Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Derivate der Formel I, worin entweder X für Halogen, die Methoxy- oder Methylgruppe, Y und Z für Wasserstoff stehen, oder X, Y und Z sämtlich die Methoxygruppe bedeuten oder X und Z für die Methylgruppe und Y für Wasserstoff stehen, einer der Substituenten R,, R. oder R2 für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Halogen, einen niederen Alkoxy-, niederen Alkyl- oder den Trifluormethylrest monosubstituiert sein kann, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls im Arylrest durch Halogen, einen niederen Alkoxy-,
niederen Alkyl- oder den Trifluormethylrest monosubstituiert und deren Alkylengruppe verzweigt oder unverzweigt sein kann, oder eine Nitrogruppe steht, ein zweiter Substituent Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit - 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und der dritte Substituent Wasserstoff ist, wobei nicht zwei Substituenten der Gruppe Cycloalkyl, Phenyl und Aralkyl an das gleiche Stickstoffatom gebunden sein können, und wenn einer der Substituenten für eine Nitrogruppe steht, die beiden anderen Substituenten Wasserstoff bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin Rl, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R4 für eine niedere Alkylgruppe steht, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart von Mineralsäure oder- einer starken organischen Säure, wobei jedoch stets mindestens eine der Reaktionskomponenten teilweise als freie Base vorliegen soll.
Beispielsweise geht man so vor, dass man Verbindungen der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Isopropanol, bei Raumtemperatur und unter Rühren mit einer Verbindung der Formel III, vorzugsweise als Säureadditionssalz, z.B. mit dem Hydrojodid, Hydrobromid oder Hydrochlorid einer Verbindung der Formel III versetzt. Das Gemisch wird während längerer Zeit am Rückfluss zum Sieden erhitzt und das freigesetzte Alkylmercaptan vorzugsweise durch Durchleiten eines Inertgases, z.B. von Stickstoff, entfernt.
Anschliessend verdampft man zur Trockne.
Nach einer anderen Ausführungsart dieses Verfahrens kann die Umsetzung ohne Lösungsmittel in Gegenwart von einem Äquivalent Mineralsäure im Schmelzfluss, gegebenenfalls im Autoklaven, durchgeführt werden.
Zur rascheren Entfernung des Alkylmercaptans kann dann ein Vakuum angelegt werden (ca. 12 Torr).
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Guanidinverbindungen der Formel I können als freie Basen oder in Form von Säureadditionssalzen auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation, gereinigt werden.
Durch Behandlung mit Alkali, z.B. mit einem alkalisch vorbehandelten Anionenaustauscher, lassen sich aus den Salzen die entsprechenden Basen freisetzen; zur Herstellung von Säureadditionssalzen können die Basen mit anorganischen oder organischen Säuren umgesetzt werden, z.B. mit Chlorwasserstoff, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. Es ist aber auch möglich, in den Salzen das Anion durch doppelte Umsetzung auszutauschen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden.
Die neuen Substanzen bewirken beim Kreislaufversuch am narkotisierten Hund eine Blutdrucksteigerung bei gleichzeitiger Verlangsamung der Herzfrequenz. Sie können daher zur Kreislaufstabilisierung verwendet wer den. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten: diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 40 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 20 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
An der isoliert perfundierten Hinterextremität des Kaninchens führen sie zu einer anhaltenden Vasokonstriktion bei einer Zugabe von etwa 10 bis l00 ,llg/min.
Aufgrund dieser Wirkung können sie als Vasokonstriktor verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0.01 - 0,15 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,1 bis 10 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,03 bis 5 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Bei Ratten mit experimentell erzeugtem Hochdruck zeigen sie eine antihypertensive Wirkung (Grollmannratte) und können aufgrund dieser Wirkung zur Therapie von Hypertonie verschiedener Genese verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0.15 bis 10 me/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Rctardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Zudem wirken sie an der wachen Ratte salidiuretisch (Diurese-Versuch) und können daher als Salidiuretica verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,15 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel r bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform wie Tabletten. Dragees, Injektionslösungen.
Suppositorien usw. enteral oder parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen und organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, Glycerin, natürlichen oder gehärteten Ölen oder Wachsen usw., können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel II kann man Verbindungen der Formel III, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, reduzieren, z.B. mittels Zink in Ameisensäure oder Essigsäure, oder aber mittels eines komplexen Hydrids der Alkalimetalle wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-dihydro-bis(2-methoxyäthoxy) -aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, bei etwa 5 bis 350.
