacym okolo 3—8, przy czym war¬ tosc pH tego roztworu wynosi okolo 1—3,5.Opis patentowy St. Zj. Am. nr 3 674 859 ujawnia wodne roztwory doksycykliny zawierajace okolo 1—15% wagowych tego antybiotyku i od okolo 5% do okolo 40% wagowych poliwinylopirolidonu o przecietnym ciezarze czasteczkowym od okolo 10 000 do okolo 60 000, majacy wartosc pH od okolo 5 do okolo 8.Z opisu patentowego St. Zj.. Am. nr 2 980 584 znane sa przeznaczone do podawania pozajelito¬ wego wodne roztwory kompleksowych zwiazków 10 15 20 30 oksytetracykliny z metalami, zawierajace 25—80°/o amidów kwasu octowego 'lub mlekowego, takich jak N,N-dwumetyloacetamid i N-i/p-hydroksyetylo/- -amid kwasu mlekowego. Wartosc pH tych roztwo¬ rów wynosi 8,5—9,5 i stezenie 10—100 mg/ml.W opisie patentowym St. Zj. Am nr 2 990 331 omówiono roztwory do podawania pozajelitowego zawierajace chlorowodorek oksytetracykliny lub chlorowodorek tetracykliny w ilosci okolo 50 mg/ml, majace wartosc pH 5—7. Roztwory te zawieraja jony magnezu, wodorosiarczyn alkaliczny i amid kwasu karboksylowego, taki jak hydroksyetylo- amid kwasu mlekowego.Z opisu patentowego St. Zj. Am nr 3 062 717 znane sa wodne roztwory zwiazków komplekso¬ wych teracykliny z wapieniem, przeznaczone do podawania pozajelitowego. Stezenie ich wynosi 10—100 mg/ml, zawieraja one 35—80% amidu kwa¬ su octowego lub kwasu mlekowego, takich jak N,N-dwumetyloaoetamid lub N-/P-hydroksyetylo/- -amid kwasu mlekowego, a ich wartosc pH wyno¬ si 7—9,5.Z opisu patentowego St. Zj. Am. nr 3 557 280 znane sa wodne roztwory oksytetracykliny zawie¬ rajace 1—20% tego antybiotyku oraz zwiazek ma¬ gnezu i poliwinylopdrolidon w ilosci 7,5—25% i ich wartosc pH wynosi 8,0—9,5.W belgijskim opisie patentowym nr 825 656 omó¬ wiono wodne roztwory oksytetracykliny zawiera¬ jace 4-—11% tego antybiotyku, 20—30% glikolu 110 459110 459 3 polietylenowego, takiego jak glikol polietylenowy 400, zwiazek magnezu i 0,10—035°/o substancji bu¬ forowej, takiej jak trój-/hydroksymetylo/-amino- metan, a ich wartosc pH wynosi 8—9.Z francuskiego opisu patentowego nr 2 258187 znane sa wodne roztwory oksytetracykliny zawie¬ rajace 50 mg/ml tego antybiotyku, 5—7,49% poli- winylopirolidonu i do 24,9% amidu kwasu zawie¬ rajacego 1—6 atomów wegla, takiego jak dwu- metyloacetamid, majace wartosc pH 8—9,5.Opis patentowy St. Zj. Am nr 4 018 889 ujawnia roztwory oksytetracykliny zawierajace okolo 1— «—40% tego antybiotyku w wodnymi nosniku, który zawiera okolo 10—50% wagowych 2-pirolidonu, rozpuszczalna w tym roztworze i farmakologicznie dopuszczalny zwiazek magnezu w stosunku molo¬ wym okolo 0,8—1,3, przy czym roztwór ten ma wartosc pH okolo 7,5—9,5.Wynalazek umozliwia wytwarzanie trwalych, cieklych preparatów antybiotyków z grupy tera- cykliny, a mianowicie oksytetracykliny, doksycy- kliny, chlorotetracykliny albo farmakologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych tych antybiotyków z kwasami. Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze wytwarza sie chelatowy zwiazek antybiotyku z farmakologicznie dopuszczalnym zwiazkiem me¬ talu z grupy metali ziem alkalicznych i rozpusz¬ cza go w wodnym roztworze kaprolaktamu albo 2-piperydynu, przy czym w razie potrzeby re¬ guluje sie wartosc ipH mieszaniny tak, aby spo¬ wodowac calkowite rozpuszczenie sie stalych sklad¬ ników. Zgodnie z wynalazkiem stosuje sie taki zwiazek metalu ziem alkalicznych, który rozpusz¬ cza sie w wytworzonym roztworze.W przypadku oksytetracykliny lub jej farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami na 1 mol antybiotyku stosuje sie korzystnie 0,8—1,1 mola rozpuszczalnej, farmakologicznie do¬ puszczalnej soli magnezu i wytwarza sie roztwór zawierajacy okolo 5—30% wagowo/objetosciowych antybiotyku i okolo 30—60% wagowo/objetoscio¬ wych kaprolaktamu albo 2-piperydonu, majacy wartosc pH okolo 7,5—9,5.W przypadku doksycykliny lub jej farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasa¬ mi na 1 mol antybiotyku stosuje sie korzystnie 1,8—2,2 mola rozpuszczalnej, farmakologicznie do¬ puszczalnej soli magnezu i wytwarza sie roztwór zawierajacy okolo 5—'20% wagowo/objetosciowych antybiotyku i okolo 50—70% wagowo/objetoscio¬ wych kaprolaktamu albo 2-piperydonu, majacy wartosc pH okolo 3,5—7,5.W przypadku chlorotetracykliny lub jej farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami na 1 mol antybiotyku stosuje sie ko¬ rzystnie 1,8—2,'2 mola rozpuszczalnej, farmakolo¬ gicznie dopuszczalnej soli wapnia i wytwarza sie roztwór zawierajacy okolo 5—15% wagowo/objeto¬ sciowych antybiotyku i okolo 60—70% wagowo/ob¬ jetosciowych kaprolaktamu albo 2-piperydonu, ma¬ jacy wartosc pH okolo 8,5—9,5.Zgodnie z wynalazkiem jako wspólrozpoiszczalnik stosowany razem z woda uzywa sie kaprolaktam lub 2-piperydbn.Kaprolaktam, to jest szesciowodoro-2H-azepi- • ¦.-¦';¦¦.; 4 ] non-2, znany tez jako e-kaprolaktam, 2-ketoszescKH metylenoimina albo laktam kwasu aminokaprono-: wego, podawany doustnie szczurom wykasuje war¬ tosc LD50=1,66 g/kg, a wstrzykiwany dootrzewno- 5 wo myszom ma wartosc LD50=590 mg/kg. 2-piperydon, to jest laktam kwasu 4-aminobuta- nokarboksylowego-1 albo 8-laktam kwasu waleria¬ nowego, podawany doustnie szczurom .wykazuje wartosc LiD50=6,4 g/kg. 10 Stosujac zgodnie z wynalazkiem te wspólroz- puszczalniki w niewielkiej ilosci na dawke otrzy¬ muje sie roztwory o malej lepkosci, dajace sie bardzo dobrze wstrzykiwac.Oksytetracyklina jest szeroko stosowanym anty- 15 biotykiem z grupy tetracykliny i jest ona szczegó¬ lowo opisana zwlaszcza w opisie, patentowym St.Zj. Am. nr 2 516 080. Oksytetracykline lub jej far¬ makologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami stosuje sie korzystnie w postaci roztworów st wytworzonych sposobem wedlug wynalazku zawie¬ rajacych okolo 5—30% wagowo/objetosciowych te¬ go antybiotyku, a szczególnie korzystne wlasciwosci maja roztwory zawierajace okolo 20—30% wago¬ wo/objetosciowych oksytetracykliny w postaci wol- 25 nej zasady.Jako farmakologiczne dopuszczalne sole addycyj¬ ne oksytetracykliny z kwasami stosuje sie np. chlo¬ rowodorki, bromowodorki lub siarczany, przy czym najkorzystniejsze sa chlorowodorki. 3* Jony magnezu wiaza sie w roztworze z oksy¬ tetracyklina, dajac chelaty magnezowo-oksytera- cyklinowe. Jako zródlo jonów magnezu dogodnie stosuje sie tlenek magnezu, ale mozna w tym celu stosowac i inne zwiazki magnezu, takie jak js chlorek magnezu, octan magnezu, siarczan magne¬ zu, askorbinian magnezu, mleczan magnezu lub glikonian magnezu. Korzystny stosunek molowy magnezu do oksytetracykliny w tych roztworach wynosi okolo 0,8—1,1. W roztworach tych steze- 40 nie kaprolaktamu albo 2-piperydonu, stosowanych jako wspólrozpuszczalniki chelatowego zwiazku oksytetracykliny z magnezem, wynosi korzystnie okolo 30—60%, a zwlaszcza okolo 40—50% wago- wo-objetosciowych. Wartosci ipH roztworu dopro- 4* wadza sie w razie potrzeby do 7,5—9,5, korzyst¬ nie do 8,5—9,0, stosujac dodatek organicznej za¬ sady, takiej jak aminoetanol, dwumetyloaminoeta- nol, dwumetyloamina itp, przy czym najkorzyst¬ niej stosuje sie w tym celu aminoetanol. 50 Znane preparaty oksytetracykliny do podawania pozajelitowego maja stezenie 50 mg/ml i dawka takiego preparatu, która trzeba podac wolu o ma¬ sie ciala okolo 500 kg, w celu wywolania zada¬ nego skutku, wynosi 200 ml. Taka duza objetosc 55 preparatu trzeba wstrzykiwac zwierzeciu w §—10 róznych miejscach, co oczywiscie jest bardzo nie¬ dogodne. Wady tej nie maja preparaty wytwarza¬ ne zgodnie z wynalazkiem, gdyz moga one miec znacznie wieksze stezenie antybiotyku, np. 200 ft mg/ml, a równoczesnie daja sie latwo wstrzykiwac.Doksycyklina, to jest a-6-dezoksy-5-oksyteracyk- lina, opisana szczególowo w opisie patentowym St. Zj. Am. nr 3 200 149, jest szeroko stosowanym antybiotykiem typu tetracykliny, majacym duza M sile dzialania i korzystniejszy okres póltrwania.110 459 5 6 Preparaty teraicyklinowych antybiotyków wy¬ twarzane sposobem wedlug wyiriatozku mozna-'lat¬ wo wstrzykiwac w szerokich granicach tempera¬ tury i cechuje je dobra trwalosc fizyczna i clie- 5 miezna. Dzieki duzej sile dzialania tych prepa¬ ratów mozna w cediu uzyskania zadanego dzia¬ lania u wiekszych zwierzat, takich jak woly, ogra¬ niczyc liczbe zastrzyków w porównaniu z prepa¬ ratami wytwarzanymi znanymi sposobami. 