DE2449030A1 - Neue pyridin-derivate - Google Patents

Neue pyridin-derivate

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DE2449030A1
DE2449030A1 DE19742449030 DE2449030A DE2449030A1 DE 2449030 A1 DE2449030 A1 DE 2449030A1 DE 19742449030 DE19742449030 DE 19742449030 DE 2449030 A DE2449030 A DE 2449030A DE 2449030 A1 DE2449030 A1 DE 2449030A1
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carboxylic acid
acid
quinoline
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Description

Die Erfindung betrifft neue, pharmakologisch wirksame Pyridin-Derivate, ein Verfahren 'zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.
Die neuen Pyridinderivate sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I .
(D,
worin
R einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Methylendioxygruppen und/oder niedere Alkoxygruppen substituier- . ter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen^
R2 ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom,
609821 /Q9U
Vorstand: Dr.Christian Brunn · Hans-Jürgen Hamann · Dr. Heinz Hannso
Karl Otto Mitlelstenscheid · Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst WiUeI Stellv.: Dr. Herbert Asmls
Vorsitzender des Aufslditsrals: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AQ Charlottenburg 33 HRQ283 u. AG Kamen HRB0031 Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 650311 Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108 700600. Banklnitzahl 10040000
Berliner Disconto-Bank AG, Berlin. Konto-Nr. 241/büO8, BankloitzaM 100 700 Berliner Handeis-Gesellschatt - Frankfurter Bank -, Berlin,
Konto-Nr. 14-362. Bankleitzahl 100 20200
ORIGINAL INSPECTED
SCHERJMG AG
Gewerblicher Rechtsschutz
X eine Cyanogruppe, eine Hydroxyamidocarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Carboxylgruppe, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Ester von physiologisch unbedenklichen Alkoholen oder deren Amide von physiologisch unbedenklichen Aminen,
Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkanoyloxygruppe, eine Aminogruppe, eine Alkanoylamlnogruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine AIkoxycarbony!gruppe,
A eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder eine Methylengruppe und
R., und R^, Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen bedeuten. ■ ■ -
Die vorliegende Erfindung betrifft sowohl die racemischen Pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I als auch deren optisch aktive Antipoden.
Vorzugsweise soll unter dem gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest R1 eint geradkettiger oder verzweigter· Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder eine gegebenenfalls durch Halogenatome- wie Fluor oder
Chlor- , durch Trifluormethylgruppen, durch Methylendioxygruppen, durch niedere Alkoxygruppen- t wie die Methoxygruppe
oder Äthoxygruppe - oder durch niedere Alkylgruppen mit
bis 4 Kohlenstoffatomen - wie die Methylgruppe, die Ä'thyl-609821 /09AA - 3 ■ -
Gewerblicher Rechtsschutz
gruppe, die Propy!gruppe, die Isopropylgruppe, die Butylgruppe,oder die tert.-Butylgruppe - substituierter Phenylres-t verstanden werden. Geeignete Reste R., sind beispielsweise der Methylrest, der Äthylrest, der Propylrest, der Isopropylrest, der Butylrest, der Isobutylrest* der Pentylrest, der Isopentylrest, der Hexylrest, der Octylrest, der Cyclopentylrest, der Cyclohexylrest, der Cyeloheptylrest, der Phenylrest, der o-Tolylrest, der m-Tolylrest, der p-Tolylrest, der p-Cumolrest,-.der p-tert oButylphenylrest, der o-Methoxyphenylrest, der. m-Methoxyphenylrest, der p-Methoxyphenylrest, der o-Fluorphenylrest, der m-Fluorphenylrest, der p-Fluorphenylrest, der o-Chlorphenylrest, der m-Chlorphenylrest, der p=Chlorphenylrest, der o-Tri~ fluormethylphenylrest, der m-Trifluormethylphenylrest, der p-Trifluormethylphenylrest, der o-Bromphenylrest, der m-Bromphenylrest, der p-Bromphenylrest, der 2,5™Dichlorphenylrest, der 5*^"Dichlorphenylrest, der 2,4-Dichlorphenylrest, der 2-Chlor-^-tolylrest, der 3~Chlor-2-tolylrest, der 5-Chlor-4-tolylrest, der 3,4-Dimethoxyphenylrest oder der 3*4~Methylendioxyphenylrest. Als Substituenten X kommen neben der 5 Tetrazolylgruppe, Cyanogruppe, Hydroxyamidocarbonylgruppe und Carbamoy!gruppe insbesondere auch Car-. boxylgruppe, deren Salze mit physiologischen Basen, deren Ester mit physiologisch unbedenklichen Alkoholen und deren Amide mit physiologisch unbedenklichen Aminen in Betracht, Als physiologisch verträgliche Salze der Carboxylgruppe X . .. seien beispielsweise die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie das Natriumsalz oder das Calciumsalz, das Ammoniumsalz oder das MethyIglukaminsalz genannt.
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SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
Physiologisch unbedenkliche Alkohole, mit denen die Carboxylgruppe verestert sein kann, sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom unterbrochen sein können, oder mit Hydroxygruppen, Aminogruppen oder Carboxylgruppen substituiert sein können, wie zum Beispiel Alkanole, Alkenole, Alkinole, Cycloalkanole, Cycloalkenole, Cycloalkyl-alkanole, Phenylalkanole, Phenylalkenole, Alkandiole, Hydroxycarbonsäuren, Aminoalkanole oder Alkylaminoalkanole und Dialkylaminoalkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest.
Alkohole, die sich zur Veresterung der Carboxylgruppe eignen, sind beispielsweise solche, die einen Methyl- , Carboxymethyl-, Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Carboxyäthyl-, Propyl-, Allyl-, Cyclopropylmethyl-, Isopropyl-, ^-Hydroxypropyl-, Propinyl-, 3-Aminopropyl-, Butyl-, sek. Butyl-, tert.-Butyl-, Butyl-(2)., Cyclobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert.-Pentyl-. 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclo-2-enyl-, CycIopenty!methyl-, Heptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Iso- bornyl-, Menthyl-, Nonyl-, Decyl-, J-Phenyl-propyl-, J5-Phenyl-prop-2-enyl-, Undecyl- oder Dodecylrest besitzen. Als zur Veresterung geeignete Alkohole kommen auch solche
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SCHERINGAG
_ Gewerblicher Rechtsschutz
in Betracht, die zu labilen, d. h. unter physiologischen
Ki Bedingungen spaltbaren Estern führen, wie 5-Hydroxyindan, J>Acyloxymethanole, insbesondere Acetoxymethanol, Pivaloyloxy-^3 methanol, 5~Indanyloxycarbonylmethanol, Glykolsäure, Dialkyf=^ aminöalkanole, insbesondere Dimethylaminepropanol, sowie Hydroxyphthalid.