Bei Verwendung von komplexen Aluminiumhydriden kann das Reaktionsgemisch z.B. aufgearbeitet werden, indem man es mit Wasser, einem niederen Alkanol, feuchtem Äther, Essigester usw. versetzt, das obige un- ter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lö sungsmittel abtrennt, den Niederschlag abfiltriert und mit einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw., auswäscht. Beim Eindampfen der vereinigten getrockneten organischen Phasen verbleiben die Verbindungen der Formel II als Rückstand.
Die Verbindungen der Formel II können, falls nötig, dadurch gereinigt werden, dass man sie durch Umsetzung mit Benzaldehyd in die entsprechenden Benzylidenamino-Verbindungen überführt und diese unter sauren Bedingungen hydrolysiert.
Die Verbindungen der Formel IV sind ebenfalls neu und können nach bekannten Methoden aus den Verbindungen der Formel V, worin X, Y und Z obige Bedeutung besitzen, erhalten werden. Praktisch geht man zum Beispiel so vor, dass man eine Lösung von Verbindungen der Formel V in überschüssiger verdünnter Salzsäure mit Natriumnitrit versetzt.
Die Verbindungen der Formel V sind ebenfalls neu und können z.B. folgendermassen hergestellt werden:
1. Die Verbindungen der Formel Va, worin Hal für Halogen steht, erhält man beispielsweise, indem man 1,2,6,7,8,8a-Hexahydrobenz[cd]indol nitriert, z. B. in schwefelsaurer Lösung durch Zusatz, unter Kühlung, von rauchender Salpetersäure und nachträgliche Erwärmung des Reaktionsgemisches auf ca. 900 während etwa 10 Minuten, die gebildete Nitro-Verbindung nach N-Acylierung, z.B. mittels Acetanhydrid, zum 1 -Acetyl-5-amino- - 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol reduziert, die erhaltene Amino-Verbindung diazotiert, z.B.
mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 50, das entstandene Diazoniumsalz nach Sandmeyer umsetzt und die so erhaltene Halogenverbindung zur entsprechenden Verbindung der Formel Va deacetyliert.
Die Verbindungen der Formel Va können auch durch Umsetzung des 1 -Acetyl-5-amino- 1 ,2,6,7,8a,8a-hexahy- drobenz[cd]indols mit einer Lösung eines komplexen Kupferhalogenids, hergestellt durch Einleiten von Stickstoffmonoxid in eine Lösung von Kupfer(II)halogenid in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, und darauffolgende Deacetylierung des so entstandenen 1-Acetyl-5- -halogen-l, 2, 6, 7, 8, 8a-hexahydrobenz[cd]indols erhalten werden.
Die Reduktion des l-Acetyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydro- -5-nitrobenz[cd]indols erfolgt z.B. katalytisch, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium- oder Nickelkataly sators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol.
Nach einer Variante wird die Reduktion z.B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney-Nikkel durchgeführt. Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockne. Die gebildete Amino-Verbindung kann man nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, reinigen.
Die Deacetylierung wird durch Hydrolyse, z.B. durch Erhitzen in einem Gemisch von Eisessig/konzentrierte Salzsäure/Wasser durch Sieden mit wässerig methanolischer Natriumhydroxid-Lösung usw. durchgeführt.
2. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel Vb, worin X' für die Methoxygruppe, Y' und Z' für Wasserstoff stehen, oder X', Y' und Z' sämtlich die Methoxygruppe bedeuten oder X' und Z' für die Methylgruppe und Y' für Wasserstoff stehen, bromiert man z.B. eine Verbindung der Formel VI, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, z.B. mit N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, setzt die erhaltene 8-Bromtetralon-Verbindung zum entsprechenden 8-Cyanotetralon um, beispielsweise durch Sieden mit Kupfercyanid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem di(nieder)Alkylamid einer aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, cyclisiert diese Tetralon-Verbindung, z.B.
nach den unten beschriebenen Verfahren, zu den l,2,6,7-Tetrahydrobenz- kdjindol-2-on Verbindungen der Formel VII, worin X'.
Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, reduziert diese Verbindungen katalytisch, z.B. in Gegenwart eines Platinkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Äthanol, bei Raumtemperatur und Normaldruck, und reduziert das so erhaltene Lactam der Formel VIII, worin X', Y' und Z' obige Bedeutung besitzen, zur entsprechenden Verbindung der Formel Vb, beispielsweise mittels Diboran in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran.