10 . reparaty wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga równiez ewentualnie zawierac dodatek poliwinylopirolidonu o ciezarze molowym okolo 5 000—100 000 /K wynosi 12—30/, w ilosci okolo 1—7% wagowych. Korzystnie jest w tym celu 15 stosowac poliwinylopirolidon o srednim ciezarze molowym okolo 10 000—17 000 /K=17/. Poliwinylo¬ pirolidon odgrywa tu czesciowo role wspólrozipusz- czalnika i moze polepszac tolerancje przez tkanki.Jako wspólrozpuszczalniki mozna tu tez ewentu- 20 alnie stosowac znane dodatki, takie jak glikol propylenowy, poliglikole etylenowe i gliceryna, przy czym ich zawartosc w preparatach moze wy¬ nosic do 25% wagowo/objetosciowych.Trwalosc preparatów wytwarzanych sposobem 25 wedlug wynalazku mozna takze zwiekszac stosujac dodatek przeciwutlendiaczy, takich jak metanolosul- foksylan sodu albo magnezu Jub 3-mefrfkapropro- panodiol-1,2 w ilosci 0,01—1,0% wagowych.Proces wedlug wynalazku prowadzi sie korzyst- 30 nie w ten sposób, ze kaprolaktam lub 2-pipery- don miesza sie z woda, w temperaturze 50°C, do¬ daje przeciwutleniacz, a nastepnie dodaje sie po¬ woli, mieszajac, zwiazek magnezu albo wapnia i kontynuuje mieszanie az do otrzymania klarow¬ nego roztworu, po czym doprowadza sie wartosc pH do zadanej wielkosci. Jezeli stosuje sie rów¬ niez poliwinylopirolidon lub inne wspólrozpuszczal¬ niki, to dodaje sie je do wody podczas mieszania kaprolaktamu lub 2^piperydonu z woda. 40 Przyklad I.Skladnik g/100 ml Oksytetracyklina /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 927 ng/mg i 5% nadmiaru/ 5,81 *• Tlenek magnezu 0,46 Kaprolaktam 30,00 Metanosulfoksylan sodu 1,00 2-aminoetanol 0,08 Woda do 100 ml 50 Kaprolaktam rozpuszcza sie w wodzie, roztwór ogrzewa do temperatury okolo 50°C, dodaje me¬ tanosulfoksylan sodu i miesza az ido rozpuszcze¬ nia, po czym mieszajac dodaje sie tlenek mag¬ nezu, a nastepnie do zawiesiny dodaje sie powoli 55 oksytetracykline i miesza az do uzyskania kla¬ rownego roztworu. Roztwór ten pozostawia sie do ochlodzenia do temperatury pokojowej, dodaje 2- -aminoetanolu doprowadzajac wartosc pH roztworu do 8,5 i nastepnie uzupelnia sie woda do objetosci 60 100 ml. Otrzymany roztwór zawiera aktywna oksy¬ tetracykline o ilosci 50 mg/ml i jego lepkosc w temperaturze 25°C wynosi 4,8 cSt. 35 W roztworach wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku stezenie doksycykliny w postaci wolnej zasrdy lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem wynosi zwykle 1—25% wa¬ gowych, korzystnie okolo 5—20% wagowo-objetos¬ ciowych, a zwlaszcza okolo 10—-20% wagowo-obJQ- tosciowych.Przykladami odpowiednich, farmakologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych doksycykliny z kwa¬ sami sa chlorowodorki, bromowodorki lub siar¬ czany, a szczególnie korzystnie stosuje sie chloro¬ wodorek doksycykliny, np. w postaci tak zwanego hyklatu doksycykliny, to jest chlorowodorku doksy¬ cykliny zawierajacej na 1 czasteczke pól czasteczki etanolu i pól czasteczki wody.Jony magnezu lacza sie w roztworze z doksy- cyklina i wytwarzaja sie chelaty magnez-doksy- cyklina. Korzystnym zródlem jonów magnezu jest tlenek magnezu, ale mozna tez w tym celu sto¬ sowac i inne zwiazki magnezu, np. chlorek, octan lub siarczan. W preparatach wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku molowy stosunek magne¬ zu do doksycykliny wynosi 1,8—2,2. W roztworach tych stezenie kaprolaktamu albo 2-piperydonu, sto¬ sowanych jako wspólrozpuszczalniki doksycykliny, wynosi korzystnie okolo 50—70% wagowo-objetos- ciowych, a wartosc pH roztworu doprowadza sie w razie potrzeby do 3,5—7,5, stosujac dodatek farmakologicznie dopuszczalnych kwasów albo or¬ ganicznych zasad, np. kwasu solnego lub mono- etanoloaminy.Chlorotetracyklina jest równiez szeroko stoso¬ wanym antybiotykiem z grupy tetracykliny i opi¬ sano ja szczególowo np. w opisie patentowym St.Zj. Ajm. nr 2482 055. W roztworach wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stezenie chlorotera- cykliny w procesie wolnej zasady lub jej farmako¬ logicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami wynosi zwykle korzystnie okolo 5—15% wa¬ gowo/bbjetosciowyeh. Korzystnie stosuje sie chlo¬ rotetracykline w postaci soli addycyjnych z kwa¬ sami i wytwarza roztwory najkorzystniej o steze¬ niu okolo 10—15% wagowo/objetosciowych.Przykladami farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych chlorotetracykliny z kwasami, na¬ dajacymi sie do stosowania zgodnie z wynalaz¬ kiem, sa chlorowodorki, bromowodorki i siarcza¬ ny, przy czym najkorzystniejsze isa chlorowodorki.Jony wapnia lacza sie w roztworze z chloro- tetracyklina i otrzymuje sie chelaty wapn-chloro¬ tetracyklina. Korzystnie jako zródlo jonów wapnia stosuje sie chlorek wapnia, ale mozna tez sto- isowac inne zwiazki wapnia, np. tlenek, octan lub siarczan. W preparatach wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku molowy stosunek wapnia do chlorotetracykliny wynosi korzystnie 1,8—2,2. W roztworach wytwarzanych zgodnie z wynalazkiem stezenie kaprolaktamu lub 2-piperydonu, stoso¬ wanych jako wspólrozpuszczalniki, wynosi ko¬ rzystnie okolo 60—70% wagowo/objetosciowych. W razie potrzeby wartosc pH roztworu doprowadza sie do 8,5—9,5, korzystnie do 8,5—9,0, stosujac dodatek organicznej zasady, np. monoetanoloami- ny, albo farmakologicznie dopuszczalnego kwasu, np. kwasu solnego.Przyklad II. W sposób analogiczny do opisa- «5 nego w przykladzie I, stosujac nizej podane sklad-110 459 8 niki, wytwarza sie roztwór zawierajacy aktywna oksytetracyklina w ilosci 200 mg/iml.Skladnik g/100 ml Oksytetracyklina /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 927 ng/mg i 5% nadmiaru/ 22,65 Tlenek magnezu 1,85 Kaprolaktam 40,00 Metanolosulfoksylan sodu 1,00 2-aminoetanol 0,30 Woda do 100 ml Roztwór ma w temperaturze 25°C lepkosc' 18 cSt.Roztwór o porównywalnych wlasciwosciach, ma¬ jacy w temperaturze 25°C lepkosc 45 cSt, wytwa¬ rza sie stosujac nie 40, lecz 60 g kaprolaktamu.Przyklad III. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie I, stosujac nizej podane skladniki, wytwarza sie roztwór o aktywnosci oksytetracykliny wynoszacej 300 mg/ml.Skladnik g/100 ml Oksytetracyklina /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 927 \igjlmg i 5°/o nadmiaru/ 33,98 Tlenek magnezu 2,77 Kaprolaktam 50,00 Metanosulfoksylan 0,45 Woda do 100 ml Roztwór ten ma w temperaturze 25°C lepkosc 107 cSt.Przyklad IV.Skladnik g/100 ml Oksytetracyklina /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 927 ng/mg i 5°/o nadmiaru/ 11,3 Tlenek magnezu 0,92 Kaprolaktam 40,00 Poliwinylopirolidon, K=17 5,00 Metanosulfoksylan sodu 1,00 2-aminoetanol 0,08 Woda do 100 ml Kaprolaktam i poliwinylopirolidon rozpuszcza sie w wodzie i dalej postepuje w sposób opisany w przykladzie I. Otrzymuje sie roztwór o aktyw¬ nosci oksytetracyklinowej 100 mg/ml, majacy w temperaturze 25°C lepkosc 27 cSt.Roztwór w podobnych wlasciwosciach otrzymuje sie stosujac zamiast metanosulfoksylanu sodu 1,0 g 3-merkaptopropanodiolu-l,2.Przyklad V. