DE2419970B2 - - Google Patents

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Description

in der R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R1 ein Wasserstoff atom oder die Methylgruppe bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze mit Basen und Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
' a). Verbindungen der allgemeinen Formel II
20
(Π)
H2NO2S
COOR
25
30 einen, in eine Carbonsäure umwandelbaren Rust steht, durch Hydrolyse oder Oxidationsreaktionen in die entsprechenden Benzoesäurederivsfe der allgemeinen Formel I (R-H) überführt oder
d) Sulfamoylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel V
CH2 CH2
CH2 CH2 L
NH (V)
COOR
in der R und R1 die obige Bedeutung haben und L für eine abspaltbare Gruppe steht, mit Säuren oder Basen zur Abspaltung von HL behandelt
;- in der R und R1 die obige Bedeutung haben und Z für 2 Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom steht, durch Borwasserstoffe, gegebenenfalls in Gegenwart von Lewis-Säuren, oder durch komplexe Borhydride in Gegenwart von Lewis-Säuren reduziert oder in an sich bekannter Weise
b) 5-Halogensulfonylbenzoesäure-derivate der aligemeinen Formel III
Gegenstand der Erfindung sind 3-(l-PyrroIidinyI)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäuren und ihre Ester der der allgemeinen Formel I
H2NO2S
COOR
(HI)
COOR
45
50
worin R und R1 die obige Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak umsetzt oder
c) Su'faiTioyiverbindungcn der allgemeiner: Formel IV
in der R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze mit Basen und Säuren.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
R1
60
(IV)
(M)
65 H2NO2S
COOR
H2NO2S B
in der R1 die obige Bedeutung hat und B für in der R und die obige Bedeutung haben und Z für
2 Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom steht, durch Borwasserstoffe, gegebenenfalls in Gegenwart von Lewis-Säuren, oder durch komplexe Borhydride in Gegenwart yon Lewis-Säuren reduziert oder in an sich bekannter Weise
b) 5-HaIogensuIfonyIbenzoesäure-derivate der allgemeinen Formel III
*■<■> °Λ
ο Α/
(ΠΙ)
II,
HaIS
Il
O
COOR
worin R und R> die obige Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet mit Ammoniak um-
_, setzt oder
c) Sulfamoylverbindungen der allgemeinen Formel IV
(IV)
35
40
in der R1 die obige Bedeutung hat und B für einen, in eine Carbonsäure umwandelbaren Rest steht, durch Hydrolyse oder Oxidationsreaktionen in die entsprechenden Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel I (R=H) überführt oder
NH2
d) Sulfamoylbenzoesäurederivate
Formel V
der allgemeinen
CH,- CH2
I " I
CH, CH1-L
NH
(V)
IU -O-
H2NO2S
COOR
20
25
in der R und R1 die obige Bedeutung haben und L für eine abspaltbare Gruppe steht, mit Säuren oder Basen zur Abspaltung von HL behandelt und
!gegebenenfalls die freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R=H) verestert oder die Carbonsäureester der allgemeinen Formel I (R nicht H) durch Hydrolyse in die Carbonsäuren (R = H) überführt und gegebenenfalls durch Behandlung mit Basen oder Säuren in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt
Bei dem erfindungemäßen Verfahren nach a) ist es überraschend daß es gelingt, Sulfamoylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel II durch Borwasserstoffe oder komplexe Borhydride in Gegenwart von Lewis-Säuren zu reduzieren, ohne daß andere Gruppen im Molekül geändert werden. Bei dieser Verfahrensweise werden die Endprodukte in ausgezeichneten Ausbeuten erhalten.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Sulfamoylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel II sind nach verschiedenen Verfahren zugänglich. Beispielsweise erhält man die S-Imido-S-sulfamoylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel II (Z=O) aus den literaturbekannten S-Amino-S-sulfamoylbenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel VII, in der X Phenoxy oder4-Methyiphenoxy bedeutet, indem man diese Aminoverbindungen mit Bernsteinsäurederivaten der allgemeinen Formel VIII, in der Z für O steht und L eine abspaltbare Gruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, eine Trialkylammoniumgmppe oder den Rest OR' eines aktivierten Esters bedeutet, umsetzt.
I=C I=O
Xl X
Yo) + z=c c=o —> I ο
H2NO2S COOR L L H2NO2S COOR
(VII) (VIII) (II)
Die Umsetzung mit den Aminoverbindungen der all- 65 setzen. Die in vielen Fällen sich primär bildenden Berngemeinen Formel VII erfolgt unter den Bedingungen steinsäurederivate der allgemeinen Formel IX gehen der bekannten Schotten-Baumann-Reaktion. unter Wasserabspaltung direkt in die Imidoverbindun-
Es lassen sich auch Bernsteinsäureanhydride ein- gen (II) über.
CH,- (Ή, (ΌΟΗ
NH
* 1!(Z- O)
H2NO2S
COOR
Die UiTisetzung läßt sich dünnschichtchromatographisch leicht verfolgen. Je nach Wahl der Reaktionsbedingungei.·, insbesondere beim Erhitzen der Reaktionsmischung auf Temperaturen von 150 bis 250° C erhält man die ringgeschlossenen Produkte in hohen Ausbeuten. Vorteilhaft wird das Anhydrid in einem größeren Überschuß eingesetzt, etwa im 2- bis 3fachen Überschuß und die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eben- , falls einsetzbaren Amidoverbindungen der allgemeinen ^Formel II. in der Z für zwei Wasserstoff a tome steht, innd nach verschiedenen Verfahren zugänglich, beispielsweise aus den Aminoverbindungen der allgemeinen Formel VII durch Umsetzung mit ω-substituierten J'>Buttersäurederivaten der allgemeinen Formel VIII, in der Z für zwei Wasserstoffatome steht, gemäß den Be-. dingungen der Schotten-Baumann-Reaktion und anschließender Cyclisierung der entstehenden Amidoverbindungen der allgemeinen Formel XI
fXI)
H2NO2S
COOR3
unter Abspaltung von H—L
Als Beispiele für derartige Buttersäurederivate der allgemeinen Formel VIII seien genannt: ω-Chlcrbuttersäurechlorid, ω-Brombuttersäurechlorid, ω-Brom-buttersäurephenylester, Chlorid des Trimethylammoniumbuttersäurechlorids,
Die zur Abspaltung der Giuppierung H-L benötigten Basen sind bevorzugt tertiäre organische Basen wie iPyridin, Triäthylamin oder Ν,Ν-Dimethylanilin, die in stöchiometrischer Menge oder in größerem Überschuß, z. B. gleichzeitig als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Bei der erfindungsgemäßen Reduktion können die Amido- bzw. Imidoderivate als freie Säuren oder in Form ihrer die Reduktion nicht behindernden Salze, wie beispielsweise die Alkali- oder Erdalkalisalze eingesetzt werden.
