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Neue Ergotderivate, ihre Herstellung und Verwendung
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Die Erfindung betrifft Ergotderivate.
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Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I,
worin R1 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R2 Alkyl mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff oder Halogen, und entweder R4 und R5 je Wasserstoff,
oder R4 und R5 zusammen eine einfache Bindung bilden, bedeuten.
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In der Formel I zeigt die Seitenkette in der 8-Stellung des Ergolin-
oder Ergolenkernes eine a- oder P-Konfiguration. Vorzugsweise weist sie jedoch die
p-Konfiguration auf.
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Vorzugsweise hat R1 2 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 Kohlenstoffatom.
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Vorzugsweise bedeutet R2 Methyl oder Isopropyl.
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Steht R3 für Halogen, so bedeutet dies Fluor, Brom und Chlor, vorzugsweise
aber Chlor oder Brom. Ueblicherweise bedeutet R3 Wasserstoff.
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Vorzugsweise bilden R4 und R5 zusammen eine einfache Bindung.
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Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verfahren zur Herstellung einer
Verbindung der Formel I, indem man a) eine Verbindung der Formel II,
worin R2, R3, R4 und R5 obige Bedeutung haben, und R6 für eine austretende Gruppe
steht, mit einer Verbindung der Formel III,
worin R1 obige Bedeutung hat, kondensiert, oder indem man b) eine Verbindung der
Formel IV,
worin R2, R4 und R5 obige Bedeutung haben, und R7
für Wasserstoff
oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, reduziert, wobei eine Verbindung
der Formel I t
worin R1, R2, R4 und R5 obige Bedeutung haben, erhalten wird, oder indem man c)
eine Verbindung der Formel I', wie oben angegeben, worin R4 und R5 zusammen eine
einfache Bindung bilden, hydriert, wobei eine Verbindung der Formel I",
worin R1 und R2 obige Bedeutung haben, erhalten wird.
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Die Kondensation entsprechend Verfahren a) kann analog zu üblichen
Methoden für Kondensationsreaktionen zur Herstellung von analogen Verbindungen erfolgen.
R6 bedeutet vorzugsweise Mesyloxy. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 50
bis 180 ° C durchgeführt werden.
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Die Reduktion entsprechend Verfahren b) kann in üblicher Weise für
die selektive Reduktion eines Amides, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat,
erfolgen.
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Die Hydrierung entsprechend Verfahren c) kann nach üblichen Methoden
für die Hydrierung eines Ergolens zu einem Ergolin erfolgen. Vorzugsweise wird die
Hydrierung mit einem Palladium-Kohle-Katalysator durchgeführt.
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Bei den oben genannten Verfahren, insbesondere bei Verfahren a), kann
bei der Verwendung eines Ergolens als Ausgangsprodukt eine gewisse Isomerisierung
in 8-Stellung stattfinden, was zur Herstellung der Isomeren 8a- wie auch der 8B-Endprodukte
führt.
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Die Ausgangsprodukte sind bekannt oder wie in den Beispielen beschrieben
nach an sich bekannten Methoden herstellbar.
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So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel IV hergestellt werden,
indem man (i) eine Verbindung der Formel II, worin R3 Wasserstoff und R4 und R5
zusammen eine einfache Bindung bilden, bedeuten, mit
l-Adamantylamin
reagieren lässt, wobei eine Verbindung der Formel V,
erhalten wird, und (ii) die Verbindung der Formel V mit einem Säureanhydrid oder
Chlorid acyliert.
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Aus den freien Basen der Verbindungen der Formel I lassen sich in
bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt. Geeignete Salze schliessen
das Hydrochlorid, das Maleinat und das Malonat ein.
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Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form von physiologisch-verträglichen
Säureadditionssalzen mit Säuren zeichnen sich durch interessante pharmakologische
Eigenschaften; sie können als Heilmittel verwendet werden.
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So zeichnen sich die Verbindungen der Formel I durch einschlaffördernde
und schlafvermehrende Eigenschaften aus. Sie können als Schlafmittel Anwendung finden.
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Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel
I in freier Form oder in Form
ihrer physiologisch-verträglichen
Additionssalze mit Säuren enthalten.
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Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können
nach an sich bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe
hergestellt werden.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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Beispiel 1: N-Methyl-N-(6-methyl-8a oder ß-ergolenylmethyl)-1-adamantylamin
[Verfahren a)3 106,4 g Lysergolmesylat (getrocknet bei 60 ° im Hochvakuum) und 105,6
g N-Methyl-l-adamantylamin werden in 2000 ml absolutem Dimethylformamid während
1,5 Stunden auf 150 ° gehalten. Nach Abkühlen wird die Mischung im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Der Rückstand wird mit 10 %iger
Weinsäure und Wasser extrahiert.