Die Cyclisierung der 8-Cyanotetralone zu den Verbindungen der Formel VII kann entweder direkt, zum Beispiel durch kurzes Erhitzen in einer alkalischen Lösung oder via die Säure, hergestellt durch Verseifen der 8-Cyan-Verbindung, durch Erhitzen mit flüssigem Ammoniak im Autoklaven, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel Vb können auch direkt aus den entsprechenden 8-Cyanotetralonen durch katalytische Hydrierung unter alkalischen Bedingungen, z.B. durch Reduktion in Gegenwart von Raney-Nickel in einer konzentrierten Ammoniaklösung, hergestellt werden. Bei dieser Reaktion entstehen auch Verbindungen der Formel VIII, wobei das Verhältnis der erhaltenen Reaktionsprodukte von den Reaktionsbedingungen abhängig ist. Die Verbindungen der Formel VIII können nach bekannten Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, von den Verbindungen der Formel Vb getrennt werden.
3. 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5-methylbenz[cd]indol kann man z.B. herstellen, indem man 1-Acetyl-5-amino-1,2,6,- 7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol diazotiert, z. B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0 bis 50, das entstandene Diazoniumsalz z.B. nach Sandmeyer zum 1 -Acetyl-5-cyan- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol umsetzt, die gebildete Cyan-Verbindung in das 1 -Acetyl- -5-formyl-l ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol überführt und diese Formyl-Verbindung, z.B. nach Wolf-Kishner bzw. Modifikationen und Verbesserungen dieses Verfahrens (z.B. Huang-Minlon-Verfahren) reduziert, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.
Das 1 -Acetyl-5-formyl-1, 2, 6, 7, 8a - hexahydrobenz- [cd]indol kann man z.B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan-Verbindung mit Natriumhypophosphit und Raney-Nickel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer Temperatur von etwa 10 bis 500 rührt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren. unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methy lenchlorid. ausschüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel V könneu, soweit nicht anders erwähnt, auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt werden.
Die 1sothiuronium-Salze der Formel III kann man aus den Thioharnstoffen der Formel IX, worin R1 R2 und R5 obige Bedeutung besitzen, durch Reaktion mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten, erhalten.
Die als Ausgangsmaterial benötigten Thioharnstoffe der Formel IX sind bekannt oder können analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung eines Isothiocyanates der Formel X, worin R,' für eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Halogen, einen niederen Alkoxyniederen Alkyl- oder den Trifluormethyl rest monosubstituiert sein kann, oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls im Arylrest durch Halogen, einen niederen Alkoxy-, niederen Alkyl- oder den Trifluormethylrest monosubstituiert und deren Alkylengruppe verzweigt oder unverzweigt sein kann, steht.
mit dem entsprechenden primären bzw. sekundären Amin.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
Es ist klar, dass die C/N-Doppelbindung im Guanidinrest der Formel A nicht am Stickstoffatom in Position 2 (UPAC-Nomenklatur) fixiert ist, sondern auch zwischen dem Stickstoffatom in Position 3 oder 1 und dem Kohlenstoffatom liegen kann, soweit das Stickstoffatom in Position 3 oder 1 durch Wasserstoff substituiert ist. Nomenklatur und Formeln sind in diesem Sinne zu interpretieren.
EMI4.1
EMI4.2
EMI5.1
Beispiel I
1-Guanidino-l ,2,6,7,8,8a-hexaliydro-3,4,5- .m'methoxybenz[celindoÄ
Eine Mischung aus 2,64 g l-Amino-1,2,6,7,8,8a-he- xahydro.3,4,5.trimethoxybenzkd]indol und 1,26 g S-Methylisothioharnstoff-hydrochlorid wird in einem Kolben mit Hilfe eines Ölbades von 1500 erwärmt, wobei sich Methylmercaptan entwickelt. Man steigert die Temperatur auf 2000 und legt gelegentlich ein Vakuum an, um die Mercaptanentwicklung zu beschleunigen. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand in Äthanol gelöst. Die durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure schwach sauer gestellte Lösung wird mit Aktivkohle aufgekocht und nach Entfernen der Kohle mit Äther versetzt und zur Kristallisation stehen gelassen.
Die Kristalle werden abgesaugt, aus Äthanol/Äther umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet.