Um besonders reine Umsetzungsprodukte in hoher Ausbeute zu erhalten, ist es vorteilhaft, die 5-Sulfamoyl-/benzoesäuremethyiester zur Reduktion einzuseizen.
Die Ester lassen sich nach literaturbekannten Verfahren aus den Säuren herstellen.
Als Reduktionsmittel kommen verschiedene Borhydride, v/ie z. B. das Diboran in Betracht Sie können unter entsprechenden Schutzmaßnahmen, wie z. B. die Verwendung von Stickstoff als Inertgas, in die Reaktionsmischung eingeführt werden. Für die Reaktionsftthrung ist es einfacher, die Borwasserstoffe, wie z. B. Diboran, ir Lösungsmitteln aufzunehmen und die Lösung zur Reduktion zu verwenden. Als Lösungsmittel eignen sich besonders Äther, wie τ. B. Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther. Die Anwesenheit von Lewis-Säuren fördert im allgemeinen die spezifisehe Reduktion.
Man erzielt die gleiche Reduktion der Verbindungen (IX) der allgemeinen Formel II, auch wenn man komplexe
Borhydride oder Borwasserstoffe in Gegenwart von Lewis-Säuren einwirken läßt
Die bei dieser Reduktionsmethode eingesetzten komplexen Hydride des Bors sind i. B. die Alkaliboranate, wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid oder die Erdalkaliboranate, wie Calciumborhydrid, aber auch Zinkborhydrid oder AIuminiumborhydrid. Diese Borhydride reduzieren bei Zugabe von Lewis-Säuren die in den eingesetzten Molekülen vorhandenen Amid- bzw. Imidgruppen ohne die Carbonsäureeaterfunktion wesentlich anzugreifen.
Als Lewis-Säuren im Sinne der Erfindung gelten besonders Aluminium-chlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Kobalt-II-chlorid, Eisen-III-chiorid, Queckysilber-I-chlorid, Zinkchlorid und Bortrifluorid und seine "Addukte, wie beispielsweise Bortrifluoridätherat. Hierbei besteht die Möglichkeit, daß bei der Umsetzung des Bortriflüoridätherats z. B. mit Natriumborhydrid Diboran in situ entstehen kann (vgL Fieser, Fieser: Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, VoL 1, S. 199).
Zur Erzielung eines besonders hohen Umsatzes und besonders reiner Endprodukte ist es vorteilhaft, die Lewis-Säure zusammen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II vorzulegen und Borwasserstoff oder das komplexe Borhydrid einzutragen.
Besonders günstig ist es, die Lewis-Säure im Überschuß und das komplexe Borhydrid oder die Borwasserstoffe in mindestens stöchiometrischer Menge, bezogen auf die zu reduzierende Amidgruppe, einzusetzen.
So erzielt man günstige Ergebnisse, wenn man beispielsweise beim Titantetrachlorid die dreifach stöchiometrische Menge an NaBH4 hinzufügt, während bei Verwendung von Bortrifluoridätherat das komplexe Porhydrid oder der Borwasserstoff in stöchiometrischer Menge bezogen auf die jeweüs zu reduzierende Anzahl von Amidgruppen eingesetzt werden kann.
Für die Durchführung der Reduktion ist es ohne Belang, ob die zu reduzierenden Substanzen als imidoverbindungen der allgemeinen Formel II (Z = O) oder als Amidoverbindungen (Z = 2 H) eingesetzt werden. Die Imidoverbindungen gehen überraschenderweise in
fo einer Ein topf reaktion direkt in die Sulfamoylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I über. Die Reduktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Äther wie Tetrahydrofuran oder Diätbylenglykoldimethyläther (Diglyme) in Betracht Das Lösungsmittel, in dem die Reduktion durchgeführt wird, kann das gleiche sein wie das, in dem der Borwasserstoff gelöst ist, kann aber auch davon abweichen.
Die Reduktion kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Die Reduktion kann bei Raumtemperatur oder wenig erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Nimmt man etwas längere Reaktionszeiten in Kauf, so läßt sich die Reduktion auch in der Kälte durchführen, die Reduktionsdauer hängt von
<>5 den eingesetzten Reaktionskornponenten und der gewählten Temperatur ab.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, die 5-Sulfamoyl-
benzoesäurederivate der allgemeinen Formel II in einem inerten Lösungsmittel zusammen mit der Lewis-Säure vorzulegen und eine Lösung von Borwasserstoff oder des komplexen Borhydrids, gegebenenfalls einer Suspension des komplexen Borhydrids, in dem gleichen oder einem anderen Lösungsmittel bei Raumtemperatur zuzugeben und kurze Zeit nachrühren. Das komplexe Borhydrid kann auch in fester Form direkt zugefügt werden. Zur Beschleunigung der Umsetzung kann man die Reaktion gegebenenfalls auch bei höherer Temperatur durchführen oder nach Ende der Zugabe des Reduktionsmittels etwa I Stunde auf 50 bis 80° erwärmen.
Eine andere Ausführungsform besteht darin, die zu reduzierende Substanz zusammen mit dem komplexen Borhydrid vorzulegen und bei Raumtemperatur die Lewis-Säure zuzugeben. Als komplexes Borhydrid kommt insbesondere das Natriumbcrhydrid zur Anwendung. Auch hier kann es von Vorteil sein, zur Erzielung eines rascheren Umsatzes nach Ende der Zugabe der Lewis-Säure etwa 1 Stunde auf 50 bis 80° zu erwärmen. Der Reaktionsverlauf kann mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie am Auftreten der intensiven hellblauen Fluoreszenz (im Bereich von 366 nm) der entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel I kontrolliert werden.
Die Isolierung der Endprodukte kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. Eine bevorzugte Aufarbeitungsmethode besteht darin, die Lösung des Reaktionsproduktes durch Zugabe von Wasser und geringen Mengen einer Säure von etwa noch vorhandenem Reduktionsmittel zu befreien und anschließend die erhaltenen 5-Su!fanioylbenzoesäureesier durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels auszufällen. Bei Verwendung von Diäthylengiykoldimethyläther eignet sich als Nicht-Iösungsmittel besonders Wasser. Die entstandenen 5-Sulfamoylbenzoesäureester der allgemeinen Formel I kristallisieren meist in hoher Reinheit nahezu quantitativ aus.