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie IV, stosujac nizej podane skladniki, wytwarza sie roztwór o aktywnosci oksy¬ tetracyklinowej 200 mg/lml.Skladnik g/100 ml Oksytetracyklina /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 927 fig/mg i 5% nadmiaru/ 22,65 Tlenek magnezu 1,85 Kaprolaktam 40,00 Poliwinylopirolidon, K=17 5,00 Metanosulfoksylansodu 1,00 2-aminoetanol 0,08 Woda do 100 ml Przyklad VI.Skladnik g/100 ml Oksytetracyklina /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 925 iig/mg i 5% nadmiaru/ 22,70 Tlenek magnezu 1,85 Kaprolaktam 50,00 5 Metanosulfoksylan sodu 1,00 2-aminoetanol 6,72 Woda do 100 ml Kaprolaktam rozpuszcza sie w wodzie, roztwór ogrzewa do temperatury okolo 50°C i mieszajac 10 dodaje sie metanosulfoksylan sodu, po czym do roztworu dodaje sie tlenek magnezu, a nastepnie do otrzymanej zawiesiny dodaje sie powoli, mie¬ szajac, chlorowodorek oksytetracykliny. Nastepnie do roztworu dodaje sie 2-aminoetanol, doprowa- 15 dzajac wartosc pH do 8,5, po czym dopelnia sie woda do objetosci 100 ml. Otrzymany roztwór ma aktywnosc oiksytenacyklinowa 200 irig/ml i je¬ go lepkosc w temperaturze 25°C wynosi 37 cSt.Przyklad VII. 20 Skladnik g/100 ml Oksytetracyklina /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 925 ng/mg i 5°/o nadmiaru/ 20,70 Tlenek magnezu 1,85 25 Kaprolaktam 40,00 Poliwinylopirolidon, K=17 5,00 3-merkaptopropanodiol-l,2 1,00 2-aminoetanol 7,87 Woda do 100 ml 30 Kaprolaktam i poliwinylopirolidon rozpuszcza sie w wodzie i dalej postepuje jak opisano w przykladzie VI. Otrzymany roztwór ma aktyw¬ nosc oksytetracykliny 200 mg/ml, a jego lepkosc w temperaturze 25°C wynosi 56 cSt. 35 Przyklad VIII.Skladnik g/100 ml Oksytetracyklina /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 927 ug/mg i 5°/o nadmiaru/ 5,81 40 Tlenek magnezu 0,46 2-piperydon 30,00 Metanolosulfoksylan sodu 1,00 2-aminoetanol 0,08 Woda do 100 ml 43 2-piperydon rozpuszcza sie w wodzie, roztwór ogrzewa do temperatury okolo 50°C i .mieszajac dodaje metanolosulfoksylan sodu, po czym dodaje sie tlenek magnezu i do otrzymanej zawiesiny dodaje sde powoli oksytetacykline i miesza az do 50 uzyskania klarownego roztworu. Roztwór ten chlo¬ dzi sie do temperatury pokojowej i dodaje 2-ami¬ noetanol, doprowadzajac wartosci pH roztworu do 8,5, po czym uzupelnia sie woda do objetosci 100 ml. Otrzymany roztwór ma aktywnosc oiksytera- 55 cykliny 501 mg/lml, a jego lepkosc" w temperaturze 25°C wynosi 4,1 cjSt.Przyklad IX. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie VIII, stosujac nastepujace skladniki, wytwarza sie roztwór o aktywnosci oksy- 60 W'racykliny 200 mg/ml, majacy w temperaturze 25°C lepkosc 1/5 cSt.Skladnik g/100 ml Oksytetracyklina /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 65 927 ug/mg i 5Vo nadmiaru/ 22,65110 459 9 10 Tlenek magnezu 1,85 2-piperydon 40,00 Metanosulfoksylan sodu 1,00 2-aminoetanol 0,30 Woda do 100 ml Przyklad X. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie VIII, stosujac nastepujace skladniki, wytwarza sie roztwór o aktywnosci oksy¬ tetracykliny 300 mg/mil, majacy w temperaturze 25°C lepkosc 96 cSt.Skladnik "g/100 ml Oksytetracyklina /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 927 ng/mg i 5°/o nadmiaru/ 33,98 Tlenek magnezu 2,77 2-piperydon 50,00 Metanosulfoksylan sodowy 1,00 2-aminoetanol 0,45 Woda do 100 ml Przyklad XI. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie VIII, stosujac nizej poda¬ ne skladniki, wytwarza sie roztwór o aktywnosci oksytetracykliny 200 mg/ml, którego lepkosc w temperaturze 25°C wynosi 39 cSt.Skladnik g/100 ml Oksytetracyklina /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 927 [ig/mg i 5% nadmiaru/ 22,65 Tlenek magnezu 1,85 2-piperydon 50,00 Metanolosulfoksylan sodowy 1,00 2-aminoetanol 0,45 Woda do 100 ml Preparat o podobnych wlasciowosciach otrzy¬ muje sie stosujac 0,44 g metamolosulfoksylainu ma¬ gnezu.Przyklad XII.Skladnik g/100 ml Oksytetracyklina /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 927 [ig/mg i 5% nadmiaru/ 11,3 Tlenek magnezu 0,92 2-piperydon 40,00 Poliwinylopirolidon K=17 5,00 Metanolosulfoksylan sodowy 1,00 2-aminoetanol 0,08 Woda do 100 ml 2-piperydon i poliwinylopirolidon rozpuszcza sie w wodzie i dalej postepuje w sposób opisany w przykladzie VIII. Otrzymany roztwór ma aktyw¬ nosc oksytetracykliny 100 mg/ml, a jego lepkosc w temperaturze 25°C wynosi 22 cSt.Przyklad XIII. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie XII i stosujac nizej podane skladniki, wytwarza sie roztwór o aktywnosci oksytetracykliny 200 img/ml.Skladnik g/100 ml Oksytetracyklina /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 927 jxg/mg i 5% nadmiaru/ 22,65 Tlenek magnezu 1,85 2-piperydon 40,00 PoliwinylopirolidonK=17 5,00 Metanolosulfoksylan sodowy 1,00 2-aminoetanol 0,30 Woda do 100 ml Roztwór ten ma w temperaturze 25°C lepkosc 31 cSt. 5 Stosujac zamiast metanolosulfoksylanu sodowego 1,0 g 3-merkaptopropanodiolu-l,2 otrzymuje sie produkt o podobnych wlasciwosciach.Przyklad XIV.Skladnik g/100 ml 10 Chlorowodorek oksytetracykliny /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 925 [Ag/mg i 5% nadmiaru/ 22,70 Tlenek magnezu 1,85 15 2-piperydon 50,00 Metanolosulfoksylan sodowy 1,00 2-aminoetanol 7,68 Woda do 100 ml 2-piperydon rozpuszcza sie w wodzie, roztwór 20 ogrzewa do temperatury okolo 50°C i mieszajac rozpuszcza w nim metanolosulfoksylan sodowy, po czym dodaje sie tlenek magnezu, a nastepnie do otrzymanej zawiesiny mieszajac dodaje sie powoli chlorowodorek oksytetracykliny. Nastepnie przez 25 dodawanie 2-aminoetanolu doprowadza sie war¬ tosc pH do 8,5 i uzupelnia woda do objetosci 100 ml. Otrzymany roztwór ma aktywnosc oksy¬ tetracykliny 200 mg/ml i lepkosc w temperaturze 25°C wynoszaca 32 cSt. 30 Przyklad XV.Skladnik g/100 ml Chlorowodorek oksyiteracykliny /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 35 925 [ig/mg i 5% nadmiaru/ 22,70 Tlenek magnezu 1,85 2-piperydon 40,00 Poliwinylopirolidon K =17 5,00 Metanolosulfoksylan sodowy 1,00 2-aminoetanol 6,72 Woda do 100 ml 2-piperydon i poliwinylopirolidon rozpuszcza sie w wodzie i dalej postepuje jak w przykladzie XIV.Otrzymany roztwór ma aktywnosc oksytetracykli¬ ny 200 mg/ml i jego lepkosc w temperaturze 25°C wynosi 49 cSt.Przyklad XVI.Skladnik g/100 ml Doksycyklina /w przeliczeniu 50 na antybiotyk o sile dzialania 960 \igfmg i 5% nadmiaru/ 5,47 Tlenek magnezu 1,00 Kaprolaktam 60,00 3-merkaptopropanodiol-l,2 1,00 55 Stezony kwas solny 1,90 Woda do 100 ml Kaprolaktam rozpuszcza sie w wodzie, roztwór ogrzewa do temperatury okolo 50°C i rozpuszcza w nim mieszajac 3-merkaptopropanodiol-l,2. Na- §0 stepnie dodaje sie tlenek magnezu, po czym do otrzymanej zawiesiny dodaje sie mieszajac doksy- cykline i zakwasza roztwór stezonym kwasem sol¬ nym az do uzyskania wartosci pH 5,2 i nastepnie uzupelnia sie woda do objetosci 100 ml. Otrzy- 65 many roztwór ma aktywnosc doksycykliny 50 40 45110 459 11 mg/ml i jego lepkosc o temperaturze 25°C wynosi 17 cSt.Roztwór o podobnych wlasciwosciach otrzymuje sie doprowadzajac jego wartosc pH do 7,2.Przyklad XVII. Postepujac w sposób analo¬ giczny do Opisanego w przykladzie XVI i stosujac nastepujace skladniki, otrzymuje sie roztwór o aktywnosci doksycykliny 100 mg/ml, majacy w temperaturze 25°C lepkosc 19 cSt.Skladnik g/100 ml Doksycyklina /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 960 fig/nil i 5% nadmiaru/ 10,93 Tlenek magnezu 1,99 Kaprolaktam 40,00 3-merkaptopropanodiol-l,2 1,00 Stezony kwas solny 3,80 Woda do 100 ml Przyklad XVIII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVI, stosujac nastepujace skladniki, wytwarza sie roztwór o aktywnosci doksycykliny 200 mg/ml, majacy w temperaturze 25°C lepkosc 41 cSt.Skladnik g/100 ml Doksycyklina /w przeliczeniu ha antybiotyk o sile dzialania 960 |xgi/mg i 5°/o nadmiaru/ 21,85 Tlenek magnezu 3,99 Kaprolaktam 60,00 3-merkaptopropanodiol-l,2 1,00 Stezony kwassolny 7,30 Woda do 100 ml Stosujac zamiast 3-merkaptopropanodiolu-l,2 0,30 g metanolosulfoksylanu sodowego lub magne¬ zowego otrzymuje sie produkt o podobnych wlas- cdfwosdiach.Przyklad XIX.Skladnik g/100 ml Doksycyklina /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 960 ng/mg i 5% nadmiaru/ 10,93 Tlenek magnezu 0,67 Szesciowodzian chlorku magnezu 6,30 Kaprolaktam 60,00 Poliwinylópirolidon K=17 5,00 3-merkaptopropanodiol-l,2 10,00 Stezony kwas solny 1,00 Woda do 100 ml Kaprolaktam i poliwinylópirolidon rozpuszcza sie w wodzie, roztwór ogrzewa do temperatury okolo 50°C i rozpuszcza w nim 3-merkaptopropanodiol- -1,2, po czym dodaje sie mieszajac chlorek mag¬ nezu. Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie nastep¬ nie doksycykline i miesza az do uzyskania roz¬ tworu, który pozostawia sie do ochlodzenia do temperatury pokojowej i zakwasza stezonym kwa¬ sem solnym do wartosci pH 5,2, a nastepnie uzu¬ pelnia woda do objetosci 100 ml. Otrzymany roz¬ twór ma aktywnosc doksycykliny 100 mg/ml i jego lepkosc w temperaturze 25°C wynosi 94 cSt.Przyklad XX. Postepujac w sposób analo¬ giczny do podanego w przykladzie XIX i stosujac nastepujace skladniki, wytwarza sie roztwór o aktywnosci doksycykliny 200 mg/ml, majacy w temperaturze 25°C lepkosc wynoszaca 1500 cSt. 12 Skladnik g/100 ml Doksycyklina /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 960 (ig/mg i 5% nadmiaru/ 21,85 5 Tlenek magnezu 1,21 Szesciowodzian chlorku magnezu 16,17 Kaprolaktam 60,00 Poliwinylópirolidon K =17 5,00 3-merkaptopropanodiol-l,2 10,00 iu Stezony kwas solny 0,30 Woda do 100 ml Przyklad XXI.Skladnik g/100 ml Doksycyklina /w przeliczeniu 15 na antybiotyk o sile dzialania 960 [ig/mg i 5% nadmiaru/ 10,93 Tlenek magnezu 0,36 Szesciowodzian chlorku magnezu 7,87 Kaprolaktam 50,00 20 Glikol propylenowy 25,00 3-merkaptopropanodiol-l,2 10,00 Monoetanoloamina 0,90 Woda do 100 ml Kaprolaktam i glikol propylenowy miesza sie z 25 woda, i postepuje dalej jak w przykladzie XVI, ale wartosc pH reguluje sie za pomoca monoeta- noloaminy. Otrzymany roztwór ma aktywnosc do¬ ksycykliny 100 mg/ml, a jego lepkosc w tempe¬ raturze 25°C wynosi 56 cSt. 30 Przyklad XXII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XIX, stosujac nizej po¬ dane skladniki, otrzymuje sie roztwór o aktyw¬ nosci doksycykliny 100 mg/ml, majacy o tempe¬ raturze 25°C lepkosc 55 cSt. 35 Skladnik g/100 ml Doksycyklina w postaci hyklatu /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 850 jag/mg i 5% nadmiaru/ 12,35 40 Tlenek magnezu 1,99 Kaprolaktam 60,00 Poliwinylópirolidon K =17 5,00 Stezony kwassolny 2,50 Woda do 100 mr 45 Przyklad XXIII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXI, stosujac nastepu¬ jace skladniki, wytwarza sie roztwór o aktywnosci doksycykliny 100 mg/ml i majacy w temperaturze 25°C lepkosc 61 cSt. 50 Skladnik g/100 ml Doksycyklina w postaci hyklatu /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 850 \ig/mg i 5°/o nadmiaru/ 12,35 55 Tlenek magnezu 0,39 Szesciowodzian chlorku magnezu 7,87 Kaprolaktam 50,00 Glikol propylenowy 25,00 Monoetanoloamina 1,60 00 Woda do 100 ml Przyklad XXIV.Skladnik g'100 ml Doksycyklina /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 65 960 ug/mg i 5% nadmiaru/ 5,47110 450 13 Tlenek magnezu 1,00 2-piperydon 60,00 3-merkaptopropanodiol-l,2 1,00 Stezony kwas solny 1,90 Woda do 100 ml 2-piperydon rozpuszcza sie w wodzie, roztwór ogrzewa do temperatury okolo 50°C i mieszajac rozpuszcza w nim 3-merkaptopropanodiol-l,2, po czym dodaje sie tlenek magnezu, miesza otrzy¬ mana zawiesine i dodaje doksycykline. Nastepnie dodaje sie kwas solny az do uzyskania roztworu, którego wartosc pH doprowadza sie ostatecznie do 5,2 i dopelnia woda do objetosci 100 ml. Otrzy¬ many roztwór ma aktywnosc doksycykliny 50 mg/ml, a jego lepkosc w temperaturze 25°C wy¬ nosi 9,5 cSt.Roztwór o podobnych wlasciwosciach otrzymuje sie doprowadzajac ostatecznie wartosc pH do 7,2.Przyklad XXV. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXIV, stosujac nastepu¬ jace skladniki, wytwarza sie roztwór o aktywnosci doksycykliny 100 mg/ml, majacy w temperaturze 25°C lepkosc 8,5 cSt.Skladnik g/100 ml Doksycyklina /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 960 ng/ml i 5% nadmiaru/ 10,93 Tlenek magnezu 1,99 2-piperydon 40,00 3-merkaptopropanodiol-l,2 1,00 Stezony kwas solny 3,80 Woda do 100 ml Roztwory o podobnych wlasciwosciach otrzymuje sie równiez doprowadzajac ich wartosc pH do 4,2 i 3,5.Przyklad XXVI. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXIV, stosujac naste¬ pujace skladniki, wytwarza sie roztwór o aktyw¬ nosci doksycykliny 200 mg/ml, którego lepkosc w temperaturze 25°C wynosi 29 cSt.Skladnik g/100 ml Doksycyklina / w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 960 fig/mg i 5% nadmiaru/ 21,85 Tlenek magnezu 3,99 2-piperydon 60,00 3-merkaptopropanodiol-l,2 1,00 Stezony kwassolny 7,30 Woda do 100 ml Przyklad XXVII.Skladnik g/100 ml Doksycyklina /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 960 \ig/mg i 5% nadmiaru/ 10,93 Tlenek magnezu 0,67 Szesciowodzian chlorku magnezu 6,30 2-piperydon 60,00 Poliwinylopirolidon K=17 5,00 3-merkaptopropanodiol-l,2 1,00 Stezony kwas solny 1,00 Woda do 100 ml 2-piperydon i poliwinylopirolidon rozpuszcza sie w wodzie, roztwór ogrzewa do temperatury okolo 50°C i mieszajac dodaje chlorek magnezu i tle- 14 25 Skladnik nek magnezu. Nastepnie powoli dodaje sie doksy¬ cykline i miesza az do otrzymania roztworu, któ¬ ry pozostawia sie do ochlodzenia do temperatury pokojowej, po czym zakwasza kwasem solnym do 5 wartosci pH 5,2 i dopelnia woda do objetosci 100 ml. Otrzymany roztwór ma aktywnosc doksycykli¬ ny 100 mg/ml i jego lepkosc w temperaturze 25°C wynosi 72 cSt.Przyklad XXVIII. W sposób analogiczny do 10 opisanego w przykladzie XXVII, stosujac naste¬ pujace skladniki, wytwarza sie roztwór o aktyw¬ nosci doksycykliny 200 mg/ml, którego lepkosc w temperaturze 25°C wynosi 780 cSt.Skladnik g/100 ml 15 Doksycyklina /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 960 |xg/mg i 5°/o nadmiaru/ 21,85 Tlenek magnezu 1,21 Szesciowodzian chlorku magnezu 16,17 20 2-piperydon 60,00 Poliwinylopirolidon K=17 5,00 3-merkaptopentanodiol-l,2 1,00 Woda do 100 ml Przyklad XXIX. g/100 ml Doksycyklina /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 960 |.ig/mg i 5% nadmiaru/ 10,93 Tlenek magnezu 0,36 30 Szesciowodzian chlorku magnezu 7,87 2-piperydon 50,00 Glikol propylenowy 25,00 3-merkaptopentanodiol-l,2 1,00 Monoetanoloamina 0,90 Woda do 100 ml 2-piperydon i glikol propylenowy rozpuszcza sie w wodzie i postepuje dalej w sposób opisany w przykladzie XXVII, ale wartosc pH reguluje sie przez dodawanie monoetanoloaminy. Otrzymany 40 roztwór ma aktywnosc doksycykliny 100 mg/ml, a jego lepkosc w temperaturze 25°C wynosi 25 cSt.Przyklad XXX. Postepujac w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie XXVII i sto¬ sujac nastepujace skladniki, wytwarza sie roztwór 45 o aktywnosci doksycykliny 100 mg/ml, którego lep¬ kosc w temperaturze 25°C wynosi 27 cSt.Skladnik g/100 ml Doksycyklina w postaci hyklatu /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 850 |ig/!ml i 5°/o nadmiaru/ 12,35 Tlenek magnezu 1,99 2-piperydon 60,00 Poliwinylopirolidon K=17 5,00 Stezony kwassolny 2,50 Woda do 100 ml Przyklad XXXI. W aposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXIX, stosujac nastepu¬ jace skladniki, wytwarza sie roztwór o aktyw¬ nosci doksycykliny 100 mg/ml, majacy w tempe¬ raturze 25°C lepkosc 59 cSt.Doksycyklina w postaci hyklatu /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 850 jig/mg 05 i 5% nadmiaru/ 12,35 35 6015 110 459 16 Tlenek magnezu Szesciowodzian chlorku magnezu 2-piperydon Glikol propylenowy Monoetanoloamina Woda Przyklad XXXII.Skladnik Chlorowodorek chlor-otetracykliny /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 950 [xg/mg i 5*/o nadmiaru/ Chlorek wapnia Kaprolaktam -ifc-merkaptopropanodiol-1,2 2«ininoetanol Woda 0,39 7,87 50,00 25,00 1,60 do 100 ml g/100 mi 55,26 25,34 60,00 1,00 1,84 do 100 ml Kaprolaktam rozpuszcza sie w wodzie, roztwór ogrzewa do temperatury okolo 50°C i mieszajac rozpuszcza w nim 3-merkaptopropanodiol-l,2. Na- .stepaiie w roztworze rozpuszcza sie chlorek wap¬ nia dodaje powoli chlorowodorek chlorotetracyk- liny. Miesza sie az do uzyskania klarownego roz¬ tworu, który pozostawia, sie do ochlodzenia do temperatury pokojowej i za pomoca 2-aminoeta- nolu doprowadza sie wartosc pH (roztworu do 9,0 i dopelnia woda do 100 ml. Otrzymany roztwór zawiera 50 mg/iml aktywnego chlorowodorku chlo- rotetracykliny i w temperaturze 25°C ma lepkosc 13 cSt.Przyklad XXXIII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXXII, stosujac naste¬ pujace skladniki, wytwarza sie roztwór zawiera¬ jacy J00 mgi/ml aktywnego chlorowodorku chlo- roteracykliny, majacy w temperaturze 25°C lep- iosc 47 cSt.Skladnik g/100 ml Chlorowodorek chlrotetracykliny /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 950 [ig/ml i 5°/o nadmiaru/ 110,52 Chlorek wapnia 50,68 Kaprolaktam 60,00 3-merkaptopropanodiol-l,2 1,00 2-aminoetanol 4,44 Woda do 100 ml Przyklad XXXIV. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXXI, stosujac naste¬ pujace skladniki, wytwarza sie roztwór zawiera¬ jacy 150 mg/ml aktywnego chlorowodorku chlo- rotetracykliny i majacy w temperaturze 25°C lep¬ kosc 15 cSt.Skladnik 100 ml Chlorowodorek chloroteracykliny /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 950 ng/'mS i 5°/o nadmiaru/ 165,78 Chlorek wapnia 76,02 Kaprolaktam 60,00 3-merkaptopropanodiol-l,2 1,00 2-aminoetanol 5,28 Woda do 100 ml Przyklad XXXV. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXXII, stosujac naste¬ pujace skladniki, wytwarza sie roztwór zawiera¬ jacy 100 mg/ml aktywnego chlorowodorku chlo¬ roteracykliny i majacy, w temperaturze 25°C lep¬ kosc 91 cSt.Skladnik g/100 ml 5 Chlorowodorek chloroteracykliny /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 950 jxg/mg i 5% nadmiaru/ 110,52 Chlorekwapnia 50,68 10 Kaprolaktam 70,00 3-merkaptopropanodiol-l,2 1,00 2-aminoetanol 4,44 Woda do 100 ml Przyklad XXXVI. 15 Skladnik g/100 ml Chlorowodorek chloroteracykliny /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 950 |xg/mg i 5% nadmiaru/ 110,52 K Chlorek wapnia 50,68 Kaprolaktam 60,00 PoliwinylopirolidonK=17 5,00 3-merkaptopropanodiol-l,2 1,00 2-aminoetanol 4,44 25 Woda do 100 ml Kaprolaktam i poliwinylopirolidon rozpuszcza sie w wodzie i dalej postepuje w sposób opisany w przykladzie XXXII. Otrzymany roztwór zawiera 100 mg/ml aktywnego chlorowodorku chlorotetra- M cykliny, a jego lepkosc w temperaturze 25°C wy¬ nosi 88 cSt.Przyklad XXXVII.Skladnik g/100 ml Chlorowodorek chloroteracykliny 35 /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 950 |xg/mg i 5°/o nadmiaru/ • 55,26 Chlorekwapnia 25,34 2-piperydon 60,00 40 3- 2-aminoetanol 1,84 Woda do 100 ml 2-piperydon rozpuszcza sie w wodzie, roztwór ogrzewa do temperatury okolo 50°C i mieszajac 45 rozpuszcza w nim 3-merkaptopropanodiol-l,2 i na¬ stepnie chlorek wapnia, po czym mieszajac do¬ daje sie powoli chlorowodorek chloroteracykliny i miesza az do otrzymania klarownego roztworu.Roztwór ten chlodzi sie do temperatury pokojo- 50 wej i za pomoca 2-aminoetanolu doprowadza jego wartosc pH do 9,0, a nastepnie dopelnia woda do 100 ml. Otrzymany roztwór zawiera 50 mg/ml chlorowodorku chloroteracykliny, a jego lepkosc w temperaturze 25°C wynosi 10 cSt. 5S Przyklad XXXVIII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXXVII, stosujac na¬ stepujace skladniki, wytwarza sie roztwór zawie¬ rajacy aktywny chlorowodorek chlorotetracykliny w ilosci 100 mg/ml i majacy w temperaturze 25°C w lepkosc 33 cSt.Skladnik g/100 ml Chlorowodorek chloroteltracykliny /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 950 [Xg/ml n i 5% nadmiaru/ 110,52110 459 17 18 Chlorek wapnia 2-piperydon 3-merkaptopropanodiol-l,2 2-aminoetanol Woda do 50,68 60,00 1,00 4,44 100 ml Przyklad XXXIX. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXXVII, stosujac na¬ stepujace skladniki, wytwarza sie roztwór za¬ wierajacy 150 mg/ml aktywnego chlorowodorku chlorotetracykliiny i majacy w temperaturze 25°C lepkosc 52 cSt.Skladnik g/100 ml Chlorowodorek chloroteracykliny /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 950 [xg/mg i 5°/o nadmiaru/ 165,78 Chlorek wapnia 76,02 2-piperydon 60,00 3-merkaptopentanodiol-l,2 1,00 2-aminoetanol 5,28 Woda do 100 ml Przyklad XL. Postepujac w sposób analo¬ giczny do podanego w przykladzie XXXVII i sto¬ sujac nastepujace skladniki, wytwarza sie roztwór zawierajacy 100 mgftnl aktywnego chlorowodorku chloroteracykliny, majacy w temperaturze 25°C lepkosc 47 cSt.Skladnik g/100 ml Chlorowodorek chloroteracykliny /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 950 |xg/1mg i 5°/o nadmiaru/ 110,52 Chlorek wapnia 50,68 2-piperydon 70,00 3-merkaptopropanodiol 1,00 2-aminoetanol. 4,44 Woda do 100 ml Przyklad XLI.Skladnik g/100 ml Chlorowodorek chloroteracykliny /w przeliczeniu na antybiotyk o sile dzialania 950 pg/mg i 5*/o nadmiaru/ 110,52 Chlorekwapnia 50,68 2-piperydon 60,00 PoliwinylopirolidonK=17 5,00 3-merkaptopropanodiol-l,2 1,00 2-aminoetanol 4,44 Woda do 100 ml 2-piperydon i poliwinylopirolidon rozpuszcza sie w wodzie i dalej postepuje w sposób podany w przykladzie XXXVII. Otrzymuje sie roztwór za¬ wierajacy 100 mg/ml aktywnego chlorowodorku cWorotefcracykliny, majacy w temperaturze 25°C lepkosc 30 cSt.Stosujac zamiast 3-merkaptopropanodiolu-l,2 0,20 g metanolosulfoksylanu sodowego lub mag¬ nezowego otrzymuje sie produkty o podobnych wlasciwosciach.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych preparatów an¬ tybiotyków z grupy tetracykliny zawierajacych roz¬ twór chelatowego zwiazku oksytetracykliny, z far¬ makologicznie dopuszczalnym zwiazkiem magnezu, znamienny tym, ze roztwór zawierajacy okolo 5—30% wagowo/objetosciowych oksytetracykliny lub jej farmakologicznie dopuszczalnych soli addy- s cyjnej z kwasem w wodnym roztworze kaprolak- tamu alfbo 2-piperydonu poddaje sie reakcji z roz¬ puszczalnym, farmakologicznie dopuszczalnym zwiazkiem magnezu, w stosunku molowym do oksy¬ tetracykliny wynoszacym okolo 0,8—1,1 i w razie io potrzeby doprowadza sie wartosc pH mieszaniny reakcyjnej do 7,5—9,5, wytwarzajac roztwór che¬ latowego zwiazku magnezu z oksytetracyklina, przy czym kaprolaktem albo 2-piperydon stosuje sie w takiej ilosci, aby stanowily one okolo 30—60*/o 15 wagowo/objetosciowych otrzymanego ostatecznie roztworu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek magnezu stosuje sie tlenek magnezu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 stosuje sie równiez dodatek poliwinylopirolidonu o przecietnym ciezarze czasteczkowym 5 000— —100 000, w ilosci (stanowiacej okolo 1—7?/o wago¬ wych gotowego roztworu. 4. Sposób wytwarzania nowych preparatów an- 25 tybiotyków z grupy tetracykliny zawierajacych roztwór chelatowego zwiazku doksycykliny z far¬ makologicznie dopuszczalnym zwiazkiem magnezu, znamienny tym, ze roztwór zawierajacy okolo 5—20% wagowo/objetosciowych doksycykliny lub 30 jej farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem w wodnym roztworze kaprolaktamu albo 2-piperydonu poddaje sie reakcji z rozpuszczal¬ nym, farmakologicznie dopuszczalnym zwiazkiem magnezu, w stosunku molowym do doksycykliny 35 wynoszacym okolo l,8^-»2^2 i w razie potrzeby do¬ prowadza sie wartosc pH mieszaniny reakcyjnej do okolo 3*—7,5, wytwarzajac roztwór chelatowego zwiazku magnezu z doksycyklina, przy czym kap- rolaktam albo 2-piperydon stosuje sie w takiej 40 ilosci, aby stanowily one okolo 50—70*/* wago¬ wo/objetosciowych otrzymanego ostatecznie roz¬ tworu. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako zwiazek magnezu stosuje sie tlenek magnezu. 45 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stosuje sie równiez dodatek poliwinylopirolidonu o przecietym ciezarze czasteczkowym 5 000—100 000, w ilosci stanowiacej okolo 1—7§/o wagowych go¬ towego roztworu. 50 7. Sposób wytwarzania nowych preparatów an¬ tybiotyków z grupy tetracykliny, zawierajacych roztwór chelatowego zwiazku chloiotetracykliny z farmakologicznie dopuszczalnym zwiazkiem wapnia, znamienny tym, ze roztwór zawierajacy okolo 55 10—15M wagowo/objetosciowych chlotroteracykliny albo jej farmakologicznie dopuszczalnej soli addy¬ cyjnej z kwasem w wodnym roztworze kaprolak¬ tamu lub 2-piperydonu poddaje sie reakcji z far¬ makologicznie dopuszczalnym zwiazkiem wapnia oo w stosunku molowym do chloroteracykliny wyno¬ szacym okolo 1,8—2,2 i w razie potrzeby dopro¬ wadza wartosc pH mieszaniny reakcyjnej do okolo 8,5—9,5, wytwarzajac roztwór chelatowego zwiaz¬ ku wapnia z chlorotetracyklina, przy czym kap- §5 rolaktam albo 2-piperydon stosuje sie w takiej110 459 19 20 ilosci, aby stanowily one okolo 60—80°/o wago- 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze wo/objetosciowych otrzymanego ostatecznie roz- stosuje sie równiez dodatek poliwinylopirolidonu tworu. o przecietnym ciezarze czasteczkowym 5 000— 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze —100 000, w ilosci stanowiacej okolo 1—7% wago- jako zwiazek wapnia stosuje sie chlorek wapnia. » wych gotowego roztworu.Bltk 256/81 r. 105 egz. A4 Cena 45 zl PL PL PL PL PL
Claims (5)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych preparatów an¬ tybiotyków z grupy tetracykliny zawierajacych roz¬ twór chelatowego zwiazku oksytetracykliny, z far¬ makologicznie dopuszczalnym zwiazkiem magnezu, znamienny tym, ze roztwór zawierajacy okolo 5—30% wagowo/objetosciowych oksytetracykliny lub jej farmakologicznie dopuszczalnych soli addy- s cyjnej z kwasem w wodnym roztworze kaprolak- tamu alfbo 2-piperydonu poddaje sie reakcji z roz¬ puszczalnym, farmakologicznie dopuszczalnym zwiazkiem magnezu, w stosunku molowym do oksy¬ tetracykliny wynoszacym okolo 0,8—1,1 i w razie io potrzeby doprowadza sie wartosc pH mieszaniny reakcyjnej do 7,5—9,5, wytwarzajac roztwór che¬ latowego zwiazku magnezu z oksytetracyklina, przy czym kaprolaktem albo 2-piperydon stosuje sie w takiej ilosci, aby stanowily one okolo 30—60*/o 15 wagowo/objetosciowych otrzymanego ostatecznie roztworu.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek magnezu stosuje sie tlenek magnezu.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 stosuje sie równiez dodatek poliwinylopirolidonu o przecietnym ciezarze czasteczkowym 5 000— —100 000, w ilosci (stanowiacej okolo 1—7?/o wago¬ wych gotowego roztworu.
4. Sposób wytwarzania nowych preparatów an- 25 tybiotyków z grupy tetracykliny zawierajacych roztwór chelatowego zwiazku doksycykliny z far¬ makologicznie dopuszczalnym zwiazkiem magnezu, znamienny tym, ze roztwór zawierajacy okolo 5—20% wagowo/objetosciowych doksycykliny lub 30 jej farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem w wodnym roztworze kaprolaktamu albo 2-piperydonu poddaje sie reakcji z rozpuszczal¬ nym, farmakologicznie dopuszczalnym zwiazkiem magnezu, w stosunku molowym do doksycykliny 35 wynoszacym okolo l,8^-»2^2 i w razie potrzeby do¬ prowadza sie wartosc pH mieszaniny reakcyjnej do okolo 3*—7,5, wytwarzajac roztwór chelatowego zwiazku magnezu z doksycyklina, przy czym kap- rolaktam albo 2-piperydon stosuje sie w takiej 40 ilosci, aby stanowily one okolo 50—70*/* wago¬ wo/objetosciowych otrzymanego ostatecznie roz¬ tworu.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako zwiazek magnezu stosuje sie tlenek magnezu. 456. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stosuje sie równiez dodatek poliwinylopirolidonu o przecietym ciezarze czasteczkowym 5 000—100 000, w ilosci stanowiacej okolo 1—7§/o wagowych go¬ towego roztworu. 507. Sposób wytwarzania nowych preparatów an¬ tybiotyków z grupy tetracykliny, zawierajacych roztwór chelatowego zwiazku chloiotetracykliny z farmakologicznie dopuszczalnym zwiazkiem wapnia, znamienny tym, ze roztwór zawierajacy okolo 55 10—15M wagowo/objetosciowych chlotroteracykliny albo jej farmakologicznie dopuszczalnej soli addy¬ cyjnej z kwasem w wodnym roztworze kaprolak¬ tamu lub 2-piperydonu poddaje sie reakcji z far¬ makologicznie dopuszczalnym zwiazkiem wapnia oo w stosunku molowym do chloroteracykliny wyno¬ szacym okolo 1,8—2,2 i w razie potrzeby dopro¬ wadza wartosc pH mieszaniny reakcyjnej do okolo 8,5—9,5, wytwarzajac roztwór chelatowego zwiaz¬ ku wapnia z chlorotetracyklina, przy czym kap- §5 rolaktam albo 2-piperydon stosuje sie w takiej110 459 19 20 ilosci, aby stanowily one okolo 60—80°/o wago- 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze wo/objetosciowych otrzymanego ostatecznie roz- stosuje sie równiez dodatek poliwinylopirolidonu tworu. o przecietnym ciezarze czasteczkowym 5 000—8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze —100 000, w ilosci stanowiacej okolo 1—7% wago- jako zwiazek wapnia stosuje sie chlorek wapnia. » wych gotowego roztworu. Bltk 256/81 r. 105 egz. A4 Cena 45 zl PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/791,627 US4126680A (en) | 1977-04-27 | 1977-04-27 | Tetracycline antibiotic compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL206050A1 PL206050A1 (pl) | 1979-03-26 |
| PL110459B1 true PL110459B1 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=25154289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978206050A PL110459B1 (en) | 1977-04-27 | 1978-04-13 | Method of producing new preparations of antibiotics from tetracycline group |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4126680A (pl) |
| JP (1) | JPS53136514A (pl) |
| AR (1) | AR217844A1 (pl) |
| AT (1) | AT360148B (pl) |
| AU (1) | AU503139B1 (pl) |
| BE (1) | BE866419A (pl) |
| BG (1) | BG47943A3 (pl) |
| CA (1) | CA1100875A (pl) |
| CH (1) | CH630260A5 (pl) |
| CS (1) | CS199527B2 (pl) |
| DD (1) | DD135445A5 (pl) |
| DE (1) | DE2817335C3 (pl) |
| DK (1) | DK155977C (pl) |
| EG (1) | EG14348A (pl) |
| ES (1) | ES468749A1 (pl) |
| FI (1) | FI781300A (pl) |
| FR (1) | FR2388561A1 (pl) |
| GB (1) | GB1563478A (pl) |
| GR (1) | GR70062B (pl) |
| HU (1) | HU179050B (pl) |
| IE (1) | IE47049B1 (pl) |
| IL (1) | IL54581A0 (pl) |
| IN (1) | IN148197B (pl) |
| IT (1) | IT1094557B (pl) |
| LU (1) | LU79547A1 (pl) |
| MX (1) | MX6087E (pl) |
| NL (1) | NL7804455A (pl) |
| NO (1) | NO148280C (pl) |
| NZ (1) | NZ187046A (pl) |
| OA (1) | OA05949A (pl) |
| PH (1) | PH12962A (pl) |
| PL (1) | PL110459B1 (pl) |
| PT (1) | PT67895B (pl) |
| RO (2) | RO75099A (pl) |
| SE (1) | SE443507B (pl) |
| YU (1) | YU87178A (pl) |
| ZA (1) | ZA782400B (pl) |
| ZM (1) | ZM3878A1 (pl) |
Families Citing this family (80)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4386083A (en) * | 1980-04-10 | 1983-05-31 | Walter Hacke | Injectable oxytetracycline compositions |
| US4399127A (en) * | 1980-04-10 | 1983-08-16 | Diamond Shamrock Corporation | Injectable oxytetracycline compositions |
| US5589470A (en) * | 1990-02-26 | 1996-12-31 | Trustees Of Tufts College | Reducing tetracycline resistance in living cells |
| US5064821A (en) * | 1982-11-18 | 1991-11-12 | Trustees Of Tufts College | Method and compositions for overcoming tetracycline resistance within living cells |
| US4806529A (en) * | 1982-11-18 | 1989-02-21 | Trustees Of Tufts College, Tufts University | Tetracycline activity enhancement |
| US4769232A (en) * | 1984-03-22 | 1988-09-06 | Pfizer Inc. | Parenteral formulations of indolmycin |
