DE2541426A1

DE2541426A1 - Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE2541426A1
Application number: DE19752541426
Authority: DE
Inventors: Henri Depoortere; Paul Stadler
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1974-09-27
Filing date: 1975-09-17
Publication date: 1976-04-15
Also published as: IL48179A0; ZA756129B; AU8520075A; DD122532A5; FI752616A; IL48179A; ES441257A1; AU506218B2; NO753197L; FR2285885A1; SE7510552L; NL7511178A; DK420375A; FR2285885B1; BE833835A; GB1519505A; JPS5168599A; CH602765A5

Description

254U26

SANDOZ-PATENT-GMBH

785O L δ r r a c h Case 100-4231

Neue heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I (siehe Formelblatt), worin R Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

R steht insbesondere für Methyl oder einen in <x-Stellung zum Stickstoffatom, woran R gebunden ist, verzweigten Alkylrest wie Isopropyl.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man

a) ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat einer Säure der Formel II, worin R obige Bedeutung besitzt, mit der Verbindung der Formel III in Salzform kondensiert

b) Verbindungen der Formel IV, worin R obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Katalysators hydriert.

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Die erfindungsgemässe Umsetzung gemäss Verfahren a) stellt eine Kondensationsreaktion für Amide dar,

Aus der Ergotchemie ist bekannt, welche reaktionsfähigen funktioneilen Derivate der 9,10-Dihydrolysergsäure bei solchen Umsetzungen verwendet und unter welchen Bedingungen diese Umsetzungen durchgeführt werden können.

Als reaktionsfähige funktionelle Derivate einer Säure der Formel II kann beispielsweise das Säurechlorid-hydrochlorid, das Säureazid oder ein gemischtes Anhydrid einer Säure der Formel II mit Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure eingesetzt werden.

Vorzugswelse verwendet man die reaktionsfähigen funktioneilen- Derivate die erhältlich sind durch Umsetzung einer Säure der Formel II mit einem aus einem Chlorierungsmittel und einem N~di(nieder) alkylsubstituierten Säureamid einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-3 Kohlenstoffatomen gebildeten Amidchlorid. Als Chlorierungsmittel können beispielsweise Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid eingesetzt werden. Für die Bildung des benötigten Amidchlorids geeignete Säureamide sind beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.

Verfahren a) wird in einem organischen Lösungs-

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mittelgeinisch durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Chloroform, Methylenchlorid/ Dimethylformamid oder Acetonitril.

Man arbeitet in Gegenwart eines Kondensationsmittels. Zweckmässig werden tertiäre organische Basen, beispielsweise Triethylamin, vorzugsweise aber Pyridin eingesetzt.

Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen -30 bis +20° durchgeführt werden. Man kann unter Normaldruck arbeiten.

Zweckmässig verwendet man auf 1 Mol der Verbindung der Formel III in Salzform 1,2 bis 2,4 Mol eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates einer Säure der Formel II.

Für die Verbindung der Formel III ist die bevorzugte Salzform das Hydrochlorid.

Die erfindungsgemässe Hydrierung (Verfahren b) kann nach für die Hydrierung von Mutterkornalkaloiden zu Ergolin I-Verbindungen bekannten Methoden durchgeführt werden.

Beispielsweise wird ein Lysergsäure-Derivat der Formel IV in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch aufgenommen und mit dem Katalysator, z.B. Palla-

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diumchlörid oder Palladium auf Aktivkohle, versetzt.

Geeignete inerte Lösungsmittel sind z.B. neutrale Lösungsmittel wie Dioxan, Amide aliphatischer Carbonsäure wie Dimethylformamid oder auch niedere Alkanole.

Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Der Druck ist nicht kritisch und kann zwischen Normaldruck und etwa 80 atü variieren; im allgemeinen arbeitet man daher zweckmässig unter Normaldruck.

Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert.

Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Salzform, beispielsweise als Hydrochloride vorliegen.

Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze gewinnen und umgekehrt.