Man kann auch die 5-SulfamoyIbenzoesäuren der allgemeinen Formel I direkt erhalten, indem man die Reaktionsmischung nach Zerstörung des überschüssigen Reduktionsmittels teilweise einengt, verdünnte Base zufügt und gegebenenfalls kurze Zeit erwärmt. Als Base dient z. B. Natronlauge. Die 5-Sulfamoylbenzoesäuren der allgemeinen Formel I lassen sich hierbei direkt in Form ihrer Salze isolieren. Durch Ansäuern werden die freien Säuren erhalten. Durch den glatten Verlauf der Bildung der 3-Imido- bzw. 3-Amido-5-SuIfamoyl-
benzoesäurederivate der allgemeinen Formel II werden die neuen 5-Sulfamoylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I nach der Verfahrensweise a) in hoher Reinheit und hoher Raum-Zeit-Ausbeute erhalten.
Die für die Verfahrensweise b) benötigten 5-Halogensulfonylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel III erhält man auf verschiedenen Wegen, beispielsweise aus den Aminobenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel XII
CH2-CH2
(XII)
H7N
COOR
entsprechend der nach Meerwein bekannten Reaktionsfolge, in der in J. pr. [2] 152,251 (1939), bzw. DBP 8 59461 beschriebenen Weise.
Die Haiogensulfonyibenzoesäurederivate werden in an sich bekannter Weise mit Ammoniak zu den Endprodukten der allgemeinen Formel I umgesetzt Die Aminobenzoesäurederivate der allgemeinen Formel XII erhält man auf verschiedenen Wegen, z. B. aus den literaturbekannten Aminonitrobenzoesäürederivaten der allgemeinen Formel XIII nach dem Reaktionsschema
NH
O2N COOR
(ΧίΠ)
O2N COOR
(XIV) H2
O2N COOR
(XV)
indem man die Verbindungen mit Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel VIII wie oben beschrieben umsetzt und anschließend die entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel XIV mit Borwasserstoffen bzw. Borwasserstoffen oder komplexen Borhydriden in Gegenwart von Lewis-Säuren zu den Nitrobenzoesäureestern XV reduziert Anschließend wird die Nitrogruppe reduziert, vorteilhaft durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel, oder durch sonstige übliche Reduktionsmethoden.
Bei der Reduktion der 3-Amido- bzw. 3-Imidoverbindungen der allgemeinen Formel XIV lassen sich die gleichen Bedingungen anwenden wie bei der Verfahrensweise a) beschrieben.
Die nach der Verfahrensweise c) eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind auf verschiedenen Wegen zugänglich.
Beispielsweise erhält man die Verbindungen, in der B in der allgemeinen Formel IV für eine CH2OH-Gruppe steht, aus den Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel I durch überschüssige Reduktionsmittel.
Diese Reaktion kann als Nebenreaktion beobachtet werden, wenn man die Imido- bzw. Amidoderivate der allgemeinen Formel II nach Verfahrensweise a) mit überschüssigem Reduktionsmittel bei erhöhter Temperatur reduziert Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gelingt es, die zu weit reduzierten Verbindungen der allgemeinen Formel IV in die eigentlich gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Behandlung mit Oxydationsmitteln zurückzuverwandeln. Als
909533/193
Oxydationsmittel eignet sich vor allem Kaliumpermanganat in alkalischer, v/äßriger Lösung. Nach der Abtrennung des ausgefallenen Braunsteins lassen sich die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R=H) beim Ansäuern isolieren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der B für eine CH2OH-Gruppe steht, lassen sich auch leicht in solche überführen, in denen B für eine CH2-Halogengruppe steht, beispielsweise beim Erhitzen der Methylolverbindung mit Thionylchlorid. Derartige Halogenmethylderivate lassen sich nach dem Verfahren von Sommelet (Oberblick Organic Reactions 8,197 (1954) in die Aldehyde überführen, die leicht zu den Endprodukten der allgemeinen Formel I weiteroxydiert oder durch Reduktion mit Hydroxylamin in üblicher Weise in die Oxime und diese durch Wasserabspaliung beim Erwärmen mit Acetanhydrid in die Nitride überführt werden können.
Die Überführung der Produkte der allgemeinen
Formel IV in die Endprodukte der allgemeinen Formel I erfolgt je nach der Art des Substituents B. Steht B für eine CH2OH-GrUpPe, eine CH2OCOCH3- oder CH=O-Gruppe, so werden die Endproduk'.e, wie bereits beschrieben, durch Oxydation erhalten. Steht B für eine Nitrilgruppe, so bilden sich bei der alkalischen Hydrolyse die Amide, die anschließend z. B. durch weitere Hydrolyse in die freien Carbonsäuren überführt werden können. Oder man erhält durch Umsetzung mit alkoholischer Salzsäure aus den Nitrilen die Iminoester, die durch Hydrolyse in die Esterverbindungen, gewünschtenfalls auch in die entsprechenden Carbonsäuren überführt werden können.
Die nach Verfahrensweise d) eingesetzten Sulfamoylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel V sind auf verschiedenen Wegen zugänglich, beispielsweise aus den Sulfamoylbenzoesäurederivaten der allgemeinen Formel XI
CH2-CH2
H2NO2S
CH2-L
COOR
(Xl)
CH2-CH2
CH2 CH2L
H2NO2S COOR
(V)
durch Reduktion der Amidgruppen mit Borwasserstoffen oder Borwasserstoffen bzw. komplexen Borhydriden in Gegenwart von Lewis-Säuren in der bereits beschriebenen Weise.
Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel V unter Abspaltung von HL kann unter basischen oder sauren Bedingungen geschehen. Steht L beispielsweise für ein Halogenatom, vorzugsweise für Chlor oder Brom, so erfolgt die Abspaltung von HL entsprechend Ber. dtsch. ehem. Ges. 42, 3427 (1909) (Überblick Chem. Rev. 63,55 (1963) beim Erwärmen der Verbindung in konzentrierter Schwefelsäure auf Temperaturen von 80 bis 120°. Dabei werden anschließend die gewünschten Endprodukte durch Eintragen der Reaktionsmischung in Eis erhalten. Hier entstehen die freien Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R=H). Steht L für eine Trialkylammoniumgruppe, so erfolgt die Cyclisierung beim Erwärmen mit organischen Basen unter Abspaltung von Trialkylamin und HX. Als Basen, die bei der Abspaltung verwendet werden können, seien Triäthylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin oder auch Alkaliacetat genannt
Sind freie Carbonsäuren der allgemeinen Formel I durch Einsetzung entsprechender Ausgangsverbindungen zunächst erhalten worden, so können diese in üblicher Weise in die Ester überführt werden. Umgekehrt können zunächst erhaltene Carbonsäureester der allgemeinen Formel I in die entsprechenden freien Carbonsäuren beispielsweise durch alkalische Hydrolyse überführt werden.