Man erhält 1-Guanidino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-tri- methoxybenz[cd]indol-hydrochlorid vom Smp. 215-2220.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Amino-1,2, 6,7,8, 8a - hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz[cd]indol wird z.B. folgendermassen hergestellt:
115 g 5,6,7-Trimethoxy-1-tetralon werden mit 89,5 g ca. 98%igem N-Bromsuccinimid in 240 ml Acetonitril während 20 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt.
Das ausgefallene Succinimid wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und das so erhaltene Konzentrat im Soxhlet mit Siedegrenzenbenzin (110 bis 1400) 8 Stunden extrahiert. Man destilliert das Lösungsmittel zur Hälfte und filtriert die gebildeten Kristalle vom Smp. 80 bis 900 ab. 8-Brom-5,6,74rimethoxy-1-tetralon wird aus Siedegrenzenbenzin umkristallisiert und zur Analyse am Hochvakuum bei 400 während 20 Stunden getrocknet (Smp. 95 bis 970).
Ein Gemisch von 128 g 8-Brom-5,6,7-trimethoxy-1 -tetralon mit 41,7 g Kupfercyanid in 120 ml Dimethylformamid wird während 5 Stunden am Rückfluss gekocht, über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Eine Lösung von 161 g Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 250 ml Wasser und 40 ml Salzsäure wird beigefügt und 20 Minuten bei ca. 500 gerührt. Dann extrahiert man mit insgesamt 1,2 1 warmem Benzol in drei Portionen und wäscht mit konzentrierter Salzsäure/Wasser 1:1 (2 X 200 ml), mit 10%iger Natriumhydroxydlösung und mit Wasser (je 200 ml) aus. Anschliessend werden die getrockneten Benzol-Extrakte zur Trockne eingeengt. Man erhält 8-Cyano -5,6,7-trimethoxy-l-tetralon, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 18 Stunden getrocknet wird; Smp. 122-1260.
Eine Lösung von 12,7 g 8-Cyano-5,6,7-trimethoxy-1- -tetralon mit 25 ml Äthanol und 14,6 ml 6 N Natriumhydroxidlösung wird während 2 Stunden im vorgeheizten Ölbad von 1600C gehalten. Anschliessend kühlt man in Eis ab und extrahiert mit insgesamt 150 ml Chloroform in drei Portionen, wäscht mit 2 N Salzsäure und Wasser (je 3 X 25 ml), trocknet und engt zur Trockne ein. Man erhält 5.6.7-Trimethoxy-l -tetralon-8 -carbonsäurc. welche aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird: Smp. 175 bis 1770.
Ein Gemisch von 31,5 g 5,6,7-Trimethoxy-l -tetralon- -8-carbonsäure mit 250 ml flüssigem Ammoniak wird im 1/2-l-Stahlautoklaven während 2 Stunden unter 8.5 atü bei 1400 Badtemperatur erwärmt. Anschliessend wird abgekühlt, Ammoniak abgelassen und das Produkt mit Chloroform herausgespült. Dann wird zur Trockne eingeengt und das Rohprodukt in 50 ml Acetonitril umkristallisiert. Daraus und aus der Mutterlauge wird 1.7.6,7- -Tetrahydro-3,4.5.trimethoxybenz[cd]indol.2.on erhalten.
Zur weiteren Rcinigung wird nochmals aus Neetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 500 während 15 Stunden getrocknet. Smp. 110-116'.
Eine Lösung von 54,8 g 1 .2.6,7-Tetrahydro-3.4,5-tri- methoxybenz[cdiindol-2-on wird in Gegenwart von 1.5 g Platinoxid in 500 ml Äthanol am Schüttelstativ bei Norrnaldruck und Raumtemperatur ca. 3 Stunden hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne ne eingeengt. Man erhält 53.5 g 1,2,6.7.X.Xa-Hcxahydro- -3,4,5-trimethoxybenzcdjindol -2-on, welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 80 während 15 Stunden getrocknet wird. Smp. 137-1380.
102 g 1 .2,6.7,8,8a.Hexahydrn-3,4,5-trimethoxyhenz- kdlindol-2-on werden in 400 ml Tetrahydrofuran abs.
vorgelegt und auf 50 abgekühlt. Anschliessend werden 776 ml Diboranlösung (in abs. Tetrahydrofuran) bei 4 bis 7 in 1 Stunde zugetropft. Dann wird 1 Stunde unter Eiskühlung und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 3 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und bei 10 bis 20 in 10 Minuten 100 ml konzentrierte Salzsäure/Wasser 1:1 zugetropft. Nachher wird Tetrahydrofuran bei Normaldruck abdestilliert und das Konzentrat abgekühlt. Bei ca. 350, bevor die Kristallisation eintritt.
werden 200 ml 50egcige Kaliumhydroxidlösung vorsichtig zugegeben. Mit insgesamt 1 1 Äther wird dreimal extra hiert, dann wird der Äther mit, Wasser gewaschen, getrocknet und unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 6 N abs.