Von den als Ausgangsprodukt benötigten Verbindungen der Formel II sind die Verbindungen, worin R für Methyl und Aethyl steht, bekannt. Die neuen Verbindungen der Formel II können analog zu den für die Herstellung von 6-Nor-6~äthyl-9,10-dihydrolysergsaure beschriebenen Verfahren hergestellt v/erden,

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Die Verbindung der Formel III - im folgenden kurz als Aminocyclol bezeichnet - ist neu.

Das Aminocyclol erhält man, indem man von der Verbindung der Formel V,worin R, eine selektiv abspaltbare Schutzgruppe darstellt,R.. abspaltet.

Die selektive Abspaltung der Schutzgruppe,beispielsweise der Benzyloxycarbonylgruppe,kann analog zu in der Peptidchemie bekannten Methoden durchgeführt werden.

Steht R, für die Benzyloxycarbonylgruppe so verfährt man beispielsweise wie folgt:

Man spaltet die Schutzgruppe durch Hydrogenolyse in saurem Medium ab. Die Hydrierung wird zv/eckmässig in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Palladium ist für diese Reaktion besonders geeignet. Als Träger für Palladium wird beispielsweise Aktivkohle gewählt. Die katalytische Hydrogenolyse wird unter sauren Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart von 1,2 bis 1,5 Mol Säure durchgeführt. Geeignete Reaktionsmedien sind beispielsweise Gemische von inerten organischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid mit Dioxan, oder Methanol mit Tetrahydrofuran, mit Chlorwasserstoffsäure als Säure. Die Hydrierung wird zweckmässig bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.

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Verbindungen der Formel V erhält man analog zu bekannten Methoden, beispielsweise aus dem ihr entsprechenden Säureazid der Formel VI.

Das Säureazid der Formel VI kann auch direkt, durch Behandlung mit annähernd der theoretischen Menge Wasser und Säure, beispielsweise Salzsäure, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in das Aminocyclol überführt werden.

Die obenerwähnten Aminocyclolsynthesen sind im Prinzip Teilstufen der Curtius Methode bzw. Modifikationen davon und erfolgen unter Verwendung von Verbindungen der Formel VII, in denen R„ für niederes Alkyl, beispielsweise Aethyl steht, als Äusgangsprodukte: die Ester der Formel VII werden analog zu bekannten Methoden in der ihnen entsprechenden freien Säure, über das Carbonsäurechlorid in das Säureazid der Formel VI überführt, das, nach Durchführung der beschriebenen Massnahmen, das Aminocyclol ergibt.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel VII kann analog zu bekannten Methoden unter Verwendung von L-Isoleucyl-L-prolin-lactam und S-(+)-Methyl-benzyloxymalonsäuremonoäthylesterchlorid als Ausgangsmaterial erfolgen.

Die Verbindungen der Formel IV kann man analog

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zu bekannten Methoden durch Umsetzung des Aminocyclols der Formel III mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat der entsprechenden Lysergsäure, beispielsweise wie im experimentellen Teil erläutert, erhalten.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

Die Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.

An nicht-narkotisierten Ratten mit chronisch implantierten EEG-Elektroden bewirken die erfindungsgemässen Verbindungen eine signifikante Verlänge*- rung der Wachphasen, eine Verkürzung der Phasen des klassischen und paradoxalen Schlafens und eine Verlängerung der Latenzzeit bis zum ersten Auftreten von paradoxalem Schlaf.

Zudem reduzieren sie die Zahl der durch Reserpin an der Katze hervorgerufenen Spitzenpotentiale am "corpus geniculatum laterale" (PGO Spikes).

Diese Veränderungen sind Ausdruck einer Vigilanzerhöhung. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind

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deshalb indiziert zur Behandlung der Cerebralinsiaffizienz.

Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Farm ihrer physiologisch verträglichen Additionssalze, mit δΜμΓβη enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.

In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Tempe/jraturangaben in Celsiusgraden.