| US6756365B2 (en) * | 1991-11-06 | 2004-06-29 | Trustees Of Tufts College | Reducing tetracycline resistance in living cells |
| EP0621033A1 (en) * | 1993-04-20 | 1994-10-26 | Nostras S.A. | Antibiotic composition containing oxytetracycline and glycofurol |
| US6849615B2 (en) | 1999-09-14 | 2005-02-01 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 13-substituted methacycline compounds |
| EP1666453A1 (en) * | 1999-09-14 | 2006-06-07 | Trustees Of Tufts College | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries |
| US6500812B2 (en) | 1999-09-14 | 2002-12-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 13-substituted methacycline compounds |
| US8106225B2 (en) * | 1999-09-14 | 2012-01-31 | Trustees Of Tufts College | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries |
| EP1263442A1 (en) * | 2000-01-24 | 2002-12-11 | Trustees Of Tufts College | TETRACYCLINE COMPOUNDS FOR TREATMENT OF i CRYPTOSPORIDIUM PARVUM /i RELATED DISORDERS |
| CA2404628A1 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Stuart B. Levy | 7-and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline compounds |
| AU2001259701A1 (en) | 2000-05-15 | 2001-11-26 | Paratek Pharmaceuticals, Inc | 7-substituted fused ring tetracycline compounds |
| US20020132798A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-09-19 | Nelson Mark L. | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
| US20040224927A1 (en) * | 2000-06-16 | 2004-11-11 | Trustees Of Tufts College | 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds |
| WO2001098236A2 (en) | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Trustees Of Tufts College | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
| US20050143353A1 (en) * | 2000-07-07 | 2005-06-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 13-Substituted methacycline compounds |
| US6624168B2 (en) | 2000-07-07 | 2003-09-23 | Trustees Of Tufts College | 7,8 and 9-substituted tetracycline compounds |
| KR101083571B1 (ko) | 2000-07-07 | 2011-11-14 | 파라테크 파마슈티컬스, 인크. | 7-치환 테트라사이클린 화합물 |
| IL153639A0 (en) * | 2000-07-07 | 2003-07-06 | Tufts College | 9-substituted minocycline compounds |
| US7094806B2 (en) * | 2000-07-07 | 2006-08-22 | Trustees Of Tufts College | 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds |
| ATE465989T1 (de) | 2000-07-07 | 2010-05-15 | Tufts College | 13-substituierte methacyclinverbindungen |
| WO2002072506A2 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof |
| EP1368305B1 (en) | 2001-03-13 | 2008-08-13 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7, 9-substituted tetracycline compounds |
| US7553828B2 (en) | 2001-03-13 | 2009-06-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 9-aminomethyl substituted minocycline compounds |
| JP2004530661A (ja) * | 2001-03-14 | 2004-10-07 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗真菌剤としての置換テトラサイクリン化合物 |
| CA2440757A1 (en) | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Michael Draper | Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents |
| US20040092490A1 (en) | 2001-04-24 | 2004-05-13 | Michael Draper | Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria |
| US8088820B2 (en) * | 2001-04-24 | 2012-01-03 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria |
| EP2311798A1 (en) * | 2002-01-08 | 2011-04-20 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-dedimethylamino tetracycline compounds |
| KR101093842B1 (ko) | 2002-03-08 | 2011-12-13 | 파라테크 파마슈티컬스, 인크. | 아미노-메틸 치환된 테트라시클린 화합물 |
| CA2479877C (en) | 2002-03-21 | 2012-08-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| EA200900540A1 (ru) | 2002-07-12 | 2009-12-30 | Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. | Замещённые соединения тетрациклина, фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта |
| EP1556007A4 (en) | 2002-10-24 | 2008-12-17 | Paratek Pharm Innc | SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF MALARIA |
| CA2531728A1 (en) | 2003-07-09 | 2005-02-03 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| CA2531732C (en) | 2003-07-09 | 2012-04-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds |
| CN103040773A (zh) * | 2003-07-25 | 2013-04-17 | 沃纳奇尔科特有限责任公司 | 多西环素金属络合物固体剂型 |
| JP5010284B2 (ja) * | 2004-01-15 | 2012-08-29 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | テトラサイクリン化合物の芳香族ａ環誘導体 |
| TWI261038B (en) * | 2004-08-11 | 2006-09-01 | Bo-Cheng Chen | Bicycle gear-shifting handgrip |
| JP2008518025A (ja) | 2004-10-25 | 2008-05-29 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ４−アミノテトラサイクリンおよびその使用の方法 |
| EP2287140A3 (en) | 2004-10-25 | 2011-09-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| WO2006084265A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 11a, 12-DERIVATIVES OF TETRACYCLINE COMPOUNDS |
| US8722650B1 (en) | 2005-06-24 | 2014-05-13 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Extended-release minocycline dosage forms |
| US7541347B2 (en) * | 2007-04-02 | 2009-06-02 | Medicis Pharmaceutical Coropration | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US7544373B2 (en) * | 2007-04-02 | 2009-06-09 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US20080241235A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US20080242642A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US7919483B2 (en) * | 2005-06-24 | 2011-04-05 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne |
| US8252776B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-08-28 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| AU2007208214B2 (en) | 2006-01-24 | 2013-02-14 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of increasing oral bioavailability of tetracyclines |
| EP2007713A2 (en) * | 2006-04-17 | 2008-12-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Isolation of tetracycline derivatives |
| US8198470B2 (en) * | 2006-04-24 | 2012-06-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof |
| EP2016045B1 (en) * | 2006-04-24 | 2014-10-29 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | A tigecycline crystalline form and processes for its preparation |
| JP2009543544A (ja) * | 2006-05-15 | 2009-12-10 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 置換されたテトラサイクリン化合物を用いて、遺伝子または遺伝子産物の発現を調節する方法 |
| ES2315123B1 (es) * | 2006-09-25 | 2009-12-30 | Divasa-Farmavic, S.A. | Composiciones farmaceuticas estables de tetraciclinas en solucion, procedimiento para su obtencion y sus usos. |
| WO2008045507A2 (en) | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for treatment of bacillus anthracis infections |
| CA2925939C (en) | 2006-12-21 | 2019-10-01 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| AU2007338681B2 (en) | 2006-12-21 | 2013-09-26 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for treatment of inflammatory skin disorders |
| AU2012230089B2 (en) * | 2007-03-23 | 2013-11-21 | Molecular Research Center, Inc. | Anti-inflammatory compositions comprising tetracyclines and use thereof in therapy |
| CN102688492A (zh) * | 2007-03-23 | 2012-09-26 | 分子研究中心公司 | 包含四环素类的抗炎组合物及其用途 |
| US20080241197A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline dosage forms for the treatment of acne |
| AU2008239606A1 (en) | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating spinal muscular atrophy using tetracycline compounds |
| CA2688662A1 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods for synthesizing and purifying aminoalkyl tetracycline compounds |
| US9522872B2 (en) | 2007-07-06 | 2016-12-20 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods for synthesizing substituted tetracycline compounds |
| WO2009111064A2 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Minocycline compounds and methods of use thereof |
