Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate der Formel I, worin R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls im Arylrest noch durch Halogen, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxy- oder den Trifluormethylrest monosubstituiert und deren Alkylengruppe verzweigt oder unverzweigt sein kann, bedeutet und R2 Wasserstoff, den Phenylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Allylrest, die Hydroxy-, Amino- oder Dimethylaminogruppe bedeutet und entweder X für Halogen, die Methoxy- oder Methylgruppe, Y und Z für Wasserstoff stehen, oder X, Y und Z sämtlich die Methoxygruppe bedeuten, oder X und Z für die Methylgruppe und Y für Wasserstoff stehen,
und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1, X, Y und Z obige Bedeutung besitzen und R3 für einen niederen Alkylrest steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart einer Säure, wobei jedoch stets mindestens eine der Reaktionskomponenten teilweise als Base vorliegen soll.
Beispielsweise geht man so vor, dass man die Verbindungen der Formel II, vorzugsweise als Säureadditionssalze, z.B. als Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid oder Sulfat mit Verbindungen der Formel III umsetzt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im Autoklaven, durchgeführt, kann jedoch auch in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten polaren Lösungsmittel, wie z.B.
einem niederen Alkanol wie Äthanol, Isopropanol usw., einem Gemisch von Wasser mit Dimethylformamid usw., bei Normaldruck und Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur erfolgen. Falls die Kondensation ohne Lösungsmittel durchgeführt wird, kann zur rascheren Entfernung des Alkylmercaptans ein Vakuum angelegt werden (ca. 12 Torr). Statt Anlegen eines Vakuums kann z.B. auch ein inertes Gas durch oder über das Reaktionsgemisch geleitet werden.
Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Hydrazin arbeitet man vorzugsweise nur mit einem geringen Überschuss an Hydrazin, z.B. 1 bis 3 Mdl Hydrazin bezogen auf 1 Mol einer Verbindung der Formel II.
Bei Verwendung eines grösseren Überschusses an Hydrazin entstehen nebst Verbindungen der Formel I zusätzlich unerwünschte Nebenprodukte.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Guanidinverbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form von.Säureadditionssalzen auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation, gereinigt werden.
Durch Behandlung mit Alkali, z.B. mit einem alkalisch vorbehandelten Anionenaustauscher, lassen sich aus den Salzen die entsprechenden Basen freisetzen; zur Herstellung von Säureadditionssalzen können die Basen mit anorganischen oder organischen Säuren umgesetzt werden, z.B. mit Chlorwasserstoff, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. Es ist aber auch möglich, in den Salzen das Anion durch doppelte Umsetzung auszutauschen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden.
Die neuen Substanzen bewirken beim Kreislaufversuch am narkotisierten Hund eine Blutdruck steigerung bei gleichzeitiger Verlangsamung der Herzfrequenz. Sie können daher zur Kreislaufstabilisierung verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 40 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 20 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
An der isoliert perfundierten Hinterextremität des Kaninchens führen sie zu einer anhaltenden Vasokonstriktion bei einer Zugabe von etwa 10 bis 100 Il,g/min.
Aufgrund dieser Wirkung können sie als Vasokonstriktor verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,01 bis 0,15 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,1 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,03 bis 5 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Bei Ratten mit experimentell erzeugtem Hochdruck zeigen sie eine antihypertensive Wirkung (Grollmannratte) und können aufgrund dieser Wirkung zur Therapie von Hypertonie verschiedener Genese verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturge mäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,15 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Zudem wirken sie an der wachen Ratte salidiuretisch (Diurese-Versuch) und können daher als Salidiuretica verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,15 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform, wie Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Suppositorien usw., enteral oder parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen und organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, Glycerin, natürlichen oder gehärteten Ölen oder Wachsen usw., können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw.
enthalten.
Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel II a, worin RQ, X, Y und Z obige Bedeutung besitzen und R,' für eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls im Arylrest noch durch Halogen, einen niederen Alkoxy-, niederen Alkyl- oder den Trifluormethylrest monosubstituiert und deren Alkylrest verzweigt oder unverzweigt sein kann, steht, können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel V, worin R1, obige Bedeutung besitzt, zu den Verbindungen der Formel VI, worin R1,, X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese z.B. durch Reaktion mit Alkylhalogeniden bzw.
