DE2753947A1 - Neue ergotderivate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Sandoz Patent G.m.b.H.
Lörrach Case 100-4715
Neue Ergotderivate, ihre Herstellung und Verwendung
809826/0589
100-4715
Die Erfindung betrifft Ergotderivate.
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I,
HN
809826/0589
- 7 - 100-4715
worin R.. Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R Alkyl
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R. Wasserstoff oder
Halogen, und entweder R. und R5 je Wasserstoff, oder
R. und Rc zusammen eine einfache Bindung bilden, bedeuten.
In der Formel I zeigt die Seitenkette in der 8-Stellung
des Ergolin- oder Ergolenkernes eine α- oder
ß-Konfiguration. Vorzugsweise weist sie jedoch die
ß-Konfiguration auf.
Vorzugsweise hat R. 2 Kohlenstoffatome und insbesondere
1 Kohlenstoffatom.
Steht R. für Halogen, so bedeutet dies Fluor, Brom und
Chlor, vorzugsweise aber Chlor oder Brom, üeblicherweise bedeutet R. Wasserstoff.
Vorzugsweise bilden R. und R. zusammen eine einfache
Bindung.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, indem man
a) eine Verbindung der Formel II,
809826/0589
100-4715
II
HN
worin R-, R , R und R5 obige Bedeutung haben, und
R6 für eine austretende Gruppe steht, mit einer
Verbindung der Formel III,
III
worin R. obige Bedeutung hat, kondensiert, oder indem man
b) eine Verbindung der Formel IV,
IV
HN
worin R_, R. und R5 obige Bedeutung haben, und R_
809826/0589
100-4715
für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, reduziert, wobei eine Verbindung der
Formel I1,
worin R., R-, R4 und R5 obige Bedeutung haben,
erhalten wird, oder indem man
c) eine Verbindung der Formel I1, wie oben angegeben,
worin R. und R- zusammen eine einfache Bindung bilden, hydriert, wobei eine Verbindung der
Formel I",
worin R. und R2 obige Bedeutung haben, erhalten
wird.
809826/0589
- 10 - 100-4715
Die Kondensation entsprechend Verfahren a) kann analog zu üblichen Methoden für Kondensationsreaktionen zur
Herstellung von analogen Verbindungen erfolgen. R- be-
deutet vorzugsweise Mesyloxy. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 50 bis 180 ° C durchgeführt
werden.
Die Reduktion entsprechend Verfahren b) kann in üblicher Weise für die selektive Reduktion eines
Amides, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat,
erfolgen.
Die Hydrierung entsprechend Verfahren c) kann nach üblichen Methoden für die Hydrierung eines Ergolene
zu einem Ergolin erfolgen. Vorzugsweise wird die Hydrierung mit einem Palladium-Kohle-Katalysator
durchgeführt.
Bei den oben genannten Verfahren, insbesondere bei
Verfahren a), kann bei der Verwendung eines Ergolene als Ausgangsprodukt eine gewisse Isomerisierung in
8-Stellung stattfinden, was zur Herstellung der Isomeren 8a- wie auch der 8ß-Endprodukte führt.
Die Ausgangsprodukte sind bekannt oder wie in den Beispielen beschrieben nach an sich bekannten Methoden
herstellbar.
So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel IV hergestellt werden, indem man (i) eine Verbindung der
Formel II, worin R, Wasserstoff und R. und R_ zusammen
•3 4 5
eine einfache Bindung bilden, bedeuten, mit 80 98 26/0 589
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1-Adamantylamin reagieren lässt, wobei eine Verbindung
der Formel V,
erhalten wird, und (ii) die Verbindung der Formel V mit einem Säureanhydrid oder Chlorid acyliert.
Aus den freien Basen der Verbindungen der Formel I lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze
herstellen und umgekehrt. Geeignete Salze schliessen das Hydrochlorid, das Maleinat und das Malonat ein.
Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form von physiologisch-verträglichen Säureadditionssalzen mit Säuren zeichnen sich durch
interessante pharmakologische Eigenschaften; sie können als Heilmittel verwendet werden.
einschlaffördernde und schlafvermehrende Eigenschaften
aus. Sie können als Schlafmittel Anwendung finden.
Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form
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- 12 - 100-4715
ihrer physiologisch-verträglichen Additionssalze mit Säuren enthalten.
Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach an sich bekannten Methoden,
unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden und sind
unkorrigiert.
809826/0589
- 13 - 100-4715
Beispiel 1: N-Methy1-N-(6-methyl-8α oder p-ergolenylmethyl)-1-adamantylamln [Verfahren a)]
106,4 g Lysergolmesylat (getrocknet bei 60 ° im Hochvakuum) und 105,6 g N-Methyl-1-adamantylamin werden
in 2000 ml absolutem Dimethylformamid während
1,5 Stunden auf 150 ° gehalten. Nach Abkühlen wird
die Mischung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Der Rückstand
wird mit 10 %iger Weinsäure und Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Säureextrakte werden mit
NH- alkalisch gemacht und dann mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird eingedampft und der Rückstand an Silicagel chromatographiert, wobei zweimal eluiert wird,
a) mit Methylenchlorid, wobei die 8a-Titelverbindung in Form der freien Base erhalten wird. Smp. 93 -95 °t [alp° * + 76 β (c = 0,5, Pyridin), und
b) mit Methylenchlorid +2,5 bis 5 % (v/v) Methanol,
wobei die 8ß-Titelverbindung in Form der freien Base erhalten wird. Smp. 230 ° (Zers.); [a]*° =
+ 52,3 β (c « 1, Pyridin).
[a)*° » + 63 β lc » 0,57 in 50 % (v/v) wässriges
Aethanol]·
[a)J° « + 69 β te - 0,49 in 50 % (v/v) wässriges
Aethanol].