Als physiologisch unbedenkliche Amine, mit denen die Carboxylgruppe amidiert sein kann, kommen vorzugsweise Alkylamine, Dialkylamine, Alkanolamine, Dialkanolamine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkyl- oder Alkanolrest oder fünf- oder sechsgliedrige N-Heterocyclen in Betracht. Als geeignete Amine seien beispielsweise genannt: das Methylamin, das Xthylamin, das Isopropylamin, das Äthanolamin, das Dimethylamin, das Diäthylamin, das Diäthanolamin, das Pyrrolidin, das Piperidin, das Morpholin oder das N-Methylpiperazin.
Als AIkanoyloxygruppen und Alkanoy!aminogruppen Y kommen vorzugsweise solche Gruppen in Betracht, die sich von einer n-Alkancarbonsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen- wie der Ameisensäure, der Essigsäure, der Propionsäure, der Buttersäure, der Valeriansäure oder der Capronsäure - ableiten.
Als Alkoxycarbonylgruppen Y kommen vorzugsweise solche Gruppen in,Betracht, die sich von einem n-Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen - wie der Methylrest, der Ä'thylrest oder der Butylrest - ableiten.
Als niedere Alkylgruppen Y, R, und R^, kommen vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die .Methylgruppe oder die Äthylgruppe, in Betracht.
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ORIGINAL INSPECTED
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Pyridinderivate der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Substituent X einen von einer Cyanogruppe verschiedenen Rest darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II),
worin R1, Rp, R·*, Rh > A und Y die obengenannte Bedeutung besitze^ durch Umsetzung mit Aziden in das entsprechende Tetrazol-Derivat überführt, oder daß man sie zur Carbonsäure verseift und diese gegebenenfalls in ihre Salze, Ester, Amide oder Hydroxamsäuren überführt, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Y in der Bedeutung einer Hydroxygruppe oder einer Alkanoyloxygruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel III
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«■ 'T "■
SCHERiNG AG
Gewerblicher Rechtsschutz
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OORr
Me
(in),
worin R.., Rp* R-** Rh und A die obengenannte Bedeutung besitzen, R^ einen niederen Alkylrest darstellt und Me ein Alkalimetallatom bedeutet,
mit Luftsauerstoff l \ ." _ ,_
und gewünschtenfalls die vorhandene Estergruppe verseift, die gebildete Carbonsäure in ihre Salze, Ester, Amide, Hydroxamsäuren oder Nitrile überführt sowie die freie • Alkoholgruppe verestert, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Y in der Bedeutung einer Alkylgruppe, einer Carboxylgruppe oder einer Alkoxycarboxylgruppe, eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit Alky!halogeniden oder ■ Chlorkohlehsäureestern umsetzt und gewünschtenfalls die vorhandene Estergruppe verseift, und die gebildete Garbonsäure in ihre Salze, Ester, Amide, Hydroxamsäuren oder Nitrile überführt, oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I . . mit Y in der Bedeutung einer Aminogruppe oder einer AIkanoylaminogruppe ein Hydantoin der allgemeinen
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Formel IV
Gewerblicher Rechtsschutz
(IV),
worin R-, Rg, R,, Ru und A die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen,
in an sich bekannter Weise hydrolisiert und die gebildete Aminosäure gegebenenfalls in ihre Salze, Ester, Amide, Hydroxamsäuren, Nitrile und/oder N-Acylverbindungen überführt, oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I rait Y in der Bedeutung einer Hydroxygruppe, einer Alkanoyloxygruppe, einer Aminogruppe oder einer Alkanoylaminogruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel V
X Z
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SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
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worin R^, R2, R-,, R^, A und X die gleiche Bedeutung wie In Formel I besitzen und
Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, das Halogenatom Z gegen eine Hydroxygruppe, eine Alkanoyloxygruppe oder eine Aminogruppe austauscht und gegebenenfalls eine.freie Hydroxygruppe oder eine freie Aminogruppe acyliert, oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung einer Cyangruppe und Y in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer niederen Alkylgruppe, einer Carboxylgruppe oder einer Alkyloxycarbonylgruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
Y1 Z
(VI),
worin R., Rp, R.,, R2, und A die obengenannte Bedeutung besitzen, Y1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Alkyloxycarbony lgruppe darstellt und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit Alkalicyaniden umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrensvariante a
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SCHERINGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
wird unter den Bedingungen durchgeführt, welche man üblicherweise zur Herstellung von Carbonsäuren aus Nitrilen verwendet. So kann man beispielsweise die Nitrile mit starken Basen, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd oder auch mit stärkten Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder Perchlorsäure verseifen. Diese Reaktion wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man die Nitrile in Gegenwart von Wasser, einem "Lösungsvermittler, wie Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran,und dem Verseif ungskatalysator erhitzt.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Verfahrens-■Variante b benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III werden zweckmäßigerweise in der Weise hergestellt, daß man die den Verbindungen entsprechenden nicht metallierten Carbonsäuren in einem aprotischen Lösungsmittel mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetall enthaltenden Deprotonierungsmittel umsetzt. Geeignete aprotische Lösungsmittel sind beispielsweise polare Äther wie Glykoldimethyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder dipolare aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylsulfoxyd, N-Methylpyrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformaid. Geeignete Deprotonierungsmittel sind beispielsweise Alkaliamide, wie Natriumamid oder Alkali- oder Erdalkalihydride, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Calciumhydrid
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SCHERINGAG
. 1 , Gewerblicher Rechtsschutz
oder insbesondere Lithiumhydrid.
In die so hergestellte Lösung wird Luftsauerstoff eingeleitet und ein erhaltenes Peroxyd mit einem zur Reduktion von Peroxyden geeignetem Reduktionsmittel wie Zink, Eisen(II)-sulfat, Zinn(II)-chlorid, Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, oder insbesondere Triäthy!phosphat, gegebenenfalls reduziert. 'Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß ■Verfahrensvariante c wird vorzugsweise in der Art durchgeführt, daß man Lösungen von Verbindungen der allgemeinen Formel III in der oben beschriebenen Weise herstellt und diese mit Alky!halogeniden - vorzugsweise Chloriden, Bromiden oder Jodiden - oder mit Chlorkohlensäureestern umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante d wird unter den Bedingungen durchgeführt, die man üblicherweise zur Hydrolyse von Hydantoinen verwendet. Beispielsweise genannt sei die Hydrolyse der Hydantoine mit starken Säuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoff oder Jodwasserstoff oder mit starken Basen, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Variante e und f wird unter den Bedingungen durchgeführt, die man üblicherweise verwendet, um Halogenatome gegen die genannten Gruppen auszutauschen.