Alkylsulfaten in die Verbindungen der Formel II a überführt. Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel II b, worin RG, X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV mit N-Benzoyl-isothiocyanat oder einem Gemisch von Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid zu Verbindungen der Formel VII, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, umsetzt, die Verbindungen der Formel VII zu den Verbindungen der Formel VIII, worin X, Y und Z obige Bedeutung haben, hydrolysiert und die Verbindungen der Formel VIII mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten zu den Verbindungen der Formel II b umsetzt.
Die Verbindungen der Formel VIII kann man auch erhalten, indem man Verbindungen der Formel IV mit Thioharnstoff umsetzt.
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel IV kann man Verbindungen der Formel IX, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, reduzieren, z.B. mittels Zink in Ameisensäure oder Essigsäure, oder aber mittels eines komplexen Hydrides der Alkalimetalle wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-dihydro-bis(2-methoxyäthoxy) -aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, bei etwa 5 bis 350.
Bei Verwendung von komplexen Aluminiumhydriden kann das Reaktionsgemisch z.B. aufgearbeitet werden, indem man es mit Wasser, einem niederen Alkanol, feuchtem Äther, Essigester usw. versetzt, das obige unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel abtrennt, den Niederschlag abfiltriert und mit einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw., auswäscht. Beim Eindampfen der vereinigten getrockneten organischen Phasen verbleiben die Verbindungen der Formel IV als Rückstand.
Die Verbindungen der Formel IV können, falls nötig, dadurch gereinigt werden, dass man sie durch Umsetzung mit Benzaldehyd in die entsprechenden Benzylidenamino-Verbindungen überführt und diese unter sauren Bedingungen hydrolysiert.
Die Verbindungen der Formel IX sind ebenfalls neu und können nach bekannten Methoden aus den Verbindungen der Formel X, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, erhalten werden. Praktisch geht man z.B. so vor, dass man eine Lösung von Verbindungen der Formel X in überschüssiger verdünnter Salzsäure mit Natriumnitrit versetzt.
Auch die Verbindungen der Formel X sind neu und können z.B. folgendermassen hergestellt werden:
1. Die Verbindungen der Formel X a, worin Hal für Halogen steht, erhält man beispielsweise, indem man 1,2, 6,7,8,8a-Hexahydrobenz[cd]indol nitriert, z.B. in schwefelsaurer Lösung durch Zusatz, unter Kühlung, von rauchender Salpetersäure und nachträgliche Erwärmung des Reaktionsgemisches auf ca. 900 während etwa 10 Minuten, die gebildete Nitro-Verbindung nach N-Acylierung, z.B.
mittels Acetanhydrid, zum l-Acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a- -hexahydrobenz[cd]indol reduziert, die erhaltene Amino Verbindung diazotiert, z.B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis So, das entstandene Diazoniumsalz nach Sandmeyer umsetzt und die so erhaltene Halogenverbindung zur entsprechenden Verbindung der Formel X a desacetyliert.
Die Verbindungen der Formel X a können auch durch Umsetzung des l-Acetyl-5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro- benz[cd]indols mit einer Lösung eines komplexen Kupferhalogenids, hergestellt durch Einleiten von Stickstoffmonoxid in eine Lösung von Kupfer(II)halogenid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, und darauffolgende Deacetylierung des so entstandenen 1 -Acetyl-5-halo- gen- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indols erhalten werden.
Die Reduktion des l-Acetyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydro- -5-nitrobenz[cd]indols erfolgt z.B. katalytisch, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol.
Nach einer Variante wird diese Reduktion z.B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney Nickel durchgeführt. Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockne. Die gebildete Amino-Verbindung kann nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, gereinigt werden.
Die Deacetylierung wird durch Hydrolyse, z.B. durch Erhitzen in einem Gemisch von Eisessig/konzentrierte Salzsäure/Wasser durch Sieden mit wässerig-methanolischer Natriumhydroxid-Lösung usw., durchgeführt.
2. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel X b, worin X für die Methoxygruppe, Y' und Z' für Wasserstoff stehen oder X', Y' und Z' sämtlich die Methoxygruppe bedeuten oder X' und Z' für die Methylgruppe und Y' für Wasserstoff stehen, bromiert man z.B. eine Verbindung der Formel XI, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, z.B. mit N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, setzt die erhaltene 8-Bromtetralon-Verbindung zum entsprechenden 8-Cyanotetralon um, beispielsweise durch Sieden mit Kupfercyanid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem di(nieder)Alkylamid einer aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, cyclisiert diese Tetralon-Verbindung, z.B.
nach den unten beschriebenen Verfahren, zu den 1,2,6,7-Tetrahydrobenz [cdjindol-2-on-Verbindungen der Formel XII, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, reduziert diese Verbindungen katalytisch, z.B. in Gegenwart eines Platinkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Äthanol, bei Raumtemperatur und Normaldruck, und reduziert das so erhaltene Lactam der Formel XIII, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, zur entsprechenden Verbindung der Formel X b, beispielsweise mittels Diboran in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran.
Die Cyclisierung der 8-Cyanotetralone zu den Verbindungen der Formel XII kann entweder direkt, z.B. durch kurzes Erhitzen in einer alkalischen Lösung oder via die Säure, hergestellt durch Verseifen der 8-Cyan-Verbindung, durch Erhitzen mit flüssigem Ammoniak im Autoklaven, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel X b können auch direkt aus den entsprechenden 8-Cyanotetralonen durch katalytische Hydrieruna unter alkalischen Bedingungen, z.B. durch Reduktion in Gegenwart von Raney-Nickel in einer konzentrierten Ammoniaklösung, hergestellt werden. Bei dieser Reaktion entstehen auch Verbindungen der Formel XIIL wobei das Verhältnis der erhaltenen Reaktionsprodukte von den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Die Verbindungen der Formel XIII können nach bekannten Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von den Verbindungen der Formel X b getrennt werden.
3. 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methylbenz[cd]indol kann man z.B. herstellen, indem man l-Acetyl-5-amino-1,2,6,7, 8,8a-hexahydrobenz[cd]indol diazotiert, z.B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 50, das entstandene Diazoniumsalz z.B. nach Sandmeyer zum 1 -Acetyl-5-cyan- 1 ,2,6,7,8,8a-hexhydrobenzd]indol umsetzt, die gebildete Cyan-Verbindung in das 1 -Acetyl- -5-formyl- 1 .2,6,7,8,8a-hexahydrobenzrcd]indol überführt und diese Formyl-Verbindung, z.B. nach Wolf-Kishner bzw. nach Modifikationen und Verbesserungen dieses Verfahrens (z.B. Huang-Minlon-Verfahren), reduziert, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.
Das 1 -Acetyl - 5 - f ormyl- 1,2, ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz- [cd]indol kann man z.B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan-Verbindung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/ Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer Temperatur von etwa 10 bis 500 rührt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, ausschüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel X können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht bzschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen.welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Es ist klar, dass die C/N-Doppelbindung im Guanidinrest der Formel A nicht am Stickstoffatom in Position 2 (UPAC-Nomenklatur) fixiert ist, sondern auch zwischen dem Stickstoffatom in Position 3 oder 1 und dem Kohlenstoffatom liegen kann, soweit das Stickstoffatom in Position 3 oder 1 durch Wasserstoff substituiert ist. Nomenklatur und Formeln sind in diesem Sinne zu interpretieren.
EMI4.1
EMI4.2
EMI5.1
EMI5.2
Beispiel 1 I-uanidino-l ,2,6,7,8,8a- hexahydro-5-mettroxy- benz[cd]indol
Eine Mischung aus 4,05 g 1-(1,2,6,7,8,8a-Hexahydro -5-methoxybenz[cd]indol-l -yl)-2- methylisothioharnstoff -hydrojodid und 200 ml ca. 0,75 N ammoniakalischem Isopropanol wird in einem Autoklaven (unter Kühlung mit Trockeneis) mit 25 ml flüssigem Ammoniak versetzt.