Die freien Carbonsäuren können durch Umsetzung mit entsprechenden Basen wie Alkali-, Erdalkali- oder Ammonium-hydroxyden oder -carbonaten in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden.
Die erfindungsgemäßen Sulfamoylbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel I sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind hochwirksame Diuretika und Saluretika, die als Pharmazeutika in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden können.
Sie sind vorbekannte Diuretika, wie der 3-N-ßutyl-4-phenoxy-S-süifarnGvi-benzoesäure (Bumetanid) vgL Feit, J. Med. Chem. 14 (1971), Seiten 432 bis 439 in ihrer saluretischen Wirksamkeit (Natrium- und Chlorionenausscheidung) deutlich überlegen und weisen außerdem einen höheren Lipschitz-Wert (L=T/U) als die vorbekannte Verbindung auf.
Aus der nachstehenden Tabelle sind die Werte, die nach jeweils einmaliger oraler Gabe von 50 mg/kg an der Ratte (5 Stunden Beobachtungszeit) erhalten wurden, ersichtlich.
Tabelle
mMoJ/kg
— Na+
1 — 3-{l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-suIfamoyI-b5nzoesäure.
2 - Methylester yon I.
3 ** 3-{l-PyiTolidinyl)-4-(4'-methylphenoxy)-5-suIfamoyl-
benzoesäure.
4 — 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamoyI-benzoesä(ire.
1 4.67 7.7 1.8 8.5
2 3.05 4.6 1.1 5.7
3 235 6.4 1.7 8.0
4 (Bumetanid) Z13 4.1 1.2 4.8
Die Verbindungen 1—3 haben eine sehr geringe Toxizität; die letale Dosis ist wesentlich größer als 1 g/kg.
Für die Verbindung 1 wurde überdies die LD50 (i. V. Maus) bestimmt Sie beträgt 765 mg/kg.
Der entsprechende Wert für Bumetanid liegt bei 330 mg/kg (vergl. Arzneimittelforschung 22 (1971), Seite 66) und entspricht etwa der des Furosemid (308 mg/kg).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Dosierungen von 0,5 bis 100 mg in Kapseln, Dragees, Tabletten oder Lösungen mit verschiedenen Zusätzen 'enteral z. B. oral mit Sonde oder dgl. oder parenteral {(Injektion in das Gefäßsystem, z.B. intravenös oder !auch Injektion in die Muskulatur oder unter die Haut ?ünd dgl.) verabfolgt. Sie eignen sich zur Behandlung von Ödemkrankheiten, wie kardiale, renale oder hepatisch bedingter Ödeme und anderer derartiger auf Störungen des Wasser- und Elektrolyt-Haushalts zurückzuführenden Erscheinungen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Beispiel 1
3-( 1 -Pyrrolidinyl^-phenoxy-S-sulfamoylbenzoesäure-methylester
123 g (0,03 Mol) S-N-Succinimido^-phenoxy-S-sulfamoyl-benzoesäure-methylester werden in 100 ml abs. Diglyme gelöst bzw. suspendiert Dazu gibt man direkt 9 g Bortrifluorid-Ätherat und tropft anschließend bei Raumtemperatur und gutem Rühren eine Lösung von 2,4 g (~ 0,063 Mol) NaBH4 in 80 ml Diglyme hinzu. Da die Reaktion exotherm verläuft, muß mit Eiswasser gekühlt werden. Die Reaktion ist normalerweise nach dem Zutropfen und kurzem Nachrühren beendet.
Danach wird das überschüssige Reduktionsmittel mit wenig Wasser zerstört (Aufschäumen), die Lösung filtriert und etwa 300 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Der auskristallisierte 3-(!-Pyrro!idiny!)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure-methylester wird aus Methanol umkristallisiert
Weiße Kristalle vom Fp.: 191-192°.
3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäuremethylester
4,1 g S-N-Succinimido^-phenoxy-S-sulfamoyl-benzoesäure-methylester werden in 40 ml Diglyme gelöst und 2,5 ml Titantetrachlorid zugegeben. Dann tropft man langsam bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,1 g NaBH4 in 30 ml Digiyme hinzu und iäBt noch etwa 1 Stunde nachrühren.
Der entstandene Methylester wird mit Wasser ausgefällt und aus Methanol umkristallisiert Fp.: 191°C.
Herstellung der Ausgangsverbindung 3-N-Succinimido-4-phenoxy-5-sulfamoyIbenzoesäure-methyIester
und von Zwischenprodukten
a) S-Nitro^-phenoxy-S-sulfamoyl-benzoesäuremethylester
34 g (~0,l Mol) S-Nitro^-phenoxy-S-sulfamoylbenzoesäure v/erden in 150 ml Methanoi gelöst und zum Sieden erhitzt Dann tropft man fangsam 5,4 ml H2SO4 konz. hinzu und läßt 10 Stunden unter Rückfluß erhitzen. Beim Abkühlen kristallisiert der 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure-methylester aus.
Er kann aus Methanol/Aceton umkristallisiert werden.
Fp.: 181-182° C.
b) S-Amino^-phenoxy-S-suIfamoyl-benzoesäuremethylester
35 g (~0,l Mol) 3-Nitro-4-phenoxy-5-suIfamoylbenzoesäure-methylester werden in 150 ml Methanol suspendiert und mit Raney-Nickel (5—10%) im Autoklaven bei 40—50° und 100 atü hydriert Die ausgefallene Aminoverbindung wird auf dem Dampfbad durch Zugabe von Aceton in Lösung gebracht und vom Raney-Nickel filtriert.
Beim Abkühlen kristallisiert der 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure-methylester sauber aus.
Fp.: 179°C.
(ei) S-N-Succinimido^-phenoxy-S-sulfamoyl-benzoesäure-methylester
16,1 g (0,05 Mol) S-Amino^-phenoxy-S-suIfamoylbenzoesäure-methylester werden in 150 ml abs. Dioxan gelöst und zum Sieden erhitzt
Dann tropft man unter gutem Rühren gleichmäßig aber getrennt eine Lösung von 11,6 g (0,075 Mol) Bernsteinsäuredichlorid in 50 ml abs. Aceton und eine Lösung von 8 ml Pyridin in 50 ml abs. Aceton hinzu und erhitzt am Rückfluß. Nach etwa 2 Stunden ist die Reaktion beendet Die Mischung wird eingeengt und das zurückbleibende öl mit wenig Methanol aufgenommen. Nach kurzer Zeit kristallisiert der 3 N-Succi-
nimido^-phenoxy-S-suIfamoyl-benzoesäure-methylester aus.