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Beispiel 1: B^ß

gegtin

im folgenden Dihydro-ß-ergosin

In einem Sulfierkolben wurden 300 ml absolutes Dimethylformamid vorgelegt, auf -20° abgekühlt und bei dieser Temperatur innerhalb von 20 Minuten unter Rühren eine jLösung von 12,3 ml (0,14 3 Mol) frisch destilliertes Oxalylchlorid in 65 ml absolutem Acetonitril zugetropft. Die entstandene gelbe Suspension wurde 15 Minuten weitergexührt, dann wurde bei -20° 38,6 g (0,143 Mol) vakuumtrockene, fein pulverisierte Dihydrolysergsäure eingestreut. Man liess das Reaktionsgemisch 30 Minuten weiterxühren, wobei die Temperatur auf 0° anstieg. Dann wurde wieder auf -20° abgekühlt und 14 3 ml absolutes Pyridin .so rasch als möglich zugetropft. Dann wurden 31,6 g " (0,0713 Mol) /iminocyclol-hydrochlorid (enthält 1 Mol Kri- :stall-Dimethylformamid und 1/2 Mol Kristall-Tetrahydrofuran, Molgewicht somit 442,9) eingestreut, wobei die Temperatur auf -10° anstieg und sich eine orangebraune «äicke Suspension bildete, welche noch 1 Stunde gerührt wurde. Zur Aufarbeitung wurde wieder auf -20° abgekühlt und 200 ml Phosphatpuffer, pH 4 zugetropft. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 2,6 1 2N Sodalösung gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen wurden mit 700 ml Wasser nachgewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Es hinterblieb ein schaumiges Harz, das an der 15-fachen Menge Aluminiumoxyd, Aktivität II, chromatographiert wurde. Das so erhaltene, fast reine Dihydro-ß-ergosin wurde aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. Srnp. 180-183° (Zers.) , [ct]^ = -44° (c = 3, Pyridin).

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-ίο- ιοο-/^⁴¹⁴²⁶

Das Aminocyclol wurde wie folgt erhalten:

17,2 g Verbindung der Formel V (R₁ = CgH₅₂ (40 mMol) wurden in 90 ml Dimethylformamid absolut gelöst und in einen Widmerkolben, der zuvor mit Stickstoff gespült wurde, gegossen. Anschliessend wurden 6 g Palladiumkatalysator (10% Palladium auf Kohle) zugegeben und mit 80 ml Tetrahydrofuran absolut nachgespült. Nach Zugabe von 8 ml 6,5 N Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran (52 mMol) wurde sofort hydriert. Nach beendeter Hydrierung (25 Minuten) wurde der Katalysator abfiltriert und an Rotavapor, bei maximal 25°, im Vakuum das Tetrahydrofuran und Dimethylformamid abgedampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml Dimethylformamid gelöst, die Lösung mit einem Spatel etwas gekratzt. Das Aminocyclol kristallisiert als Hydro-'chlorid mit einem Mol Kristall-Dimethylformamid und 1/2 Mol Kristall-Tetrahydrofuran und schmilzt nach Abfiltrieren und Nachwaschen mit Tetrahydrofuran bei 122-123°.

Im Laufe der Synthese'der Verbindung der Formel Y . (Smp. 188-189°) wurden folgende Zwischenprodukte gebildet:

- Ester der Formel VII mit R₃ = C₃H₅ Smp. 124-125°

- Die diesem Ester entsprechende Säure Smp. 168~° (Zers.)

- Säureazid der FormelVI· direkt weiterverarbeitet.

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100-423!

Beispiel 2:

sin)_

Man verfährt analog zu Beispiel 1, verwendet jedoch 13,4 g trockene e-Nor-S-isopropyl-dihydrolysergsäure statt Dihydrolysergsäure und erhält die Titelverbindung von Smp. 182-183° (Zers.) [_a]20 _ ^5^50 _(c _ _lf Methylenchlorid).