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So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Alkalihydroxydlösungen umsetzen und erhält die Hydroxyverbindungen. Ferner kann man die Verbindungen der Formel V mit Alkalisalzen von Carbonsäuren umsetzen und erhält die Alkanoyloxyverbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Aminoverbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich aus den Verbindungen der Formel V beispielsweise mit Hilfe der Perkinschen Synthese oder der Gabriel Synthese herstellen.
Die Nitrile der allgemeinen Formel I kann man aus
Verbindungen der allgemeinen Formel VI beispielsweise durch Umsetzung derselben mit Alkalicyaniden herstellen.
Die gewüschtenfalls nachfolgende Verseifung der Ester erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden.
Beispielsweise genannt sei die Verseifung der Ester in Wasser oder wässrigen Alkoholen in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder von basischen Katalysatoren wie Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. .
Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Säuren erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten
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Arbeitsmethoden. So kann man die Säuren beispielsweise mit Diazomethan oder Diazoäthan umsetzen und erhält die entsprechende Methyl- oder Äthylester. Eine allgemein anwendbare Methode ist die Umsetzung der Säuren mit den Alkoholen in Gegenwart von Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid.
Ferner ist es beispielsweise möglich, die Säuren in Gegenwart von Kupfer(I)-oxid oder Silberoxid mit Alkylhalogeniden umzusetzen.
Eine weitere Methode besteht darin, daß man die freien Säuren mit den entsprechenden Dirnethylformamidalkylacetalen in die entsprechenden Säurealkylester überführt. Weiterhin kann man die Säuren in Gegenwart stark saurer Katalysatoren wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, TrifluormethylsulfDnsaure oder p-Toluolsulfonsäure mit den Alkoholen oder den nieder-Alkancarbonsäureestern der Alkohole umsetzen.
Es ist aber auch möglich, die Carbonsäuren in die Säurechloride oder gemischte Säureanhydride zu überführen und diese in Gegenwart basischer Katalysatoren wie Pyridin, Collidin,Lütidin oder 4-Dimethylaminopyridin mit den Alkoholen umzusetzen.
Die Salze der Carbonsäuren entstehen beispielsweise bei der Verseifung der Ester mittels basischer Katalysatoren oder bei der Neutralisation der Säuren mittels Alkalicar-
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bonaten oder Alkalihydroxiden wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Kaliumhydroxid.
Ferner ist es möglich, Ester der allgemeinen Formel I in Gegenwart saurer oder basischer Katalysatoren mit dem letztlich gewünschten Alkohol umzusetzen. Hierbei verwendet man als saure oder basische Katalysatoren vorzugsweise Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, beispielsweise Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumalkoholate.
Die sich gegebenenfalls anschließende Amidbildung oder Hydroxamsäurebildung aus den freien Carbonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten erfolgt ebenfalls nach den dafür bekannten Verfahren. So kann man beispielsweise die Carbonsäuren unter den bekannten Bedingungen mit Aminen oder Hydroxylamin in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid umsetzen, und man erhält die entsprechenden Aminocarbony!verbindungen. Ferner ist es beispielsweise möglich, die den Carbonsäuren entsprechenden Säurechloride, gemischten Anhydride oder Ester unter den bekannten Bedingungen durch Behandeln mit Ammoniak, mit Aminen oder mit Hydroxylamin in die entsprechenden Amide oder Hydroxamsäuren
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zu überführen.
Die sich als Gewünschtenfallsmaßnahme anschließende Umwandlung reaktionsfähiger Carbonsäure-Derivate in Nitrile erfolgt ebenfalls nach den dafür bekannten Arbeitsmethoden, so zum Beispiel in der Weise, daß man auf die entsprechenden Aminocarbony!verbindungen unter den bekannten Bedingungen wässerentziehende Mittel, wie zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, Polyphosphorsäure, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid einwirken läßt.
Zur Darstellung der Tetrazolylverbindungen kann man sich ebenfalls der bekannten Arbeitsmethoden bedienen.
ft
So kann man beispielsweise die Nitrile in polaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid unter den bekannten Bedingungen mit Alkalip.ziden, wie Natriumazid, zu den entsprechenden Tetrazolylverbindungen umsetzen.
Die sich gegebenenfalls anschließende Acylierung freier Hydroxygruppen oder freier Aminogruppen erfolgt ebenfalls mit Hilfe bekannter Arbeitsmethoden. Beispielsweise genannt sei die Acylierung mit Hilfe von Säurechloriden oder Säureanhydriden, gegebenenfalls unter Verwendung basischer Katalysatoren wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat,
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Natriumhydroxid, Kaliumhydroxyd, Pyridin, Lutidin oder Collidin.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich beispielsweise folgende Pyridinderivate der allgemeinen Formel I herstellen:
Die a-Phenyl^o^e-tetrahydro-S-chinolincarbonsäure, .
die 2-Phenyl~3-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure,
die 2-(2-Chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure,
die 2-(3-Chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure,
die 2-(4-Chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure, . -.'..-'.-.
X.i
die 2-(4-Chlorphenyl)-5-chlor-5,6,7i8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure,
die 2-(2-Fluorphenyl)-9,6,7,e-tetrahydro-S-chinolincarbonsäure, . —
die 2-(5-Fluorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure,
die 2~(4-Fluorphenyl)-3-chlor-5#6,7,8.-tetrahydro-5-
chinolincarbonsäure -17
609821/0944
;; SCHERING AG
Λ » Gewerblicher Rechtsschutz
die 2-(3-Bromphenyl)-5*6,7*8~tetrahydro-5-chinollncarbonsäure,
die 2-(2,5-Dichlorphenyl )-5,6,7*8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure,
die 2-(5,4-Dichlorphenyl)-5,6,7*8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure,
die 2-(3,4"Dichlorphenyl)-5-chlor-5,6,7*8-tetrahydro-5-chinolincarbons äure,
die 2-(2,4-Dichlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5~chinolincarbonsäure, ·
die 2-(2,4-Dichlorphenyl)-^-chlor-Si6,7*8-tetrahydro-5-
chinolincarbonsäure,
die 2-(2-Trifluormethylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro~5-chinolincarbonsäure,
die 2-(3-Trifluormethylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure,
die 2-(4-Trifluormethylphenyl)-5,6,7*8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure,
die 2-(4-Trifluormethylphenyl)-3-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure.
die 2-(3-ToIyI)-5,6,7*e-tetrahydro-S-chinolincarbon-
säure.