Durch Zugabe von etwas Wasser wird die Kristallisation vervollständigt
J5 Umknstallisation aus Methanol/Aceton.
Fp.: 270°C.
(C2) S-Amino^-phenoxy-S-sulfamoyl-benzoesäuremethylester werden mit der 2 bis 3fach molaren Menge Bernsteinsäureanhydrid etwa 2 Stunden bei 160 bis 180° C zusammengeschmolzen. Beim Abkühlen und Zugabe von Methanol kristallisiert der 3-N-Succinimido-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure-methylester aus.
Beispiel 2
3-( 1 -Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure
61 g 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure-methylester werden in 350 ml 1 n-NaOH suspendiert und eine Stunde auf dem Wasserbad erwärmt Aus der klaren Lösung fällt man die 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure mit 2 n-HCl unter gutem Rühren aus. Das fast saubere Rohprodukt kann aus Methanol/Wasser umkristallisiert werden.
Hellgelbe Plättchen vom Fp.: 225—227°C unter Zersetzung.
Beispiel 3
3-(l-Pyrrolidinyl)-4-pbenoxy-5-sulfamoyI-benzoesäuremethylester
25,0 g 5-ChlorsulfcnyIbenzoesäureme(hylcs(cr wurden bei Raumtemperatur portionsweise unter Rühren in eine Mischung aus 150 ml Metliylenchlorid und 75 ml
25% wäßrigem Ammoniak eingetragen, die Mischung eine Stunde nachgerührt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde aus Methanol umkristallisiert und lieferte den 5-Sulfamoylbenzoesäureester vom Schm. 186—188° C in sehr guter Ausbeute.
Herstellung der Ausgangsverbindung
3-( 1 -P-TrolidinylJ^-phenoxy-S-chlorsulfonylbenzoe-
sauremethylester und von Zwischenprodukten
a) S-N-Succinimido^-phenoxy-S-nitro-benzoesäuremethylester
105 g S-Amino^-phenoxy-S-nitrobenzoesäuremethylester wurden mit 210 g Bernsteinsäureanhydrid gemischt und unter Rühren 2 Stunden auf 180° erwärmt, das Reaktionsgemisch in 31 Wasser eingerührt und nach einiger Zeit mit Methylenchlorid extrahiert Die organische Phase wurde isoliert, getrocknet und eingeengt Der Rückstand lieferte nach Umkristallisation aus Methanol die gewünschte Verbindung von Schmp. 152—154° in sehr guter Ausbeute.
b)3-(l-PyrroIidinyl)-4-phenoxy-5-nitrobenzoesäuremethylester
Eine Lösung von 44,4 g des unter a) erhaltenen Esters in 300 ml Diglyme unter Stickstoff wurde unter Rühren bei 0° mit 34 g Bortrifluoridätherat und anschließend mit einer Lösung von 9,2 g NaBH4 in 200 ml Diglyme umgesetzt, wobei die Temperatur unter +15° gehalten wurde. Nach einer weiteren Stunde wurde tropfenweise Wasser zugefügt Nach Ende der dabei auftretenden exothermen Reaktion wurden 500 mi Wasser zugefügt Dabei scheidet sich die gewünschte Verbindung als organgefarbene Nadeln vom Schmp. 118—120° in sehr guter Ausbeute ab.
c) 3-(l -PynOlidinyl)-4-phenoxy-5-aminobenzoesäuremethylester
Eine Lösung von 30 g des unter b) erhaltenen Nitrobenzoesäuremethylesters in 500 ml Dioxan wurden unter Zusatz von Raney-Nickel katalytisch hydriert Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wird filtriert und das Fihrai eingeengt Der Rückstand liefert nach umkristallisation aus Methanol die gewünschte Verbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 153—156° in sehr guter Ausbeute.
d) 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-chlorsulfonylbenzoesäure-methylester
Eine Lösung von 243 g des unter c) erhaltenen Aminesters in 150 ml konzentrierter Salzsäure wurde auf — 5° gekühlt und mit einer Lösung von 5,46 g NaNC>2 in 40 ml Wasser diazotiert, wobei die Temperatur unter +5° gehalten wurde.
Nach 15 Minuten wurde die hellbraune Diazoniumsalzlösung in eine Mischung aus 7,8 g Cu"-chloriddihydrat, 24 ml konzentrierter Salzsäure und 200 ml einer gesättigten Lösung von SO2 in Eisessig bei 0° eingetragen. Nach Ende der Gasentwicklung wurde noch eine kurze Zeit nachgerührt, anschließend die Reaktionsmischung mit Wasser versetzt und das ausgefallene Sulfochlorid mit Methylenchlorid extrahiert Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl liefert beim Versetzen mit Diisopropyläther die gewünschte Verbindung vom Schmp. 108—112° in guter Ausbeute. Beispiel 4 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure
7,6 g des nach c) hergestellten Chlorsulfonylderivats werden in 15 ml flüssigen Ammoniak eingetragen. Der Ammoniak wird bei Raumtemperatur abgedampft und der Rückstand in wenig V/asser aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 gebracht Dabei füllt die gewünschte Sulfamoylbenzoesäure als bräunlich gefärbte Kristalle an, die aus Methanol/Wasser umkristallisiert als blaßgeibe Kristalle vom Schmp. 225° isoliert wird.
Herstellung der Ausgangsverbindung 3-(l-PyrroIidinylJ^-phenoxy-S-chlorsulfonyl-benzoesäure und von Zwischenprodukten
a) 3-(l-Pyrrolidin^-»-ρ .. 5 ~Urobenzoesäure
50 g 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-nitrobenzoesäuremethylester (Herstellung s. Beispiel 3 Stufe b) wurden in der Hitze mit verd. Natronlauge verseift.
Die orangerote Lösung wurde zweimal mit CH2Cl2
extrahiert, anschließend wird die wiuiig ^Vs- mit konzentrierter Salzsäure angesäuert Man isoliert ^a gewünschte Säure als hellgelbe Kristalle vorn Sdi^n.