Man erhitzt ca. 15 Stunden mit Hilfe eines ölbades von 1500 Nach dem Abkühlen lässt man den Ammoniak ab, dampft ein und verteilt den Rückstand zwischen Chloroform und wässeriger Natronlauge, um die Jodwasserstoffsäure zu entfernen. Die Chlorformphase wird 1mal mit wenig Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol unter Zugabe von 1 Äquivalent äthanolischer Salzsäure mit Aktivkohle behandelt. Die Kohle wird durch Filtration entfernt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. Nach dem Trocknen am Hochvakuum bei 800 während 14 Stunden erhält man 1-Guanidino- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-methoxybenz- [cd]indol-hydrochlorid vom Smp. 260 bis 2660.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 1-(1,2,6,7,8,8a -Hexahydro - 5 - methoxybenz[cd]indol -1- yl)-2-methyliso- thioharnstoff-hydrojodid wird z.B. wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 825 g 5-Methoxy-1-tetralon und 870 g N-Brom-succinimid ca. 98% wird mit 2,2 1 Ace tonitril 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingeengt und das Konzentrat 4 Stunden mit Siedegrenzenbenzin (110-1400) im Soxhlet extrahiert. Anschliessend wird unter Kühlung kristallisiert, der Niederschlag abfiltriert und im Trockenofen unter 15 mm Hg bei Raumtemperatur 1 bis 2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8-Brom-5-methoxy-1-tetralon; Smp. 45 bis 500.
Nachher wird durch Kugelrohr-Destillation weiter gereinigt.
Ein Gemisch von 999 g 8-Brom-5-methoxy-1-tetra- lon- und 404 g Kupfercyanid wird in 4,4 1 Dimethylformamid 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Innerhalb von 5 Minuten wird eine Lösung von 1,56 kg Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 2,2 1 Wasser und 390 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft. Anschliessend wird 1/2 Stunde bei ca. 500 gehalten und mit insgesamt 6 1 Benzol in 3 Portionen warm extrahiert. Dann wird mit je 2 1 konzentriertem Chlorwasserstoff/Wasser 1 :1 (zweimal), 10%iger Natriumhydroxid-Lösung und Wasser gewaschen. (Eventuell ausfallendes Material wird durch Zugabe von weiterem Benzol in Lösung gebracht oder abfiltriert. Es handelt sich dabei um das gewünschte Produkt).
Die getrockneten Benzol-Extrakte werden zur Trockne eingeengt und das kristalline Konzentrat im Ofen bei 400/15 mm Hg 1 bis 2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8-Cyano-5-meth oxy-1-tetralon, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 135 bis 1370.
201,2 g 8-Cyano-5-methoxy-1-tetralon werden mit 800 ml 6 N Natriumhydroxid-Lösung 10 Minuten im vorgeheizten ölbad von 1600 erhitzt, sofort abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert, mit 800 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,2,6,7-Tetrahydro -5-methoxybenz[cd]indol-2-on, welches aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 1000 während 2 Stunden getrocknet wird; Smp. 207 bis 2080.
Eine Lösung von 61,6 g 1,2,6,7-Tetrahydro-5-methoxybenz[cd]indol-2-on in 1,2 1 Äthanol (ALPH) wird in Gegenwart von 6 g Platinoxid bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene 1,2,6,7,8, 8a-Hexahydro-5-methoxybenz[cd]indol-2-on wird aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet; Smp. 197 bis 1980.
Zu einer Lösung von 100 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5- -methoxy-benz[cd]indol-2-on in 350 ml Tetrahydrofuran abs. werden innerhalb 1 Stunde bei 3 bis 60 740 ml Diboranlösung zugetropft. Anschliessend wird unter Eiskühlung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, am Morgen 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und bei 0 bis 100 innerhalb von 15 Minuten 130 ml konzentriertes Hexahydrat des Eisen(III)chlorids/Wasser 1:1 zugetropft. Tetrahydrofuran wird bei Normaldruck abdestilliert und 200 ml 50%ige Kaliumhydroxid-Lösung zugegeben. Dann wird mit insgesamt 1,5 lt Äther in 3 Portionen extrahiert und mit je 350 ml Wasser zweimal gewaschen. Die getrockneten Äther-Extrakte werden unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 3 N abs. ätherischer Salzsäure versetzt und in der Kälte kristallisiert.
Man erhält 1 2,6,7,8,8a- Hexahydro -5- methoxybenzkd]indol-hydro chlorid, welches aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet wird; Smp. 243 - 2530.