ätherischer Salzsäure versetzt. Dann lässt man unter Kühlung kristallisieren. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Hierauf wird das Rohprodukt aus 250 ml Acetonitril umkristallisiert: daraus und aus der Mutterlauge erhält man 1 ,2,6.7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-trimeth- oxybenz[cdlindoll1ydrochlorid, welches aus Acetonitril umkristallisiert und am Hochvakuum bei 800 während
16 Stunden getrocknet wird; Smp. 207-2080.
Eine Lösung von 23,7 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5 -trimethoxybenz[cd]indol-hydrochlorid in 62,5 ml 2 N Salzsäure wird auf 00 abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 22,9 g Natriumnitrit, gelöst in 160 ml Wasser, innerhalb von 2t Stunden bei 0-5 zugetropft. Die Lösung wird 11/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit Wasser nitritfrei gewaschen. Der feuchte Filterkuchen wird mit 17.8 g Zinkstaub. 220 mg Quecksilber (lI)chlorid und 80 ml Wasser auf ca. 450 erwärmt. 37,2 g 84eW,iger Ameisensäure werden innerhalb von 45 Minuten zwischen 45 und 550 zugetropft und man rührt 1/2 Stunde bei ca. 500. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter Eiskühlung mit 50 ml 505tOiger Kaliumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt.
Nachher wird mit insgesamt 600 ml Äther in 6 Portionen extrahiert. der Äther getrocknet und eingedampft. Man erhält öliges 1 -Amino- 1 .2.6,7,8,8a-hexahydro-3,4,5-trimethoxybenz [cd3- indol, welches direkt weiterverarbeitet wird.
1 ,2,6.7,8,8a-Hexahyd ro-3 .4,5-trimethoxybenz[cdjindol- -hydrochlorid kann man auch z.B. wie folgt erhalten: 20,8 g 8-Cyano-5.6.7-trimethoxy-1-tetralon wird mit ca. 20 g Raney-Nickel in 600 ml konzentriertem Ammoniak bei 100' und 100 atü (kalt gemessen) 6 Stunden im Magnetrührer-Autollaven hydriert (Enddruck, nach Er kalten gemessen: 91 atü). Man spült mit Chloroform heraus. extrahiert mit insgesamt 900 ml Chloroform in 3 Portionen und wäscht mit Wasser. Die getrockneten Chloroform-Phasen werden eingeengt und der ölige Rückstand unter Eiskühlung mit abs. ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt.
Die Lösung wird zur Trockne eingeengt und das Konzentrat aus 100 ml Acetonitril kristallisiert. Die Acetonitril-Mutterlauge wird eingeengt und das Konzentrat aus 25 ml Essigester kri stallisiert. Man erhält 1.2.6,7,8,8a-Hexahydro-3.4,5-tri- methoxybenzfrdj ind ol-hyd rochlorid vom Smp. 200 bis 7050.
Aus der eingeengten Essigester-Mutterlauge kristallisiert in der Kälte noch 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,4,5-tri- methoxybenz[cd]indol-2-on.
Beispiel 2
I -Guanidino .2.6.7.8.8a-hexahydro-5-
4neth( > xykett[cd]indol
Eine Mischung aus 2.04 g l-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexa- hydro-5-met11oxybenzrcd]indol u. 1,26 g S-Methylisothioharnstoff-hydrochlorid wird in einem Kolben mit Hilfe eines Ölbades von 1500 erwärmt, wobei sich Methylmercaptan entwickelt. Man steigert die Temperatur auf 2000 und legt gelegentlich ein Vakuum an, um die Gasentwicklung zu beschleunigen. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand in Äthanol gelöst. Die durch Zugabe von ctwas äthanolischer Salzsäure schwach sauer gestellte Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und nach Entfernen der Kohle eingedampft. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert.
