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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher R ein Wasserstoffatom oder den Methylrest, Ri ein Wasserstoffatom oder den Methyl- oder Äthylrest und Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest, welche letzteren Reste 1-4 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeuten, wobei jedoch R, Rl und Y nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sein können, sowie von deren Salzen. Das Verfahren zur Herstellung der neuen Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel
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in welcher R, Ri und Y die obige Bedeutung haben und T ein Radikal darstellt, das durch Hydrolyse einen Carboxyrest liefern kann, wie z.
B. ein niederer Alkoxycarbonyl-, ein Cyan- oder Carbamoylrest, der Hydrolyse nach bekannten Verfahren unterwirft.
Man arbeitet unter den für die Herstellung von Säuren durch Hydrolyse bekannten Bedingungen in saurem oder alkalischem Medium, je nach dem bestimmten Fall.
Die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel (II) können auf verschiedene Weise hergestellt werden : a) Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel II, in welcher R ein Wasserstoffatom bedeutet und Ri und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, kann man durch die im folgenden angegebenen Reaktionen erhalten :
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oder durch die folgenden Reaktionen :
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Die Amine der allgemeinen Formeln IV und VIII werden durch Reduktion von Nitroderivaten der Formeln III bzw. VII nach üblichen Methoden, insbesondere durch katalytische Reduktion in Gegenwart von Palladium oder durch Hydrierung (Eisen+Essigsäure) hergestellt.
Die Azide der allgemeinen Formeln V und IX werden hergestellt, indem man Amine der Formeln IV bzw. VIII nach üblichen Verfahren in die entsprechenden Diazoniumsalze überführt und dann auf letztere Natriumazid in Wasser bei einer Temperatur in der Nähe von 0 C einwirken lässt.
Die Phenthiazinderivate der allgemeinen Formeln VI und X werden durch Cyclisierung von Aziden der Formeln V bzw. IX hergestellt. Man arbeitet in einem gesättigten Kohlenwasserstoff mit höherem Siedepunkt, wie beispielsweise Decahydronaphthalin, bei einer Temperatur zwischen 100 und 200 C. b) Die Phenthiazinderivate der Formel II, für welche R einen Methylrest bedeutet, können erhalten werden, indem man einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel Z-CH3, (XI) in der Z einen reaktiven Esterrest, wie beispielsweise ein Halogenatom oder einen Schwefëlsâureesterrest
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in der Ri, Y und T die obigen Bedeutungen haben, umsetzt.
Man arbeitet vorzugsweise unter Erwärmen des Reaktionsgemisches in einem organischen Lösungmittel, wie beispielsweise einem niedrigen Alkanol, und mit einem Produkt, in welchem T einen Alkoxycarbonylrest darstellt.
Die Produkte der allgemeinen Formel XII können beispielsweise nach der vc. d S. P. Massie u. Mitarb.,
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benen Methode hergestellt werden. c) Wenn R einen Methylrest, R, ein Wasserstoffatom und T einen Cyanorest bedeutet, so kann man beispielsweise noch die folgenden Reaktionen anwenden :
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In diesem Schema haben Y und R'die oben angegebene Bedeutung, und Hal stellt ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom dar.
Die Alkohole der allgemeinen Formel XIV können durch Reduktion von Estern der allgemeinen Formel XIII nach üblichen Methoden, insbesondere mittels Lithiumaluminiumhydrid, hergestellt werden.
Die Halogenderivate der allgemeinen Formel XV können beispielsweise durch Umsetzung eines Phosphorhalogenids mit Alkoholen der allgemeinen Formel XIV hergestellt werden.
Die Nitrile der allgemeinen Formel XVI können durch Umsetzung eines Metallcyanids, insbesondere von Natriumcyanid, mit Halogenderivaten der allgemeinen Formel XV hergestellt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel XIII können beispielsweise nach der von G. Gauquil und A.