23,2 g 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methoxybenz[cd]in- dol-hydrochlorid werden mit 77 ml 2 N Salzsäure vorgelegt. Unter Stickstoffatmosphäre wird bei 2- 50 innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 28,4 g Natriumnitrit in 200 ml Wasser zugetropft. Anschliessend wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, der Niederschlag abfiltriert, nitritfrei gewaschen und mit 330 mg Quecksilber(II) -chlorid, 22,7 g Zinkstaub und 110 ml Wasser auf 450 erwärmt. Dann werden innerhalb von 15 Minuten bei 45 - 500 46,6 g 84%ige Ameisensäure zugetropft, 11/2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und warm abfiltriert.
Das Filtrat wird unter Eiskühlung mit 60 ml 50%iger Kaliumhydroxid-Lösung und ca. 20 g Kaliumhydroxid-Plätzchen versetzt und der milchige Brei mit insgesamt 900 ml Essigester in 3 Portionen rasch extrahiert. Die getrockneten Essigester-Extrakte werden eingeengt. Man erhält l-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5- -methoxybenz[cd]indol als Kristallisat, welches direkt weiterverarbeitet wird.
17,9 g Ammoniumrhodanid werden mit 200 ml Tetrahydrofuran abs. und 30 g Benzoylchlorid vorgelegt. Zur 300 warmen Suspension wird bei 30 - 350 innerhalb 1/2 Stunde eine Lösung von 45,6 g 1-Amino-1,2,6,7,8,8a -hexahydro-5-methoxybenzkd]indol in 320 ml Tetrahydrofuran abs. getropft. Das Reaktionsgemisch wird 11; Stunden am Rückfluss gekocht und auf 1,6 1 Eis gegossen, die Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, nachher mit 49,2 g Natriumhydroxid in 440 ml Wasser 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Ungelöstes wird abfiltriert, neutral gewaschen und getrocknet.
Das erhaltene Rohprodukt wird durch ca. sechsmaliges Aufkochen mit Acetonitril gereinigt. Aus den diversen Acetonitril-Extrakten und Mutterlaugen wird 1 -(1,2,6,7, 8,8a-Hexahydro-5-methoxybenz[cd]indol- 1 - yl)-thioharnstoff erhalten; Smp. 224 - 2330.
20,1 g des so erhaltenen 1-(1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5- -methoxybenz[cd]indol-1 -yl)-thioharnstoffs und 7,3 ml Methyljodid werden in 120 ml Methanol 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Nachher wird zur Trockne eingeengt, getrocknet und das so erhaltene 1-(1,2,6,7,8,8a-Hexahy- dro-5 - methoxybenzrcd]indol -1- yl)-2-methylisothioharnstoff-hydrojodid vom Smp. 195 - 2150 direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 2
1-Guanidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrn-34,5- -trimethoxybenzkollindol
Eine Mischung aus 4,56 g 1-(1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro- -3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol- 1-yl)-2-methylisothioharn- stoff-hydrojodid und 200 ml ca. 0,75 N ammoniakalischem Isopropanol wird in einem Autoklaven unter Kühlung mit Trockeneis mit 25 ml flüssigem Ammoniak versetzt. Man erhitzt ca. 15 Stunden mit Hilfe eines ölbades von 1500. Nach dem Abkühlen lässt man den Ammoniak ab, dampft ein, verteilt den Rückstand zwischen Chloroform und wässeriger Natronlauge um die Jod Wasserstoffsäure zu entfernen. Die Chloroformphase wird einmal mit wenig Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äthanol unter Zusatz von ätherischer Salzsäure und Aktivkohle und schliesslich nach Entfernen der Kohle unter Zusatz von Äther kristallisiert und aus Äthanol/ Äther umkristallisiert. Nach dem Trocknen am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden erhält man 1 -Guam- dino-1,2,6;7,8,8a - hexahydro - 3,4,5- trimethoxybenz[cd]indol-hydrochlorid vom Smp. 215 bis 2220.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(1,2,6,7,8,8a -Hexahydro - 3,4,5 - trimethoxybenz[cd]indol- 1 - yl)-2-me thylisothioharnstoff-hydrojodid wird z.B. folgendermassen hergestellt:
115 g 5,6,7-Trimethoxy-1-tetralon werden mit 89,5 g ca. 98%igem N-Bromsuccinimid in 240 ml Acetonitril während 20 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt.