228-230°.
b) 3-(l -PyrrolidinylJ^-phenoxy-S-aminobenzoesäure
32,8 g der unter a) hergestellten Nitrobenzoesäure wurden in eine Lösung von 8 g NaOH in 200 ml Wasser gelöst, auf 0° gekühlt und mit einer Lösung von 90 g Natriumdithionit in 380 ml Wasser versetzt, wobei die Temperatur unter 10° gehalten wurde. Die zunächst rotorangefarbene Lösung schlägt nach hellgelb um. Die Lösung wurde 1 Stunde ohne Kühlung nachgerührt, anschließend mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt Man erhält das Hydrochlorid der gewünschten Aminobenzoesäure als farblose Kristalle vom Schmp. 4ß 245-247°.
Enthält das Dithionit Sulfat so erhält man bereits vor dem Einengen der wäßrigen Lösung das entsprechende Sulfat als farblose Kristalle vom Schmp. 175-176°.
Aus beiden läßt sich das freie Amin vom Schmp. 100 bis iö3° durch Abstumpfen der wäßrigen Lösung auf pH 4-4,5 e! halten.
c) 3-(l -PyrrolidinylJ^-phenoxy-S-chlorsulfonylbenzoesäure
Eine Lösung von 8,35 g des unter b) hergestellten Aminobenzoesäurehydrochlorids in 25 ml konz. Salzsäure wurde bei 0° mit einer Lösung von 1,75 g Natriumnitrit in 15 ml Wasser diazotiert, wobei die Temperatur unter +5° gehalten wurde. Nach 15 Minuten wurde die Diazoniumsalzlösung unter Rühren in eine auf 0° gekühlte Mischung aus 2 g Cu-dichlorid-dihydrat, 2 ml konzentrierter Salzsäure und 15 ml einer gesättigten Lösung von SO2 in Eisessig eingetragen. Nach Ende des Schäumens wurde noch 30 Minuten
fco nachgerührt, anschließend die Reaktionsmischung mit 150 ml Wasser versetzt und mehrmals mit Essigsäureäthylester extrahiert Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und lieferte auf Zugabe von Äther und Hexan das kristalline Sulfochlorid vom Schmp. 163—165°.
Setzt man das Aminobenzoesäuresulfat ein, so erhält man das gleiche Sulfochlorid in etwas geringerer Ausbeute.
Beispie! 5 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure
Die im Beispiel 3 angege-ene Reaktionsfolge wird wiederholt. Man erhält über den 3-(l-Pyrrolidinyl)-
4-phenox.y-5-chlorsulfonyl-benzoesäuremethylester durch Reaktion mit konzentriertem Ammoniak den gewünschten 3-(l -PyrrolidinylJ^-phenoxy-S-sulfamoylbenzoesäuremethylester vom Schmp. 186—188°, der durch Erwärmen mit Natronlauge und anschließendem Ansäuern in die 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure vom Schmp. 226—228° überführt werden kann.
Beispiel 6
Die im Beispiel 5 angegebene Reaktionsfolge wird bis zum S-Succinylamino^-phenoxy-aminobenzoesäureester wiederholt Anschließend werden 10 g des S-Succinylamino^-phenoxy-S-aminobenzoesäureesters 2 Stunden bei 200° gerührt Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen aus Methanol umkristallisiert und liefert den S-Succinimido^-phenoxy-S-amino-benzoefäuremethylester vom Schmp. 199—200° in guter Ausbeute.
Das erhaltene Produkt wird in der im Beispiel 5 beichriebenen Weise in die gewünschte 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyIbenzoesäure vom Schmp. 227 bis ■ 228° überführt.
ι ΐ
Beispiel 7 1 - PyrrolidinyI)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure
30
51 g 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-amino-benzoe- «äuremethylester werden in 780 ml 1 n-Natronlauge 2 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei sich eine klare Lö- «ung bildet. Anschließend wurde gekühlt, die Reaktionsmischung auf pH 4 gestellt und das ausgefallene Produkt in 60 ml 2n-HCl gelöst Nach kurzem Stehen kristallisiert das Hydrochlorid der 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-amino-benzoesäure in prächtigen Kristallen vom Schmp. 254-257° aus.
Das Hydrochlorid der 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5'aminobenzoesäure wird in der bereits im Beispiel 4 beschriebenen Weise über die 3-(l-PyrroIidinyl)-4-phenoxy-5-chlorsulfonylbenzoesäure in die 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure vom Schmp. 725-226° überführt
Herstellung der Ausgangsverbindung 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-aminobenzoesäuremethylester
und Zwischenprodukten
50
a) 3,5-Dinitro-4-phenoxy-benzoesäuremethylester
30 g 3,5-Dinitro-4-phenoxy-benzoesäure werden in 200 ml Methanol mit 3 ml konzentrierter Schwefelsäure ^versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Essigester aufgenommen mit verd. Natrium-bikarbonatlösung Spuren von nicht umgesetzter Säure entfernt. Nach Trocknen der Essigesterlöi Mg wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand aus Essigester/Methanol umkristallisiert. Man erhält den gewünschten Ester vom Schmp. 171 — 173° in sehr guter Ausbeute.
b) 3,5-Diamino-4-phenoxy-benzoesäuremethyIester
25 g 3,5-Dinitro-4-phenoxy-benzoesäuremethylester werden in 25OmI Essigsäureäthylester gelöst, mit 10 g Raney-Nickel versetzt und hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt wobei das zurückbleibende öl kristallisiert Das Rohprodukt kann direkt weiter umgesetzt werden oder aus Methanol/ Wasser umkristallisiert werden, wobei der Diaminoester in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 140 bis 142° in ausgezeichneter Ausbeute erhalten wird. Alternativ kann die Hydrierung auch im Autoklaven bei 50° C und 100 atm vorgenommen werden. Die Reaktionszeit beträgt dann 3 — 5 Stunden, je nach Aktivität des Raney-Nickels.
c) 3-Succinylamino-4-phenoxy-5-amino-benzoe säuremethylester
30 g S.S-Diamino^-phenoxy-benzoesäuremethylester wurden unter Rühren in 300 ml Chloroform oder Methylenchlorid mit 12,8 g Bernsteinsäureanhydrid bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, wobei der gewünschte Benzoesäuremethylester als farbloser Niederschlag ausfällt. Die abgeschiedenen Kristalle werden isoliert, mit Chloroform nachgewaschen und aus Methanol umkristallisiert Man erhält den 3-Succinylamino-4-phenoxy-5-amino-benzoesäureroethylester als farblose Kristalle vom L>chmp. 190—192°.