Casadevall, Bull. Soc. Chim., Seite 768 (1955), zur Herstellung des 10-Methyl-3-methoxycarbonyl-phen- thiazins beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die neuen Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden in Metallsalze oder Additionssalze mit einer stickstoffhaltigen Base übergeführt werden. So können diese Salze durch Umsetzung einer Alkali- oder Erdalkalibase, von Ammoniak oder einem Amin mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, einem Äther, einem Keton oder Wasser, erhalten werden. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I und ihre Salze weisen interessante pharmacodynamische Eigenschaften auf. Sie sind insbesondere als antiinflammatorische Mittel und als Mittel gegen Rheumatismus wirksam und haben in physiologischen Tierversuchen bei Dosierungen von 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht gute Ergebnisse geliefert.
Als ganz besonders interessante Produkte seien die Verbindungen der allgemeinen Formel I genannt,
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unter vermindertem Druck (20 mm Hg) und verdünnt den Rückstand mit 50 cm3 Wasser. Man setzt 25 cm3 In-Salzsäure zu. Es fällt ein Produkt aus. Man extrahiert das Produkt mit 200 cm3 Methylenchlorid. Die organische Lösung trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie ein. Man
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12 cm3 Benzol erhält man so 2, 5 g 10-Methylphenthiazinyl-(3)-essigsäure vom F = 138 C.
Der als Ausgangssubstanz verwendete 10-Methylphenthiazinyl- (3) -essigsäuremethylester wird hergestellt, indem man in einem verschlossenen Rohr bei 1250 C während 23 h 11, 3 g Methyljodid mit 5, 4 g Phenthiazinyl- (3) -essigsäuremethylester in 25 cm3 wasserfreiem Methanol umsetzt. Man verdünnt das Reaktionsgemisch anschliessend mit 50 cm3 Methylenchlorid. Man wäscht die organische Lösung mit 20 cm3 einer ln-Natriumhyposulfitlösung, 6 cm3 einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 20 cm3 Wasser, trocknet sie dann über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie ein. Man erhält so 4, 7 g 10- Methylphenthiazinyl- (3) -essigsäuremethylester.
Der Phenthiazinyl- (3) -essigsäuremethylester wird nach S. P. Massie und Mitarb. J. Org. Chem. 21, 1006 (1956) hergestellt.
Beispiel 2 : Man erhitzt ein Gemisch von 8 g 10-Methyl-phenthiaziny1- (3) -açetonitril, 8, 9 g 85% iges Ätzkali, 1 cm3 Wasser und 60 cm3 Äthanol 7 hunter Rückflusskühlung. Nach Abkühlen verdünnt man mit
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Das als Ausgangssubstanz verwendete 10-Methylphenthlazinyl- (3) -acetontril kann durch Umsetzung von Natriumcyanid mit 3-Brommethyl-1O-methylphenthiazin in wässerigem Aceton hergestellt werden.
Das 3-Brommethyl-10-methylphenthiazin kann durch Umsetzung von Phosphortribromid mit 3-Hydroxy- methyl-10-methylphenthiazin in Gegenwart von Pyridin in wasberfreiem Äther hergestellt werden.
Das 3-Hydroxymethyl-10-methylphenthiazin wird auf folgende Weise erhalten :
Zu einer Suspension von 3, 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 cm3 wasserfreiem Äther setzt man eine Lösung von 20, 4 g 3-Methoxycarbonyl-10-methylphenthiazin in 1000 cm3 wasserfreiem Äther zu. Man erhitzt das Reaktionsgemisch anschliessend 3 hunter Rückflusskühlung. Dann lässt man abkühlen und setzt 48 cm3 Wasser und 20 cm3 2n-Natronlauge zu. Man trennt die organische Phase ab und trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Äthers erhält man einen Rückstand, den man in der Wärme in 100 cm3 eines Benzol/Cyclohexan-Gemisches (1 : 1) löst. Man bringt die Kristallisation durch Kratzen in Gang und lässt langsam abkühlen. Man filtriert die Kristalle ab und erhält so 13, 6 g eines
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Produktes vom F = 77 C.