Die als Ausgangsmaterial eingesetzte 6-nor~6-Isopropyl-9,10-dihydro-lysergsäure erhält man z.B. wie folgt:

a) Alkylierung von 6-nor-9,lO-Dihydro-lysergsäure-methylester mit Isopropylbromid ergibt 6-nor-6-Isopropyl~ 9,10-dihydro-lysergsäureu-iethylester, v;elcher aus Jiethanol in Form farbloser Kristalle vom Smp. 194°j

ta]^⁰ = -80,2° (c = 0,582 in Methylenchlorid) kristallisiert.

b) Verseifung des gemäss a) erhaltenen Esters mit Hilfe von Natronlauge in Methanol/Methylenchloriü ergibt 6-nor-6~Isopropyl~9,10-dihydro-lysergsäure; Smp.

(2ers.); i^t = -101° (c = 0,6 in Methanol).

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Beispiel 3:

5,48 g (0,01 Mol) ß-Ergosin [Smp. 203-205° (Zers.),

[_a] * = -140,2° (c = 1, Chloroform)] wurden in je 100 ml Feinsprit und Dimethylformamid gelöst und mit 2 g Palladium-Aktivkohle-Katalysator (5 % Palladium) bei Normaldruck und Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme von 2,5 1 Wasserstoff verlangsamte sich die Reaktion stark, die Hydrierung wurde abgebrochen, vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft'. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/ Methanol zweimal umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als dünnschichtchroraatographisch homogenes Mateon rial anfiel, Smp. 181-183° (Zers.), [cc]^ = -45° (c = Pyridin) .

ß-Ergosin wurde wie folgt erhalten:

24,1 g Lysergsäure wurde in 270 ml Acetonitril suspendiert und auf. -20° abgekühlt. Bei dieser Temperatur liess man Innert ca. 4 Minuten eine Mischung von 12,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid, 6,8 8 ml Trifluoressigsäure und 100 ml Acetonitril zutropfen. Es wurde 5 Minuten nachgerührt, bei -20° 26,6 g /üninocyclol-Kydrochlorid zugestreut und gleich danach bei -20° 90 ml Pyridin so rasch wie möglich zugetropft, wobei die Temperatur

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auf 0° anstieg. Dann wurde 1 1/2 Stunden bei 0° nachgerührt, wieder auf -20° abgekühlt und 270 ml Phosphatpuffer, pH 4, zugetropft. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 1 1 2N Sodalösung gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen wurden mit Wasser nachgewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterblieb ein Schaum der an der 30-fachen Menge Aluminiumoxyd mit Methylenchlorid/ 0,4 bis 0,6% Methanol gereinigt wurde. Das ß-Ergosin wurde mit Methylenchlorid/ 0,6 bis 1% Methanol ab der Säule gewaschen und aus Methylenchlorid/Essigester auskristallisiert.

Nach Umkristallisation wurde das ß-Ergosin am Hochvakuum getrocknet. Smp. 203 bis 205°, ta] = + 11,1° (c = 3,5 in Pyridin).

Beispiel 4 : 6^Nor^iS-isogrogYl^gJ.ß_~inethyl-5^a-

Man verfährt analog zu Beispiel 3 und erhält durch Hydrierung von 6-Nor-6-isopropyl-ß-ergosin die Titelverbindung von Smp. 182-183° (Zers.) ΐα]^° = 15,5° (c = 1, Methylenchlorid).

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H .CCCH

II

oh ~~η

J 1 H I

CH

CH. Ill

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CH,

C -NH-- Y

OH

H I

.CH,

CH,

CH. IV

VI

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254H26

OH

R₂OOC-VM J N

VII

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Claims

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Patentansprüche:

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclescher Verbindungen der Formel I, worin R Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat einer Säure der Formel II, worin R obige Bedeutung besitzt, mit der Verbindung der Formel III in Salzform kondensiert

b) Verbindung der Formel IV, worin R obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines Katalysators hydriert

und die erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2'ß-Methyl-5·α-sec.buty1-9,10-dihydro-ergcfpeptin herstellt.

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Deutschland-West
3. Verbindungen der Formel I, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, und Säureadditionssalze devon.
4. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel I, in freier Form oder in Form eines physiologisch verträglichen Additionssalzes enthält.

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37OO/SM/DK

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