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Die vereinigten wässrigen Säureextrakte werden mit NH3 alkalisch gemacht
und dann mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird eingedampft
und der Rückstand an Silicagel chromatographiert, wobei zweimal eluiert wird, a)
mit Methylenchlorid, wobei die 8a-Titelverbindung in Form der freien Base erhalten
wird. Smp. 93 -95 °; (ccl 20 = + 76 ° (c = 0,5, Pyridin), und D b) mit Methylenchlorid
+ 2,5 bis 5 % (v/v) Methanol, wobei die 8ß-Titelverbindung in Form der freien 20
~ Base erhalten wird. Smp. 230 ° (Zers.); [α]20D= + 52,3 ° (c = 1, Pyridin).
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Bis(Base)Maleat. Smp. 150 - 152 °; 20 (ccJ D = + 63 ° (c = 0,57 in
50 D (v/v) wässriges Aethanol].
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Bis(Base)Malonat-demihydrat. Smp. 171 - 172 0; 20 (α]D20 = +
69 ° [c = 0,49 in 50 % (v/v) wässriges Aethanol].
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Beispiel 2: N-Methyl-N-(6-methyl-8P-ergolenylmethyl) l-adamantylamin
[Verfahren b)] 12,3 g N-Formyl-N-(6-methyl-8ß-ergolenylmethyl)-1-adamantylamin in
800 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 18
g Lithiumaluminiumhydrid innert 30 Minuten zugetropft und anschliessend 2 Stunden
bei 20 ° weitergerührt.
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Zur Zersetzung wird auf 0 ° abgekühlt und unter Rühren ein Gemisch
von 40 ml Wasser und 40 ml Tetrahydrofuran zugetropft und 30 Minuten lang weitergerührt.
Dann wird vom entstandenen Niederschlag abfiltriert und der Rückstand weitere dreimal
mit Methylenchlorid, enthaltend etwas Aethanol, aufgeschlämmt. Die vereinigten Filtrate
werden am Vakuum eingeengt, wobei ein kristallines Rohprodukt anfällt. Aus diesem
wird nach dreimaliger Kristallisation aus Methylenchlorid/ Methanol reines N-Methyl-N-(6-methyl-8ß-ergolenylmethyl)-l-adamantylamin
erhalten: Farblose Nadeln, Smp. 230 ° (Zers.); (ccl D20 = + 52,3 (c = 1, Pyridin).
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Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Formyl-N-(6-methyl-8ß-ergolenylmethyl)-1-adamantylamin
wird wie folgt hergestellt: a) N-(6-Methyl-8ß-ergolenylmethyl)-l-adamantylamin 26,6
g Lysergol-mesylat und 60,5 g l-Adamantylamin werden in 160 ml absolutem Dimethylformamid
48 Stunden auf 60 ° erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt analog zu Bespiel 1, wobei
am Ende an
Aluminiumoxyd chromatographiert und aus Methylenchlorid/Methanol
umkristallisiert wird. Die reine Titelverbindung wird in Form von trapezförmigen
Blättchen erhalten. Smp. 210 ° (Zers.); 20 = [α]D20 + 29,1 ° (Pyridin).
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b) N-Formyl-N-(6-methyl-8ß-ergolenylmethyl)-1-adamantylamin 16,7 g
N-(6-Methyl-8ß-ergolenylmethyl)-1-adamantylamin werden in 40 ml reiner Ameisensäure
gelöst. Zu dieser Lösung werden bei 50 ° innert 5 Minuten unter Rühren 40 ml Essigsäureanhydrid
zugetropft und 10 Minuten weitergerührt. Dann werden nochmals 40 ml Ameisensäure
zugesetzt, gefolgt von weiteren 40 ml Acetanhydrid. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch
noch 45 Minuten bei 50 weitergerührt. Zur Aufarbeitung wird auf Eis gegossen, mit
Potasche alkalisch gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Nach üblicher
Aufarbeitung wird ein kristallines Rohprodukt erhalten, welches nach dreimaligem
Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol die Titelverbindung in Form von praktisch
farblosen, einseitig zugespitzten länglichen Blättchen ergab. Smp. 239 - 240 ° (Zers.);
[α]D20 ich320 = + 65,4 ° (c = 1, Methylenchlorid).
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Beispiel 3: N-Methyl-N-(6-methyl-8ß-ergolinylmethyl)-l-adamantylamin
(Verfahren c)] 1 g N-Methyl-N- (6-methyl-8p-ergolenylmethyl) -1-adamantylamin werden
in 100 mg Dimethylformamid gelöst, zu einer Suspension von 0,75 g vorhydriertem
Palladium-Aktivkohle-Katalysator (10 % Pd) in 50 ml Dimethylformamid zugesetzt und
bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 2 Stunden werden 220 ml Wasserstoff
absorbiert, worauf die Reaktion stehenbleibt. Nach Entfernung des Katalysators durch
Filtration wird das Filtrat am Hochvakuum vom Lösungsmittel befreit: 1 g dünnschichtchromatographisch
weitgehend homogenes Hydrierungsprodukt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus
Methylenchlorid/Aethanol fällt die Titelverbindung in Form von farblosen Nadeln
20 an. Smp. 243 - 245 ° (Zers.); (ccl D = - 68,4 (c = 1, Pyridin).