-18
609821 /09U
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
Die 2-(4-Tolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolin-carbonsäure,
die 2-(5-Chlor-4~tolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure,
die 2-(2-rChlor-3-tolyl)-5,6,7,e-tetrahydro-S-chinolincarbonsätire,
die 2-(5-Chlor-2-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure,
die 2™(-2-Methoxypheny 1)-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure,
die 2-(3-Methoxyphenyl)-5,6,7,e-tetrahydro-S-chinolincarbonsäure,
die 2-(4-Methoxyphenyl)-5*6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure,
die 2-(4-Methoxyphenyl)-5-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure,
die 2-(5,^-Dimethoxyphenyl)-5,6,7,e-tetrahydro-S-chinolincarbonsäure,
die 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-J-chlor^,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure,
- 19 6098 21/094
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
-ig- 2443030
die 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure,
die (3,4-Methylendioxyphenyl)~5-chlor-5i6,7*8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure,
die 2-Cyclopentyl-5j6,7/8-tetrahydro-5-chinolincarbon säure,
die S-carbonsäure,
die Natriumsalze dieser Säuren,
die Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Buty!ester, tert.-Butylester, Pentylester sowie die Hexylester dieser Säuren und
die Dimethylamide, die Diäthylamide,- die Piperazide sowie die Morpholide dieser Säuren, ferner die 2-Phenyl . 6j 7-clihydr ο-5H-cy e lopenta/b/-pyridin~5-c arbons äure,
die 2-Phenyl-;3-chlor-6,7-dihydro-5H-cyclopenta/lb7-pyridin-5-carbonsäure, . ;
die 2-(2-Chlorphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta/b7-pyridin-5-carbonsäure,
die 2-(3-Chlorphenyl)-6,7-dihydro-5H-eyclopenta/b/-pyridin-5-carbonsäure.
6098 21/094A
ORIGINAL
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschulz
die 2-(4-Chlorphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta/b/-pyridin-5-carbonsäure,
die 2-(4-Chlorphenyl)-3-ChIOr-O,7-dihydro-5H-cyclopenta/b/-pyridin-5-carbonsäure,
die 2-(2-Fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta/b/-pyridin-5-carbonsäure, :
die 2-(3-Fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta/t>7-pyridin-5-carbonsäure,
die 2-(4-Pluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta/b/-pyridin-5-carbonsäure,
I,
die 2-(4-Fluorphenyl)-3-chlor-6,7-dihydro~5H-cyelopenta/b/-pyridin-5-carbonsäure,
die 2-(3-Bromphenyi)-6,7rdihydro»5H-cyclopenta-/b7-pyridin-5-carbonsäure,
die 2-(2,5-Dichlorphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta/b/-pyridin-5-carbonsäure,
die 2-(3,4-Dichlorphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopentaZb/-pyridin-5-carbonsäure, " .
die 2-(3,4-Dichlorphenyl)-3-ChIOr-O,7-dihydro-5H-cyclopenta/bT-pyridin^-carbonsäure,
djbe 2-(2,4-Dichlorphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta/fe7
pyridin-5-carbonsäure, - 21 -
609821/0944
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
die 2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-chlor-o,7-dihydro-5H-cyclopenta/b7~pyridin-5-carbonsäure,
die 2-(2-Trifluormethylphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta/b/-pyridin-5-carbonsäure,
die 2-(3-Trifluormethylphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta/b7-pyridin-5-carbonsäure,
die 2-(4-Trifluormethylphenyl)-6,T-dihydro^H-cyclopenta/b/-pyridin-5-carbonsäure,
die 2-(4-Trifluormethylphenyl)-J-chlor-ö,7-dihydro-5H-cyclopenta/b/-pyridin-5-carbonsäure,
die 2-(3-ToIyI)-6,T-di
.5-carbonsäure,
die 2-(4-ToIyI)-6,T-
5-carbonsäure,
die 2-(3-Chlor-4-tolyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta/fe7 pyridin-5-carbonsäure,
die 2-(2-Chlor-3-tolyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta/fe7 pyridin-5-carbonsäure,
die 2-(3-Chlor-2-tolyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta/S7 pyridin-5-carbonsäure,
die 2-(2-Methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta-5H cyclopenta/feZ-pyridin-S-carbonsäure,
- 22 -
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Gewerblicher Rechtsschutz
die 2-(3-Methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta/b7-pyridin~5-carbonsäure,
die 2-(4-Methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta-/b7-pyridin-5-carbonsäure,
die 2-(4-Methoxyphenyl)-3-chlor-6,7-dihydro-5H-cyclopenta/b7-pyrldin-5-carbonsäure,
-die 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-6,7-dihydro~5H-cyclopenta/b7-pyridin-5-carbonsäure,
die 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-chlor-6,7-dihydro-5H-cyclopenta/bZ-pyridin-S-carbonsäure,
die 2-(3,k-Methylendioxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclo~ penta/b7-pyridin-5~carbonsäure,
die 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-chlor-6,7-dilTydro-5H-cyclopenta/bZ-pyridin-5-carbonsäure,
die 2-Cyclopentyl-6,7-dihydro-5H-cyclopentaZb/-pyridin-5-carbonsäure, , ·
die 5-Acetoxy-2-phenyl-6,7-dihydro-5H-cyclopentaZb7-pyridin-5~carbonsäure,
die Natriumsalze dieser Säuren,
die Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, tert.- Butylester, Pentylester sowie die
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ο 2 Gewerblicher Rechtsschutz
Hexy!ester dieser Säuren und die Dimethylamide, die Diäthy!amide, die Piperazide und die Morpholide dieser Säuren.
Die neuen Pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich insbesondere dadurch auszeichnen, daß sie eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, und nur eine .relativ geringe Toxizität aufweisen. Darüber hinaus zeichnen sich diese Verbindungen oft durch einen raschen Wirkungsbeginn, eine hohe Wirkungsintensität und eine lange Wirkungsdauer aus, sie haben eine günstige Resorbierbarkeit und in galenischen Zubereitungen eine relativ gute Stabilität.
Die Pyridin-Derivate der allgemeinen Formel I werden im Körper in anderer Weise metabolisiert als die bekannten antiinflammatorisch wirksamen Verbindungen.