| PT2271348T (pt) | 2008-03-28 | 2018-04-16 | Paratek Pharm Innc | Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina |
| JP2011517697A (ja) * | 2008-04-14 | 2011-06-16 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 置換テトラサイクリン化合物 |
| TW202021946A (zh) | 2008-05-23 | 2020-06-16 | 美商派洛泰克藥物股份有限公司 | 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體 |
| WO2010017310A1 (en) | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof |
| KR20110081197A (ko) * | 2008-09-19 | 2011-07-13 | 파라테크 파마슈티컬스, 인크. | 류마티스 관절염의 치료를 위한 테트라시클린 화합물 및 관련된 치료 방법 |
| JP2012523438A (ja) | 2009-04-10 | 2012-10-04 | タフツ メディカル センター インコーポレイテッド | メタロプロテイナーゼ−１（ｍｍｐ−１）によるｐａｒ−１活性化 |
| EP2707003B1 (en) | 2011-05-12 | 2019-05-01 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline salts of (4s,4as,5ar,12as)-4-dimethylamino-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-[(methoxy(methyl)amino)-methyl]-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-naphthacene-2-carboxylic acid amide and methods of using the same |
| US9561241B1 (en) | 2011-06-28 | 2017-02-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Gastroretentive dosage forms for minocycline |
| ES2611185T3 (es) * | 2013-05-20 | 2017-05-05 | Fundación Comunidad Valenciana Centro De Investigación Principe Felipe | Conjugados polímero-fármaco para el tratamiento de la amiloidosis |
| BR112017020358A2 (pt) | 2015-03-23 | 2018-07-17 | Biopharmx Inc | composição farmacêutica de tetraciclina para uso dermatológico |
| SG11201903846TA (en) | 2016-11-01 | 2019-05-30 | Paratek Pharm Innc | 9-aminomethyl minocycline compounds and use thereof in treating community-acquired bacterial pneumonia (cabp) |
| MA49641A (fr) | 2017-07-21 | 2021-06-02 | Almirall Llc | Traitement de lésions non inflammatoires |
| CN113655052B (zh) * | 2021-08-03 | 2023-12-12 | 哈尔滨工程大学 | 基于高活性MgO对四环素类抗生素可视化检测的方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1913323A (en) * | 1931-02-28 | 1933-06-06 | Hoffmann La Roche | Stable concentrated solution for therapeutic purposes |
| DE647766C (de) * | 1931-03-01 | 1937-07-12 | Hoffmanni La Roche & Co Akt Ge | Verfahren zur Darstellung haltbarer, konzentrierter, waessriger Loesungen der Cinchonaalkaloide |
| GB381012A (en) * | 1931-12-04 | 1932-09-29 | Andrew Home Morton | Process for the manufacture of stable concentrated solutions for therapeutic use |
| DE662812C (de) * | 1931-12-08 | 1938-07-22 | Hoffmanni La Roche & Co Akt Ge | Verfahren zur Herstellung haltbarer, waessriger Arzneimittelloesungen |
| DE673500C (de) * | 1933-01-15 | 1939-03-23 | Hoffmann La Roche & Co Akt Ges | Verfahren zur Herstellung von haltbaren Loesungen schwer loeslicher Arzneimittel |
| GB1019164A (en) * | 1963-01-30 | 1966-02-02 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Hemostatic preparation for injection and process for the production thereof |
| DK129969B (da) * | 1973-01-11 | 1974-12-09 | Rosco Ak | Fremgangsmåde til fremstilling af en klar, stabil, i det væsentlige vandig opløsning af oxytetracyclin. |
| GB1508601A (en) * | 1974-01-19 | 1978-04-26 | Norbrook Labor Ltd | Oxytetracycline solution |
| US4018889A (en) * | 1976-01-02 | 1977-04-19 | Pfizer Inc. | Oxytetracycline compositions |
-
1977
- 1977-04-27 US US05/791,627 patent/US4126680A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-02-16 SE SE7801816A patent/SE443507B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-30 IN IN234/DEL/78A patent/IN148197B/en unknown
- 1978-04-03 PH PH20970A patent/PH12962A/en unknown
- 1978-04-07 MX MX787004U patent/MX6087E/es unknown
- 1978-04-07 DD DD78204656A patent/DD135445A5/xx unknown
- 1978-04-08 RO RO7893756A patent/RO75099A/ro unknown
- 1978-04-08 RO RO78102215A patent/RO77953A/ro unknown
- 1978-04-11 ZM ZM38/78A patent/ZM3878A1/xx unknown
- 1978-04-12 YU YU00871/78A patent/YU87178A/xx unknown
- 1978-04-12 PT PT67895A patent/PT67895B/pt unknown
- 1978-04-13 HU HU78PI616A patent/HU179050B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-04-13 PL PL1978206050A patent/PL110459B1/pl unknown
- 1978-04-13 ES ES468749A patent/ES468749A1/es not_active Expired
- 1978-04-14 BG BG039431A patent/BG47943A3/xx unknown
- 1978-04-14 CS CS782444A patent/CS199527B2/cs unknown
- 1978-04-14 AR AR271783A patent/AR217844A1/es active
- 1978-04-15 EG EG256/78A patent/EG14348A/xx active
- 1978-04-20 DE DE2817335A patent/DE2817335C3/de not_active Expired
- 1978-04-21 NZ NZ187046A patent/NZ187046A/xx unknown
- 1978-04-24 AU AU35378/78A patent/AU503139B1/en not_active Expired
- 1978-04-24 JP JP4865978A patent/JPS53136514A/ja active Granted
- 1978-04-25 GB GB16167/78A patent/GB1563478A/en not_active Expired
- 1978-04-25 CA CA301,904A patent/CA1100875A/en not_active Expired
- 1978-04-26 FR FR7812299A patent/FR2388561A1/fr active Granted
- 1978-04-26 ZA ZA00782400A patent/ZA782400B/xx unknown
- 1978-04-26 BE BE187143A patent/BE866419A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-04-26 NL NL7804455A patent/NL7804455A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-04-26 IT IT22720/78A patent/IT1094557B/it active
- 1978-04-26 FI FI781300A patent/FI781300A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-04-26 NO NO781457A patent/NO148280C/no unknown
- 1978-04-26 DK DK182578A patent/DK155977C/da active
- 1978-04-26 IE IE828/78A patent/IE47049B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-04-26 GR GR56113A patent/GR70062B/el unknown
- 1978-04-26 OA OA56480A patent/OA05949A/xx unknown
- 1978-04-26 IL IL54581A patent/IL54581A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-04-26 AT AT300478A patent/AT360148B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-26 CH CH453678A patent/CH630260A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-04-27 LU LU79547A patent/LU79547A1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL110459B1 (en) | Method of producing new preparations of antibiotics from tetracycline group | |
| US4018889A (en) | Oxytetracycline compositions | |
| JP2002513669A5 (pl) | ||
| JPS62114989A (ja) | チエノオキサジノン類、その製法および用途 | |
| ATE360413T1 (de) | Zusammensetzungen mit verzögerter freigabe, verfahren zu deren herstellung und verwendung | |
| US3017323A (en) | Therapeutic compositions comprising polyhydric alcohol solutions of tetracycline-type antibiotics | |
| DE3176244D1 (en) | 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, a process for preparing and an antibiotic composition comprising the same | |
| US4081527A (en) | Chlortetracycline compositions | |
| PL122278B1 (en) | Process for preparing stable, injectable solution of mixed calcium-magnesium oxytetracycline chelate | |
| JP2002523391A5 (pl) | ||
| DE69809124T2 (de) | Transdermales Pflaster, das festes Methylphenidat beinhaltet | |
| DE1770888A1 (de) | Verfahren zur alkalischen Polymerisation von mindestens siebengliederigen Laktamen | |
| KR900014305A (ko) | 소염제로서의 나프탈렌메탄아미노 유도체의 용도 및 이를 함유한 약학 조성물 | |
| ATE18235T1 (de) | Magnesiumsalz von chenodeoxychol- und ursodeoxycholsaeure, verfahren zu seiner herstellung und therapeutische zusammensetzungen die es enthalten. | |
| KR960003730A (ko) | 항-염증성 또는 무통활성을 가지는 조성물의 인산화된 유도체와 이의 준비방법 | |
| PL110324B1 (en) | Method of obtaining stable antibiotic preparations | |
| US3119859A (en) | Alpha - hydrocarbon - beta polyiobo | |
| FI57883C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil klortetracyklinloesning | |
| DE1493513A1 (de) | Neue Anthranilsaeurederivate | |
| KR790001522B1 (ko) | 벤질아민의 제조방법 | |
| NZ303194A (en) | Aqueous spectinomycin borate solutions | |
| DE3110190A1 (de) | Cephapirinsalze mit aminosaeuren und verfahren zu deren herstellung | |
| KR790001518B1 (ko) | 벤질아민의 제조방법 | |
| KR930002303A (ko) | N-아릴알킬파라히드록시페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법 | |
| JPS6051164A (ja) | アミノスルホン酸、その製造方法および医薬組成物 |