DE2749825C2 - Verfahren zur Herstellung von Furokumarinen und bestimmte, hierbei eingesetzte Zwischenprodukte - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Furokumarinen und bestimmte, hierbei eingesetzte Zwischenprodukte

Info

Publication number
DE2749825C2
DE2749825C2 DE2749825A DE2749825A DE2749825C2 DE 2749825 C2 DE2749825 C2 DE 2749825C2 DE 2749825 A DE2749825 A DE 2749825A DE 2749825 A DE2749825 A DE 2749825A DE 2749825 C2 DE2749825 C2 DE 2749825C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
formula
furocoumarins
production
acetal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2749825A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2749825A1 (de
Inventor
Juhani Ilpo Tapio Porvoo Mäki
Pentti Jooseppi Prof. Dr.phil. Vantaa Mälkönen
Heikki Edvard Kangasala Nupponen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
OSAKEYHTIOE STAR TAMPERE FI AB
Original Assignee
OSAKEYHTIOE STAR TAMPERE FI AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by OSAKEYHTIOE STAR TAMPERE FI AB filed Critical OSAKEYHTIOE STAR TAMPERE FI AB
Publication of DE2749825A1 publication Critical patent/DE2749825A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2749825C2 publication Critical patent/DE2749825C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

20
in der R für Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere eine Methoxygnippe, steht. Verbindungen der Formel I kommen in geringen Mengen in gewissen Pflanzenarten (Ammi majus und dergleichen) vor, aus denen man sie für pharmakologische Zwecke isoliert hat.
Die in pharmakologischer Hinsicht wichtigsten, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Furocumarine sind die der Formel I entsprechenden Verbindungen, bei denen R eine Methoxygnippe oder Wasserstoff ist, und die unter den Bezeichnungen Methoxalen (= Xanthotoxin) und Psoralej bekannt sind. Verbindungen der Formel I, unter anderem Methoxalen, sind bereits synthetisch hergestellt worden, jedoch mit auBerordentlich geringer Ausbeute und unter Einsatz von Verfahren, deren Anwendung beim Arbeiten im industriellen Maßstab schwierig ist (vgl. Lagercrantz: Acta Chem. Scand. 10,647-654 (1956); Rodighiero et al.: Annal. Chimica 46,960-967, (1956); Seshadri et al.: Indian J. Chem. 1 (7), 291-294 (1963); de Souza et al.: J. Heterocycl. Chem. 3,42-45 (1966); Chatterjee et al.: Tetrahedron Letters 59, 5223-5224 (1969).
Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I dienen als Ausgangsstoffe substituierte Cumarine der allgemeinen Formel
35
ΑΛο\
HO
40
in der R die gleichen Bedeutungen wie in Formel I hat. Diese Ausgangsstoffe können nach bekannten Verfahren gewonnen werden. Bringt man ein Cumarin der Formel II als Alkalimetallsalz in einem inerten, wasserfreien organischen Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung mit einem Halogenacetaldehydacetal der allgemeinen Formel
R1O
CH-CH2-HaI (ΠΓ)
R1O
- in der R1 eine niedere Alkylgruppe und Hai Chlor oder Brom bedeuten - zur Reaktion, so erhält man ein substituiertes Cumarinaceial der Formel IV, das durch Erhitzen in verdünnter Säure in den entsprechenden Aldehyd (Formel V) übergeführt werden kann. Zur Herstellung des Endproduktes wird der Aldehyd durch Erwärmen in verdünnter alkalischer Lösung zyklisiert. Der Reaktionsablauf ist durch folgendes Schema charakterisiert:
60
HO
ίο
R1O
\ Stufe A
+ CH-CH2-HaI *
O R1O
(TO
CHO
20
30 35
Stufe B
Stufe C
R, R{ und Hal haben die gleiche Bedeutung wie in den vorangehenden Fonnein.
Die Reaktionsstufe A erfolgt durch Erhitzen von Π als Alkalimetallsalz, insbes. Natriumsalz, und HI in einem inerten, wasserfreien, organischen Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung; Wärmebehandlungsdauer 2-48 h, Temperatur 70- 1700C. Als günstig haben sich unter anderem eine Mischung aus Tetrahydrofuran und Dimethylformamid und 24stündiges Kochen sowie Dimethylformamid und eine Reaktionszeit von 8 h erwiesen.