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur Behandlung zum Beispiel von
a) lokal: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten ·' . Art, Neurodermitis, Erythrodermie, Verbrennungen 1. Grades, Pruritus vulvae et ani, Rosaeea, Erythematodes curaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrueosusj
-24 -
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Gewerblicher Rechtsschutz
. 24. 2443038
b) orali akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma brochiale, Heufieber u.a.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien in die gewünschte Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Salben, Inhalationsmitteln usw. überführt.
Für die orale Anwendung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees und Kapseln, welche beispielsweise 1 250 mg Wirkstoff und 5° 1^g - 2 g eines pharmakologisch unwirksamen Trägers, wie zum Beispiel Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat und ähnliches, sowie die üblichen Zusätze enthalten. Pur die topische Anwendung eignen sich Puder, Salben^ Aerosole und ähnliche Zubereitungen, die vorzugsweise 0,01 bis 2 % des Wirkstoffs enthalten. .......
Die Ausgangsverbindurigen der allgemeinen Formeln II bis VIII für das erfindungsgemäße Verfahren werden .nach Methoden hergestellt, die dem Fachmann allgemein ·... bekannt sind und die am Beispiel typischer Vertreter in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen erläutert werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung» 25
609821/0944 " ? "
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Gewerblicher Rechtsschutz
- 25 -
Beispiel 1
13 g 1-Phenyl-2-propin-1-on und 11g 1-Amino-1-cyclohexen-3-on werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, 2 Stranden bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 15O0C gerührt. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein, kristallisiert aus Äthanol um und erhält das 2-Phenyl-5,6,7,8-4Btrahydro-5-chinolon vom Schmelzpunkt 1 30-1 310C
Analog können die folgenden Verbindungen hergestellt \irerden:
a) Aus 4,1 g 1-Cyclohexyl-2-propin-1-on und 3>3 g 1-Amino-1-cyclohexen-3-^on das 2-Cyclohexyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolon (öl);
b) aus 14,4 g 1-(2-Tolyl)-2-propin-1-on und 11 g 1-Amino-1-cyclohexen-3-on das 2-(2-Tolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolon vom Schmelzpunkt 115,50C (Äthanol);
c) aus 3,3 g 1-(4-Chlorphenyl)-2-propin-1-on und 2,2 g 1-Amino-1-cyclohexen-3-on das 2-(4-Chlorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolon vom Schmelzpunkt 118-118,5°C (Äthanol);
- 26 -
6Q9821/0944
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Gewerblicher Rechtsschutz
.ze. 24A9030
d) aus 3)2 g 1-(4-Methoxyphenyl)-2-propin-1-on und 2,2 g 1-Amino-1-cyclohexene-on das 2-(4-Methoxyphenyl)-5,6,7i8-tetrahydro-5-chinolon vom Schmelzpunkt 116-1170C,
e) aus 13g 1-Phenyl-2-propin-1-on und 14· g 1-Amino-5,5-äimethyl-1-cyclohexen-3-on das 7i7-ßimethyl-2-phenyl-5 >6>7i8-'tetrahydro-5-chinolon vom Schmelzpunkt 72,50C (Hexan);
f) aus 11g 5-Methyl-1-hexin-3-on und 12 g 1-Amino-1-cyelohexen-3-on das 2-Isobutyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolon (Öl).
j
Beispiel 2
18,7 6 2-Phenyl~5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolon werden in 100 ml absolutem Benzol und 50 ml absolutem Äther gelöst und in 20 Minuten in 3*2.g Lithiumaluminiumhydrid/50 ml absolutem A'ther eingetropft. Es wird 1 Stunde nachgerührt, unter Eiskühlung mit Wasser versetzt, die ätherische Phase eingeengt. Man kristallisiert aus Diisopropyläther um und erhält das 2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolinol vom Schmelzpunkt 94-950C
-27 -
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SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz
Analog können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
a) 2-Cyclohexyl-5,6,7,8-tetryhydro-5-chinolinol vom Schmelzpunkt 80-810C (Hexan);
b) 2-(2-Q?olyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolinol vom Schmelzpunkt 131-132°C (Diisopropyläther);
c) 2~(4-Chlorphenyl)~5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolinol vom Schmelzpunkt 128,5-1290C (Diisopropyläther);
d) 2-(4-Methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolinol vom Schmelzpunkt
e) 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolinol vom Schmelzpunkt 1O3°C (Diisopropyläther);
f) 2-Isobutyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolinol vom Schmelzpunkt 75,5-76°C (Diisopropyläther)-
g) 2-Phenyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-5-ol vom
■Schmelzpunkt 114-115 0C.
-28 -
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Gewerblicher Rechtsschutz Beispiel 3
16,9 g 2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinol in 500 ml absolutem Chloroform und 7,2 ml Thionylchlorid werden 1 Stunde auf 60° C erwärmt und 3mal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert. Die Chloroform-Phase wird eingeengt, der Rückstand aus Hexan kristallisiert und man erhält dann das 5-Chlor--2-phenyl--5,6,7,8-tetrahydrochinolin vom Schmelzpunkt 88-89°C.
Analog können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
a) 5-Chlor-2-cyclohexyl-5,6,7 *8-tetrahydro-chinolin, Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 183-185°C.(Chloroform);
b) 5-Chlor-(2-tolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-chinolin vom Schmelzpunkt 37-380C (Pentan)i
c) 5-Chlor-2-(4-chlorphenyl)-5,6,7,8~tetrahydro-chinolin vom Schmelzpunkt 94-,5-950C (Hexan);
d) 5-Chlor-2-(4-methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-chinolin vom Schmelzpunkt
-29* -
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Gewerblicher Rechtsschutz
e) 5-Chlor-7,7,-dimethyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-chinolin (öl);
f) 5-Chlor-2-isobutyl-5,6,7,8»tetrahydro-chinolin vom Schmelzpunkt 5O,5-51,5°C (Hexan);
g) 5-Chlor-2-phenyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin vom Schmelzpunkt 73-73,50C.
Beispiel 4-
12 g 5-Chlor-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-chinolin und 10 g Natriumcyanid werden in 200 ml absolutem Dirnethylsulfoxid gelöst. Nach 4-8 Stunden wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, der ölige Rückstand in Essigester aufgenommen, 3mal mit Wasser extrahiert und der Essigester eingeengt. Man erhält das 2-Phenyl-5 , G^^-tetrahydro-S-chinolincarbonitril vom Schmelzpunkt 98-99°C (Essigester/Hexan).