809826/0589
- 14 - 100-4715
Beispiel 2: N-Methyl-N-(6-methyl-8ß-ergoleny!methyl)-1-adamantylamin
[Verfahren b)]
12,3 g N-Formyl-N-(6-methyl-8ß-ergolenylmethyI)-I-adamantylamin
in 800 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 18 g
Lithiumaluminiumhydrid innert 30 Minuten zugetropft und anschliessend 2 Stunden bei 20 ° weitergerührt.
Zur Zersetzung wird auf 0 ° abgekühlt und unter Rühren ein Gemisch von 40 ml Wasser und 40 ml Tetrahydrofuran
zugetropft und 30 Minuten lang weitergerührt. Dann wird vom entstandenen Niederschlag abfiltriert und der
Rückstand weitere dreimal mit Methylenchlorid, enthaltend etwas Aethanol, aufgeschlämmt. Die vereinigten
Filtrate werden am Vakuum eingeengt, wobei ein kristallines Rohprodukt anfällt. Aus diesem wird
nach dreimaliger Kristallisation aus Methylenchlorid/ Methanol reines N-Methyl-N-(6-methyl-8ß-ergolenylmethyl)-1-adamantylamin
erhalten: Farblose Nadeln, Smp. 230 ° (Zers.); 1*1^° » + 52,3 β
(c = 1, Pyridin).
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Formyl-N-(6-methyl-8ß-ergolenylmethyl)-1-adamantylamin
wird wie folgt hergestellt:
a) N-(6-MethYl-8g-ergolenYlmethyl)-l-adamantylamln
26,6 g Lysergol-mesylat und 60,5 g 1-Adamantylamin
werden in 160 ml absolutem Dimethylformamid 48 Stunden auf 60 ° erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt
analog zu Beispiel 1, wobei am Ende an
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- 15 - 100-4715
Aluminiumoxyd chromatographiert und aus Methylenchlorid/Methanol
umkristallisiert wird. Die reine Titelverbindung wird in Form von trapezförmigen
20
Blättchen erhalten. Smp. 210 ° (Zers.)j ta]* =
+ 29,1 ° (Pyridin).
adamantYlamin
16,7 g N-(6-Methyl-8ß-ergolenylmethyl)-ladamantylamin
werden in 40 ml reiner Ameisensäure gelöst. Zu dieser Lösung werden bei 50 ° innert
5 Minuten unter Rühren 40 ml Essigsäureanhydrid zugetropft und 10 Minuten weitergerührt. Dann
werden nochmals 40 ml Ameisensäure zugesetzt, gefolgt von weiteren 40 ml Acetanhydrid. Anschliessend
wird das Reaktionsgemisch noch 45 Minuten bei 50 β weitergerührt. Zur Aufarbeitung wird auf Eis gegossen,
mit Potasche alkalisch gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Nach üblicher Aufarbeitung
wird ein kristallines Rohprodukt erhalten, welches nach dreimaligem Umkristallisieren aus
Methylenchlorid/Methanol die Titelverbindung in Form von praktisch farblosen, einseitig zugespitzten
länglichen Blättchen ergab. Smp. 239 - 240 ° (Zers.); ° = + 65,4 ° (c-lf Methylenchlorid).
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- 16 - 100-4715
Beispiel 3; N-Methyl-N-(6-methyl-8ß-ergolinylmethyl)-1-adamantylamin
[Verfahren c)]
1 g N-Methyl-N-(6-methyl-8ß-ergolenylmethyl)-1-adamantylamin werden in 100 mg Dimethylformamid gelöst,
zu einer Suspension von 0,75 g vorhydriertem Palladium-Aktivkohle-Katalysator (10 % Pd) in 50 ml
Dimethylformamid zugesetzt und bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 2 Stunden werden 220 ml
Wasserstoff absorbiert, worauf die Reaktion stehenbleibt. Nach Entfernung des Katalysators durch
Filtration wird das Filtrat am Hochvakuum vom Lösungsmittel befreit: 1 g dünnschichtchromatographisch
weitgehend homogenes Hydrierungsprodukt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Aethanol
fällt die Titelverbindung in Form von farblosen Nadeln an. Smp. 243 - 245 ° (Zers.); ta]^0 = - 68,4 °
(c = 1, Pyridin).
3700/BA/ER
809826/0589
Claims (3)
- Patentansprüche;Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,HNworin R. Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R2 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R- Wasserstoff oder Halogen, und entweder R. und R5 je Wasserstoff, oder R. und R1. zusammen eine einfache Bindung bilden, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass mana) eine Verbindung der Formel II,HNII809826/0589100-4715worin R , R , R und R obige Bedeutung haben, und Rfi für eine austretende Gruppe steht, mit einer Verbindung der Formel III,H RNIIIworin R1 obige Bedeutung hat, kondensiert, oder dass manb) eine Verbindung der Formel IV,HNworin R-, R. und R_ obige Bedeutung haben, und R_ für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, reduziert, wobei eine Verbindung der Formel I',809826/0589100-4715worin R-, R-, R. und R_ obige Bedeutung haben, erhalten wird, oder dass manc) eine Verbindung der Formel I1, mit obiger Bedeutung, worin R. und R_ zusammen eine einfache Bindung bilden, hydriert, wobei eine Verbindung der Formel I",worin R. und R_ obige Bedeutung haben, erhalten wird, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.809826/0589- IT- 100-4715
- 2. Verbindungen der Formel I, worin R. bis R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und ihre Säureadditionssalze.
- 3. Heilmittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin R. bis R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in freier Form oder in Form eines physiologisch-verträglichen Säureadditionssalzes·809826/0589
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