In den Stufen B und C kanu die Erhitzungsdauer zwischen 15 min und etwa 4 h variieren. Das Verfahren läßt sich auch leicht auf industrielle Herstellung anwenden, wobei die Stufen B und C dann vereint werden können (vgl. Beispiel 2). Die Gesamtausbeute der Synthese beträgt etwa 50% des theoretischen Wertes, während sie bei den früher dargelegten Verfahren bestenfalls ca. 8% betragen hatte.
Die in den vorgenannten Reaktionsstufen A und 3 entstehenden Zwischenprodukte IV und V stellen ihrerseits neue Verbindungen dar und gehören als solche auch in den Bereich der Erfindung.
Sämtliche Zwischen- und Endprodukte wurden anhand von NMF.-, IR- und Massenspektren, Schmelzpunkten und Elementaranalysen identifiziert, und ihre Reinheit wurde dünnschichtchromatographisch nachgewiesen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher beschrieben.
40
50 55 50
Beispiel 1 Stufe A
19,2 g (0,1 Mol) 7-Hydroxy-8-methoxy-cumarin werden in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst; der Lösung werden 5,05 g 50prozentige NaH-Dispersion in Öl zugesetzt, und das Ganze wird unter Rühren und Rückfiuß ca. 30 min lang gekocht. Dem Gemisch werden 23,6 g (0,12 Mol) in 140 ml wasserfreiem Dimethylformamid aufgelöstes Bromacetaldehyddiäthylacetal untergerührt; das Ganze wird unter Rühren und Rückfluß 24 h lang gekocht. Das Gemisch wird gekühlt, dann werden Äther und Wasser zugesetzt. Die Ätherphase wird abgetrennt, und die Wasserphase wird mit Äther gewaschen. Die Ätherextrakte (Extraktphasen) werden vereinigt, mit Wasser, vardünnter K2CO3-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet, auf geringes Volumen eingedampft und gekühlt, wobei das Acetal ausfällt. Letzteres wird abfiltriert, mit kaltem Äther gewaschen und getrocknet; das Ergebnis sind etwa 18,5 g (60% der theoretischen Menge) Produkt, das bedarfsfalls erneut aus Äther auskristallisiert werden kann; Schmp. 91-930C.
Stufe B
Das vorangehend erhaltene Acetal wird wie folgt in den entsprechenden Aldehyd übergeführt:
30,8 g (0,1 Mol) Rohprodukt werdsn unter Rühren und Rückfluß 1,5 h lang in 1,0-normaler H2SO4-Lösung gekocht und dann abgekühlt, wobei der Aldehyd ausfällt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Als Ausbeute erhält man etwa 22 g (87% der theoretischen Menge) farbloses Produkt; Schmp. 110-1120C (aus Aceton; enthält 1 Mol Kristallwasser).
Stufe C
Furocumarin dtr Formel I (Methoxalen) (R -OCH3) kann aus denn vorangehend erhaltenen Aldehyd wie folgt gewonnen werden:
23,4 g (0,1 Mol) Aldehyd werden unter Rühren und Rückfluß 30 min lang in 0,1-normaler Natronlauge gekocht, gekühlt und mit verdünnter H3PO4 gesäuert, wobei eine hellgelbe, milchige Lösung entsteht. Diese Lösung wird mit CHCIj extrahiert, und der Extrakt (Extraktphase) wird im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wird in Methanol umkristallisiert. Ausbeute: ca. 18,5 g (85% der theoretischen Menge) farbloses Produkt; Schmp. 147- 148°C.
Beispiel 2
Die Umsetzung erfolgt wie im Beispiel 1, jedoch werden die Stufen B und C in der Form vereint, daB das saure Rcaktionsgemisch nach anderthalbstündigem Kochen neutralisiert und in bezug auf NaOH 0,1-normal gemacht sowie dann noch 30 min lang gekocht wird. Die Abtrennung des Endproduktes geschieht gemäß Beispiel 1, Stufe C. Ausbeute: ca. 16,2 g (75% der theoretischen Menge) farbloses Produkt; Schmp. 147-148°C.
Beispiel 3
Führt man die Reaktion wie in Beispiel 1 durch, verwendet aber als Ausgangsstoff 7-Hydroxycumarin (Formel II, R = H), so erhalt man ein Endprodukt der Forme!! (R - ΐί), bekannt ur.icr der Bezeichnung Pscralen, Schmp. 160-1620C, Ausbeute 85%.
Beispiel 4
Führt man die Reaktion wie in Beispiel 1, Stufe A, durch, aber verwendet als Ausgangsstoff 7-Hydroxycumarin (Formel 11, R = H) und als Lösungsmittel Dimethylformamid sowie eine Reaktionszeit von 8 h bei 1500C, so erhält man bei einer Ausbeute von ca. 75% Acetal der Formel IV (R = H), Sdimp. 62-640C (aus Äther).
Dieses Acetal kann wie in Beispiel 1, Stufe B, in das Aldehyd di: Formel V übergeführt werden; Schmp. 118- 1200C (enthält 1 Mol Kristallwasser), Ausbeute 95%.
55 i
65 H