Nach dem Trocknen am Hochvakuum bei 800 während 14 Stunden erhält man l-Gua- nidino- 1.2.6,7,8. 8a-hexahydro-5-methoxybenzkd] indol -hydrochlorid vom Smp. '60-266 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Amino-1,2,- 6.7.8.8a-hexahydro-5-methoxybenz[cd]indol kann man z.B. wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 825 g 5-Methoxy-l-tetralon und 870 g N-Bromsuccinimid ca. 98 < 7C wird mit 2,2 1 Acetonitril 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingeengt und das Konzentrat 4 Stunden mit Siedegrenzenbenzin (110 bis 1400) im Soxhlet extrahiert.
Anschliessend wird unter Kühlung kristallisiert, der Niederschlag abfiltriert und im Trockenofen unter 15 mm Hg bei Raumtemperatur 1 bis 2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8-Brom-5-methoxy-l -tetralon; Smp. 45-500.
Nachher wird durch Kugelrohr-Destillation weiter gereinigt.
Ein Gemisch von 999 g 8-Brom-5-methoxy-l -tetralon und 404 g Kupfercyanid wird in 1,4 1 Dimethylformamid 5 Stunden am Riickfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und am Morgen auf ca. 500 erwärmt. Innerhalb von 5 Minuten wird eine Lösung von 1,56 kg Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 2,2 1 Wasser und 390 ml konzentrierte Salzsäure zugetropft. Anschliessend wird 1,4 Stunde bei ca. 500 gehalten und mit insgesamt 6 1 Benzol in 3 Portionen warm extrahiert.
Dann wird mit je 2 1 konzentriertem Chlorwasserstoff/ Wasser 1:1 (zweimal), 1 0%iger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. (Eventuell ausfallendes Material wird durch Zugabe von weiterem Benzol in Lösung gebracht oder abfiltriert. Es handelt sich dabei um das ge wünsche Produkt). Die getrockneten Benzol-Extrakte werden zur Trockne eingeengt und das kristalline Konzentrat im Ofen bei 400/15 mm Hg 1-2 Tage getrocknet. Man erhält dabei 8-Cyano-5-methoxy-1 -tetralon, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 135-1370.
201.2 g 8-Cyano-5-methoxy-1 -tetralon werden mit 800 ml 6 N Natriumhydroxidlösung 10 Minuten im vorgeheizten Ölbad von 1600 erhitzt, sofort abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert. mit 800 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,2,6,7-Tetrahydro-5-meth- oxvbenzrcd]indol-2-on- welches aus Äthanol umkristal lisiert und am Hochvakuum bei 1000 während 2 Stunden getrocknet wird; Smp. 207-208 .
Eine Lösung von 61,6 g 1,2,6,7-Tetrahydro-5-meth oxybenzlcd7indol-2-on in 1,2 1 Äthanol (ALPH) wird in Gegenwart von 6 g Platinoxid bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das erhaltene 1,2,6,7, 8,8a-Hexahydro-5-methoxybenzkd]indol2on wird aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet: Smp. 197-1980.
Zu einer Lösung von 100 g 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro-5- -methoxybenz[cd]indol-2-on in 350 ml Tetrahydrofuran abs. werden innerhalb 1 Stunde bei 3-60 740 ml Diboranlösung zugetropft. Anschliessend wird unter Eiskühlung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, am Morgen 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und bei 0-100 innerhalb von 15 Minuten 130 ml konzentriertes Hexahydrat des Eisen(IIT)chlorids/Wasser 1:1 zugetropft. Tetrahydrofuran wird bei Normaldruck abdestilliert und 200 ml 50%ige Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Dann wird mit insgesamt 1.5 1 Äther in 3 Portionen extrahiert und mit je 350 ml Wasser zweimal gewaschen. Die getrockneten Äther-Extrakte werden unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 3 N abs. ätherischer Salzsäure versetzt und in der Kälte kristallisiert.
Man erhält 1.2,6,7.8,8a-Hexahydro-5- -methoxybenz[cd]indol-hydrochlorid, welches aus Äthanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 64 Stunden getrocknet wird; Smp. 243-2530.
23.2 g 1.7,6.7,8.8a-Hexahydro-5-methoxybenz[cd] dol-hydrochlorid werden mit 77 ml 2 N Salzsäure vorgelegt. IJoter Stickstoffatmosphäre wird bei 2-50 innerhalb 1 Stunde eine Lösung von '8,4 g Natriumnitrit in 200 ml wasser zugetropft. Anschliessend wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. der Niederschlag abfiltriert, nitritfrei gewaschen und mit 330 mg Quecksilber(II)chlo rid, 22,7 g Zinkstaub und 110 ml Wasser auf 450 erwärmt. Dann werden innerhalb von 15 Minuten bei 45 bis 500 46,6 g 84%ige Ameisensäure zugetropft, 11% Stunden bei dieser Temperatur gehalten und warm abfiltriert.