Das ausgefallene Succinimid wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und das so erhaltene Konzentrat im Soxhlet mit Siedegrenzenbenzin (110 bis 1400) 8 Stunden extrahiert. Man destilliert das Lösungsmittel zur Hälfte und filtriert die gebildeten Kristalle vom Smp. 80 bis 900 ab. 8-Brom-5,6,7-trimethoxy-l-tetralon wird aus Siedegrenzenbenzin umkristallisiert und zur Analyse am Hochvakuum bei 400 während 20 Stunden getrocknet (Smp. 95 bis 970).
Ein Gemisch von 128 g 8-Brom-5,6,7-trimethoxy-1 -tetralon mit 41,7 g Kupfercyanid in 120 ml Dimethylformamid wird während 5 Stunden am Rückfluss gekocht, über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Eine Lösung von 161 g Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 250 ml Wasser und 40 ml Salzsäure wird beigefügt und 20 Minuten bei ca.
500 gerührt. Dann extrahiert man mit insgesamt 1,2 1 warmem Benzol in drei Portionen und wäscht mit konzentrierter Salzsäure/Wasser 1:1 (2 X 200 ml), mit l0%iger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser (je 200 ml) aus. Anschliessend werden die getrockneten Benzol-Extrakte zur Trockne eingeengt. Man erhält 8-Cya no-5,6,7-trimethoxy-1 -tetralon, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 18 Stunden getrocknet wird; Smp. 122- 1260.
Eine Lösung von 12,7 g 8-Cyano-5,6,7-trimethoxy- 1 -tetralon mit 25 ml Äthanol und 14,6 ml 6 N Natriumhydroxidlösung wird während 2 Stunden im vorgeheizten ölbad von 1600 gehalten. Anschliessend kühlt man in Eis ab und extrahiert mit insgesamt 150 ml Chloroform in drei Portionen, wäscht mit 2 N Salzsäure und Wasser (je 3 X 25 ml), trocknet und engt zur Trockne ein. Man erhält 5,6,7-Trimethoxy-l -tetralon-8-carbonsäure, welche aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 1751770.
Ein Gemisch von 31,5 g 5,6,7-Trimethoxy-l-tetralon -8-carbonsäure mit 250 ml flüssigem Ammoniak wird im l/2-l-Stahlautoklaven während 2 Stunden unter 8,5 atü bei 1400 Badtemperatur erwärmt. Anschliessend wird abgekühlt, Ammoniak abgelassen und das Produkt mit Chloroform herausgespült. Dann wird zur Trockne eingeengt und das Rohprodukt in 50 ml Acetonitril umkristallisiert. Daraus und aus der Mutterlauge wird 1,2,6,7 -Tetrahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol-2-on erhalten.
Zur weiteren Reinigung wird nochmals aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 500 während 15 Stunden getrocknet. Smp. 110 - 1160.
Eine Lösung von 54,8 g 1,2,6,7-Tetrahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol-2-on wird in Gegenwart von 1,5 ç Platinoxid in 500 ml Äthanol am Schüttelstativ bei Normaldruck und Raumtemperatur ca. 3 Stunden hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Man erhält 53,5 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro 3,4,5-trimethoxybenz[cdjindol-2-on, welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden getrocknet wird. Smp. 137 - 1380.
102 g 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz- [cd]indol-2-on werden in 400 ml Tetrahydrofuran abs.
vorgelegt und auf 50 abgekühlt. Anschliessend werden 776 ml Diboranlösung (in abs. Tetrahydrofuran) bei 4 bis 70 in 1 Stunde zugetropft. Dann wird 1 Stunde unter Eiskühlung und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 3 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und bei 10 bis 200 in 10 Minuten 100 ml konzentrierte Salzsäure/Wasser 1:1 zugetropft. Nachher wird Tetrahydrofuran bei Normaldruck abdestilliert und das Konzentrat abgekühlt. Bei ca. 350, bevor die Kristallisation eintritt, werden 200 ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung vorsichtig zugegeben. Mit insgesamt 1 Liter Äther wird dreimal extrahiert, dann wird der Äther mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 6 N abs.