Analog.können folgende Verbindungen hergestellt werden:
a) 2-Cyclohexyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonitril (Öl);
b) 2-(2-Tolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonitril vom Schmelzpunkt 78-800C (Hexan);
-30 -
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· Gewerblicher Rechtsschutz
c) 2-(4-Chlorphenyl)-5,6,7»8-tetrahydro-5-chinolincarbonitril vom Schmelzpunkt 93-950C (Hexan);
d) 2-(4-Methoxyphenyl)~5,6,7iÖ-tetrahydro-S-chinolincarbo-
e) 717-Dimethyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonitril (öl);
f) 2-Isobutyl-5,6,7,8-tetrahydro-5~chinolincar'bonitril (öl);
g) 2-Phenyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta['b]pyridin-5-car"bonitril vom Schmelzpunkt 119-12O0C;
h) 3-Chlor-2~cyclohexyl-5,6,7,8-tetrahydo-5-chinolincarbonitril (öl);
-in -
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Gewerblicher Rechtsschutz
- 31 -
Beispiel 5
3,3 g 2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-chinolin-5-carbonitril werden in 100 ml äthanolischer Salzsäure gelöst und 6 Stunden auf 80° C erwärmt. Es wird eingeengt, in Essigester aufgenommen, 3mal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert und der Essigester abdestilliert. Man erhält den 2~Phenyl-5,6,7i8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäureäthylester (öl).
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden: Durch Kochen mit methanolischer Salzsäure erhält man
a) 2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro~5-chinolincarbonsäuremethylester (öl);
b) 2-Cyclohexyl-5,6,7? e-tetrahydro-S-chinolincarbonsäureäthylester (öl);
c) 2-(2—i-ü?olyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäureäthylester (öl); .
d) 2-(A-Chlorphenyl)~5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäureäthylester (öl);
-32 -
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SCHERINGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
e) 2-(4-Metho:xyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäureäthylester (öl);
f) 7,7,-Dimethyl-2-phenyl-5,6,7» 8-tetrahydro-5-chxnolincarbonsaure äthylester (öl);
g) 2-Isobutyl-5i6,7,8-tetrahydro-5-chxnolincarbonsäureäthylester (öl); "
h) 2-Phenyl-6,7-dihydr0-5H-cyclopenta[b]pyridin-5-carbonsäure äthylester (öl); ,
i) 3-Chlor-2-cyclohexyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäureäthylester (öl); .. . . · . .
j) 5-Hethyl-2-phenyl-5,6,7,e-tetrahydro-S-chinolincarbonsäureäthylester (öl).
Beispiel 6 . . ■ . ■
5,3, g 2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-"5-chinolincarbonsäureäthylester werden in 80 ml Äthanol und 27 ml 2n Natronlauge gelöst. Nach 3 Stunden wird eingeengt, der ölige Rückstand zwischen Äther/Wasser verteilt und die wässrige Phase mit 2n Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Es wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält die 2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 2150C
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SCHERINGAG
Gewerblicher Rechtsschutz
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
a) 2-Cyclohexyl-5,6,7,e-tetrahydro-S-chinölincarbonsäure vom Schmelzpunkt 201-2020C;
2-(2-Tolyl)-5 ,ö^evom Schmelzpunkt 167°C;
c) 2-(4-Chlorphenyl)-5 ^^,evom Schmelzpunkt 216,50C;
d) "2-(4-Methoxyphenyl)-5,6.,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure;
e) 7i7-I)imethyl-2-phenyl-5,6,7,S-tetrahydro-S-chinolincarbon- : - säure vom Schmelzpunkt 1910C;
f) 2-Isobutyl-5,6,7,e-tetrahydro-S-chinolincarbonsäure;
g) 2-Pheiiyl-5,6,-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-5-carbonsäure vom Schmelzpunkt 222-224-0C; · . . "
carbonsäure vom Schmelzpunkt 178-1790C
i) S-säure
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.,„ Gewerblicher Rechtsschutz
Beispiel 7
2,8 g 2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäureäthylester werden in 30 ^l absolutem Dimethylformamid gelöst, 1 Stunde bei O C trockener Sauerstoff durch die Lösung geleitet, eingeengt, mit Essigsäure neutralisiert und zwischen Essigester/Wasser verteilt. Die Essigester-Phase wird eingeengt und der ölige Rückstand in 40 ml Methanol und 20 ml 2n Natronlauge gelöst. Nach 3 Stunden wird eingeengt, mit Wasser/Äther versetzt und die alkalische Phase mit Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Man erhält die 5-Hydroxy-2-phenyl-5,6,7iS-tetrahydro-S-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 204,50C (Wasser).
Beispiel 8
2 g 5-Hydroxy-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure werden 1 Stunde mit 20 ml Essigsäureanhydrid gerührt, eingeengt, der ölige Rückstand kristallisiert nach 5stündigem Rühren mit Wasser und man erhält die 5-?Acetoxy-2-phenyl-5,6,7»e-tetrahydro-S-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 185°C.
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Gewerblicher Rechtsschutz Beispiel 9 .
2.7 6 5-Amino-2-phenyl-5,6,7,e-tetrahydro-S-chinolincarbonääure (Beispiel 14) werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst, mit 1 ml Essigsäureanhydrid versetzt, 1 Stunde "bei 0° C gerührt, eingeengt und aus Wasser umkristalliäert. Man erhält die 5--A-cetamido-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5~ ehinolinearbonsäure vom Schmelzpunkt 213 C
Beispiel 10
5 B 2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäureäthylester werden in 50 ml alkoholischem Ammoniak 2 Stunden auf 60° C erwärmt, eingeengt und aus Essigester kristallisiert. Man erhält das 2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäureamid vom Schmelzpunkt 1320C.
Beispiel 11 . ' .
2.8 g 2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäureäthylester werden in 80 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 4,1 g Natriumäthylat und 3,5 g Hydroxylaminhydrochlorid 2 Stunden auf 80° C erwärmt. Es wird eingeengt, der ölige Rückstand zwischen Äther/Wasser verteilt und die wässrige Phase mit 2n Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Man erhält die 2-Phenyl-5,6,7,S-tetrahydro-S-chinolin-hydroxamsäure vom Schmelzpunkt 167-168°C (Diisopropyläther).