d) 3-( 1 -SuccinimidoH-phenoxy-S-amino-benzoesäuremethylester
30 g S-Succinylamino^-phenoxy-S-amino-benzoesäuremethylester werden in eine Mischung aus 260 ml Orthophosphorsäure und 60 g P2O5 eingetragen, 2 Stunden auf 50° erwärmt, anschließend gekühlt und in 750 ml Wasser eingetragen. Man isoliert den ausgefaällenen 3-(Succinimido)-4-phenoxy-5-amino-benzoesäuremethylester als farblose Kristalle vom Schmp. 200—201° in nahezu quantitativer Ausbeute.
e) 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-aminobenzoesäuremethylester
Eine Lösung von 24 g 3(l-Succinimido)-4-phenoxy-5-amino-benzoesäuremethylester in 180 ml Diglyme wird mit 20 g Bortrifluoridätherat versetzt und auf 10° gekühlt. Zu der Reaktionsmischung wird unter Kühlung eine Lösung von 5,7 g NaBH4 in 125 ml Diglyme zugetropft, daß die Temperatur nicht über 15° stieg. Nach Ende der Zugabe wird 1 Stunde nachgerührt und anschließend die Reaktionsmischung mit 300 ml Wasser vorsichtig zersetzt. Der ausgefallene Feststoff wird isoliert und aus Methanol umkristallisiert Man isoliert den
3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-amino-benzoesäuremcthylester vom Schmp. 154—156° in ausgezeichneter Ausbeute.
Beispiel 8
3-(l-Pyrrolidinyi)-4-phenoxy-5-su!famoylbenzoesäure
3,5 g 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzylalkohol werden in 50 ml Wasser suspendiert und 1 g Natriumhydroxyd zugegeben, in die entstandene Lösung gibt man unter Rühren portionsweise 8 g Nickelperoxyd und rührt etwa 3 Stunden bei 6O0C. Danach wird filtriert und das Filtrat auf pH 3—4 angesäuert Die 3-(l-Pyrro!idinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyI-benzoesäure fällt aus und wird aus CH3OH/H2O umkristallisiert
Ausbeute 65%.
Herstellung der Ausgangsverbindung
3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzylakohol
Zu einer Lösung von 38,7 g 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäuremethylester in 500 ml
909539/193
3Π-
werden bei 20° 35,2 g Bortrifluoridätherat und
schließend 10 g Natriumborhydrid zugegeben.
Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 75° gerührt, anschließend gekühlt und vorsichtig zunächst mit 200 ml Wasser versetzt.
Nach Ende der Gasentwicklung wurde mit 21 Wasser versetzt und die ausgefallenen Kristalle isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet
Man erhält 24,4 g 3-(l-PyrrolidinyI)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzylalkohol vom Scbmp. J 55" C.
Beispiel 9
a) 3,43 g 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzonitril vom Schmp.: 198—200°C werden in 4n-NaOH gelöst und mehrere Stunden am Rückfluß erhitzt Nach Beendigung der Reaktion (DC-Konlrolle) wird die 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure durch Ansäuern mit konz. HCl auf pH '3—4 ausgefällt und aus CH3OH/H2O umkristallisiert
Schmp.: 226-227°C; Ausbeute 80%.
b) In analoger Weise wird das 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäureamid vom Schmp.: 249—251°C verseift, um die Säure zu erhalten.
Beispiel 10
a) 3,43 g 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzamid (Schmp.: 249—251°C) werden in konz. Salzsäure gelöst und am Rückfluß erhitzt Die Reaktion wird mittels DC verfolgt Nach Beendigung der Reaktion wird mit Lauge auf pH 3—4 eingestellt Die ausgefallene 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyI-benzoesäure wird aus CH3OH/H2O umkristallisiert
Schmp.: 226-227°C; Ausbeute 63%.
b) In analoger Weise wird das 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyi-benzonitril hydrolysiert, um die Säure zu erhalten.
Beispiel 11
3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzaldehyd wird in verdünnter NaOH suspendiert und durch Zugäbe von N1O2 zur entsprechenden Benzoesäure oxidiert
Die Ausgangsverbindung wird erhalten, indem man 0,01 Mol 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-suIfamoyI-benzylalkohol zu einer Suspension von 0,025 MoI Pyridinium-Chlorochromat (PCC) in 200 ml Methylenchlorid gibt Man läßt 2-3 Std. Rühren bis die Reaktion laut DC beendet ist, filtriert und dampft die CH2Cl2 Lösung ein. Durch Umkristallisation aus CH3OH/H2O erhält man gelbe Kristalle vom Schmp.: 164—166°C.
Beispiel 12
3-(l -Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure
Der 3-N-(w-Chlor-butylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäuremethylester wird in 1 n-NaOH suspendiert und bis zur klaren Lösung auf dem Dampfbad erwärmt
Aus der kalten Lösung wird die 3-(l-PyrrolidinyI)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure mit 1 n-HCI ausgefällt
Herstellung der Ausgangsverbindung 3-N-(w-ChIorbutylaf)ino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure-
methylester und von Zwischenprodukten
a) a-N-iüJ-Chlor-buiyryiaminoJ^-phenoxy-S-suifamoylbenzoesäuremethylester
24 g S-Amino^-phenoxy-S-sulfamoyl-benzoesäuremethylester und 7,5 ml Pyridin in 100 ml abs. Dioxan und 21,? g o-Chlorbuttersäurechlorid in 100 ml abs. Aceton werden langsm und möglichst gleichmäßig in eine Vorlage von 100 ml siedendem abs. Dioxan innerhalb von etwa 2 Stunden zugetropft. Es wird noch 1 Stunde nachgerührt und danndieLösung eingeengt. Das zurückbleibende öl wird mit wenig Aceton aufgenommen und unter starkem Rühren in Eiswasser eingetropft.
Der 3-N-(w-Chlor-biityrylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoy!-benzoesäure-methy!ester fällt aus und wird aus Methanol jmkristallisiert.
Fp. 151-153°C.
bJS-N-fco-Chlor-butylaminoJ^-phenoxy-S-suIfamoyl-benzoesäuremethylester
12 g 3-N-(w-Chlor-butyryIamino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure-methylester werden in 15OmI Diglyme suspendiert Dazu gibt man 7 ml Bortrifluorid-Ätherat Eine Lösung von 2,2 g NaBH» in 150 ml Diglyme wird langsam bei Raumtemperatur zugetropft Es wird einige Minuten nachgerührt und dann das Produkt mit Wasser vorsichtig ausgefällt
Umkristallisation aus CH3OH, Fp. 125" C.