ätherischer Salzsäure versetzt. Dann lässt man unter Kühlung kristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert u. getrocknet. Hierauf wird das Rohprodukt aus 250 ml Acetonitril umkristallisiert; daraus und aus der Mutterlauge erhält man 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3.4,5-trimeth- oxybenz[cdindol-hydrochlorid, welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während 16 Stunden getrocknet wird; Smp. 207 - 2080.
Eine Lösung von 23,7 g 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5- -trimethoxybenz[cd]indol-hydrochlorid in 62,5 ml 2 N Salzsäure wird auf 00 abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 22,9 g Natriumnitrit, gelöst in 160 ml Wasser, innerhalb von 21/2 Stunden bei 0- 50 zugetropft. Die Lösung wird 1% Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit Wasser nitritfrei gewaschen. Der feuchte Filterkuchen wird mit 17,8 g Zinkstaub, 220 mg Quecksilber (II)chlorid und 80 ml Wasser auf ca. 450 erwärmt. 37,2 g 84%iger Ameisensäure werden innerhalb von 45 Minuten zwischen 45 und 550 zugetropft und man rührt 1/2 Std.
bei ca. 500. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter Eiskühlung mit 50 ml 5001,iger Kaliumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt. Nachher wird mit insgesamt 600 ml Äther in 6 Portionen extrahiert, der Äther getrocknet und eingedampft. Man erhält öliges 1 - Amino -1 ,2,6,7,8,8a - hexahydro - 3,4,5-trimethoxybenz [cd]indol, welches direkt weiterverarbeitet wird.
24,9 g 1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimeth- oxybenzkd]indol in 145 ml Tetrahydrofuran abs. wird bei 300 innerhalb von 20 Minuten zu 7,9 g Ammoniumhrodanid und 13.2 g Benzoylchlorid in 120 ml Tetrahydrofuran abs. getropft. Man kocht 2 Stunden am Rückfluss, giesst auf 1,5 1 Eis und filtriert ab, nachdem alles Eis geschmolzen ist. Das Filtrat wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und mit 25 g Natriumhydroxid in 200 ml Wasser während 1 Stunde am Rückfluss gekocht.
Die Suspension wird heiss abfiltriert, der Filterkuchen neutral gewaschen und getrocknet. Man erhält 1-(1,2,6,7, 8,8a-Hexahydro -3,4,5- trimethoxybenz[cd]indol- 1 -yl)thio- harnstoff vom Smp. 233 bis 2350, welches direkt weiterverarbeitet wird.
21,6 g 1 -(1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trimethoxy- benz[cd]indol- 1 -yl)thioharnstoff wird mit 6.5 ml Methyljodid in 110 ml abs. Methanol während 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Man engt die Lösung zur Trockne ein. Es kristallisiert rohes 1-(1,2,6,7,8,8a-llexahydro-3,4, 5- trimethoxybenz[cd]indol - 1 - yl) - 2- methylisothioharnstoff-hydrojodid vom Smp. 212 mis 2200. welches direkt weiterverarbeitet wird.
1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-34,5-trimethoxybenz[cd]indol- -hydrochlorid kann man auch z.B. wie folgt erhalten:
20,8 g 8-Cyano-5,6,7-trimethoxy-1 -tetralon wird mit ca. 20 g Raney-Nickel in 600 ml konzentriertem Am Ammoniak bei 1000 und 100 atü (kalt gemessen) 6 Stunden im Maenetrührer-Autoklaven hydriert (Enddruck, nach Erkalten gemessen: 91 atü). Man spült mit Chloroform heraus, extrahiert mit insgesamt 900 ml Chloroform in 3 Portionen und wäscht mit Wasser. Die getrockneten Chloroform-Phasen werden eingeengt und der ölige Rückstand unter Eiskühlung mit abs. ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt und das Konzentrat aus 100 ml Acetonitril kristallisiert.
Die Acetonitril-Mutterlauge wird eingeengt und das Konzentrat aus 25 ml Essigester kristallisiert. Man erhält 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-36,5-tri- methoxybenz[cd]indol-hydrochlorid vom Smp. 200 bis 2050.
Aus der eingeengten Essigester-Mutterlauge kristallisiert in der Kälte noch 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-tri- methoxybenzfcd]indol-2-on.