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Gewerblicher Rechtsschutz
- 36-
Beispiel 12
.2,3 g 2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonitril und 2,6 s Natriumazid werden in 30 ml Dimethylformamid und 2,4 ml Essigsäure gelöst.und 16 Stunden auf. 100° C erwärmt. Es wird im Vakuum eingeengt, zwischen Essigester/ Wasser verteilt und die Essigester-Phase 2mal mit 1n Natronlauge extrahiert. Die alkalische Phase wird mit Salzsäure auf pH 5 eingestellt und 3mal mit Essigester. extrahiert. Man kristallisiert aus Essigester/Diisopropyläther um und erhält 5-(2-Phenyl—5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolyl) vom Schmelzpunkt. 1950C. .
t .
Beispiel 13 ■"..'.
4,5 g 2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolόn, 11,1 g
Ammoniumcarbonat, 2 g Natriumcyanid in 200 ml Methanol und 100 ml Wasser werden 24 Stunden auf 60° C erwärmt, abgesaugt und das Kristallisat gut mit Wasser gewaschen. Man erhält 2*,4'-Dioxo-2-phenyl-1·,2',3',7,8-hexahydro-spiro [chinolin-5,6H,5'-imidazol] vom Schmelzpunkt 3U-314°C.
".■ ■ ; - 37-
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ORIGINAL INSPECTED
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ν Gewerblicher Rechtsschutz
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Beispiel 14-
2,9 g 2l,4l-Dioxo-2-phenyl-1 ',2',3'7,8-hexahydro-spiro [chinolin-5,6H,5'-imidazol] in 50 ml 2n Natronlauge werden 72 Stunden auf 110° C erwärmt, abgesaugt und mit Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Man erhält 5-Amino-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 263°C» (Wasser). .
Beispiel 15
860 mg 5-Chlor-2-cyclohexyl-5,6,7i8-tetrahydrochinolin werden in 20 ml Acetonitril gelöst, 1,1 g Chlorgas eingeleitet und mit 1 g wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Nach 5 Stunden "bei 60° C wird eingeengt, in Essigester aufgenommen, 3mal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lö'sung extrahiert und der Essigester im Vakuum abdestilliert. Man erhält 3,5-Dichlor-2-cyclohexyl-5,6,7>8-tetrahydrochinolin als öl.
Beispiel 16
2,1 ml absolutes Diisopropylamin in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter einer Stickstoffatmosphäre bei -150G mit 6 ml 2m Butyllithium-Lösung versetzt, 10 Minuten bei
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Gewerblicher Rechtsschutz
- 38 -
2449Q30
dieser Temperatur "belassen und in 15 Minuten 2,8 g 2-Phenyl-5,ö^e-tetrahydro-S-chinolincarbonsäureäthylester in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 30 Minuten "bei -5° C wird 30 Minuten trockene Kohlensäure eingeleitet, eingeengt, zwischen Äther/in Natronlauge verteilt und die alkalische Phase mit 2n Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Man erhält 5-Methoxycarbonyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure vom Schmelzpunkt 183°C (Methanol). /
Beispiel 17 . "
12 g 2-Methyl-6-phenyl-3-pyridincarbonsäureäthylester, 9 g N-Bromsuccinimid, 1 g Benzoylperoxid in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff werden 1 /2 Stunden unter UV-Bestrahlung am Rückfluß gekocht. Es wird abgesaugt, das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 20 ml absolutem Dimethylformamid aufgenommen und in 20 Minuten in eine Lösung von 11,8 g Natriummalonsäurediäthylester in 50 ml absolutem Dimethylformamid eingetropft. Nach 24 Stunden wird eingeengt, in Essigester gelöst, 3mal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält den (3-£thoxycarbonyl-6-phenyl-2-pyridyl)malonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 125-1260C.
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SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz Beispiel 18
8»8 S (3-Äthoxycarbonyl-6-phenyl-2-pyridyl)malonsäurediäthylester in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran werden in 2 Stunden bei 70° C in eine Lösung von 1 ,4 g Ha.triumhydrid 80%ig in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran eingetropft, 1 Stunde bei 70° C nachgerührt und eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Äther/Wasser verteilt, die wässrige Phase mit 2n Salzsäure auf pH 5 eingestellt und 3mal mit Chiroform extrahiert. Die Chloroform-Phase wird eingeengt, man kristallisiert aus Diisopropyläther um und erhält 5-Oxo-2~phenyl~6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-6-carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 85-86°G.
Beispiel 19 ; ,.' .
2,5 g 5-"0xo-2-phenyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b ]pyridin-6-carbonsäureäthylester werden mit 250 ml 2n Schwefelsäure 45 Minuten auf 110° C erwärmt,' 1 mal mit Äther extrahiert.. und mit Soda neutralisiert. Fach Extraktion mit Essigester und Umkristallisation aus Äthanol erhält man 2-Phenyl-6,7-äihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-5-on vom Schmelzpunkt 177-178°C. - v
609821/0944
SCHERING AG
Gewerblicher Rechtsschutz Beispiel 20
4,7 g 2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonitril in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran werden mit 0,660 g
80/öigem Natriumhydrid versetzt, 30 Minuten bei Raumtemperatur und 30 Minuten bei 60° C unter Stickstoff gerührt und mit 2,5 ml Methyljodid vereinigt. Nach 2stündigem
Erhitzen auf 60° C wird eingeengt, zwischen Essigester/ Wasser verteilt und die Essigester-Phase eingeengt. Man kristallisiert aus Diisopropyläther/Hexan um und erhält 5-Methyl-2-phenyl-5,6,7,S-tetrahydro-S-chinolincarbonitril vom Schmelzpunkt 114,5-115,50C .
609821/09U

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    worin -
    R.. einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Methylendi-' Oxygruppen und/oder niedere Alkoxygruppen substituierter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, .
    ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom ,
    eine Cyanogruppe, eine Hydroxyamidocarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine 5-Tetrazolylgruppe, eine Carboxylgruppe, deren Salze mit physiolgisch verträglichen Basen, deren Ester von physiologisch unbedenklichen Alkoholen oder deren Amide von physiologisch unbedenklichen Aminen,
    -42 -
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    SCHERING AG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    2443030
    -42 -
    Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppen eine Alkanoylgruppe, eine Aminogruppe, eine Alkanoylaminogruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe,
    A eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder eine Methylengruppe und
    R, und Rh Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen bedeuten.
    jj) 2-Phenyl-5*6,7*8-tetrahydro-5-chinolin-carbonsäure.
    4) 2-Phenyl~5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolin-carbonsäure-
    methylester.
    5) 2-Phenyl-5>6,7,8-tetrahydro-5-chinolin-carbonsäureäthylester.
    6) 2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolin-carbonsäureamid.