Claims (3)

  1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von Furocumarinen der allgemeinen Formel
    in der R für Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Cumarin der allgemeinen Formel
    HO
    (Π)
    iä der R die angegebenes Bedeutungen hat, als AlkaUmetaUsate mit einem Halogenacetaldehydacetal der allgemeinen Formel
    R1O
    CH-CH2-HaI
    OU)
    R1O
    in der R1 eine niedere Alkylgnippe und Hai Chlor oder Brom bedeuten, in einem inerten, wasserfreien organischen Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung bei 70 bis 1700C, b) das gemäß Verfahrensstufe a) erhaltene Acetal der allgemeinen Formel
    (IV)
    in der R und R1 die angegebenen Bedeutungen haben, bei erhöhter Temperatur mit verdünnter Säure und c) den gemäß Verfahrensstufe b) erhaltenen Aldehyd der allgemeinen Formel
    CHO
    (V)
    in der R die angegebenen Bedeutungen hat, in verdünnter alkalischer Lösung umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verfahrensstufe b) und c) bei Siedetemperatur ohne Isolierung der Aldehyde V durchführt.
  3. 3. 7-(2,2-Diethoxyethoxy)-cumarine der Formel IVA
    H5C2O
    OC2Hj
    / CH
    CH2
    (IVA)
    R'
    in der R' Wasserstoff oder Methoxy bedeutet
    4. 7-i2rOxoetho3ty)-8-niethoxycumarin der Formel VA
    s (VA)
    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen, 8ständig substituierten Furocumarinen der allgemeinen Formel
DE2749825A 1977-10-03 1977-11-08 Verfahren zur Herstellung von Furokumarinen und bestimmte, hierbei eingesetzte Zwischenprodukte Expired DE2749825C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI772899A FI59598C (fi) 1977-10-03 1977-10-03 Nytt foerfarande foer framstaellning av i 9-staellningen eventuellt metoxisubstituerade 7h-furo(3,2-g)(1)bensopyran-7-oner

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2749825A1 DE2749825A1 (de) 1979-04-12
DE2749825C2 true DE2749825C2 (de) 1986-01-02

Family

ID=8511106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2749825A Expired DE2749825C2 (de) 1977-10-03 1977-11-08 Verfahren zur Herstellung von Furokumarinen und bestimmte, hierbei eingesetzte Zwischenprodukte