Beispiel 13
3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäuremethylester
36,2 g 3-(l-PyrroIidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure werden in 200 ml Methanol und 7 ml H2SO4 konz. gelöst und 4—6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert der Ester aus.
Umkristallisation aus Methanol, Schmp.: 1910C.
Beispiel 14
3-(l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure
10 g 3-N-(o-ChIor-butyryIamino)-4-phenoxy-5-suIfamoyl-benzoesäuremethylester werden unter Rühren in 2 n-NaOH gegeben. Nach wenigen Minuten bildet sich eine klare Lösung aus der durch Zugabe von 2 n-HCl die 4-Phenoxy-3(2-oxo-l -pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesäure ausgefällt wird. Nach Umkristallisation aus n-Butanol erhält man weiße Kristalle vom Schmp.: 285 bis 287°C (Zers.).
Die Säure kann durch Zugabe der äquivalenten Menge Diazomethan, Dimethoxyäthan oder Diglyme in den entsprechenden Methylester übergeführt werden, welcher in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise durch Reduktion in den 3-(l-PyrroIidinyl)-4-phenoxy-5-suIfamoylbenzoesäuremethylester überführt wird. Dieser wird 'vie in Beispiel 2 angegeben zur Säure verseift.
Beispiel 15
3-(l-Pyrrolidinyl)-4(4'-methylphenoxy)-5-sulfarnoylbenzoesäure
Der 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-(4'-methylphenoxy)-5-suIfamoylbenzoesäuremethylester wird in 1 n-NaOH sus-
pendiert und bis zur klaren Lösung auf dem Dampfbad erwärmt Dann wird Filtriert und auf pH 3 angesäuert. Die aufgefallene 3-(l-Pyrrolidinyl)-4-(4'-methylphenoxy)-5-suIfamoylbenzoesäure wird aus Methanol umkristallisiert Es werden hellgelbe Kristalle vom Schmp. 230—233°C unter Zersetzung erhalten.
Herstellung der Ausgangsverbindung 3-(l-Pyrroli-
dinyl)-4-(4'-methyIphenoxy)-5-sulfarnoyIbenzoe-
säure-methylester und Zwischenprodukten
a) 3-Nitro-4-(4'-methyIphenoxy)-5-£u!famoyI-benzoesäure
124 g (0,5MoI) Kaliumcarbonat werden in 800 ml Wasser gelöst Zu dieser Lösung gibt man portionsweise 1,6 MoI p-Kresol und anschließend 112 g (0,4 Mol) 2-Chlor-3-nitro-5-carboxy-benzol sulfonamid und erwärmt die Lösung auf 850C. Man rührt 16 Stunden bei dieser Temperatur, kühlt auf 25° —30° ab und säuert mit cone. Salzsäure bis pH 1. Das dabei ausfallende öl wird
fvon der wäßrigen Phase abgetrennt und einer Wasser-"ciampfdestillation unterworfen. Alternativ kann man auch einen pH von 8—9 einstellen, das überschüssige Phenol mit Essigester ausschütteln und danach die wäßrige Phase ansäuern. Nachdem auf diese Weise das überschüssige p-Kresol abgetrennt worden ist, kristallisiert das Produkt beim Abkühlen aus.
Durch Umkristallisation aus Aceton/H20 erhält man
-'die 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-suIfamoylbenzoesäure vom Schmp. 236° C.
b) 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyI-benzoesäuremethyl-ester
Das in a) erhaltene Rohprodukt wird in Methanol gelöst und zum Sieden erhitzt. Danach gibt man 5—10% konz. Schwefelsäure (im Verhältnis zur eingesetzten Benzoesäure) zu und läßt 8 Stunden unter Rückfluß kochen. Die Lösung wird nun auf ein Drittel eingeengt und auf 5 —1O0C abgekühlt. Der Methylester kristallisiert aus: Kristalle vom Schmp. 161 —1620C.
c) 3-Amino-4-{4'-methy!phenoxy)-5-su!famoyI-benzoesäuremethyl-ester
45 g 3-Nitro-4-(4'-methyIphenoxy)-5-sulfamoyl-
benzoesäure-methylester werden in 150 ml Essigsäureäihylester suspendiert und mit Raney-Nickel 5 Stunden bei 500C und 100 atm Wasserstoff hydriert Nach dem
lu Abkühlen, trennt man die Lösung vom Ra-Nickel ab und engt bis zur Trockne ein.
Der 3-Amino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfari]oylbenzoesäuremethyl-ester wird aus Methanol/HjO umkristallisiert
\r> Kristalle vom Schmp. 183-185° C.
d) 3-N-Succinimido-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfonamoyl-benzoesäure-methylester
27 g (0,08 Mol) 3-Amino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesäuremethylester werden mit 24 g
i(0,24 MoI) Bernsteinsäureanhydrid 4 Stunden bei 170 bis '1900C verschmolzen. Beim Abkühlen der Schmelze gibt man vorsichtig Methanol und etwas V/asser hinzu. Das Imid fällt aus und wird aus CH3OH/H2O umkristallisiert.
Kristalle vom Schmp. 240-241°C.
e) 3-(l -Pyrro!idinyl)-4-(4'-methylphenoxy)-5-suIfamoyI-benzoesäure-methylester
25,6 g 3-N-Succinimido-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoe-säuremethylester werden in 150 ml abs. Diglyme abs. suspendiert und 16 ml BF3-Ätherat zugegeben. Dann tropft man langsam unter Eiskühlung eine Lösung von 4,6 g NaBH4 in 200 ml abs. Diglyme unter
y> gutem Rühren hinzu. Die Temperatur soll dabei 2O0C möglichst nicht übersteigen. Es wird noch 15 Min. nachgerührt und das Produkt schließlich mit Wasser ausgefällt
Umkristallisation aus CH3OH ergeben Kristalle vom
4» Schmp. 156—157° C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 3-(l -PyrrolidinylJ-^phenoxy-S-sulfamoylbenzoesäuren und ihre Ester der allgemeinen Formel I
(I)
IO
H,NO,S
COOR
DE2419970A 1974-04-25 1974-04-25 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2419970C3 (de)

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DE2461601A DE2461601C2 (de) 1974-04-25 1974-12-27 3-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung
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NZ177095A NZ177095A (en) 1974-04-25 1975-04-02 3-heterocyclyl-5-sulphamylbenzoic acids
IS2270D IS1295B6 (is) 1974-04-25 1975-04-14 Tertier hringlaga amin og aðferð til framleiðslu þeirra
IS2270A IS1294B6 (is) 1974-04-25 1975-04-14 Tertier hringlaga amin og aðferð til framleiðslu þeirra
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