    7) 2-Phenyl-5,6,7* S-tetrahydro-S-chinolin-hydroxainsäure
    8) 5-(2-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolyl)-tetrazol.
    609821/0944
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    Gewerblicher Rechtsschutz
    carbonsäure.
    10) 5-Acetoxy-2-phenyl-5*6,7»8-tetrahydro-5~chinolin carbonsäure.
    11) · 5-Amino-2-phenyl-5,6,7>8MTetra]^dro--5-chinolin-
    carbonsäure.
    12) S-
    carbonsäure.
    carbonsäure.
    14) S-Carboxymet carbonsätire.
    15) TiT-Dimetbyl •carbonitril.
    16) T^T-Dimethyl carbonsäure.
    .17) S-C^
    carbonitril.
    6 0 9 8 21 /09AA
    -14 -
    SCHERING AG
    Gewerblicher Rechtsschutz
    18) 2-(4-Chlorpheny1)-5,6,7 *8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure.
    19) 2-(2-ToIyI) -5, o^Ö-tetrahydro^-chinolin-carbonitril.
    20) 2-(2-ToIyI)-5,6,7,e-tetrahydro-S-chinolin-car bonsäure.
    21) 2-(4-Methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonitril. .''"·.-
    22) 2-(4-Methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbonsäure.
    2-Cyclohexyl-5,6,7*8-tetrahydro-5-chinolincarbonitril.
    2-Cyclbhexyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolincarbon säure. '■'■_-
    •25) 2-Isobutyl-5,6,7»8-tetrahydro-5-chinolin-carbonitril.
    26) 2-Isobutyl-5,6,7j8-tetrahydro-5-chinolin-carbon säure.
    6098 21/09^4
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    Gewerblicher Rechtsschutz
    carbon!tril.
    28) 2-Pheny1-6,7-dihydro-5H-cy clopenta/b/-pyridin-5-carbonsäure.
    29) 2-Cyclohe:>Qrl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta/bv7-pyridin 5-carbonitril. . . .
    30) 2-Cyclohexyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta/^/-pyridin 5-carbonsäure.
    3-Chlor-2-cyclohe3cyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolin carbonitril.
    32) 3-Chlor-2-cyclohexyl-5,6,7,8-tetΓahydro-5-chinolincarbonsäure. · .
    33) Arzneimittel, dadurch gekennzeichnetj daß sie als Wirkstoff ein oder zwei Verbindungen gemäß Anspruch 1 -,32 enthalten. 609821/0944
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    Verfahren zur Herstellung von Pyridin-Derivaten der allgemeinen Formel I
    X Y
    (D,
    wofrin
    R- ein .: gegebenenfalls durch Halogenatome* ^lethylendioxygruppen und/oder niedere Alkoxygruppen substituierter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ,
    R2 ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom,
    X eine Cyanogruppe, eine Hydroxyamidocarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Carboxylgruppe, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Ester von· physiolgisch unbedenklichen Alkoholen oder deren Amide von physiologisch unbedenklichen Aminen,
    Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkanpyloxygruppe, eine Aminogruppe, eine Alkanoylaminogruppe, eine niedere Alkylgruppe, eine Car-
    609821/0944
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    Gewerblicher Rechtsschutz
    boxylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe, A eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung oder eine Methylengruppe und IU und PU Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise .
    a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Substituent X einen von einer Cyanogruppe verschiedenen Rest darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    (II),
    worin R^, R2, R^, R^, A und Y die obengenannte . ' Bedeutung besitzen, durch Umsetzung mit Aziden in das entsprechende Tetrazol-Derivat Überführt, oder daß man sie zur Carbonsäure verseift und diese gegebenenfalls in ihre Salze, Ester, Amide . oder Hydroxamsäuren überführt, oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
    Formel I mit Y in der Bedeutung einer Hydroxy-609821/0944 -48-
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    Gewerblicher Rechtsschutz
    gruppe oder einer Alkanoyloxygruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    COORr
    Me
    (in),
    worin R,, Rp* Β.·*, Rh und A die obengenannte Bedeutung besitzen, R,- einen niederen Alkyl: Me ein Alkalimetallatom bedeutet,
    besitzen, R,- einen niederen Alkylrest darstellt und
    mit Luftsauerstoff behandelt,
    und gewünschtenfalls die vorhandene Estergruppe verseift, die gebildete Carbonsäure in ihre Salze, Ester, . Amide, Hydroxamsäuren oder Nitrile überführt, sowie die freie Alkoholgruppe verestert, oder
    c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Y in der Bedeutung einer Alkylgruppe, einer Carboxylgruppe oder einer Alkoxycarbonylgruppe eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit Alkylhalogeniden oder Chlorkohlensäureestern umsetzt und gewünschtenfalls
    -49-609821/0944
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    Gewerblicher Rechtsschutz
    -49-
    die vorhandene Estergruppe verseift, und die gebildete Carbonsäure in ihre Salze, Ester, Amide, . Hydroxamsäuren oder Nitrile überführt, oder
    d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, mit Y in der Bedeutung einer Aminogruppe oder einer Alkanoylaminogruppe ein Hydantoin ■: der allgemeinen Formel IV
    worin R-j, R2, R-z, R^ und A die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, .
    in an sich bekannter Weise hydrolisiert und die gebildete Aminosäure gegebenenfalls in ihre Salze, Ester, Amide, Hydroxamsäuren, Nitrile und/oder N-Acylverbindungen überführt, oder
    e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
    Formel I mit Y in der Bedeutung einer Hydroxygruppen einer Alkanoyloxygruppe, einer Aminogruppe oder einer Alkanoylaminogruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel V - 50 -
    609821/0944
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    Gewerblicher Rechtsschutz
    χ γ
    worin R1, R2, R,, R^, A und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und
    Z ein Chlor -, Brom- oder Jodatom darstellt, das Halogenatom Z gegen eine Hydroxygruppe, eine Alkanoyloxygruppe oder eine Aminogruppe austauscht und gegebenenfalls eine freie Hydroxygruppe oder eine freie Aminogruppe acyliert, oder
    e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung einer Cyangruppe und Y In der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer niederen Alkylgruppe, einer Carboxylgruppe oder einer Alkyloxycarbonylgruppe, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    (VI)
    609821/0944
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    Gewerblicher Rechtsschutz
    worin R-, , Rp, ^» rzl ^^ ^- ^e obengenannte Bedeutung besitzen, Y1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Alkylοxycarbonylgruppe darstellt und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit Alkalicyaniden umsetzt.
    609821/0944
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