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4169840A (de)
JP (1) JPS5459280A (de)
AT (1) AT356096B (de)
BE (1) BE870296A (de)
CA (1) CA1100518A (de)
CH (1) CH634575A5 (de)
CS (1) CS196395B2 (de)
DD (1) DD133803A1 (de)
DE (1) DE2749825C2 (de)
DK (1) DK142989C (de)
FI (1) FI59598C (de)
FR (1) FR2404641A1 (de)
GB (1) GB1554810A (de)
GR (1) GR63112B (de)
HU (1) HU174622B (de)
IE (1) IE45904B1 (de)
LU (1) LU80224A1 (de)
NL (1) NL7712790A (de)
NO (1) NO146540C (de)
PL (1) PL114512B1 (de)
SE (1) SE436424B (de)
SU (1) SU715026A3 (de)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3234184C2 (de) * 1982-09-15 1986-09-25 Salzgitter Maschinen Und Anlagen Ag, 3320 Salzgitter Kontinuierlich arbeitende Zentrifuge
IT1165797B (it) * 1982-10-18 1987-04-29 Consiglio Nazionale Ricerche Procedimento di preparazione di alchilangelicine esenti da psoraleni ed alchilangolicine ottenute col procedimento
US6117342A (en) * 1996-11-26 2000-09-12 Medisystems Technology Corporation Bubble trap with directed horizontal flow and method of using
US5983947A (en) 1997-03-03 1999-11-16 Medisystems Technology Corporation Docking ports for medical fluid sets
US6010623A (en) * 1997-08-01 2000-01-04 Medisystems Technology Corporation Bubble trap with flat side
JP4890761B2 (ja) 2002-07-19 2012-03-07 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 腹膜透析を実施するためのシステムおよび方法
US7871462B2 (en) 2007-10-01 2011-01-18 Baxter International Inc. Dialysis systems having air separation chambers with internal structures to enhance air removal
US7892331B2 (en) 2007-10-01 2011-02-22 Baxter International Inc. Dialysis systems having air separation chambers with internal structures to enhance air removal
US7892332B2 (en) 2007-10-01 2011-02-22 Baxter International Inc. Dialysis systems having air traps with internal structures to enhance air removal
US8444587B2 (en) 2007-10-01 2013-05-21 Baxter International Inc. Fluid and air handling in blood and dialysis circuits
US8123947B2 (en) 2007-10-22 2012-02-28 Baxter International Inc. Priming and air removal systems and methods for dialysis
US8114276B2 (en) 2007-10-24 2012-02-14 Baxter International Inc. Personal hemodialysis system
US8057679B2 (en) 2008-07-09 2011-11-15 Baxter International Inc. Dialysis system having trending and alert generation
US8382711B2 (en) 2010-12-29 2013-02-26 Baxter International Inc. Intravenous pumping air management systems and methods
FR3018813B1 (fr) 2014-03-18 2016-04-15 Maco Pharma Sa Procede de synthese d'un derive de psoralene
WO2016207206A1 (en) 2015-06-25 2016-12-29 Gambro Lundia Ab Medical device system and method having a distributed database
US10625009B2 (en) 2016-02-17 2020-04-21 Baxter International Inc. Airtrap, system and method for removing microbubbles from a fluid stream
BR112019012719A2 (pt) 2016-12-21 2019-11-26 Gambro Lundia Ab sistema de dispositivo médico incluindo infraestrutura de tecnologia de informação tendo domínio de agrupamento seguro suportando domínio externo