Das Filtrat wird unter Eiskühlung mit 60 ml 50%iger Kaliumhydroxid-Lösung und ca. 20 g Kaliumhydroxid-Plätzchen versetzt und der milchige Brei mit insgesamt 900 ml Essigester in 3 Portionen rasch extrahiert. Die getrockneten Essigester-Extrakte werden einbeengt. Man erhält 1 -Amino- 1,2,6,7,8 ,8a-hexahydro-5- -methoxybenz[cd]indol als Kristallisat, welches direkt weiterverarbeitet wird.
Beispiel 3
1 -Guamdino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrn-3,5-dünethyl- benz[cd]indol
Eine Mischung aus 2,02 g 1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,5-dimethylbenz[cd]indol und 1,26 g S-Methylisothioharnstoffhydrochlorid wird in einem Kolben mit Hilfe eines Ölbades von 1500 erwärmt, wobei sich Methylmercaptan entwickelt. Man erhöht die Temperatur auf 2000 und legt gelegentlich ein Vakuum an, um die Gasentwicklung zu beschleunigen. Nach dem Abkühlen wird das Produkt in Äthanol gelöst. Die durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure sauer gestellte Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und nach Entfernen der Kohle eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert.
Nach dem Trocknen am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden erhält man 3,5-Dimethyl-1 -guanidino-1, 2,6,7,8, 8a - hexahydrobenz[cd]indol-hydrochlorid vom Smp. 235-2400.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Amino-1,2,- 6,7.8,8a-hexahydro-3,5.dimethylbenz[cd]indol erhält man z.B. wie folgt:
Eine Lösung von 50,7 g 5,7-Dimethyl- 1 -tetralon mit 54,1 g N-Bromsuccinimid wird in 150 ml Acetonitril während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Lösung wird konzentriert, wobei eine Dunkelfärbung eintritt. Das ölig-kristalline Konzentrat wird dreimal mit je 200 ml Siedegrenzenbenzin (110 bis 1400) heiss extrahiert. Nach dem Einengen erhält man 69,5 g Öl, welches an 5 kg Kieselgel mit Chloroform chromatographiert wird. Daraus wird 8-Brom-5,7-dimethyl- 1 -te- tralon erhalten, welches umkristallisiert und am Hochvakuum bei 400 während 15 Stunden getrocknet wird; Smp. 94 bis 960.
Ein Gemisch von 26,2 g 8-Brom-5,7-dimethyl-1-tetra Ion mit 10,8 g Kupfercyanid wird in 35 ml Dimethylformamid während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Lösung von 41,5 Hexahydrat des Eisen(III)chlorids in 65 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure wird innerhalb von 5 Minuten bei 700 zugetropft, l/2 Stunde bei dieser Temperatur belassen und mit insgesamt 1,5 1 Benzol in 3 Portionen heiss extrahiert. Das Benzol wird mit je 100 ml konzentriertem Chlorwasserstoff/Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhält ein Kristallisat, welches aus Methanol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 600 während 18 Stunden getrocknet wird; Smp. 119-1220.
Eine Lösung von 49,8 g 8-Cyano-5,7-dimethyl-1 -te- tralon mit 75 ml N Natriumhydroxid-Lösung wird in
125 ml Äthanol während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Man extrahiert mit insgesamt 900 ml Chloroform in 3 Portionen und wäscht mit insgesamt 700 ml 2 N Salzsäure in 3 Portionen sowie zweimal mit je 250 ml Wasser. Die Chloroform Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingeengt, worauf ein Rohkristallisat entsteht, welches mit 70 ml Methanol aufgekocht und vom Niederschlag abfiltriert wird. Das Filtrat wird kristallisiert. das Methanol abdestilliert und das Konzentrat mit 15 ml Methanol gekocht. Dies wird zweimal wiederholt.
Man erhält 5.7-Dimethyl- 1 -tetralon-8-carbonsäure, wel - che am Hochvakuum bei 800 während 15 Stunden getrocknet wird: Smp. 250-2530.
17,2 g 5.7-Dimethyl- 1 -tetralon-8-carbonsäure und 150 ml flüssiger Ammoniak werden im Stahlautoklaven während 2· Stunden bei 1400 Ölbad gehalten (Druck von 83 atü). Anschliessend wird abgekühlt, der überschüssige Ammoniak abgelassen und das Produkt mit Chloroform herausgespült. Hierauf wird zur Trockne eingeengt und das kristalline Rohprodukt direkt weiterverarbeitet. Smp. 175.1900.
14.8 g 1 ,2,6,7-Tetrahydro-3,5-dimethylbenz[cd]indol.
-2-on in 250 ml Äthanol (ALPH Rohlager) werden in Gegenwart von 2 g Platinoxid bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfil- triert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und das kristalline Rohprodukt direkt weiterverarbeitet. Schmelz punkt 196.2020.
Zu 14.5 g 1.2,6.7,8. 8a-Hexahydro-3.5-dimethylbenz- [cd]indol-2-on in 50 ml Tetrahydrofuran abs. werden bei 5-100 innerhalb von 45 Minuten 108 ml Diboranlösung zugetropft. Über Nacht wird bei Raumtemperatur gerührt, dann 3 Stunden am Rückfluss gekocht und anschliessend werden. bei 10.200, innerhalb von 10 Minuten, 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoff/Wasser 1:1 zugetropft. Tetrahydrofuran wird bei Normaldruck abdestilliert und das Konzentrat bei Raumtemperatur mit 80 ml 50%iger Kaliumhydroxid-Lösung, 250 ml Äther und 50 ml Wasser versetzt. Der immer noch unlösliche Anteil wird abfiltriert. (1.
Fraktion) Das Filtrat wird noch zweimal mit je 150 ml Äther extrahiert, die Äther Extrakte zweimal mit je 150 ml Wasser gewaschen. getrocknet und unter Eiskühlung mit 100 ml ca. 3 N abs.
ätherischer Salzsäure versetzt. Eine 2. Fraktion kristallisiert während der Nacht beim Stehen unter Kühlung aus.
Smp. 198-2050.
Die 1. und 2. Fraktion werden zusammen in 200 ml Wasser aufgekocht und das unlösliche Ausgangsmaterial abfiltriert, worauf das Filtrat zur Trockne eingeengt wird. Man erhält 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro-3,5-dimethyl- benz[cd]indol-hydrochlorid.
Eine Lösung von 8,9 g Natriumnitrit in 55 ml Wasser werden innerhalb von 45 Minuten einer Lösung von 7,3 g des erhaltenen Hydrochlorids in 24,5 ml 2 N Salzsäure bei 2-60 zugetropft. Hierauf wird I Stunde bei Raumtemperatur gerührt, das Kristallisat abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Das feuchte Produkt wird mit 90 mg Quecksilber(II)chlorid, 7,2 g Zinkstaub und 30 ml Wasser vorgelegt und auf ca. 400 erwärmt. Anschliessend werden 14.8 g 84%ige Ameisensäure innerhalb von 15 Minuten bei 40 bis 50 zugetropft. 114 Stunden bei 600 ölbad gerührt und heiss abfiltriert. Das in Eis gekühlte Filtrat wird mit 15 ml 50%iger Kaliumhydroxid-Lösung und 8 g Kaliumhydroxid-Plätzchen versetzt und der Brei mit insgesamt 500 ml Essigester in 5 Portionen extrahiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingeengt.
Man erhält l-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3,5-dimethylbenz- [cd]indol als Kristallisat, welches direkt weiterverarbeitet wird.
1 ,2,6,7,8,8a - Hexahydro-3,5-dimethylbenz [cd] indol-2 -on kann auch wie folgt aus 8-Cyano-5,7-dimethyl-1-tetralon hergestellt werden:
17,2 g 8-Cyano-5,7-dimethyl-1-tetmlon werden mit 600 ml konzentriertem Ammoniak (SAG Rohlager) und ca. 10 g Raney-Nickel im 1 4.Magnetrührer-Autoklaven während 6 Stunden bei 100 /100 atü (kalt) gehalten.
Anschliessend wird mit Chloroform herausgespült, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit insgesamt 900 ml Chloroform dreimal extrahiert. Chloroform wird mit 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und das ölige Konzentrat mit 50 ml Acetonitril versehen.
Man erhält 1 ,2,6,7,8a-Hexahydro-3 ,5-dimethylbenz[cd]- indol-2-on als Kristallisat. Zur weiteren Reinigung wird aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 204-2060.