Man kristallisiert aus 97 cm3 Benzol/Cyclohexan-Gemisch (1 : 1) um. Man erhält 11, 7 g 3-Hydroxymethyl-1O-methylphenthiazin vom F= 78-79 C.
Das 10-Methyl-3-methoxycarbonylphenthiazin kann nach der von G. Cauquil und A. Casedevall, Bull. Soc. Chim., Seite 768 (1955) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 3 : Man erwärmt eine Mischung von 106 g 2- (10-Methyl-7-methoxyphentiazinyl-3) propion- säureäthylester, 640 cm3 Äthanol und 640 cm3 normalen Ätznatron unter Stickstoff. Man engt die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck (20 mm Hg) auf die Hälfte ihres Volumens ein, verdünnt dann mit 700 cm3 destilliertem Wasser, fügt 3 g Tierkohle hinzu, filtriert, säuert das Filtrat mit 300 cm3 4n-Salzsäure an und extrahiert mit 1100 cm3 Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Lösung wird mit 400 cm3 Wasser gewaschen, mit 5 g Tierkohle behandelt und filtriert ; das Filtrat wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockene eingedampft.
Man erhält so 104 g eines dickflüssigen Öles, welches man in einer Stickstoffatmosphäre in 230 cm 3 Isopropyläther aufnimmt. Beim Abkühlen kristallisiert ein Produkt aus, welches man abfiltriert und mit
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4(10-methyl-7-methoxyphenthiazinyl-3) malonsäuremethyläthylester und 150 cm3 einer 18%igen äthano- lischen Lösung von Kaliumäthylat 10 h in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückflusskühlung. Das Reaktionsgemisch wird in 200 cm3 2n-Salzsäure und 11 Wasser aufgenommen.
Das gebildete Öl wird mit 750 cm3 Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchlorid-Extrakt wird mit 400 cm3 Wasser gewaschen, mit 6 g Tierkohle behandelt, filtriert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockene eingedampft. Man erhält so 106 g 2- (1O-Methyl-7-methoxyphenthiazinyl-3) propionsäureÅathylester in Form eines Öles, welches man roh für die Verseifung verwendet.
Der Methyl- (10-methyl-7-methoxyphenthiazinyl-3) malonsäuremethyläthylester wird wie folgt her-
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unter Rückflusskühlung einer Mischung von 2-Brom-5-methoxythiophenol, 3-Nitro-4-chlor-acetophenon und einer alkoholischen Lösung von Kaliumhydroxyd.
Redukrion des obigen Nitroderivates durch Eisen in essigsaurem Medium unter Bildung von 2-Amino-
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Kaliumcarbonat und Kupferpulver unter Bildung von 3-Acetyl-7-methoxyphenthiazin.
Durch Methylierung des obigen Phenthiazinderivates wird 3-Acetyl-7-methoxyphenthiazin, Fp. 125 C, hergestellt.
Herstellung von (7-Methoxy-10-methylphenthiazinyl-3) acetothiomorpholid, Fp. 1420 C, durch Erwärmen der obigen Verbindung in Mischung mit Schwefel und Morpholin, Hydrolyse unter Bildung von (7-Methoxy-10-methylphenthiazinyl-3)essigsäure, Fp. 160-161 C, und Veresterung dieser Säure zu ihrem Methylester, Fp. 99-100 C.
Herstellung von (7-Methoxy-10-methylphentbiazinyl-3) malonsâuremethylâthylester, Fp. 80-82 C, durch Umsetzung von Äthylcarbonat mit dem obigen Phenthiazinylessigsäureester in Natriumäthylat als Reaktionsmedium.
Methylierung des obigen Malonsäurederivates durch Einwirkung von JCH3 in Äthylat als Reaktionsmedium unter Bildung des Methyl- (7-methoxy-l0-methylphenthiazinyl-3) malonsäuremethyläthylesters, Fp. 70-72 C.
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