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2889337A (en) * 1956-07-19 1959-06-02 William L Stanley Isolation of furocoumarins
US3201421A (en) * 1962-05-09 1965-08-17 Dept Of Chemistry Preparation of alkyl psoralens
BE791345A (fr) * 1971-11-16 1973-05-14 Riker Laboratories Inc Nouveaux benzofurannes substitues et medicament les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
SE436424B (sv) 1984-12-10
FR2404641A1 (fr) 1979-04-27
SU715026A3 (ru) 1980-02-05
JPS5459280A (en) 1979-05-12
DE2749825A1 (de) 1979-04-12
US4169840A (en) 1979-10-02
CH634575A5 (de) 1983-02-15
BE870296A (fr) 1979-03-07
FI772899A (fi) 1979-04-04
PL202305A1 (pl) 1979-06-18
FR2404641B1 (de) 1983-01-07
HU174622B (hu) 1980-02-28
FI59598B (fi) 1981-05-29
LU80224A1 (fr) 1979-06-01
GR63112B (en) 1979-09-05
FI59598C (fi) 1981-09-10
NO773682L (no) 1979-04-04
JPS6139949B2 (de) 1986-09-06
NO146540C (no) 1982-10-20
DK142989C (da) 1981-08-31
SE7712060L (sv) 1979-04-04
CA1100518A (en) 1981-05-05
IE45904L (en) 1979-04-03
GB1554810A (en) 1979-10-31
ATA887977A (de) 1979-09-15
CS196395B2 (en) 1980-03-31
NL7712790A (nl) 1979-04-05
IE45904B1 (en) 1982-12-29
DD133803A1 (de) 1979-01-24
AT356096B (de) 1980-04-10
DK484677A (da) 1979-04-04
DK142989B (da) 1981-03-09
NO146540B (no) 1982-07-12
PL114512B1 (en) 1981-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2749825C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Furokumarinen und bestimmte, hierbei eingesetzte Zwischenprodukte
DE2760316C2 (de)
CH427795A (de) Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten
DE2608932C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Oxy-4H-pyran-4-on-Derivaten
EP0285681B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Nitroethenderivaten
DE2750553C2 (de) Verfahren zur Herstellung von gamma-Pyronen
DE1104965B (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Urazols
DE2101997A1 (en) 1-benzyl-4-subst-tetrahydropyridines - useful as intermediates for pharmaceuticals
AT202152B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Dimethylaminopropylidenthiaxanthenen.
DE2631717A1 (de) Epoxyandrostane und verfahren zu deren herstellung
DE3718589A1 (de) Neue mono- und polyhydroxyacyl-derivate polyoxygenierter labdane, ein verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als medikamente
EP0187345B1 (de) Substituierte Furane und deren Vorprodukte
EP0115811B1 (de) 2,4-Dichlor-5-thiazolcarboxaldehyd und ein Verfahren zu seiner Herstellung
EP0061669A1 (de) Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Cyclohexan-1,3-dionen sowie einige neue bicyclische Cyclohexan-1,3-dione
AT267516B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten und ihren Salzen
DE2820263C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 9-Methoxy-7H-furo [3,2g] [1] -benzopyran-7-on (8-Methoxy-psoralen)
AT381938B (de) Verfahren zur herstellung von neuen spirobenzofuranonverbindungen
DE2744956A1 (de) Verfahren zur herstellung von n hoch 1 -(2'-furanidyl)-5-fluor- uracil
AT260920B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten und ihren Salzen
AT239454B (de) Verfahren zur Herstellung von 20-Cycloketalderivaten des 3β,5,17α-Trihydroxy-6β-methyl-16-methylen-5α-pregnan-20-ons
AT286275B (de) Verfahren zur herstellung von 1-(alpha-naphtoxy)-2-hydroxy-3-alkylaminopropan-hydrochloriden
AT363471B (de) Verfahren zum herstellen von neuen substituierten 2-cyclopropyl-chromonen ihren salzen und isomeren
DE1167839B (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-2-(halogenalkyl)-2, 3-dihydro-benzoxazinen-(1, 3)
DE1938868A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Hydroxyaethoxycumarinen
DE1147584B (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Mercaptothiazol-5-aldehyden

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8125 Change of the main classification

Ipc: C07D311/08

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee